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生产pyripyropene衍生物的方法及其生产中间体
    【相关申请的交叉引用】

    本申请为要求基于日本专利申请号210804/2007(提交日：2007年8月13日)的在先日本专利申请的优先权的申请。日本专利申请号210804/2007的全部公开内容以引用方式并入本申请。

    【发明背景】

    【发明领域】

    本发明涉及一种生产用作害虫防治试剂的pyripyropene衍生物的方法，以及更具体地涉及一种生产在1‑位和11‑位具有酰氧基且在7‑位具有羟基的pyripyropene衍生物的方法。

    背景技术

    在1‑位和11‑位具有酰氧基且在7‑位具有羟基的pyripyropene衍生物为对害虫具有防治作用的化合物，如WO 2006/129714中所述。

    WO 2006/129714和日本专利申请特许公开号259569/1996公开了一种生产在1‑位和11‑位具有酰氧基且在7‑位具有羟基的pyripyropene衍生物的方法。根据该生产方法，从使用1，7，11‑三酰氧基化合物作为起始化合物通过酰氧基的非选择性水解而生产的多种产物中提纯或分离pyripyropene衍生物。然而，该生产方法存在如产率低和不适合大量合成的问题。

    此外，日本专利申请特许公开号259569/1996描述了将保护基组合用于合成pyripyropene衍生物，并且Journal of Antibiotics第49卷，第11期，第1149页，1996、Bioorganic Medicinal Chemistry Letter第5卷，第22期，第2683页，1995、日本专利申请特许公开号269065/1996和WO2008/013336公开了通过使用保护基将酰基引入7‑位的合成实例。然而，这些文件没有公开在生产在1‑位和11‑位具有酰氧基且在7‑位具有羟基的pyripyropene衍生物中使用保护基的具体方法。

    发明概述

    本发明人已经发现在1‑位和11‑位具有酰氧基且在7‑位具有羟基的pyripyropene衍生物可由以天然存在的物质获得的pyripyropene A通过使用合适的保护基以高产率生产(日本专利申请特许公开号259569/1996；Bioorganic Medicinal Chemistry Letter第5卷，第22期，第2683页，1995和WO 2004/060065)。本发明基于该发现而得到。

    因此，本发明的目的是提供一种生产用作害虫防治试剂的pyripyropene衍生物的方法以及提供作为生产pyripyropene衍生物的中间体的化合物。

    根据本发明第一方面，提供一种生产由式C表示的化合物C的方法：

    [化学式1]

    

    其中R’表示直链、支链或环状C_2‑6烷基羰基，条件是当烷基羰基中的烷基结构部分具有支链或环状类型时，R’表示C_3‑6烷基羰基，其中所述方法包括以下步骤：

    (a₁)用碱使在由式A1表示的化合物A1的7‑位的乙酰基水解而使化合物A1选择性地脱酰：

    [化学式2]

    

    其中Ac表示乙酰基，

    然后保护在7‑位的羟基而得到由式B1表示的化合物B1：

    [化学式3]

    

    其中

    Ac如上面所定义，

    R_1a表示任选被取代的直链C_2‑4烷基羰基；任选被卤素原子取代的基团‑SiR₃R₄R₅，其中R₃、R₄和R₅各自独立地表示直链或支链C_1‑6烷基或苯基；任选被卤素原子取代的C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基；任选被卤素原子取代的C_1‑6烷硫基‑C_1‑6烷基；任选被卤素原子取代的直链、支链或环状C_1‑4烷基，条件是当C_1‑4烷基中的烷基具有支链或环状类型时，该烷基表示C_3‑4烷基；任选被卤素原子取代的C_2‑6链烯基；任选被卤素原子取代的C_2‑6炔基；任选被取代的苄基；或任选被取代的饱和或不饱和的五元或六元杂环基，

    其中，在R_1a中，烷基羰基任选具有的取代基选自卤素原子、C_1‑4烷氧基、C_1‑4卤代烷氧基、C_1‑4烷基羰基、C_1‑4卤代烷基羰基、C_1‑4烷基羰氧基和C_1‑4卤代烷基羰氧基，并且杂环基和苄基任选具有的取代基选自卤素原子、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4卤代烷氧基、C_1‑4烷硫基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4烷基羰基、C_1‑4卤代烷基羰基、C_1‑4烷基羰氧基、C_1‑4卤代烷基羰氧基、硝基和氰基，

    然后用碱使在化合物B1的1‑位和11‑位的乙酰基水解而使化合物B1脱酰并由此得到由式Fa表示的化合物Fa：

    [化学式4]

    

    其中R_1a如上面所定义，或者

    (a2)用碱使在化合物A1或由式A4’表示的化合物A4’的1‑位、7‑位和11‑位的酰基水解而使化合物A1或A4’脱酰：

    [化学式5]

    

    其中A₁’、A₇’和A₁₁’可相同或不同且表示乙酰基或丙酰基，条件是A₁’、A₇’和A₁₁’不同时表示乙酰基，

    然后保护在1‑位和11‑位的羟基而得到由式D表示的化合物D：

    [化学式6]

    

    其中两个R₂一起表示选自由式D‑1、D‑2、D‑3和D‑4表示的基团的基团：

    [化学式7]

    

    其中Y₁表示氢原子或C_1‑4烷基；X可相同或不同且表示氢原子、C_1‑4烷氧基或硝基；且n为0‑5，

    然后保护在化合物D的7‑位的羟基而得到由式E表示的化合物E：

    [化学式8]

    

    其中

    R_1b表示甲酰基；任选被取代的直链C_1‑4烷基羰基；任选被取代的苄基；任选被卤素原子取代的基团‑SiR₃R₄R₅，其中R₃、R₄和R₅各自独立地表示直链或支链C_1‑6烷基或苯基；任选被卤素原子取代的C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基；任选被卤素原子取代的C_1‑6烷硫基‑C_1‑6烷基；任选被卤素原子取代的直链、支链或环状C_1‑4烷基，条件是当C_1‑4烷基中的烷基具有支链或环状类型时，该烷基为C_3‑4烷基；任选被卤素原子取代的C_2‑6链烯基；任选被卤素原子取代的C_2‑6炔基；或任选被取代的饱和或不饱和的五元或六元杂环基，

    其中，在R_1b中，烷基羰基任选具有的取代基选自卤素原子、C_1‑4烷氧基、C_1‑4卤代烷氧基、C_1‑4烷基羰基、C_1‑4卤代烷基羰基、C_1‑4烷基羰氧基和C_1‑4卤代烷基羰氧基，并且杂环基和苄基任选具有的取代基选自卤素原子、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4卤代烷氧基、C_1‑4烷硫基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4烷基羰基、C_1‑4卤代烷基羰基、C_1‑4烷基羰氧基、C_1‑4卤代烷基羰氧基、硝基和氰基，和

    R₂如上面所定义，

    并且进一步除去在化合物E的1‑位和11‑位的保护基而得到由式Fb表示的化合物Fb：

    [化学式9]

    

    其中R_1b如上面所定义，和

    (b)用对应于预期R’的酰化剂使在化合物Fa或Fb的1‑位和11‑位的羟基酰化而得到由式B2a或B2b表示的化合物B2a或B2b：

    [化学式10]

    

    其中R_1a、R_1b和R’如上面所定义，

    然后除去在化合物B2a或化合物B2b的7‑位的保护基。

    根据本发明的第二方面，提供一种生产由式B2a表示的化合物B2a的方法：

    [化学式11]

    

    其中R_1a如上面所定义并且R’表示环状C_3‑6烷基羰基，其中所述方法包括以下步骤：

    用碱使在上述化合物A1的7‑位的乙酰基水解而使化合物A1选择性地脱酰，然后保护在7‑位的羟基而得到由式B1表示的化合物B1：

    [化学式12]

    

    其中Ac和R_1a如上面所定义，

    然后用碱使在化合物B1的1‑位和11‑位的乙酰基水解而使化合物B1脱酰并由此得到由式Fa表示的化合物Fa：

    [化学式13]

    

    其中R_1a如上面所定义，

    然后用对应于预期R’的酰化剂使在化合物Fa的1‑位和11‑位的羟基酰化。

    根据本发明的第三方面，提供一种生产上述由式B2b表示的化合物B2b的方法，其中R’表示环状C_3‑6烷基羰基，其中所述方法包括以下步骤：用碱使在由式A4表示的化合物A4的1‑位、7‑位和11‑位的酰基水解而使化合物A4脱酰：

    [化学式14]

    

    其中A₁、A₇和A₁₁可相同或不同且表示乙酰基或丙酰基，

    然后保护在1‑位和11‑位的羟基而得到化合物D，

    然后保护在化合物D的7‑位的羟基而得到上述化合物E，

    进一步除去在化合物E的1‑位和11‑位的保护基而得到上述化合物Fb，

    然后用对应于R’的酰化剂使在化合物Fb的1‑位和11‑位的羟基酰化。

    根据本发明的第四方面，提供一种生产由式C表示的化合物C的方法，其中R’表示环状C_3‑6烷基羰基。所述方法包括用对应于R’的酰化剂使在上述化合物Fb的1‑位和11‑位的羟基酰化而得到化合物B2b，然后除去在化合物B2b的7‑位的保护基。

    根据本发明的第五方面，提供一种生产上述化合物C的方法。所述方法包括用碱使在化合物A4的1‑位、7‑位和11‑位的酰基水解而使化合物A4脱酰，然后保护在1‑位和11‑位的羟基而得到化合物D，然后保护在化合物D的7‑位的羟基而得到化合物E，进一步除去在化合物E的1‑位和11‑位的保护基而得到化合物Fb，然后用对应于R’的酰化剂使在化合物Fb的1‑位和11‑位的羟基酰化而得到化合物B2b，然后除去在化合物B2b的7‑位的保护基。

    根据本发明的第六方面，提供一种在1‑位和11‑位具有酰氧基且在7‑位具有羟基并且用作生产pyripyropene衍生物用中间体的化合物。该化合物由式B2b表示：

    [化学式15]

    

    其中R_1b如上面所定义并且R’表示环状C_3‑6烷基羰基。

    本发明允许以高产率生产在1‑位和11‑位具有酰氧基且在7‑位具有羟基并且用作害虫防治试剂的pyripyropene衍生物。

    发明详述

    本文所用术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。

    除非另有说明，本文所用作为取代基或取代基一部分的术语“烷基”、“链烯基”或“炔基”指的是具有直链、支链或环状类型或其组合类型的烷基、链烯基或炔基。

    本文所用与取代基连接的符号“C_a‑b”指的是本文所用在取代基中含有的碳原子的数量为a‑b个。此外，“C_a‑b烷基羰基”中“C_a‑b”指的是烷基结构部分中的碳原子的数量为a‑b个，不包括羰基结构部分中的碳原子。

    本文所用术语“卤代烷基”指的是被至少一个卤素原子取代的烷基。同样，术语“卤代烷氧基”、“卤代烷基羰基”和“卤代烷基羰氧基”分别指的是被至少一个卤素原子取代的烷氧基、被至少一个卤素原子取代的烷基羰基和被至少一个卤素原子取代的烷基羰氧基。

    由R’表示的直链、支链或环状C_2‑6烷基羰基(其中当C_2‑6烷基羰基中烷基结构部分具有支链或环状类型时，该烷基结构部分为C_3‑6烷基羰基)的具体实例包括环丙烷羰基和丙酰基。该烷基羰基优选为环状C_3‑6烷基羰基，更优选环丙烷羰基。

    由R_1a和R_1b表示的基团‑SiR₃R₄R₅(其中R₃、R₄和R₅各自独立地表示直链或支链C_1‑6烷基或苯基)的具体实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。基团‑SiR₃R₄R₅任选被取代且该类取代基包括卤素原子。在基团‑SiR₃R₄R₅中，优选R₃、R₄和R₅全部表示直链或支链C_1‑6烷基，即基团‑SiR₃R₄R₅优选为烷基甲硅烷基，更优选叔丁基二甲基甲硅烷基。

    由R_1a和R_1b表示的直链、支链或环状C_1‑4烷基(其中当C_1‑4烷基中的烷基具有支链或环状类型时，该烷基为C_3‑4烷基)的具体实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。该烷基任选被取代且该类取代基包括卤素原子。

    由R_1a和R_1b表示的C_2‑6链烯基的具体实例包括乙烯基、(1‑或2‑)丙烯基、(1‑、2‑或3‑)丁烯基、(1‑、2‑、3‑或4‑)戊烯基和(1‑、2‑、3‑、4‑或5‑)己烯基。该链烯基任选被取代且该类取代基包括卤素原子。

    由R_1a和R_1b表示的C_2‑6炔基的具体实例包括乙炔基、(1‑或2‑)丙炔基、(1‑、2‑或3‑)丁炔基、(1‑、2‑、3‑或4‑)戊炔基和(1‑、2‑、3‑、4‑或5‑)己炔基。该炔基任选被取代且该类取代基包括卤素原子。

    由R_1a和R_1b表示的饱和或不饱和的五元或六元杂环基的具体实例包括四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基和四氢噻吩基。该杂环基任选被取代且该类取代基包括卤素原子、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4卤代烷氧基、C_1‑4烷硫基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4烷基羰基、C_1‑4卤代烷基羰基、C_1‑4烷基羰氧基、C_1‑4卤代烷基羰氧基、硝基和氰基。该杂环基优选为四氢吡喃基。

    由R_1a表示的直链C_2‑4烷基羰基的具体实例包括丙酰基、丙基羰基和正丁基羰基。该烷基羰基任选被取代且该类取代基包括卤素原子、C_1‑4烷氧基、C_1‑4卤代烷氧基、C_1‑4烷基羰基、C_1‑4卤代烷基羰基、C_1‑4烷基羰氧基和C_1‑4卤代烷基羰氧基。

    由R_1b表示的直链C_1‑4烷基羰基的具体实例包括乙酰基、丙酰基、丙基羰基和正丁基羰基。该烷基羰基任选被取代且该类取代基包括卤素原子、C_1‑4烷氧基、C_1‑4卤代烷氧基、C_1‑4烷基羰基、C_1‑4卤代烷基羰基、C_1‑4烷基羰氧基和C_1‑4卤代烷基羰氧基。

    由R_1a和R_1b表示的C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基任选被取代且该类取代基包括卤素原子。

    由R_1a和R_1b表示的C_1‑6烷硫基‑C_1‑6烷基任选被取代且该类取代基包括卤素原子。

    由R_1a和R_1b表示的苄基任选被取代且该类取代基包括卤素原子、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4卤代烷氧基、C_1‑4烷硫基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4烷基羰基、C_1‑4卤代烷基羰基、C_1‑4烷基羰氧基、C_1‑4卤代烷基羰氧基、硝基和氰基。

    优选R_1a表示任选被卤素原子取代的基团‑SiR₃R₄R₅，其中R₃、R₄和R₅各自独立地表示直链或支链C_1‑6烷基或苯基；或任选被取代的饱和或不饱和的五元或六元杂环基，更优选基团‑SiR₃R₄R₅，其中R₃、R₄和R₅各自独立地表示直链或支链C_1‑6烷基或苯基；或饱和或不饱和的五元或六元杂环基，还更优选基团‑SiR₃R₄R₅，其中R₃、R₄和R₅各自独立地表示直链或支链C_1‑6烷基或苯基；或四氢吡喃基，最优选叔丁基二甲基甲硅烷基或四氢吡喃基。

    优选R_1b表示乙酰基、氯乙酰基、任选被取代的饱和或不饱和的五元或六元杂环基或任选被卤素原子取代的基团‑SiR₃R₄R₅，其中R₃、R₄和R₅各自独立地表示直链或支链C_1‑6烷基或苯基，更优选乙酰基、氯乙酰基或任选被卤素原子取代的基团‑SiR₃R₄R₅，其中R₃、R₄和R₅各自独立地表示直链或支链C_1‑6烷基或苯基，还更优选乙酰基、氯乙酰基或叔丁基二甲基甲硅烷基，最优选乙酰基或氯乙酰基。

    由两个R₂组合一起表示的取代基优选为由式D‑1或D‑2表示的基团：

    [化学式16]

    

    其中Y₁表示氢原子或C_1‑4烷基；X可相同或不同且表示氢原子、C_1‑4烷氧基或硝基；且n为0‑5，更优选为异亚丙基、亚苄基或对甲氧基亚苄基。根据另一实施方案，由两个R₂组合一起表示的取代基优选为D‑1，更优选异亚丙基。

    优选A₁、A₇和A₁₁各自表示乙酰基。

    根据本发明的优选实施方案，在根据本发明第一方面的方法或根据本发明第五方面的方法中，R’表示环状C_3‑6烷基羰基。

    根据本发明的另一优选实施方案，在根据本发明第一方面的方法中，R’表示任选被卤素原子取代的基团‑SiR₃R₄R₅，其中R₃、R₄和R₅各自独立地表示直链或支链C_1‑6烷基或苯基；或任选被取代的饱和或不饱和的五元或六元杂环基。

    根据本发明的还一优选实施方案，在根据本发明第一方面的方法或根据本发明第三方面的方法中，R_1b表示乙酰基、氯乙酰基或任选被卤素原子取代的基团‑SiR₃R₄R₅，其中R₃、R₄和R₅各自独立地表示直链或支链C_1‑6烷基或苯基。

    根据本发明的又一优选实施方案，在根据本发明第一方面的方法或根据本发明第三方面的方法中，两个R₂一起表示由式D‑1或D‑2表示的基团：

    [化学式17]

    

    其中Y₁表示氢原子或C_1‑4烷基；X可相同或不同且表示氢原子、C_1‑4烷氧基或硝基；且n为0‑5。

    根据本发明的又一优选实施方案，在根据本发明第二方面的方法中，R_1a表示任选被取代的直链C_2‑4烷基羰基；任选被卤素原子取代的基团‑SiR₃R₄R₅，其中R₃、R₄和R₅各自独立地表示直链或支链C_1‑6烷基或苯基；或任选被取代的饱和或不饱和的五元或六元杂环基。

    根据本发明的又一优选实施方案，在根据本发明第六方面的化合物中，R_1b表示乙酰基、氯乙酰基、任选被卤素原子取代的基团‑SiR₃R₄R₅，其中R₃、R₄和R₅各自独立地表示直链或支链C_1‑6烷基或苯基，或任选被取代的饱和或不饱和的五元或六元杂环基；并且R’表示环状C_3‑6烷基羰基。

    根据本发明的又一优选实施方案，在所述方法中，式B2a、B2b和C中的R’表示丙酰基或环丙烷羰基。

    根据本发明的又一优选实施方案，在所述方法中，预期化合物通过化合物Fa生产，其中在式B1、Fa或B2a中，R_1a表示任选被取代的直链或支链烷基甲硅烷基或任选被取代的饱和或不饱和的五元或六元杂环基。

    根据本发明的又一优选实施方案，在所述方法中，预期化合物通过化合物Fb生产，其中在式E、Fb或B2b中，R_1b表示乙酰基、氯乙酰基或任选被取代的直链或支链烷基甲硅烷基。

    根据本发明的又一优选实施方案，在所述方法中，预期化合物通过化合物Fb生产，其中在式D或E中，R₂为由式D‑3表示的基团。

    根据本发明的更优选实施方案，预期化合物通过化合物D、E、Fb和B2b生产，其中在式D或E中，R₂表示由式D‑3表示的基团；在式E、Fb或B2b中，R_1b表示乙酰基、氯乙酰基或任选被取代的直链或支链烷基甲硅烷基；并且在式B2b和C中，R’表示环丙烷羰基。

    根据本发明的又一方面，提供一种生产由式C表示的化合物C的方法：

    [化学式18]

    

    其中R’表示环状C_3‑6烷基羰基，其中所述方法包括以下步骤：

    用碱使在由式A4表示的化合物A4的1‑位、7‑位和11‑位的酰基水解而使化合物A4脱酰：

    [化学式19]

    

    其中A₁、A₇和A₁₁可相同或不同且表示乙酰基或丙酰基，

    然后保护在1‑位和11‑位的羟基而得到由式D表示的化合物D：

    [化学式20]

    

    其中两个R₂一起表示由式D‑1表示的基团：

    [化学式21]

    

    其中Y₁表示氢原子或C_1‑4烷基，

    然后保护在化合物D的7‑位的羟基而得到由式E表示的化合物E：

    [化学式22]

    

    其中R_1b表示乙酰基或氯乙酰基且R₂如上面所定义，

    进一步除去在化合物E的1‑位和11‑位的保护基而得到由式Fb表示的化合物Fb：

    [化学式23]

    

    然后用对应于R’的酰化剂使在化合物Fb的1‑位和11‑位的羟基酰化而得到由式B2b表示的化合物B2b：

    [化学式24]

    

    其中R_1b和R’如上面所定义，

    然后除去在化合物B2b的7‑位的保护基。

    本发明将根据以下方案详细描述。

    [化学式25]

    

    在该方案中，Ac、R_1a、R_1b、A₁、A₇、A₁₁和R₂如上面所定义；R’表示直链、支链或环状C_2‑6烷基羰基，其中当C_2‑6烷基羰基中烷基结构部分具有支链或环状类型时，该烷基结构部分为C_3‑6烷基羰基。

    各步骤中的产品可不经后处理而在下一步骤中使用。

    1‑1：由化合物A1生产化合物A3

    化合物A1例如可通过日本专利申请特许公开号184158/1994、WO2004/060065、日本专利申请特许公开号259569/1996或BioorganicMedicinal Chemistry Letter第5卷，第22期，第2683页中描述的方法生产。

    在由化合物A1生产化合物A3的步骤中可使用的溶剂包括具有1‑4个碳原子的醇类溶剂如甲醇，醚类溶剂如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二噁烷，非质子极性有机溶剂如N，N‑二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N‑二甲基乙酰胺和乙腈，卤化溶剂如二氯甲烷和氯仿，或水，以及由这些溶剂中两种或更多种组成的混合溶剂。

    在这里可使用的碱包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氰化钠、氰化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锂和氢氧化钡，碱金属如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾，碱土金属的醇盐，或有机碱如1，8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯、1，5‑二氮杂双环[4.3.0]壬‑5‑烯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、肼和胍。优选1，8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯、1，5‑二氮杂双环[4.3.0]壬‑5‑烯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠和叔丁醇钾。特别优选1，8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯和叔丁醇钾。

    碱的用量基于化合物A1的量优选为0.01‑1.2当量。反应温度优选为‑20℃至50℃。反应时间优选为0.5小时至7天。

    1‑2：由化合物A3生产化合物B1

    在由化合物A3生产化合物B1的步骤中，可通过使用由R_1a‑Hal表示的R_1a的卤化物(其中Hal表示卤素原子)、R_1a的酸酐或R_1a的混合酸酐(与预期R_1a对应)，或3，4‑二氢吡喃在碱存在下、在酸存在下或在碱和酸不存在下，或使用缩合剂如二环己基碳二亚胺、1‑乙基‑3‑(3‑二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、二吡啶基二硫醚、二咪唑基二硫醚、1，3，5‑三氯苯甲酰氯、1，3，5‑三氯苯甲酸酐、PyBop或PyBrop而保护在7‑位的羟基。

    该步骤可在溶剂不存在或存在下进行。在这里可使用的溶剂包括酮类溶剂如丙酮和二乙基甲酮，醚类溶剂如乙醚、二异丙醚和四氢呋喃，酯类溶剂如乙酸乙酯和乙酸丁酯，非质子极性有机溶剂如N，N‑二甲基甲酰胺、N，N‑二甲基乙酰胺、二甲亚砜和乙腈，极性有机溶剂如吡啶，卤化烃类溶剂如二氯甲烷和氯仿，或芳烃类溶剂如甲苯，以及由这些溶剂中两种或更多种组成的混合溶剂。

    在这里可使用的碱例如包括碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、吡啶、二甲氨基吡啶、咪唑、1，8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯、1，5‑二氮杂双环[4.3.0]壬‑5‑烯、三乙胺或二异丙基乙胺。

    在这里可使用的酸例如包括对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸吡啶鎓、10‑樟脑磺酸、盐酸或硫酸。

    反应温度优选为‑20℃至50℃。反应时间优选为0.5小时至4天。

    1‑3：由化合物B1生产化合物Fa

    在由化合物B1生产化合物Fa的步骤中可使用的溶剂包括具有1‑4个碳原子的醇类溶剂如甲醇，醚类溶剂如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二噁烷，非质子极性有机溶剂如N，N‑二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N‑二甲基乙酰胺和乙腈，卤化溶剂如二氯甲烷和氯仿，或水，以及由这些溶剂中两种或更多种组成的混合溶剂。

    在这里可使用的碱包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氰化钠、氰化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锂和氢氧化钡，碱金属如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾，碱土金属的醇盐，或有机碱如1，8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯、1，5‑二氮杂双环[4.3.0]壬‑5‑烯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、肼和胍。优选1，8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯、1，5‑二氮杂双环[4.3.0]壬‑5‑烯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾。特别优选碳酸钾。

    碱的用量基于化合物B1的量优选为0.01‑10当量。反应温度优选为‑20℃至50℃。反应时间优选为0.5‑48小时。

    2‑1：由化合物A4生产化合物A2

    化合物A4和化合物A4’可为天然存在的物质，其通过日本专利申请特许公开号184158/1994、WO94/09147和日本专利申请特许公开号239385/1996中描述的方法获得。或者，例如通过例如日本专利申请特许公开号259569/1996中描述的方法获得的衍生物。

    在由化合物A4生产化合物A2的步骤中可使用的溶剂包括具有1‑4个碳原子的醇类溶剂如甲醇，醚类溶剂如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二噁烷，非质子极性有机溶剂如N，N‑二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N‑二甲基乙酰胺和乙腈，卤化溶剂如二氯甲烷和氯仿，或水，以及由这些溶剂中两种或更多种组成的混合溶剂。

    在这里可使用的碱包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氰化钠、氰化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锂和氢氧化钡，碱金属如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾，碱土金属的醇盐，或有机碱如1，8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯、1，5‑二氮杂双环[4.3.0]壬‑5‑烯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、肼和胍。优选1，8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯、1，5‑二氮杂双环[4.3.0]壬‑5‑烯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾。特别优选碳酸钾。

    碱的用量基于化合物A4的量优选为0.01‑10当量。反应温度优选为‑20℃至50℃。反应时间优选为0.5‑48小时。

    根据该步骤，化合物A2同样可由化合物A1或化合物A4’(与化合物A4相同的化合物，不同之处在于化合物A4中A₁、A₇和A₁₁分别为A1’、A₇’和A₁₁’)生产。

    2‑2：由化合物A2经由化合物D生产化合物E

    在由化合物A2生产化合物D的步骤中可使用的溶剂包括酮类溶剂如丙酮和二乙基甲酮，醚类溶剂如乙醚、二异丙醚、二噁烷和四氢呋喃，酯类溶剂如乙酸乙酯和乙酸丁酯，非质子极性有机溶剂如N，N‑二甲基甲酰胺、N，N‑二甲基乙酰胺、二甲亚砜和乙腈，卤化烃类溶剂如二氯甲烷和氯仿，或芳烃类溶剂如甲苯，以及由这些溶剂中两种或更多种组成的混合溶剂。

    例如可通过使用对应于预期R₂的二甲氧基丙烷、丙酮、任选被取代的苯甲醛或其二甲缩醛形式、2‑甲氧基丙烯、2‑乙氧基丙烯、光气、三光气、三氯乙酰氯、对硝基苄氧碳酰氯或羰基二咪唑保护在1‑位和11‑位的羟基。此外，优选酸催化剂如对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸吡啶鎓、10‑樟脑磺酸、氢氟酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、碘、氯化铁、氯化锡、氯化锌、氯化铝、三甲基氯硅烷、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸或2，3‑二氯‑5，6‑二氰基‑1，4‑苯醌(优选对甲苯磺酸吡啶鎓和对甲苯磺酸)以基于化合物A2为0.001‑20当量，更优选0.01‑5当量，还更优选0.01‑0.04当量的量使用。

    反应温度优选为‑20℃至50℃，更优选室温至50℃。反应时间优选为0.5‑48小时。

    更具体地，例如可通过使用保护基引入试剂如二甲氧基丙烷、2‑甲氧基丙烯或2‑乙氧基丙烯在基于化合物A2为0.001‑20当量，优选0.01‑5当量，更优选0.01‑0.04当量的酸催化剂如对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸吡啶鎓或10‑樟脑磺酸的存在下进行反应，或通过在丙酮溶剂中使用基于化合物A2为0.001‑20当量的对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、硫酸或硫酸铜进行反应而生产化合物D和E(其为其中R₂表示D‑1的化合物)。

    可通过使用任选被取代的苯甲醛或其二甲缩醛形式在基于化合物A2为0.001‑20当量的酸催化剂如对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸吡啶鎓或氯化锌的存在下进行反应而生产化合物D和E(其为其中R₂表示D‑2的化合物)。

    然后，由化合物D生产化合物E的步骤可在溶剂不存在或存在下进行。在这里可使用的溶剂包括酮类溶剂如丙酮、二乙基甲酮，醚类溶剂如乙醚、二异丙醚、二噁烷和四氢呋喃，酯类溶剂如乙酸乙酯和乙酸丁酯，非质子极性有机溶剂如N，N‑二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N‑二甲基乙酰胺和乙腈，极性有机溶剂如吡啶，卤化烃类溶剂如二氯甲烷和氯仿，或芳烃类溶剂如甲苯，以及由这些溶剂中两种或更多种组成的混合溶剂。

    可通过使用由R_1b‑Hal表示的R_1b的卤化物、R_1bOH、R_1bCl、(R_1b)₂O、R_1b的混合酸酐或3，4‑二氢吡喃在碱存在下、在酸存在下或在碱和酸不存在下，或者使用缩合剂如二环己基碳二亚胺、1‑乙基‑3‑(3‑二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、二吡啶基二硫醚、二咪唑基二硫醚、1，3，5‑三氯苯甲酰氯、1，3，5‑三氯苯甲酸酐、PyBop或PyBrop而将对应于R_1b的保护基引入在7‑位的羟基。

    在这里可使用的碱例如包括碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、吡啶、二甲氨基吡啶、咪唑、1，8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯、1，5‑二氮杂双环[4.3.0]壬‑5‑烯、三乙胺或二异丙基乙胺。

    在这里可使用的酸例如包括对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸吡啶鎓、10‑樟脑磺酸、盐酸或硫酸。

    反应温度优选为‑20℃至50℃。反应时间优选为0.5小时至7天。

    更具体地，例如可通过使用基于化合物D为1‑20当量的R_1bCl或(R_1b)₂O和基于化合物D为0.1‑20当量的吡啶、二甲氨基吡啶或三乙胺作为碱在溶剂不存在下或在四氢呋喃、二氯甲烷、N，N‑二甲基甲酰胺或吡啶中或在由这些溶剂中两种或更多种组成的混合溶剂中在‑20℃至50℃下进行反应而生产其中R_1b表示任选被卤素原子取代的直链C_1‑4烷基羰基如乙酰基或氯乙酰基的化合物。

    可通过使用基于化合物D为1‑10当量的R_1b的卤化物和基于化合物D为1‑10当量的咪唑作为碱在二氯甲烷、氯仿、N，N‑二甲基甲酰胺、N，N‑二甲基乙酰胺或由这些溶剂中两种或更多种组成的混合溶剂中在‑20℃至50℃下进行反应而生产其中R_1b表示任选被卤素原子取代的基团‑SiR₃R₄R₅(其中R₃、R₄和R₅各自独立地表示直链或支链C_1‑6烷基或苯基)的化合物。

    2‑3：由化合物E生产化合物Fb

    在由化合物E生产化合物Fb的步骤中可使用的溶剂包括具有1‑4个碳原子的醇类溶剂如甲醇，酮类溶剂如丙酮和二乙基甲酮，醚类溶剂如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二噁烷，非质子极性有机溶剂如N，N‑二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N‑二甲基乙酰胺和乙腈，卤化溶剂如二氯甲烷和氯仿，或水，以及由这些溶剂中两种或更多种组成的混合溶剂。

    在R₂结构部分的脱保护中，取决于保护基的类型，可使用基于化合物E为0.01‑20当量的有机酸如乙酸、三氟乙酸、三氟乙酸酐、氢氟酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸吡啶鎓或10‑樟脑磺酸，或者氢化催化剂如氯化硼、溴化镁、二硝基锌、氯化铋、氯化铯、氯化铁、氯化锡、氯化锌、氯化铝、披钯碳或氢氧化钯。

    反应温度优选为‑20℃至50℃。反应时间优选为0.5‑48小时。

    更具体地，例如当化合物E中R₂表示D‑1时，可通过使用基于化合物E为0.01‑20当量的盐酸、乙酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸吡啶鎓或二硝基锌、氯化铋(优选盐酸、乙酸或对甲苯磺酸吡啶鎓)在水、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、N，N‑二甲基甲酰胺、乙腈或乙酸，或者由这些溶剂中两种或更多种组成的混合溶剂中在‑20℃至50℃下，优选在室温至40℃下进行反应而生产化合物Fb。

    当R₂表示D‑2时，可通过使用基于化合物E为0.01‑20当量的10‑樟脑磺酸在水、甲醇、四氢呋喃或氯仿，或者由这些溶剂中两种或更多种组成的混合溶剂中在‑20℃至50℃下，优选在室温至40℃下进行反应而生产化合物Fb。

    3：由化合物Fa生产化合物B2a和由化合物Fb生产化合物B2b

    由化合物Fa生产化合物B2a的步骤和由化合物Fb生产化合物B2b的步骤可在溶剂不存在或存在下进行。在这里可使用的溶剂包括酮类溶剂如丙酮和二乙基甲酮，醚类溶剂如乙醚、二异丙醚和四氢呋喃，酯类溶剂如乙酸乙酯和乙酸丁酯，非质子极性有机溶剂如N，N‑二甲基甲酰胺、N，N‑二甲基乙酰胺、二甲亚砜和乙腈，卤化烃类溶剂如二氯甲烷和氯仿，或芳烃类溶剂如甲苯，以及由这些溶剂中两种或更多种组成的混合溶剂。

    可通过使用对应于预期R’的R’OH、R’Cl、(R’)₂O或混合酸酐在碱存在或不存在下，或者使用缩合剂如二环己基碳二亚胺、1‑乙基‑3‑(3‑二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、二吡啶基二硫醚、二咪唑基二硫醚、1，3，5‑三氯苯甲酰氯、1，3，5‑三氯苯甲酸酐、PyBop或PyBrop而将基团R’引入1‑位和11‑位。

    在这里可使用的碱例如包括碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、吡啶、4‑二甲氨基吡啶、咪唑、1，8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯、1，5‑二氮杂双环[4.3.0]壬‑5‑烯、三乙胺和二异丙基乙胺(优选吡啶)。

    反应温度优选为‑20℃至50℃，更优选0‑30℃。反应时间优选为0.5‑48小时。

    4：由化合物B2a或化合物B2b生产化合物C

    在由化合物B2a或B2b生产化合物C的步骤中可使用的溶剂包括具有1‑4个碳原子的醇类溶剂如甲醇，醚类溶剂如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二噁烷，非质子极性有机溶剂如N，N‑二甲基甲酰胺、N，N‑二甲基乙酰胺、二甲亚砜和乙腈，卤化烃类溶剂如二氯甲烷和氯仿，芳烃类溶剂如甲苯，或水，以及由这些溶剂中两种或更多种组成的混合溶剂。

    化合物B2b中R_1b的脱保护可取决于保护基的类型进行。例如当R_1b表示甲酰基、乙酰基或氯乙酰基时，例如可使用基于化合物B2b为0.01‑10当量，优选0.1‑2当量的无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氰化钠、氰化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锂或氢氧化钡，碱金属如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾，碱土金属的醇盐，有机碱如1，8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯、1，5‑二氮杂双环[4.3.0]壬‑5‑烯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、肼或胍，优选甲醇钠、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠作为碱。

    当R_1b表示任选被卤素原子取代的C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基，任选被卤素原子取代的C_1‑6烷硫基‑C_1‑6烷基，任选被卤素原子取代的直链、支链或环状C_1‑4烷基，任选被卤素原子取代的C_2‑6链烯基，任选被卤素原子取代的C_2‑6炔基，任选被取代的饱和或不饱和的五元或六元杂环，任选被取代的苄基，或任选被卤素原子取代的基团‑SiR₃R₄R₅时，例如可使用基于化合物B2b为0.1‑10当量的有机酸如对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸吡啶鎓、氢氟酸‑吡啶、三氢氟酸‑三乙胺、乙酸、氯乙酸、三氟乙酸、三氟乙酸酐、氢氟酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、苯硫酚或10‑樟脑磺酸，氢化催化剂如氯化硼、溴化硼、溴化镁、氯化铯、氯化铜、硫酸铜、氯化锂、氯化铁、氯化锡、氯化锌、溴化锌、氯化铝、氯化钛、披钯碳、氢氧化钯或氯化钯，三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸，或2，3‑二氯‑5，6‑二氰基‑1，4‑苯醌。

    反应温度优选为‑20℃至50℃，更优选0℃至室温。反应时间优选为0.5小时至7天。

    根据该步骤，化合物C同样可由化合物B2a生产。

    实施例

    由以下实施例进一步阐述本发明，但所述实施例并不作为本发明的限制。

    实施例1：

    合成7‑脱乙酰pyripyropene A

    将Pyripyropene A(30mg)溶解于80％甲醇水溶液(2mL)中。将1，8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯(9mg)加入溶液中并在室温下搅拌混合物1.5小时。将乙酸加入反应溶液中终止反应。然后通过在减压下蒸发除去溶剂，在残余物中加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层并在无水硫酸镁上干燥。然后通过在减压下蒸发除去溶剂而得到7‑脱乙酰pyripyropene A的粗产物。通过制备性薄层柱色谱法(Merck硅胶60F₂₅₄0.5mm，丙酮∶己烷＝1∶1)提纯粗产物而得到7‑脱乙酰pyripyropene A(17mg，产率61％)。ESI‑MS和¹H‑NMR测量结果表明该化合物为日本专利申请特许公开号259569/1996中描述的PR‑7。

    实施例2：

    合成7‑O‑叔丁基二甲基甲硅烷基‑7‑脱乙酰pyripyropene A

    将通过实施例1中描述的方法合成的7‑脱乙酰pyripyropene A(30mg)溶解于N，N‑二甲基甲酰胺(5mL)中并将咪唑(113mg)和叔丁基二甲基氯硅烷(250mg)加入溶液中。在室温下搅拌混合物24小时。然后将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层并在无水硫酸镁上干燥，然后通过在减压下蒸发除去溶剂而得到7‑O‑叔丁基二甲基甲硅烷基‑7‑脱乙酰pyripyropene A的粗产物(470mg)。

    ESI‑MS：m/z 656(M+H)⁺；

     ¹H‑NMR(CDCl₃)：δ0.11(3H，s)，0.16(3H，s)，0.90(3H，s)，0.96(9H，s)，1.30‑1.38(1H，m)，1.32‑1.37(1H，m)，1.41(3H，s)，1.60(3H，s)，1.61‑1.69(2H，m)，1.77‑1.92(1H，m)，2.05(6H，s)，2.15(1H，m)，2.89(1H，d，J＝2.4Hz)，3.64‑3.70(2H，m)，3.73(1H，d，J＝11.6Hz)，3.83(1H，d，J＝11.6Hz)，4.78(1H，dd，J＝4.8，11.2Hz)，4.99(1H，m)，6.36(1H，s)，7.42(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.11(1H，d，J＝8.0Hz)，8.70(1H，d，J＝4.4Hz)，9.00(1H，d，J＝2.0Hz)。

    实施例3：

    合成7‑O‑叔丁基二甲基甲硅烷基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A

    将实施例2中生产的7‑O‑叔丁基二甲基甲硅烷基‑7‑脱乙酰pyripyropene A(470mg)溶解于88％甲醇水溶液(40mL)中。将碳酸钾(307mg)加入溶液中并在室温下搅拌混合物19.5小时。通过在减压下蒸发除去溶剂。将水和乙酸乙酯加入残余物中。通过过滤收集未溶解的固体而得到7‑O‑叔丁基二甲基甲硅烷基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A(65mg)。用乙酸乙酯萃取母液。然后用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层并在无水硫酸镁上干燥。通过在减压下蒸发除去溶剂而得到7‑O‑叔丁基二甲基甲硅烷基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A(235mg)。因此，获得总共300mg(从实施例2开始的两阶段中的产率：95％)的7‑O‑叔丁基二甲基甲硅烷基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A。

    ESI‑MS：m/z 572(M+H)⁺；

     ¹H‑NMR(CD₃OD)：δ0.08(3H，s)，0.13(3H，s)，0.64(3H，s)，0.90(9H，s)，1.19(1H，dt，J＝3.6，12.8Hz)，1.31(3H，s)，1.33‑1.36(2H，m)，1.48(1H，t，J＝12.0Hz)，1.53(3H，s)，1.62‑1.80(3H，m)，1.99‑2.03(1H，m)，3.16(1H，d，J＝10.8Hz)，3.44(1H，d，J＝10.8Hz)，3.56(1H，dd，J＝4.8，11.6Hz)，3.76(1H，dd，J＝5.2，11.2Hz)，4.86(1H，d，J＝3.2Hz)，6.47(1H，s)，7.47(1H，ddd，J＝0.8，4.8，8.0Hz)，8.17(1H，dt，J＝2.0，8.4Hz)，8.55(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)，8.91(1H，dd，J＝0.8，2.4Hz)。

    实施例4：

    合成7‑O‑叔丁基二甲基甲硅烷基‑1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A

    将通过实施例3中描述的方法合成的7‑O‑叔丁基二甲基甲硅烷基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A(57mg)溶解于N，N‑二甲基甲酰胺(2mL)中。在0℃下将吡啶(0.5mL)加入溶液中，在该温度下搅拌混合物30分钟并向其中加入环丙烷碳酰氯(62mg)。在该温度下搅拌混合物3小时，然后将反应溶液倒入水中并用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤氯仿层并在无水硫酸钠上干燥，然后通过在减压下蒸发除去溶剂而得到7‑O‑叔丁基二甲基甲硅烷基‑1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A的粗产物(87mg)。通过制备性薄层柱色谱法(Merck硅胶60F₂₅₄ 0.5mm，氯仿∶甲醇＝30∶1)提纯粗产物而得到7‑O‑叔丁基二甲基甲硅烷基‑1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A(67mg，产率95％)。

    ESI‑MS：m/z 708(M+H)⁺；

     ¹H‑NMR(CDCl₃)：δ0.11(3H，s)，0.15(3H，s)，0.85‑0.88(4H，m)，0.91(3H，s)，0.96(9H，s)，0.92‑1.01(4H，m)，1.25‑1.36(1H，m)，1.42(3H，s)，1.45‑1.47(1H，m)，1.53‑1.65(5H，m)，1.58(3H，s)，1.80‑1.93(2H，m)，2.12‑2.16(1H，m)，2.81(1H，d，J＝2.0Hz)，3.65(1H，d，J＝12.0Hz)，3.70(1H，m)，3.91(1H，d，J＝11.6Hz)，4.81(1H，dd，J＝4.8，11.6Hz)，4.98(1H，m)，6.36(1H，s)，7.41(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.10(1H，dt，J＝2.0，8.4Hz)，8.69(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，9.00(1H，d，J＝2.0Hz)。

    实施例5：

    合成1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A

    将通过实施例4中描述的方法合成的7‑O‑叔丁基二甲基甲硅烷基‑1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A(100mg)溶解于四氢呋喃(1.5mL)中。在0℃下将吡啶(0.6mL)和氢氟酸/吡啶(0.9mL)加入溶液中。在该温度下搅拌混合物4天，然后向其中加入碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤氯仿层并在无水硫酸钠上干燥。然后通过在减压下蒸发除去溶剂而得到1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A的粗产物(92mg)。通过制备性薄层柱色谱法(Merck硅胶60F₂₅₄ 0.5mm，氯仿∶甲醇＝20∶1)提纯粗产物而得到1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A(79mg，产率95％)。

    ESI‑MS：m/z 594(M+H)⁺；

     ¹H‑NMR(CDCl₃)：δ0.85‑0.88(4H，m)，0.92(3H，s)，0.96‑1.01(4H，m)，1.35(1H，dt，J＝4.0，12.6Hz)，1.42(3H，s)，1.45‑1.50(2H，m)，1.56‑1.63(3H，m)，1.66(3H，s)，1.79‑1.93(3H，m)，2.14(1H，m)，2.17(1H，d，J＝3.6Hz)，2.85(1H，d，J＝2.0Hz)，3.74(1H，d，J＝12.0Hz)，3.78‑3.82(1H，m)，3.86(1H，d，J＝11.6Hz)，4.82(1H，dd，J＝5.2，11.6Hz)，4.99(1H，m)，6.52(1H，s)，7.42(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.11(1H，dt，J＝1.9，8.1Hz)，8.70(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，9.00(1H，d，J＝2.0Hz)。

    实施例6：

    合成7‑脱乙酰‑7‑O‑四氢吡喃pyripyropene A

    将通过实施例1中描述的方法合成的7‑脱乙酰pyripyropene A(500mg)溶解于二氯甲烷(10mL)中并将3，4‑二氢吡喃(372mg)和对甲苯磺酸吡啶鎓(348mg)加入溶液中。在室温下搅拌混合物73.5小时。然后将反应溶液倒入水中并用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤氯仿层并在无水硫酸镁上干燥。然后通过在减压下蒸发除去溶剂而得到7‑脱乙酰‑7‑O‑四氢吡喃pyripyropene A的粗产物(742mg)。ESI‑MS和¹H‑NMR测量结果表明该化合物为日本专利申请特许公开号259569/1996中描述的PR‑44。

    实施例7：

    合成1，7，11‑三脱乙酰‑7‑O‑四氢吡喃pyripyropene A

    将实施例6中生产的7‑脱乙酰‑7‑O‑四氢吡喃pyripyropene A(742mg)溶解于66％甲醇水溶液(9mL)中。将碳酸钾(511mg)加入溶液中并在室温下搅拌混合物4小时。向其中加入水并通过过滤收集未溶解的固体而得到1，7，11‑三脱乙酰‑7‑O‑四氢吡喃pyripyropene A(453mg，从实施例6开始的两阶段中的产率：90％)。

    ESI‑MS：m/z 542(M+H)⁺

    实施例8：

    合成1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰‑7‑O‑四氢吡喃pyripyropene A

    将通过实施例7中描述的方法合成的1，7，11‑三脱乙酰‑7‑O‑四氢吡喃pyripyropene A(450mg)溶解于N，N‑二甲基甲酰胺(6mL)中。在0℃下将吡啶(3mL)加入溶液中并在该温度下搅拌混合物10分钟。向其中加入环丙烷碳酰氯(525mg)。在该温度下搅拌混合物1小时。然后将反应溶液倒入水中并用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤氯仿层并在无水硫酸镁上干燥，然后通过在减压下蒸发除去溶剂而得到1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰‑7‑O‑四氢吡喃pyripyropene A的粗产物(800mg)。

    ESI‑MS：m/z 678(M+H)⁺。

    实施例9：

    合成1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A

    将实施例8中生产的1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰‑7‑O‑四氢吡喃pyripyropene A(800mg)溶解于甲醇(8mL)中并在0℃下将对甲苯磺酸一水合物(142mg)加入溶液中。在该温度下搅拌混合物21.5小时。然后向其中加入碳酸氢钠水溶液。通过在减压下蒸发除去甲醇并用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层并在无水硫酸镁上干燥。然后通过在减压下蒸发除去溶剂而得到1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A的粗产物(570mg)。通过色谱法在硅胶上(Mega BondElut(Varian)，丙酮∶己烷＝3∶5)提纯粗产物而得到1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A(346mg，从实施例8开始的两阶段中的产率：70％)。化合物的ESI‑MS数据和¹H‑NMR数据与实施例5中那些一致。

    实施例10：

    合成1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A

    将pyripyropene A(1g)溶解于66％甲醇水溶液(15mL)中。将碳酸钾(355mg)加入溶液中并在室温下搅拌混合物20小时。通过在减压下蒸发除去溶剂。向其中加入乙酸乙酯和水并通过过滤收集未溶解的晶体而得到1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A(737mg，产率94％)。ESI‑MS和¹H‑NMR测量结果表明该化合物为日本专利申请特许公开号259569/1996中描述的PR‑3。

    实施例11：

    合成1，7，11‑三脱乙酰‑1，11‑O‑异亚丙基pyripyropene A

    将通过实施例10中描述的方法合成的1，7，11‑三脱乙酰pyripyropeneA(200mg)溶解于N，N‑二甲基甲酰胺(2mL)中。将丙酮二甲缩醛(456mg)和对甲苯磺酸吡啶鎓(550mg)加入溶液中。在室温下搅拌混合物25.5小时。然后将反应溶液倒入水中并用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤氯仿层并在无水硫酸钠上干燥。然后通过在减压下蒸发除去溶剂而得到1，7，11‑三脱乙酰‑1，11‑O‑异亚丙基pyripyropene A的粗产物。通过制备性薄层柱色谱法(Merck硅胶60F₂₅₄ 0.5mm，氯仿∶甲醇＝10∶1)提纯粗产物而得到1，7，11‑三脱乙酰‑1，11‑O‑异亚丙基pyripyropene A(171mg，产率79％)。ESI‑MS和¹H‑NMR测量结果表明该化合物为日本专利申请特许公开号269065/1996中描述的PR‑16。

    实施例12：

    合成7‑O‑叔丁基二甲基甲硅烷基‑1，7，11‑三脱乙酰‑1，11‑O‑异亚丙基pyripyropene A

    将通过实施例11中描述的方法合成的1，7，11‑三脱乙酰‑1，11‑O‑异亚丙基pyripyropene A(168mg)溶解于N，N‑二甲基甲酰胺(2mL)中。将咪唑(92mg)和叔丁基二甲基氯硅烷(204mg)加入溶液中。在室温下搅拌混合物22小时，然后将反应溶液倒入水中并用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤氯仿层并在无水硫酸钠上干燥。然后通过在减压下蒸发除去溶剂而得到7‑O‑叔丁基二甲基甲硅烷基‑1，7，11‑三脱乙酰‑1，11‑O‑异亚丙基pyripyropene A的粗产物(193mg)。通过制备性薄层柱色谱法(Merck硅胶60F₂₅₄0.5mm，氯仿∶甲醇＝20∶1)提纯粗产物而得到7‑O‑叔丁基二甲基甲硅烷基‑1，7，11‑三脱乙酰‑1，11‑O‑异亚丙基pyripyropene A(187mg，产率90％)。

    ESI‑MS：m/z 612(M+H)⁺；

     ¹H‑NMR(CDCl₃)：δ0.11(3H，s)，0.16(3H，s)，0.96(9H，s)，1.03(1H，m)，1.10(3H，s)，1.33(1H，dt，J＝3.6，12.8Hz)，1.40(3H，s)，1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，1.39‑1.44(1H，m)，1.55‑1.58(2H，m)，1.58(3H，s)，1.64(1H，q，J＝12.0Hz)，1.81(1H，dq，J＝3.6，12.8Hz)，2.20(1H，dt，J＝3.2，12.8Hz)，2.81(1H，d，J＝1.6Hz)，3.42(1H，d，J＝10.8Hz)，3.51(1H，d，J＝10.4Hz)，3.50‑3.53(1H，m)，3.72(1H，dd，J＝4.8，11.2Hz)，4.97(1H，m)，6.35(1H，s)，7.41(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.10(1H，dt，J＝1.6，8.0Hz)，8.69(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，9.00(1H，d，J＝2.0Hz)。

    实施例13：

    合成7‑O‑叔丁基二甲基甲硅烷基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A

    将通过实施例12中描述的方法合成的7‑O‑叔丁基二甲基甲硅烷基‑1，7，11‑三脱乙酰‑1，11‑O‑异亚丙基pyripyropene A(116mg)溶解于四氢呋喃(1mL)中并在0℃下将63％乙酸(4mL)加入溶液中。在室温下搅拌混合物24小时。向其中加入碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤氯仿层并在无水硫酸钠上干燥。然后通过在减压下蒸发除去溶剂而得到7‑O‑叔丁基二甲基甲硅烷基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A的粗产物(101mg)。通过制备性薄层柱色谱法(Merck硅胶60F₂₅₄0.5mm，氯仿∶甲醇＝10∶1)提纯粗产物而得到7‑O‑叔丁基二甲基甲硅烷基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A(91mg，产率84％)。

    ESI‑MS：m/z 572(M+H)⁺；

     ¹H‑NMR(CD₃OD)：δ0.08(3H，s)，0.13(3H，s)，0.64(3H，s)，0.90(9H，s)，1.19(1H，dt，J＝3.6，12.8Hz)，1.31(3H，s)，1.33‑1.36(2H，m)，1.48(1H，t，J＝12.0Hz)，1.53(3H，s)，1.62‑1.80(3H，m)，1.99‑2.03(1H，m)，3.16(1H，d，J＝10.8Hz)，3.44(1H，d，J＝10.8Hz)，3.56(1H，dd，J＝4.8，11.6Hz)，3.76(1H，dd，J＝5.2，11.2Hz)，4.86(1H，d，J＝3.2Hz)，6.47(1H，s)，7.47(1H，ddd，J＝0.8，4.8，8.0Hz)，8.17(1H，dt，J＝2.0，8.4Hz)，8.55(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)，8.91(1H，dd，J＝0.8，2.4Hz)。

    实施例14：

    合成1，11‑二脱乙酰‑1，11‑O‑异亚丙基pyripyropene A

    将通过实施例11中描述的方法合成的1，7，11‑三脱乙酰‑1，11‑O‑异亚丙基pyripyropene A(100mg)溶解于二氯甲烷(2mL)中。将三乙胺(61mg)、4‑二甲氨基吡啶(7mg)和乙酸酐(26mg)加入溶液中。在室温下搅拌混合物4小时。然后将反应溶液倒入水中并用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤氯仿层并在无水硫酸钠上干燥，然后通过在减压下蒸发除去溶剂而得到1，11‑二脱乙酰‑1，11‑O‑异亚丙基pyripyropene A的粗产物(120mg)。通过制备性薄层柱色谱法(Merck硅胶60F₂₅₄0.5mm，氯仿∶甲醇＝20∶1)提纯粗产物而得到1，11‑二脱乙酰‑1，11‑O‑异亚丙基pyripyropene A(103mg，产率95％)。ESI‑MS和¹H‑NMR测量结果表明该化合物为日本专利申请特许公开号269065/1996中描述的PR‑43。

    实施例15：

    合成1，11‑二脱乙酰pyripyropene A

    将通过实施例14中描述的方法合成的1，11‑二脱乙酰‑1，11‑O‑异亚丙基pyripyropene A(99mg)溶解于四氢呋喃(1.2mL)和甲醇(2.4mL)中并将对甲苯磺酸吡啶鎓(185mg)加入溶液中。在室温下搅拌混合物30小时，然后向其中加入三乙胺并通过在减压下蒸发除去溶剂。将氯仿和水加入残余物中并用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤氯仿层，在无水硫酸钠上干燥，并通过在减压下蒸发除去溶剂而得到1，11‑二脱乙酰pyripyropene A的粗产物(85mg)。通过制备性薄层柱色谱法(Merck硅胶60F₂₅₄0.5mm，氯仿∶甲醇＝60∶1)提纯粗产物而得到1，11‑二脱乙酰pyripyropene A(64mg，产率72％)。ESI‑MS和¹H‑NMR测量结果表明该化合物为日本专利申请特许公开号259569/1996中描述的PR‑5。

    实施例15a：

    合成1，11‑二脱乙酰pyripyropene A

    将1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A(9.67g)悬浮于N，N‑二甲基甲酰胺(48mL)中。将丙酮二甲缩醛(6.61g)和对甲苯磺酸一水合物(0.08g)加入悬浮液中并在38‑41℃下搅拌混合物4小时。向其中加入4‑二甲氨基吡啶(0.08g)并通过在减压下蒸发1.5小时除去混合物。将残余物冷却到0℃。将三乙胺(2.57g)和乙酸酐(2.37g)加入冷却溶液中并在该温度下搅拌混合物16小时。然后将水(96g)加入反应溶液中并通过加入5％盐酸将混合物调节至pH7.17。通过过滤收集沉淀的浅黄色粉末并用水(20g)洗涤两次。用甲醇(48mL)悬浮由此获得的粗产物，将15％盐酸(4.7g)加入悬浮液中并在25‑27℃下搅拌混合物2小时。向其中加入水(33mL)并过滤不溶物，然后通过加入5％氢氧化钠水溶液将pH调节至4.41。进一步向其中加入水(31mL)。通过过滤收集沉淀的浅黄色粉末并用30％甲醇水溶液(20mL)洗涤两次。在40℃下干燥经洗涤的粉末23小时而得到8.62g的1，11‑二脱乙酰pyripyropeneA。¹H‑NMR测量结果表明¹H‑NMR数据与实施例15中生产的化合物的那些一致。

    实施例16：

    合成1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，11‑二脱乙酰pyripyropene A

    将通过实施例15中描述的方法合成的1，11‑二脱乙酰pyripyropeneA(61mg)溶解于N，N‑二甲基甲酰胺(1.2mL)中。在0℃下将吡啶(0.3mL)加入溶液中，在该温度下搅拌混合物10分钟，向其中加入环丙烷碳酰氯(77mg)并在该温度下搅拌混合物1.5小时。然后将反应溶液倒入水中并用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤氯仿层并在无水硫酸镁上干燥。然后通过在减压下蒸发除去溶剂而得到1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，11‑二脱乙酰pyripyropene A的粗产物(97mg)。通过制备性薄层柱色谱法(Merck硅胶60F₂₅₄0.5mm，氯仿∶甲醇＝20∶1)提纯粗产物而得到1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，11‑二脱乙酰pyripyropene A(73mg，产率93％)。

    ESI‑MS：m/z 636(M+H)⁺；

     ¹H‑NMR(CDCl₃)：δ0.84‑0.89(4H，m)，0.89(3H，s)，0.90‑1.06(4H，m)，1.37(1H，dt，J＝3.8，13.2Hz)，1.45(3H，s)，1.53(1H，d，J＝4.0Hz)，1.55‑1.67(4H，m)，1.70(3H，s)，1.79‑1.87(2H，m)，1.89‑1.94(2H，m)，2.14‑2.18(1H，m)，2.16(3H，s)，2.97(1H，d，J＝2.0Hz)，3.77(2H，s)，4.81(1H，dd，J＝4.8，11.7Hz)，5.00(1H，m)，5.02(1H，dd，J＝5.0，11.4Hz)，6.46(1H，s)，7.40(1H，dd，J＝4.9，8.0Hz)，8.09(1H，dt，J＝1.9，8.1Hz)，8.68(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，9.00(1H，d，J＝2.0Hz)。

    实施例16a：

    合成1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，11‑二脱乙酰pyripyropene A

    将1，11‑二脱乙酰pyripyropene A(25.76g)悬浮于乙酸乙酯(130mL)中，将吡啶(15.84g)加入悬浮液中。将混合物冷却至10‑15℃。向其中逐滴加入环丙烷碳酰氯(15.70g)并在25‑30℃下搅拌混合物3小时。再次将反应溶液冷却至10‑15℃并向其中逐滴加入水(50mL)。通过加入5N‑盐酸将混合物调节至pH 2.59，然后分离。用5％小苏打水(50mL)和10％盐水(50mL)依次洗涤有机层。通过在减压下蒸发除去由此获得的乙酸乙酯溶液并进一步用甲醇置换而将液体体积调节至约130mL。向其中逐滴加入水(130mL)。通过过滤收集沉淀的浅黄色粉末，用50％甲醇水溶液(40mL)洗涤两次并在40℃下干燥23小时而得到30.80g的1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，11‑二脱乙酰pyripyropene A。¹H‑NMR测量结果表明¹H‑NMR数据与实施例16中生产的化合物的那些一致。

    实施例17：

    合成1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A

    将通过实施例16中描述的方法合成的1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，11‑二脱乙酰pyripyropene A(67mg)溶解于95％甲醇水溶液(0.07mL)中。在0℃下将碳酸钠(22mg)加入溶液中。在该温度下搅拌混合物4天。然后向其中加入乙酸。通过在减压下蒸发除去甲醇并用氯仿萃取残余物。用饱和盐水洗涤氯仿层并在无水硫酸钠上干燥。然后通过在减压下蒸发除去溶剂而得到1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A的粗产物(74mg)。通过制备性薄层柱色谱法(Merck硅胶60F₂₅₄0.5mm，氯仿∶甲醇＝10∶1)提纯粗产物而得到1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A(47mg，产率76％)。该化合物的ESI‑MS数据和¹H‑NMR数据与实施例5中生产的化合物的那些一致。

    实施例17a：

    合成1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A

    将1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，11‑二脱乙酰pyripyropene A(30.00g)悬浮于由水(20mL)和甲醇(190mL)组成的混合液体中并将混合物冷却至0‑5℃。向其中加入甲醇钠的1M甲醇溶液(4.49mL)并在该温度下搅拌混合物23小时。将1.2％盐酸(20mL)加入反应溶液中并通过0.5‑μm过滤器过滤混合物，然后通过在减压下蒸发而将液体体积调节至约90mL。将甲醇/水＝2/1的混合液体(120mL)加入残余物中而将液体体积调节至约150mL。进一步向其中加入甲醇/水＝2/1的混合液体(120mL)而将液体体积调节至约180mL。在室温下搅拌混合物1小时，然后将其冷却至5℃并搅拌17小时。通过过滤收集沉淀的浅黄色粉末，用30％甲醇水溶液(50mL)洗涤两次，并在40℃下干燥22小时而得到23.82g的1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A。¹H‑NMR测量结果表明¹H‑NMR数据与实施例17中生产的化合物的那些一致。

    实施例18：

    合成7‑O‑氯乙酰‑1，7，11‑三脱乙酰‑1，11‑O‑异亚丙基pyripyropene A

    将通过实施例11中描述的方法合成的1，7，11‑三脱乙酰‑1，11‑O‑异亚丙基pyripyropene A(100mg)溶解于四氢呋喃(2mL)中并将三乙胺(61mg)和氯乙酸酐(103mg)加入溶液中。在室温下搅拌混合物3.5小时，然后将反应溶液倒入水中并用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤氯仿层并在无水硫酸钠上干燥。然后通过在减压下蒸发除去溶剂而得到7‑O‑氯乙酰‑1，7，11‑三脱乙酰‑1，11‑O‑异亚丙基pyripyropene A的粗产物(118mg)。通过制备性薄层柱色谱法(Merck硅胶60F₂₅₄0.5mm，氯仿∶甲醇＝20∶1)提纯粗产物而得到7‑O‑氯乙酰‑1，7，11‑三脱乙酰‑1，11‑O‑异亚丙基pyripyropene A(80mg，产率70％)。

    ESI‑MS：m/z 574(M+H)⁺；

     ¹H‑NMR(CDCl₃)：δ1.11(3H，s)，1.16(1H，dd，J＝2.4，12.6Hz)，1.33‑1.41(1H，m)，1.44(3H，s)，1.45(3H，s)，1.52(1H，d，J＝4.0Hz)，1.58‑1.65(1H，m)，1.62(3H，s)，1.70(3H，s)，1.66‑1.75(2H，m)，1.77‑1.86(1H，m)，2.22(1H，m)，2.90(1H，d，J＝2.0Hz)，3.48(2H，s)，3.54(1H，dd，J＝3.6，12.0Hz)，4.19(2H，d，J＝4.0Hz)，5.00(1H，m)，5.09(1H，dd，J＝5.6，11.6Hz)，6.45(1H，s)，7.41(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.10(1H，dt，J＝1.6，8.0Hz)，8.70(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，9.02(1H，d，J＝1.6Hz)。

    实施例19：

    合成7‑O‑氯乙酰‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A

    将通过实施例18中描述的方法合成的7‑O‑氯乙酰‑1，7，11‑三脱乙酰‑1，11‑O‑异亚丙基pyripyropene A(35mg)溶解于四氢呋喃(0.6mL)和甲醇(1.2mL)中并将对甲苯磺酸吡啶鎓(61mg)加入溶液中。在室温下搅拌混合物31小时，然后将反应溶液倒入水中并用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤氯仿层并在无水硫酸钠上干燥。然后通过在减压下蒸发除去溶剂而得到7‑O‑氯乙酰‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A的粗产物(30mg)。通过制备性薄层柱色谱法(Merck硅胶60F₂₅₄0.5mm，氯仿∶甲醇＝10∶1)提纯粗产物而得到7‑O‑氯乙酰‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A(24mg，产率74％)。

    ESI‑MS：m/z 534(M+H)⁺；

     ¹H‑NMR(CD₃OD)：δ0.74(3H，s)，1.32(1H，m)，1.44(3H，s)，1.54(2H，m)，1.69‑1.75(2H，m)，1.75(3H，s)，1.79‑1.86(1H，m)，1.91‑1.94(1H，m)，2.12(1H，m)，3.26(1H，d，J＝11.6Hz)，3.52(1H，d，J＝10.8Hz)，3.67(1H，dd，J＝5.2，11.6Hz)，4.33(2H，d，J＝2.4Hz)，4.98(1H，m)，5.15(1H，dd，J＝5.2，11.6Hz)，6.79(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.28(1H，dt，J＝2.4，8.0Hz)，8.62(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，9.02(1H，d，J＝2.4Hz)。

    实施例20：

    合成7‑O‑氯乙酰‑1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A

    将通过实施例19中描述的方法合成的7‑O‑氯乙酰‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A(21mg)溶解于N，N‑二甲基甲酰胺(1.2mL)中并在0℃下将吡啶(0.3mL)和环丙烷碳酰氯(25mg)加入溶液中。在该温度下搅拌混合物2.5小时。然后将反应溶液倒入水中并用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤氯仿层并在无水硫酸镁上干燥。然后通过在减压下蒸发除去溶剂而得到7‑O‑氯乙酰‑1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A的粗产物(37mg)。通过制备性薄层柱色谱法(Merck硅胶60F₂₅₄0.5mm，氯仿∶甲醇＝30∶1)提纯粗产物而得到7‑O‑氯乙酰‑1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A(16mg，产率58％)。

    ESI‑MS：m/z 670(M+H)⁺；

     ¹H‑NMR(CDCl₃)：δ0.85‑0.90(4H，m)，0.91(3H，s)，0.96‑1.08(4H，m)，1.38(1H，dt，J＝4.0，12.6Hz)，1.45(3H，s)，1.54‑1.67(5H，m)，1.72(3H，s)，1.81‑1.95(3H，m)，2.17(1H，m)，2.89(1H，d，J＝1.6Hz)，3.78(2H，s)，4.17(2H，d，J＝2.8Hz)，4.82(1H，dd，J＝4.8，11.6Hz)，5.01(1H，m)，5.09(1H，dd，J＝5.2，11.6Hz)，6.45(1H，s)，7.41(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.10(1H，dt，J＝1.6，8.0Hz)，8.69(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，9.02(1H，d，J＝1.6Hz)。

    实施例21：

    合成1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A

    将通过实施例20中描述的方法合成的7‑O‑氯乙酰‑1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A(14mg)溶解于95％甲醇水溶液(1.4mL)中。然后将碳酸氢钠(1.9mg)加入溶液中。在室温下搅拌混合物3小时。向其中加入乙酸，然后通过在减压下蒸发除去甲醇而得到1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A的粗产物。通过制备性薄层柱色谱法(Merck硅胶60F₂₅₄0.5mm，氯仿∶甲醇＝10∶1)提纯粗产物而得到1，11‑O‑二环丙烷羰基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A(12mg，产率94％)。该化合物的ESI‑MS数据和¹H‑NMR数据与实施例5中生产的化合物的那些一致。

    实施例22：

    合成1，11‑O‑亚苄基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A

    将通过实施例10中描述的方法合成的1，7，11‑三脱乙酰pyripyropeneA(1.0g)溶解于N，N‑二甲基甲酰胺(10mL)中。将对甲苯磺酸吡啶鎓(2.75g)和苯甲醛二甲缩醛(3.3g)加入溶液中。在室温下搅拌混合物5小时。然后将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层并在无水硫酸钠上干燥，然后通过在减压下蒸发除去溶剂而得到1，11‑O‑亚苄基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A的粗产物。通过色谱法在硅胶上(Mega Bond Elut(Varian)，丙酮∶氯仿＝1∶10)提纯粗产物而得到1，11‑O‑亚苄基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A(887mg，产率74％)。ESI‑MS和¹H‑NMR测量结果表明该化合物为日本专利申请特许公开号269065/1996中描述的PR‑93。

    实施例23：

    合成1，11‑O‑亚苄基‑7‑O‑氯乙酰‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A

    将通过实施例22中描述的方法合成的1，11‑O‑亚苄基‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A(1.0g)溶解于吡啶(2.5mL)中。在0℃下将氯乙酸酐(206mg)加入溶液中。在该温度下搅拌混合物1.5小时，然后将反应溶液倒入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层并在无水硫酸钠上干燥。然后通过在减压下蒸发除去溶剂而得到1，11‑O‑亚苄基‑7‑O‑氯乙酰‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A的粗产物。通过色谱法在硅胶上(MegaBond Elut(Varian)，丙酮∶己烷＝1∶100)提纯粗产物而得到1，11‑O‑亚苄基‑7‑O‑氯乙酰‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A(359mg，产率72％)。

    ESI‑MS：m/z 622(M+H)⁺；

     ¹H‑NMR(CDCl₃)：δ1.19‑1.22(1H，m)，1.25(3H，s)，1.41(1H，m)，1.48(3H，s)，1.53‑1.56(1H，m)，1.70(3H，s)，1.70‑1.84(3H，m)，1.95(1H，m)，2.27(1H，m)，2.88(1H，d，J＝1.6Hz)，3.49(1H，d，J＝10.4Hz)，3.50‑3.53(1H，m)，3.89(1H，d，J＝10.4Hz)，4.20(2H，d，J＝3.2Hz)，5.02(1H，m)，5.12(1H，dd，J＝5.2，11.6Hz)，5.54(1H，s)，6.46(1H，s)，7.33‑7.43(4H，m)，7.51(2H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.11(1H，dt，J＝2.0，8.0Hz)，8.70(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，9.02(1H，d，J＝2.0Hz)。

    实施例24：

    合成7‑O‑氯乙酰‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A

    将通过实施例23中描述的方法合成的1，11‑O‑亚苄基‑7‑O‑氯乙酰‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A(10mg)溶解于氯仿(1mL)和甲醇(9mL)中并将10‑樟脑磺酸(3mg)加入溶液中。在室温下搅拌混合物5天。然后将反应溶液倒入水中并用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤氯仿层并在无水硫酸钠上干燥。然后通过在减压下蒸发除去溶剂而得到7‑O‑氯乙酰‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A的粗产物。通过色谱法在硅胶上(Mega BondElut(Varian)，丙酮∶氯仿＝1∶10)提纯粗产物而得到7‑O‑氯乙酰‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A(8mg，产率100％)。该化合物的ESI‑MS数据和¹H‑NMR数据与实施例19中生产的化合物的那些一致。

    实施例25：

    合成1，7，11‑三脱乙酰‑1，11‑O‑对甲氧基亚苄基pyripyropene A

    将通过实施例10中描述的方法合成的1，7，11‑三脱乙酰pyripyropeneA(1.0g)溶解于N，N‑二甲基甲酰胺(22mL)中。将对甲苯磺酸吡啶鎓(2.76g)和对甲氧基苯甲醛二甲缩醛(0.4g)加入溶液中。在室温下搅拌混合物4小时。然后将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层并在无水硫酸钠上干燥。通过在减压下蒸发除去溶剂而得到1，7，11‑三脱乙酰‑1，11‑O‑对甲氧基亚苄基pyripyropene A的粗产物。通过色谱法在硅胶上(Mega Bond Elut(Varian)，丙酮∶氯仿＝1∶10)提纯粗产物而得到1，7，11‑三脱乙酰‑1，11‑O‑对甲氧基亚苄基pyripyropene A(520mg，产率41％)。ESI‑MS和¹H‑NMR测量结果表明该化合物为日本专利申请特许公开号269065/1996中描述的PR‑124。

    实施例26：

    合成7‑O‑氯乙酰‑1，7，11‑三脱乙酰‑1，11‑O‑对甲氧基亚苄基pyripyropene A

    将通过实施例25中描述的方法合成的1，7，11‑三脱乙酰‑1，11‑O‑对甲氧基亚苄基pyripyropene A(100mg)溶解于四氢呋喃(2mL)中。将三乙胺(50mg)和氯乙酸酐(60mg)加入溶液中。在室温下搅拌混合物2.5小时，然后将反应溶液倒入水中并用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤氯仿层并在无水硫酸钠上干燥。然后通过在减压下蒸发除去溶剂而得到7‑O‑氯乙酰‑1，7，11‑三脱乙酰‑1，11‑O‑对甲氧基亚苄基pyripyropene A的粗产物。从甲醇和乙酸乙酯中重结晶粗产物并进一步通过色谱法在硅胶上(Mega BondElut(Varian)，丙酮∶氯仿＝1∶30)提纯重结晶产物而得到7‑O‑氯乙酰‑1，7，11‑三脱乙酰‑1，11‑O‑对甲氧基亚苄基pyripyropene A(83mg，产率75％)。

    ESI‑MS：m/z 652(M+H)⁺；

     ¹H‑NMR(CDCl₃)：δ1.20(1H，m)，1.24(3H，s)，1.40(1H，m)，1.47(3H，s)，1.54(1H，d，J＝3.6Hz)，1.72(3H，s)，1.66‑1.80(3H，m)，1.93(1H，m)，2.26(1H，m)，2.87(1H，d，J＝2.0Hz)，3.47(1H，d，J＝10.0Hz)，3.47‑3.51(1H，m)，3.80(3H，s)，3.87(1H，d，J＝10.4Hz)，4.20(2H，d，J＝3.2Hz)，5.01(1H，m)，5.12(1H，dd，J＝5.6，11.6Hz)，5.50(1H，s)，6.46(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(1H，dd，J＝4.8，12.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，dt，J＝2.0，8.4Hz)，8.70(1H，dd，J＝2.4，4.8Hz)，9.02(1H，d，J＝2.0Hz)。

    实施例27：

    合成7‑O‑氯乙酰‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A

    将通过实施例26中描述的方法合成的7‑O‑氯乙酰‑1，7，11‑三脱乙酰‑1，11‑O‑对甲氧基亚苄基pyripyropene A(30mg)溶解于氯仿(5mL)和甲醇(1mL)中并将10‑樟脑磺酸(3mg)加入溶液中。在室温下搅拌混合物5天，然后将反应溶液倒入水中并用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤氯仿层并在无水硫酸钠上干燥。然后通过在减压下蒸发除去溶剂而得到7‑O‑氯乙酰‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A的粗产物。通过色谱法在硅胶上(Mega BondElut(Varian)，丙酮∶氯仿＝1∶5)提纯粗产物而得到7‑O‑氯乙酰‑1，7，11‑三脱乙酰pyripyropene A(14mg，产率69％)。该化合物的ESI‑MS数据和¹H‑NMR数据与实施例19中生产的化合物的那些一致。