双环杂芳基化合物和它们作为激酶抑制剂的用途 发明概述
优选的实施方案提供新的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物、包括所述化合物的药物制剂、抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的方法和治疗增殖性疾病的方法。
因此，提供式(A)化合物
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其中：
环AD是5，6-双环芳族杂环，其中A是稠和至环D的含有一个或多个O、S和N环原子的5元芳族杂环，环D是苯环或含有1、2或3个氮环原子的6元芳族杂环，其中环AD被R
2、R
3、R
4和R
5取代；
E是C
6-C
10-芳基、5至10元杂芳基或卤素，其中各环任选被R
6、R
7和R
8取代；
Q是O或S；
R
1选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基和烷基氨基；
R
2和R
3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、SO
3H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基(thioacyl)、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；
R
4和R
5独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；
R
6选自氢、卤素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；且
R
7和R
8独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、酰基、酰氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羰基、羧基酯、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、SO
3H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；或R
7和R
8与它们所连接的环原子一起形成5至8元碳环或杂环基团。
在其中D是苯基的实施方案中，环A适合地含有两个选自N、S和O的杂原子。更适合地，当环D是苯基时，环A含有氮原子和另外一个选自N、S和O的杂原子。
在本发明的实施方案中，提供了式(A1)化合物
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其中
环AD选自
![]()
E选自
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Q是O或S；
R
1选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基和烷基氨基；
R
2和R
3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、SO
3H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；
R
4和R
5独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；
R
6选自氢、卤素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；且
R
7选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、酰基、酰氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羰基、羧基酯、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、SO
3H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；
R
20选自C
1-6-烷基和取代的C
1-6-烷基；
L
1是N或CR
9；
L
2是N或CR
8；
L
3是N或CR
9a；
R
8和R
9独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、酰基、酰氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羰基、羧基酯、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、SO
3H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；且
R
9a选自氢、卤素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基，
进一步的选项是：当L
1是CR
9时，则R
9和R
6与它们所连接的碳原子可以形成稠和至E环的5至8元环，其中5至8元环选自环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；且当L
1是CR
9且L
2是CR
8时，则R
8和R
9与它们所连接的碳原子一起可形成稠和至环E的5至8元环，其中5至8元环选自环烷基、芳基、杂环基和杂芳基。
适宜地，R
6、R
7、R
8、R
9和R
9a中不超过三个可以不是氢。
在某些本发明实施方案中，R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
9a、R
20、L
1、L
2和L
3如以上任一实施方案所定义且R
1是-Z-Y-R
10，其中
Z是NHCH
2C(R
11)R
12，
Y是键或-CON(R
13)-，
R
10是C
1-C
6-烷基氨基羰基、C
1-C
6-烷氧基羰基，其中每个烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基或C
1-C
6-烷氧基取代，或R
10是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的单环杂芳族环，所述环任选被一个或多个卤素、羟基、C
1-C
6-烷基或C
1-C
6-烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基任选进一步被一个或多个卤素、羟基或C
1-C
6-烷氧基取代；
R
11和R
12独立地选自氢、卤素、羟基和C
1-C
6-烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素、羟基或C
1-C
6-烷氧基取代；且
R
13是氢或C
1-C
6-烷基。
在本发明其他实施方案中，R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
9、R
9a、R
20、L
1、L
2和L
3如以上任一实施方案所定义且R
8选自氢、烷基、-CO-R
8a、取代的烷基和选自环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基的三-至七-元环；且
R
8a选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基。
在本发明其他实施方案中，R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
9、R
9a、L
1、L
2和L
3如以上任一实施方案所定义且R
20是甲基、三卤代甲基或苄基。
在本发明再其他实施方案中，R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
9、R
9a、R
20和L
3如以上任一实施方案所定义，L
1是CR
9且L
2是CR
8，进一步的选项是：R
8和R
9与它们连接的碳原子一起可以形成稠合至环E的五元杂环或苯基。
在本发明其他实施方案中，R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
9、R
9a、R
20、L
2和L
3如以上任一实施方案所定义且L
1 is CR
9，进一步的选项是：R
6和R
9与它们连接的碳原子一起可以形成稠合至环E的苯基。
在式(A)化合物的适合实施方案中，本发明提供式(IV)化合物或其互变异构体或立体异构体或可药用盐，
![]()
其中，
环AD选自
![]()
Q是O或S；
L
1是CR
9或N；
R
1表示-Z-Y-R
10；
Z是NHCH
2C(R
11)R
12-，
Y是键或-CON(R
13)-；
R
2和R
3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、SO
3H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；
R
4和R
5独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；
R
6选自氢、卤素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；
R
7和R
9独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、酰基、酰氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羰基、羧基酯、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、SO
3H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；
R
8选自氢、烷基、-CO-R
8a、取代的烷基和选自环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基的三-至七-元环；
R
8a选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基；
R
10是C
1-C
6-烷基氨基羰基、C
1-C
6-烷氧基羰基，其中每个烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基或C
1-C
6-烷氧基取代，或R
10是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的单环杂芳族环，所述环任选被一个或多个卤素、羟基、C
1-C
6-烷基或C
1-C
6-烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基任选进一步被一个或多个卤素、羟基或C
1-C
6-烷氧基取代；
R
11和R
12独立地选自氢、卤素、羟基和C
1-C
6-烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素、羟基或C
1-C
6-烷氧基取代；且
R
13是氢或C
1-C
6-烷基。
本发明其他适合的实施方案提供式V化合物：
![]()
其中：
Q是O或S；
X是CR
3或N；
W是C或N；
V是CR
2、O、S或N；
L
1是CR
9或N；
R
1表示-Z-Y-R
10；
Z是NHCH
2C(R
11)R
12；
Y是键或-CON(R
13)-；
R
2和R
3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、SO
3H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；
R
4和R
5独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；
R
6选自氢、卤素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；
R
7和R
9独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、酰基、酰氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羰基、羧基酯、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、SO
3H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；
R
8选自氢、烷基、-CO-R
8a、取代的烷基和选自环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基的三-至七-元环；
R
8a选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基；
R
10是C
1-C
6-烷基氨基羰基、C
1-C
6-烷氧基羰基，其中每个烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基或C
1-C
6-烷氧基取代，或R
10是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的单环杂芳族环，所述环任选被一个或多个卤素、羟基、C
1-C
6-烷基或C
1-C
6-烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基任选进一步被一个或多个卤素、羟基或C
1-C
6-烷氧基取代；
R
11和R
12独立地选自氢、卤素、羟基和C
1-C
6-烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素、羟基或C
1-C
6-烷氧基取代；且
R
13是氢或C
1-C
6-烷基。
在适合的式A化合物实施方案中，E适合地选自
![]()
其中L
1是N或CR
9且R
6、R
7和R
9如本文任意实施方案所定义。
在本文所提及实施方案中，当仅定义某些变量时，应该理解其余变量如本文任意实施方案所定义。因此，本发明提供变量亚定义的组合。
本发明适合的进一步实施方案提供式I化合物、其立体异构体、互变异构体或可药用盐以及相关组合物和方法，其中式I是：
![]()
其中：
Q是O或S；
X是CR
3或N；
W是C或N；
V是CR
2、O或S；
L
1是CR
9或N；
R
1选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基和烷基氨基；
R
2和R
3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、SO
3H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；
R
4和R
5独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；
R
6选自氢、卤素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；
R
7和R
9独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、酰基、酰氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、SO
3H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；
R
8选自氢、烷基、-CO-R
8a、取代的烷基和选自环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基的三-至七-元环；和
R
8a选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基。
在另一个式I实施方案中，当V是O或S时，W是C。在更具体的实施方案中，当V是CR
2时，W是N。
进一步的实施方案提供式II化合物、其立体异构体、互变异构体或可药用盐，
![]()
其中：
Q是O或S；
X是CR
3或N；
L
1是CR
9或N；
R
1选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基和烷基氨基；
R
2和R
3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的条环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、SO
3H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；
R
4和R
5独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；
R
6选自氢、卤素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；
R
7和R
9独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、酰基、酰氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、SO
3H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；
R
8选自氢、烷基、-CO-R
8a、取代的烷基和选自环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基的三-至七-元环；且
R
8a选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基。
本发明实施方案提供式II化合物，其中R
1是-Z-Y-R
10；
Z是NHCH
2C(R
11)R
12；
Y是键或-CON(R
13)-；
R
10是C
1-C
6-烷基氨基羰基、C
1-C
6-烷氧基羰基，其中每个烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基或C
1-C
6-烷氧基取代，或R
10是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的单环杂芳族环，所述环任选被一个或多个卤素、羟基、C
1-C
6-烷基或C
1-C
6-烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基任选进一步被一个或多个卤素、羟基或C
1-C
6-烷氧基取代；
R
11和R
12独立地选自氢、卤素、羟基和C
1-C
6-烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素、羟基或C
1-C
6-烷氧基取代；且
R
13是氢或C
1-C
6-烷基。
另一个实施方案提供了式II化合物，其中Y是键且R
10是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的单环杂芳族环，所述环任选被一个或多个卤素、羟基、C
1-C
6-烷基或C
1-C
6-烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基任选进一步被一个或多个卤素、羟基或C
1-C
6-烷氧基取代。
另一个实施方案提供了式II化合物，其中R
2选自氢、氯、溴、甲基酰胺基-N-苯基、氟苯基、苯基、苯基炔基、氨基甲基炔基和酰胺基苯基。
一个实施方案提供式II化合物，其中R
2是氢。
另一个实施方案提供了式II化合物，其中X是CR
3，更优选R
3是氢。
另一个实施方案提供了式II化合物，其中R
4是氢。
另一个实施方案提供了式II化合物，其中R
5是氢。
另一个实施方案提供了式II化合物，其中R
4和R
5都是氢。
另一个实施方案提供了式II化合物，其中R
6是氢。
另一个实施方案提供了式II化合物，其中R
7是氢。
另一个实施方案提供了式II化合物，其中R
8是氢、烷基或烷氧基。
另一个实施方案提供了式II化合物，其中R
8是氢。
另一个实施方案提供了式II化合物，其中R
9选自氢、三氟甲基、氰基、烷氧基、氯、酰基、苯基、被C
1-3烷基取代的苯基、杂环氧基、氟、甲基、乙基和溴。
另一个实施方案提供了式II化合物，其中R
9选自氢、三氟甲基和甲氧基。
进一步的实施方案提供选自表1的化合物、其立体异构体、互变异构体或可药用盐。
式(IV)或式(V)化合物的另一个实施方案中，环AD适合地是环A1
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在式A或式(IV)或式(V)的另一个实施方案中，Q适合地是O。
式(IV)或式(V)化合物的另一个实施方案中，X适合地是CH或N。
式(IV)或式(V)化合物的另一个实施方案中，W适合地是N。
式(IV)或式(V)化合物的另一个实施方案中，V适合地是CH。
式(IV)或式(V)化合物的另一个实施方案中，L
1适合地是CR
9，其中R
9适合地是氢、卤代、羟基、C
1-C
6-烷基、C
1-C
6-烷氧基、氰基、硝基、氨基羰基、C
1-C
6-烷基氨基羰基、二-C
1-C
6-烷基氨基羰基、氧代羰基、羟基羰基、C
1-C
6-烷氧基羰基，磺酰基、C
1-C
6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C
1-C
6-烷基氨基磺酰基、二-C
1-C
6-烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、C
1-C
6-烷基磺酰基氨基，其中所述烷基和烷氧基任选进一步被一个或多个卤代、羟基、C
1-C
6-烷氧基或杂环如咪唑取代。
式(IV)或式(V)化合物的另一个实施方案中，R
9更适合地是C
1-C
6-烷基，任选被卤代如氟取代(例如三氟甲基)，或R
9是氰基。
式(IV)或式(V)化合物的另一个实施方案中，Z适合地是-NH-CH
2-CH
2-，即亚乙基氨基。
式(IV)或式(V)化合物的另一个实施方案中，其中Y是-CON(R
13)-，R
13适合地是氢。
式(IV)或式(V)化合物的另一个实施方案中，其中R
1表示-Z-Y-R
10，Y表示键且R
10是单环杂芳族环，该环适合地是任选取代的四唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基或异噁唑基，其中任选的取代基适合地是C
1-C
6-烷基，例如甲基、乙基或异丙基，任选被卤代如氟取代，例如2-氟乙基。
式(IV)或式(V)化合物的另一个实施方案中，其中R
1表示-Z-Y-R
10，Y表示CON(R
13)且R
10是单环杂芳族环，该环适合地是任选取代的四唑基，其中任选的取代基适合地是C1-C6-烷基如甲基、乙基或异丙基。
式(IV)或式(V)化合物的另一个实施方案中，其中R
1表示-Z-Y-R
10，Y是键，R
10还适合地表示C
1-C
6-烷基氨基羰基如叔丁基氨基羰基、C
1-C
6-烷氧基羰基如叔丁氧基羰基，其中每个烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基或C
1-C
6-烷氧基取代。
式(IV)或式(V)化合物的另一个实施方案中，R
1优选是2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基氨基、2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基氨基、2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙基氨基、2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基氨基、2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基。
式(IV)或式(V)化合物的另一个实施方案中，R
4、R
5、R
6、R
7和R
8适合地是氢。
也为式X的式A化合物如下表1所示
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其制备方法下文描述。该表还显示质谱数据。实施例为游离形式。
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本发明的一方面提供包含可药用载体和治疗有效量的式A化合物、其立体异构体、互变异构体和可药用盐的药物组合物。任选地，环AD适合地选自
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其中R
2、R
3、R
4和R
5如本文任意实施方案所定义。
详细描述
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)介导来自各种生长因子的信号，以调节细胞增殖和存活。一种丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr或S/T)蛋白激酶称为Akt，被鉴定为PI3-激酶的下游靶点。该蛋白激酶通过其普列克底物蛋白同源性结构域与PI3K产物磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP
3)和磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸(PIP
2)的相互作用而募集至细胞膜，在那里它被3-磷酸肌醇-依赖性激酶-1(PDK-1)对其催化结构域的磷酸化而激活。Akt进一步被其C-末端疏水性基序中的丝氨酸经另一激酶(PDK-2)的磷酸化而激活。Akt的激活作用于下游以调节其他激酶，其中许多牵涉于控制存活、增殖、代谢和生长翻译的细胞过程。PI3K也可以通过不涉及Akt的平行途径驱动影响转化、细胞增殖、细胞支架重排和存活的细胞过程(Hennessy等人，Nat.Rev.DrugDisc.4：988-1004(2005))。这些途径的两种是小GTP-结合蛋白Cdc42和Rac1的激活，和血清和糖皮质激素诱导性激酶(SGK)的激活。Cdc42和Rac1调节细胞支架移动和细胞运动性，当过表达时可发挥癌基因的作用，也与RAS途径有关。因此，PI3K活性产生3’-磷脂酰肌醇脂质，其作为节点刺激多种下游信号途径。
这些途径可影响常常在尤其癌症、增殖性疾病、血栓形成性疾病和炎症中被破坏的细胞性质增殖、存活、运动和形态学，表明抑制PI3K(及其同工型)的化合物具有作为单一活性剂或作为组合用于治疗这些疾病的用途。在癌症中，PI3K/Akt途径的失调被广泛描述，包括PIK3CA基因过表达、PIK3CA基因的激活突变、Akt的过表达、PDK-1的突变和PTEN的缺失/失活(Parsons等人，Nature 436：792(2005)；Hennessy等人，Nat.Rev.Drug Disc.4：988(2005)；Stephens等人，Curr.Opin.Pharmacol.5：1(2005)；Bonneau and Longy，Human Mutation 16：109(2000)和Ali等人，J.Natl.Can.Inst.91：1922(1999))。近来的发现显示：PIK3CA常常在各种人类实体肿瘤中突变(＞30％)(Samuels and Ericson，Curr.Opin.Oncology 18：77(2005))，最频繁的这些突变促进细胞生长和侵袭(Samuels等人，Cancer Cell7：561(2005)并且处于转化之中(Kang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA102：802(2005)，Zhao等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：18443(2005))。因此，PI3K、特别是由PIK3CA和其突变编码的p110α同工型的抑制剂将可用于治疗由这些突变和失调驱动的癌症。
在其化合物方面，实施方案提供了作为丝氨酸/苏氨酸激酶、脂质激酶抑制剂的新化合物，更特别地，作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)功能抑制剂的新化合物。本文提供的化合物可配制成药物制剂，可用于治疗需要PI3K抑制的患者，尤其在具体的实施方案中，提供了在癌症治疗中减少细胞增殖且增加细胞死亡的组合物和方法。
本申请通篇文本涉及各种本发明化合物、组合物和方法的实施方案。所描述的各种实施方案旨在提供多种示例性实施例，不应理解为备选事物的描述。而应该注意的是：本文所提供各种实施方案的描述可以具有重叠的范围。本文所讨论的实施方案仅仅是说明性的，不意欲限制本发明的范围。
定义
本文所用术语如下定义。
“烷基”指的是具有1至10个碳原子、优选1至6个碳原子的单价饱和脂族烃基，该术语包括例如直链或支链烃基，如甲基(CH
3-)、乙基(CH
3CH
2-)、正丙基(CH
3CH
2CH
2-)、异丙基((CH
3)
2CH-)、正丁基(CH
3CH
2CH
2CH
2-)、异丁基((CH
3)
2CHCH
2-)、仲丁基((CH
3)(CH
3CH
2)CH-)、叔丁基((CH
3)
3C-)、正戊基(CH
3CH
2CH
2CH
2CH
2-)和新戊基((CH
3)
3CCH
2-)。
“取代的烷基”指的是具有1至5个、优选1至3个或更优选1至2个选自下组的取代基的烷基：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸酯、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯氧基、取代的环烯氧基、环烯硫基、取代的环烯硫基、胍基、取代的胍基、卤代、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO
3H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫代氰酸酯、巯基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。
“烷氧基”指的是基团-O-烷基，其中烷基如本文所定义。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。
“取代的烷氧基”指的是基团-O-(取代的烷基)，其中取代的烷基如本文所定义。
“酰基”指的是基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、取代的环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-和取代的杂环-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。酰基包括“乙酰基”CH
3C(O)-。
“酰基氨基”指的是基团-NRC(O)烷基、-NRC(O)取代的烷基、-NRC(O)环烷基、-NRC(O)取代的环烷基、-NRC(O)环烯基、-NRC(O)取代的环烯基、-NRC(O)链烯基、-NRC(O)取代的链烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)取代的炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)取代的芳基、-NRC(O)杂芳基、-NRC(O)取代的杂芳基、-NRC(O)杂环和-NRC(O)取代的杂环，其中R是氢或烷基，且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“酰氧基”指的是基团烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、链烯基-C(O)O-、取代的链烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、环烯基-C(O)O-、取代的环烯基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和取代的杂环-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氨基”指的是基团-NH
2。
“取代的氨基”指的是基团-NR
16R
17，其中R
16和R
17独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、-SO
2-烷基、-SO
2-取代的烷基、-SO
2-链烯基、-SO
2-取代的链烯基、-SO
2-环烷基、-SO
2-取代的环烷基、-SO
2-环烯基、-SO
2-取代的环烯基、-SO
2-芳基、-SO
2-取代的芳基、-SO
2-杂芳基、-SO
2-取代的杂芳基、-SO
2-杂环和-SO
2-取代的杂环，且其中R
16和R
17任选联合与它们所连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，条件是R
16和R
17都不是氢，且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。当R
16是氢且R
17是烷基时，取代的氨基有时指的是烷基氨基。当R
16和R
17是烷基时，取代的氨基有时指的是二烷基氨基。当提及单取代的氨基时，其意指R
16或R
17是氢但不都是氢。当提及二取代的氨基时，其意指R
16或R
17都不是氢。
“羟基氨基”指的是基团-NHOH。
“烷氧基氨基”指的是基团-NHO-烷基，其中烷基如本文所定义。
“氨基羰基”指的是基团-C(O)NR
16R
17，其中R
16和R
17独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，且其中R
16和R
17任选与它们连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“氨基硫代羰基”指的是基团-C(S)NR
16R
17，其中R
16和R
17独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，且其中R
16和R
17任选与它们连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“氨基羰基氨基”指的是基团-NR’C(O)NR
16R
17，其中R’是氢或烷基且R
16和R
17独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，且其中R
16和R
17任选与它们连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“氨基硫代羰基氨基”指的是基团-NR’C(S)NR
16R
17，其中R’是氢或烷基且R
16和R
17独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，且其中R
16和R
17任选与它们连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“氨基羰基氧基”指的是基团-O-C(O)NR
16R
17，其中R
16和R
17独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，且其中R
16和R
17任选与它们连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“氨基磺酰基”指的是基团-SO
2NR
16R
17，其中R
16和R
17独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，且其中R
16和R
17任选与它们连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“氨基磺酰基氧基”指的是基团-O-SO
2NR
16R
17，其中R
16和R
17独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，且其中R
16和R
17任选与它们连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“氨基磺酰基氨基”指的是基团-NR’-SO
2NR
16R
17，其中R’是氢或烷基且R
16和R
17独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，且其中R
16和R
17任选与它们连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“脒基”指的是基团-C(＝NR
18)R
16R
17，其中R
16、R
17和R
18独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，且其中R
16和R
17任选与它们连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“芳基”或“Ar”指的是6至14个碳原子的单价芳族碳环，具有单一环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基或蒽基)，该稠合环可以是或可以不是芳族的(例如2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，条件是连接点在芳族碳原子上。优选的芳基包括苯基和萘基。
“取代的芳基”指的是被1至5个、优选1至3个或更优选1至2个选自下组的取代基取代的芳基：烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸酯、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯氧基、取代的环烯氧基、环烯硫基、取代的环烯硫基、胍基、取代的胍基、卤代、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO
3H，取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、巯基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。
“芳氧基”指的是基团-O-芳基，其中芳基如本文所定义，其包括例如苯氧基和萘氧基。
“取代的芳氧基”指的是基团-O-(取代的芳基)，其中取代的芳基如本文所定义。
“芳硫基”指的是基团-S-芳基，其中芳基如本文所定义。
“取代的芳硫基”指的是基团-S-(取代的芳基)，其中取代的芳基如本文所定义。
“链烯基”指的是具有2至6个碳原子、优选2至4个碳原子且具有至少一个、优选1至2个链烯基不饱和位点的链烯基。这类基团例如乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基。
“取代的链烯基”指的是具有1至3个取代基、优选1至2个取代基的链烯基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯氧基、取代的环烯氧基、环烯硫基、取代的环烯硫基、胍基、取代的胍基、卤代、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO
3H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义，条件是任意羟基取代不连接于烯基(不饱和)碳原子。
“炔基”指的是具有2至6个碳原子、优选2至3个碳原子且具有至少一个、优选1至2个炔基不饱和位点的炔基。
“取代的炔基”指的是具有1至3个取代基的炔基，优选1至2个取代基，选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯氧基、取代的环烯氧基、环烯硫基、取代的环烯硫基、胍基、取代的胍基、卤代、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO
3H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义，条件是任意羟基取代不连接与炔碳原子。
“叠氮基”指的是基团-N
3。
“肼基”指的是基团-NHNH
2。
“取代的肼基”指的是基团-NRNR’R”，其中R、R’和R”独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、-SO
2-烷基、-SO
2-取代的烷基、-SO
2-链烯基、-SO
2-取代的链烯基、-SO
2-环烷基、-SO
2-取代的环烷基、-SO
2-环烯基、-SO
2-取代的环烯基、-SO
2-芳基、-SO
2-取代的芳基、-SO
2-杂芳基、-SO
2-取代的杂芳基、-SO
2-杂环和-SO
2-取代的杂环，且其中R’和R”任选联合与它们连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，条件是R’和R”都不是氢，且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氰酸酯”指的是基团OCN
-。
“硫氰酸酯”指的是基团SCN
-。
“羰基”指的是二价基团-C(O)-，其相当于-C(＝O)-。
“羧基”或“羧”指的是-COOH或其盐。
“羧基酯”或“羧酯”指的是基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-链烯基、-C(O)O-取代的链烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-取代的炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-取代的环烷基、-C(O)O-环烯基、-C(O)O-取代的环烯基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-取代的杂芳基、-C(O)O-杂环和-C(O)O-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“(羧基酯)氨基”指的是基团-NR-C(O)O-烷基、取代的-NR-C(O)O-烷基、-NR-C(O)O-链烯基、-NR-C(O)O-取代的链烯基、-NR-C(O)O-炔基、-NR-C(O)O-取代的炔基、-NR-C(O)O-芳基、-NR-C(O)O-取代的芳基、-NR-C(O)O-环烷基、-NR-C(O)O-取代的环烷基、-NR-C(O)O-环烯基、-NR-C(O)O-取代的环烯基、-NR-C(O)O-杂芳基、-NR-C(O)O-取代的杂芳基、-NR-C(O)O-杂环和-NR-C(O)O-取代的杂环，其中R是烷基或氢，且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“(羧基酯)氧基”指的是基团-O-C(O)O-烷基、取代的-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-链烯基、-O-C(O)O-取代的链烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-取代的炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-取代的芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-取代的环烷基、-O-C(O)O-环烯基、-O-C(O)O-取代的环烯基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-取代的杂芳基、-O-C(O)O-杂环和-O-C(O)O-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氰基”和“腈”指的是基团-CN。
“环烷基”指的是3至10个碳原子、具有单环或多环、包括稠合、桥连和螺环系统的环状烷基基团。适合的环烷基的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。
“环烯基”指的是3至10个碳原子的、具有单环或多环且具有至少一个＞C＝C＜环不饱和、优选1至2个＞C＝C＜环不饱和位点的非芳族环状烷基。
“取代的环烷基”和“取代的环烯基”指的是具有1至5个或优选1至3个选自下组的取代基的环烷基或环烯基：氧代、硫酮、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸酯、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯氧基、取代的环烯氧基、环烯硫基、取代的环烯硫基、胍基、取代的胍基、卤代、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO
3H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫代氰酸酯、巯基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。
“环烷氧基”指的是-O-环烷基。
“取代的环烷氧基”指的是-O-(取代的环烷基)。
“环烷硫基”指的是-S-环烷基。
“取代的环烷硫基”指的是-S-(取代基环烷基)。
“环烯氧基”指的是-O-环烯基。
“取代的环烯氧基指的是-O-(取代的环烯基)。
“环烯硫基”指的是-S-环烯基。
“取代的环烯硫基”指的是-S-(取代的环烯基)。
“胍基”指的是基团-NHC(＝NH)NH
2。
“取代的胍基”指的是-NR
13C(＝NR
13)N(R
13)
2，其中每个R
13独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，且连接于同一胍基氮原子的两个R
13基团任选与它们连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，条件是至少一个R
13是氢，且其中所述取代基如本文所定义。
“卤代”或“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。
“羟”或“羟基”指的是基团-OH。
“杂芳基”指的是环内具有1至10个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族基团。这类杂芳基可具有单一环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠合环(例如中氮茚基或苯并噻吩基)，其中稠合的环可以是或可以不是芳族的和/或含有杂原子，条件是连接点经由芳族杂芳基的原子。在一个实施方案中，杂芳基的氮和/或硫原子任选被氧化，以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。
“取代的杂芳基”指的是被1至5个、优选1至3个或更优选1至2个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自对取代的芳基所定义的相同取代基。
“杂芳氧基”指的是-O-杂芳基。
“取代的杂芳氧基”指的是基团-O-(取代的杂芳基)。
“杂芳硫基”指的是基团-S-杂芳基。
“取代的杂芳硫基”指的是基团-S-(取代的杂芳基)。
“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”指的是饱和或不饱和基团，具有单一环或多个稠合环，包括稠合、桥连和螺环系统，在环内具有1至10个碳原子和1至4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中在稠合环系中，一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基，条件是连接点经由非芳族环。在一个实施方案中，杂环基的氮和/或硫原子任选被氧化，以提供N-氧化物、亚磺酰基、磺酰基部分。
“取代的杂环”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”指的是被1至5个或优选1至3个如对取代的环烷基所定义的相同取代基取代。
“杂环氧基”指的是基团-O-杂环基。
“取代的杂环氧基”指的是基团-O-(取代的杂环基)。
“杂环硫基”指的是基团-S-杂环基。
“取代的杂环硫基”指的是基团-S-(取代的杂环基)。
杂环和杂芳基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫吗啉基(也称为噻吗啉基)、1，1-二氧代硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷和四氢呋喃基。
“硝基”指的是基团-NO
2。
“氧代”指的是原子(＝O)。
“螺环烷基”指的是3至10个碳原子的二价环状基团，具有含有螺连接的环烷基环(由单一原子形成的连接是环的唯一共同成员)，如以下结构所示：
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“螺环基”指的是二价环状基团，具有含有如对螺环烷基所述的螺连接的环烷基或杂环基。
“磺酰基”指的是二价基团-S(O)
2-。
“取代的磺酰基”指的是基团-SO
2-烷基、-SO
2-取代的烷基、-SO
2-链烯基、-SO
2-取代的链烯基、-SO
2-环烷基、-SO
2-取代的环烷基、-SO
2-环烯基、-SO
2-取代的环烯基、-SO
2-芳基、-SO
2-取代的芳基、-SO
2-杂芳基、-SO
2-取代的杂芳基、-SO
2-杂环、-SO
2-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。取代的磺酰基包括基团如甲基-SO
2-、苯基-SO
2-和4-甲基苯基-SO
2-。
“磺酰氧基”指的是基团-OSO
2-烷基、-OSO
2-取代的烷基、-OSO
2-链烯基、-OSO
2-取代的链烯基、-OSO
2-环烷基、-OSO
2-取代的环烷基、-OSO
2-环烯基、-OSO
2-取代的环烯基、-OSO
2-芳基、-OSO
2-取代的芳基、-OSO
2-杂芳基、-OSO
2-取代的杂芳基、-OSO
2-杂环、-OSO
2-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“硫酰基”指的是基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、取代的烷基-C(S)-、链烯基-C(S)-、取代的链烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、取代的炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、取代的环烷基-C(S)-、环烯基-C(S)-、取代的环烯基-C(S)-、芳基-C(S)-、取代的芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、取代的杂芳基-C(S)-、杂环-C(S)-和取代的杂环-C(S)-，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“巯基”指的是基团-SH。
“硫代羰基”指的是二价基团-C(S)-，其相当于-C(＝S)-。
“硫酮”指的是原子(＝S)。
“烷硫基”指的是基团-S-烷基，其中烷基如本文所定义。
“取代的烷硫基”指的是基团-S-(取代的烷基)，其中取代的烷基如本文所定义。
“立体异构体”指的是一个或多个立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映体和非对映体。
“互变异构体”指的是质子位置不同的化合物的备选形式，如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有同时连接于环-NH-部分和环＝N-部分的环原子的杂芳基的互变异构形式，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
“患者”指的是哺乳动物且包括人和非人动物。
“可药用盐”指的是化合物的药学可接受的盐，该盐衍生自本领域熟知的各种有机和无机反离子，包括例如钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵；和当分子含有碱性官能团时的有机或无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。
“前药”指的是本发明化合物的任意衍生物，其当施用于对象时能够直接或间接提供本本发明化合物或其活性代谢物或残余物。特别优选的衍生物和前药是那些，其相对于母体物质，当施用于对象时增加本发明化合物的生物利用度(例如通过允许口服施用的化合物更易被吸收至血液中)，或增强母体化合物向生物腔室的递送(例如脑或淋巴系统)。前药包括本发明化合物的酯形式。酯前药的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙基酯衍生物。前药的一般性综述提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，A.C.S.SymposiumSeries和Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，二者均引用在此作为参考。
“治疗”患者的疾病指的是1)预防倾向于或尚未显示疾病症状的患者的疾病发生；2)抑制疾病或阻滞其发展；或3)减轻或使疾病消退。
除非另外指出，本文没有明确定义的取代基的命名通过命名官能团的末端部分、然后命名指向连接点的相邻官能团而获得。例如，取代基“芳基烷基氧基羰基”指的是基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
应该理解，在以上定义的所有取代的基团中，通过用进一步的取代基自身定义取代基而获得的聚合物(例如取代的芳基具有取代的芳基作为取代基，后者自身被取代的芳基取代，该取代的芳基进一步被取代的芳基取代等)不包括在本文范围内。在这种情况下，这类取代的最高次数是三。例如，具有两个其他取代的芳基的取代的芳基的系列取代限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
类似地，应该理解：上述定义不意欲包括不可能的取代模式(例如被5个氟基团取代的甲基)。这类不可能的取代模式为本领域技术人员所熟知。
适应症
其他方面，优选实施方案提供制备PI3K抑制剂化合物的方法。除了本文所定义化合物外，还进一步包括中间体和它们相应的合成方法于实施方案范围内。
另一实施方案提供抑制Akt磷酸化的方法，包括向有需要的人施用本文所定义的化合物。另一实施方案提供治疗响应于Akt磷酸化抑制的癌症的方法，包括施用本文所定义的化合物。另一实施方案提供了抑制Akt磷酸化的方法，包括使细胞与本文所定义化合物接触。
另一实施方案提供抑制选自磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇磷酸(PIP)或磷脂酰肌醇二磷酸(PIP
2)的底物磷酸化的方法，包括将所述底物和其激酶暴露于本文所定义的化合物。
另一实施方案提供了抑制Akt磷酸化的方法，包括向有需要的人口服施用本文所定义化合物。在更具体的实施方案中，所述人患有癌症。在更具体的实施方案中，所述癌症响应于用抑制Akt磷酸化的化合物的治疗。在另一实施方案中，所述化合物是口服生物可利用的。
另一实施方案提供治疗癌症的方法，包括口服施用本文所定义的化合物，其中所述化合物能够抑制pAkt活性。
在使用实施方案的PI3K抑制剂化合物抑制PI3K的一些方法实施方案中，化合物对PI3K的IC
50值小于或等于约1mM。在其他这类实施方案中，IC
50值小于或等于约100μM、小于或等于约25μM、小于或等于约10μM、小于或等于约1μM、小于或等于约0.1μM、小于或等于约0.050μM或小于或等于约0.010μM。
一些实施方案提供使用就pAKT抑制而言的EC
50值小于约10μM的实施方案化合物抑制Akt磷酸化的方法。在另一更具体的实施方案中，化合物就pAKT抑制而言的EC
50值小于约1μM。在更具体的实施方案中，化合物就pAKT抑制而言的EC
50值小于约0.5μM。在甚至更具体的实施方案中，化合物就pAKT抑制而言的EC
50值小于约0.1μM。
在某些实施方案中，化合物能够抑制Akt磷酸化。在某些实施方案中，化合物能够抑制人或动物对象(即体内)中的Akt磷酸化。
在一个实施方案中，提供了降低人或动物对象中pAkt活性的方法。在该方法中，优选实施方案的化合物以有效降低pAkt活性的量施用。
在使用实施方案的PI3K抑制剂化合物抑制PI3K的一些方法实施方案中，化合物的IC
50值为约1nM至约10nM。在其他这类实施方案中，IC
50值为约10nM至约50nM、约50nM至约100nM、约100nM至约1μM、约1μM至约25μM或约25μM至约100μM。
另一实施方案提供治疗PI3K-介导的障碍的方法。在一种方法中，PI3K抑制剂化合物的有效量施用于有需要的患者(例如人或动物对象)以介导(或调节)PI3K活性。
优选实施方案的化合物可用于人用或兽用的药物组合物中，其中抑制PI3K适用于例如治疗细胞增殖性疾病如由PI3K介导的癌细胞生长和/或肿瘤。特别是，所述化合物可用于治疗人或动物(例如鼠)癌症，包括例如肺和支气管；前列腺；乳房；胰腺；结肠和直肠；甲状腺；肝和肝内胆管；肝细胞；胃；神经胶质瘤/胶质母细胞瘤；子宫内膜；黑色素瘤；肾和肾盂；尿道膀胱；子宫；子宫颈；卵巢；多发性骨髓瘤；食管；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞性白血病；髓样白血病；脑；口腔和咽；喉；小肠；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；和绒毛状结肠腺瘤。
本发明的活性剂，特别是对pi3激酶γ抑制具有选择性的那些，特别可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，导致例如组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、再造或疾病进展的减轻。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的哮喘，包括内源性(非变应性)哮喘与外源性(变应性)哮喘、轻微哮喘、中度哮喘、严重哮喘、支气管炎性哮喘、锻炼诱发的(exercise-induced)哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗也被理解为涵盖例如4或5岁以下对象的治疗，表现喘鸣症状，被诊断或可诊断为“哮喘幼儿(wheezy infant)”，这是一类医学界普遍关注的得到确认的患者，现在经常被鉴定为初期或早期哮喘症。(为简便起见，这种特定的哮喘状况被称为“哮喘幼儿综合征”。)
哮喘治疗中的预防效果将通过症状发作、例如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重性减少、肺功能改善或气道高反应性改善来证明。还可以进一步通过减少对其他症状疗法的需要得到证明，即在症状发作时用于或试图限制或中止的疗法，例如抗炎性的(例如皮质类固醇)或支气管扩张性的。哮喘中的预防有益效果在有“晨间肺功能下降(morning dipping)”倾向的对象中特别明显。“晨间肺功能下降”是一种公认的哮喘综合征，由哮喘患者的大多数所共有，以例如在清晨约4点至6点之间即在通常远离任何以前所给予的对症哮喘疗法的时间的哮喘发作为特征。
本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)，成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，慢性阻塞性肺、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与之有关的呼吸困难，肺气肿，以及其他药物疗法、特别是其他吸入性药物疗法之后的气道高反应性的恶化。本发明也可用于治疗无论何种类型或起源的支气管炎，例如包括急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的尘肺病(炎性、通常为职业性肺疾病，经常伴有气道阻塞，慢性或急性均可，由反复吸入粉尘引起)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟尘肺(tobacosis)和棉屑肺。
鉴于它们的抗炎活性、特别是涉及对嗜酸性粒细胞活化的抑制作用，本发明活性剂也可用于治疗嗜酸性粒细胞相关性疾患，例如嗜酸性粒细胞增多，特别是气道的嗜酸性粒细胞相关性疾患(例如牵涉肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)，包括嗜酸性粒细胞过多，因为它影响气道和/或肺，以及例如继发于或伴发于勒夫勒综合征的气道的嗜酸性粒细胞相关性疾患、嗜酸性粒细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)侵染(包括热带嗜酸性粒细胞增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括Churg-Strauss综合征)、嗜酸细胞肉芽肿和由药物-反应引起的影响气道的嗜酸性粒细胞相关性疾患。
本发明活性剂也可用于治疗皮肤的炎性或变应性病症，例如牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑形脱发、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、过敏性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解，以及的其他皮肤炎性或变应性病症。
本发明活性剂也可以用于治疗其他疾病或病症，特别是具有炎性因素的疾病或病症，例如治疗眼睛的疾病和病症，例如结膜炎、干性角膜结膜炎和春季节结膜炎；影响鼻子的疾病，包括变应性鼻炎；和其中牵涉有自身免疫反应或者具有自身免疫因素或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液学疾患(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和自发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多发性软骨炎、硬皮病、韦格内氏肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、Steven-Johnson综合征、自发性口炎性腹泻、自身免疫炎性肠疾病(例如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)、内分泌性眼病、格雷夫氏病、肉样瘤病、小泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、眼色素层炎(房前和房后)、干性角膜结膜炎与春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球性肾炎(伴有和没有肾病综合征，例如包括自发性肾病综合征或微小病变肾病)、血栓形成、高血压、心脏缺血和胰腺炎。
另一实施方案提供抑制白细胞、特别是嗜中性粒细胞和B和T淋巴细胞的方法。可以治疗的示例性医学适应症包括那些特征在于不期望的嗜中性粒细胞功能的病症，选自受激超氧化物释放、受激胞吐和化学趋化性迁移，优选不存在嗜中性粒细胞抑制吞噬活性或细胞杀灭。
另一实施方案提供破坏破骨细胞功能并改善骨吸收障碍如骨质疏松症的方法。
另一实施方案提供了用实施方案的化合物治疗疾病或病症，例如但不限于脓毒性休克、移植后同种异体移植排斥、骨障碍例如但不限于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎骨关节炎、肥胖、再狭窄、糖尿病例如1型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病、腹泻疾病。
在其他实施方案中，PI3K-介导的病症或障碍选自：心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、深静脉血栓性成、中风、心急梗死、不稳定型心绞痛、血栓栓塞、肺栓塞、溶栓疾病、急性动脉缺血、外周血栓性阻塞和冠状动脉疾病、再灌注损伤、视网膜病变如糖尿病性视网膜病或高压氧诱导的视网膜病，以及特征在于眼内压升高或眼房水分泌增加的病症如青光眼。
如上所述，由于PI3K作为第二信史节点，整合平行信号途径，有证据显示PI3K抑制剂和其他途径抑制剂的联合将可用于治疗人类癌症和增殖性疾病。
约20-30％的人类乳腺癌过度表达Her-2/neu-ErbB2，药物曲妥珠单抗(trastuzumab)的靶点。尽管曲妥珠单抗已经证明在一些表达Her2/neu-ErbB2的患者中有持久响应，但这些患者中仅仅一小亚群有响应。近来的工作已经显示，该有限的响应率可通过联合曲妥珠单抗和PI3K或PI3K/AKT途径抑制剂而显著改善(Chan等人，Breast Can.Res.Treat.91：187(2005)，Woods Ignatoski等人，Brit.J.Cancer 82：666(2000)，Nagata等人，Cancer Cell 6：117(2004))。
多种人类恶性疾病表达Her1/EGFR活化突变或水平增加，已经开发了许多抗体和小分子抑制剂以对抗这种受体酪氨酸激酶，包括特罗凯(tarceva)、吉非替尼(gefitinib)和艾比特思(erbitux)。但是，尽管EGFR抑制剂在某些人类肿瘤中显示抗肿瘤活性(例如NSCLC)，它们不能增加所有患有表达EGFR肿瘤的患者的总体患者存活率。这可以通过以下事实合理解释：Her1/EGFR的许多下游靶点在各种恶性肿瘤中以高频率突变或失调，包括PI3K/Akt途径。例如，吉非替尼在体外试验中抑制腺癌细胞系的生长。尽管如此，仍然可以选择对吉非替尼耐受的这些细胞系的亚克隆，其显示PI3/Akt途径的活化增强。下调或抑制该途径可使得耐受亚克隆对吉非替尼敏感(Kokubo等人，Brit.J.Cancer 92：1711(2005))。此外，在乳腺癌的体外模型中，使用荷有PTEN突变且过度表达EGFR的细胞系，同时抑制PI3K/Akt途径和EGFR产生了协同的效应(She等人，Cancer Cell8：287-297(2005))。这些结果显示，吉非替尼和PI3K/Akt途径抑制剂的联合将是有希望的癌症治疗策略。
AEE778(Her-2/neu/ErbB2、VEGFR和EGFR抑制剂)和RAD001(Akt下游靶点mTOR的抑制剂)的联合在胶质母细胞瘤异种移植模型中产生了较每一活性剂单独而言更强的联合功效(Goudar等人，Mol.Cancer.Ther.4：101-112(2005))。
抗雌激素药物如他莫昔芬通过诱导细胞周期阻滞而抑制乳腺癌生长，其中细胞周期阻滞需要细胞周期抑制剂p27Kip的作用。近来，已经显示，活化Ras-Raf-MAP激酶途径可改变p27Kip的磷酸化状态，使得其阻滞细胞周期的抑制活性被减弱，从而有助于抗雌激素耐受性(Donovan等人，J.Biol.Chem.276：40888，(2001))。如Donovan等人所报道，通过用MEK抑制剂处理抑制MAPK信号传导，逆转了激素难治性乳腺癌细胞系中p27的异常磷酸化状态，由此恢复了激素敏感性。类似地，Akt对p27Kip的磷酸化也使得其阻滞细胞周期的作用失效(Viglietto等人，Nat Med.8：1145(2002))。相应地，一方面，本文所定义的化合物可以用于治疗激素依赖性肿瘤，如乳腺癌和前列腺癌，以逆转通常在这些癌症中使用常规抗癌药物所见的激素耐受性。
在造血系统癌症如慢性髓性白血病(CML)中，染色体易位负责组成型活化的BCR-Ab1酪氨酸激酶。由于抑制Ab1激酶活性，患病患者响应于伊马替尼，一种小分子酪氨酸激酶抑制剂。但是，许多患有晚期疾病的患者最初响应于伊马替尼，但随后复发，原因在于耐受性赋予的Ab1激酶结构域突变。体外研究已经证实，BCR-Ab1应用Ras-Raf激酶途径引发其效应。此外，抑制同一途径中一种以上激酶提供了对耐受性赋予突变的额外保护。相应地，在实施方案的另一方面，本文所定义的化合物用于与至少一种另外的活性剂如
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联合以治疗造血系统癌症如慢性髓性白血病(CML)，以逆转或防止对至少一种另外活性剂的耐受性。
由于PI3K/Akt途径的活化驱动细胞存活，抑制该途径联合驱动癌细胞调亡的疗法、包括放疗和化疗，将导致改进的响应(Ghobrial等人，CACancer J.Clin 55：178-194(2005))。例如，PI3激酶抑制剂和卡铂的联合证明在体外增殖和调亡试验以及卵巢癌异种移植模型中的体内肿瘤功效方面均具有协同作用(Westfall和Skinner，Mol.Cancer Ther.4：1764-1771(2005))。
除了癌症和增殖性疾病外，越来越多的证据显示1A和1B类PI3激酶抑制剂将在治疗上可用于其他疾病领域。抑制p110β即PIK3CB基因的PI3K同工型产物，已经显示牵涉于剪切诱导的血小板活化(Jackson等人，Nature Medicine 11：507-514(2005))。因此，抑制p110β的PI3K抑制剂将可用作单一活性剂或与抗血栓疗法联合。同工型p110β即PIK3CD基因的产物在B细胞功能和分化(Clayton等人，J.Exp.Med.196：753-763(2002))、T-细胞依赖性和独立性抗原响应(Jou等人，Mol.Cell.Biol.22：8580-8590(2002))和肥大细胞分化(Ali等人，Nature 431：1007-1011(2004))中非常重要。因此，期望p110β-抑制剂将可用于治疗B-细胞驱动的自身免疫疾病和哮喘。最后，抑制p110β即PI3KCG基因的同工型产物导致降低的T而不是B细胞响应(Reif等人，J.Immunol.173：2236-2240(2004))，且其抑制证明了在自身免疫疾病动物模型中的功效(Camps等人，NatureMedicine 11：936-943(2005)，Barber等人，Nature Medicine11：933-935(2005))。
优选的实施方案提供药物组合物，包含单独或与其他抗癌剂一起的至少一种本文所定义的化合物以及适合于施用至人或动物对象的可药用载体。
另一实施方案提供治疗患有细胞增殖性疾病如癌症的人或动物对象的方法。优选的实施方案提供治疗需要这类治疗的人或动物对象的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的单独或与其他抗癌剂联合的本文所定义的化合物。
特别地，组合物或者配制在一起作为组合治疗剂或者分别施用。用于与优选实施方案的化合物联合的抗癌剂包括但不限于一种或多种以下所列：
A.激酶抑制剂
与优选实施方案的组合物联合的用作抗癌剂的激酶抑制剂包括表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂如小分子喹唑啉类，例如吉非替尼(US5457105、US 5616582和US 5770599)、ZD-6474(WO 01/32651)、厄洛替尼(
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US 5,747,498和WO 96/30347)和拉帕替尼(lapatinib)(US6,727,256和WO 02/02552)；血管内皮生长因子受体(VEGFR)激酶抑制剂，包括SU-11248(WO 01/60814)、SU 5416(US 5,883,113和WO 99/61422)、SU 6668(US 5,883,113和WO 99/61422)、CHIR-258(US 6,605,617和US6,774,237)、vatalanib或PTK-787(US 6,258,812)、VEGF-Trap(WO02/57423)、B43-Genistein(WO-09606116)、芬维A铵(fenretinide)(视黄酸对羟基苯基胺)(US 4,323,581)、IM-862(WO 02/62826)、贝伐珠单抗或
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(WO 94/10202)、KRN-951、3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基]-喹诺酮、AG-13736和AG-13925、吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪类、ZK-304709、
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VMDA-3601、EG-004、CEP-701(US 5,621,100)、Cand5(WO04/09769)；Erb2酪氨酸激酶抑制剂如pertuzumab(WO 01/00245)、曲妥珠单抗和利妥昔单抗；Akt蛋白激酶抑制剂，如RX-0201；蛋白激酶C(PKC)抑制剂，如LY-317615(WO 95/17182)和哌立福辛(US 2003171303)；Raf/Map/MEK/Ras激酶抑制剂，包括索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006)、ARQ-350RP、LErafAON、BMS-354825 AMG-548和公开于WO 03/82272的其他药物；纤维母细胞生长因子受体(FGFR)激酶抑制剂；细胞依赖性激酶(CDK)抑制剂，包括CYC-202或细胞周期蛋白依赖激酶(roscovitine)(WO 97/20842和WO 99/02162)；血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)激酶抑制剂，如CHIR-258、3G3mAb、AG-13736、SU-11248和SU6668；和Bcr-Ab1激酶抑制剂和融合蛋白如STI-571或
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(伊马替尼)。
B.抗雌激素剂
用于与优选实施方案的组合物联合的抗癌疗法的雌激素靶向药物包括选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，包括他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬；芳香酶抑制剂，包括
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或阿那曲唑；雌激素受体下调剂(ERD)，包括
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或氟维司群。
C.抗雄激素剂
用于与优选实施方案的组合物联合的抗癌疗法的雄激素靶向药物包括氟他胺、比卡鲁胺、非那雄胺、氨鲁米特、酮康唑和皮质类固醇类。
D.其他抑制剂
用作抗癌剂与优选实施方案的组合物联合的其他抑制剂包括蛋白法尼基转移酶抑制剂，包括tipifarnib或R-115777(US 2003134846和WO97/21701)、BMS-214662、AZD-3409和FTI-277；拓扑异构酶抑制剂，包括merbarone和氟替康(diflomotecan)(BN-80915)；有丝分裂驱动蛋白纺锤体蛋白(KSP)抑制剂，包括SB-743921和MKI-833；蛋白酶体调节剂，如硼替佐米或
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(US 5,780,454)、XL-784；和环加氧酶2(COX-2)抑制剂，包括非甾类抗炎药(NSAID)。
E.癌症化疗药物
用作抗癌剂与优选实施方案的组合物联合的具体的癌症化疗剂包括阿那曲唑
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比卡鲁胺
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硫酸博来霉素
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白消胺
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白消胺注射剂
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卡培他宾
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N4-戊氧基羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂
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卡莫司汀
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苯丁酸氮芥
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顺铂
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克拉屈滨
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环磷酰胺
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或
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阿糖胞苷、胞嘧啶阿糖核苷
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阿糖胞苷脂质体注射剂
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达卡巴嗪
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放线菌素D(Actinomycin D，Cosmegan)、盐酸柔红霉素
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柠檬酸柔红霉素脂质体注射剂
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地塞米松、多西他赛(
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US 2004073044)、盐酸多柔比星
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依托泊苷
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磷酸氟达拉滨
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5-氟尿嘧啶
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氟他胺
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tezacitibine、吉西他宾(二氟脱氧胞苷)、羟基脲
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伊达比星
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异环磷酰胺
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伊立替康
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L-门冬酰胺酶
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甲酰四氢叶酸钙、美法仑
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6-巯基嘌呤
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甲氨蝶呤
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米托蒽醌
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麦罗塔(mylotarg)、紫杉醇
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phoenix(Yttrium90/MX-DTPA)、喷司他丁、聚苯丙生(polifeprosan)20和卡莫司汀植入剂
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柠檬酸他莫昔芬
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替尼泊苷
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6-硫鸟嘌呤、塞替派、替拉扎明
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盐酸托泊替康注射剂
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长春碱
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长春新碱
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和长春瑞滨
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F.烷化剂
用于与优选实施方案组合物联合用于抗癌治疗的烷化剂包括VNP-40101M或cloretizine、奥沙利铂(US 4,169,846、WO 03/24978和WO03/04505)、葡磷酰胺(glufosfamide)、马磷酰胺(mafosfamide)、磷酸依托泊苷(etopophos)(US 5,041,424)、泼尼莫司汀；曲奥舒凡(treosulfan)；白消胺；伊罗夫文(irofluven)(acylfulvene)；penclomedine；吡唑并吖啶(PD-115934)；O6-苄基鸟嘌呤；地西他滨(5-氮杂-2-脱氧胞苷)；brostallicin；丝裂霉素C(MitoExtra)；TLK-286
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替莫唑胺；曲贝替定(trabectedin)(US5,478,932)；AP-5280(顺铂的铂酸盐制剂)；泊非霉素(porfiromycin)和clearazide(meclorethamine)。
G.螯合剂
用于与优选实施方案组合物联合用于抗癌治疗的鳌合剂包括四硫钼酸盐(tetrathiomolybdate)(WO 01/60814)；RP-697；Chimeric T84.66(cT84.66)；钆膦维司(gadofosveset)
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去铁胺；和博来霉素，任选与electorporation(EPT)联合。
H.生物响应调节剂
用于与优选实施方案组合物联合用于抗癌治疗的生物学响应调节剂如免疫调节剂包括星形孢菌素和其大环类似物，包括UCN-01、CEP-701和米哚妥林(参见WO 02/30941、WO 97/07081、WO 89/07105、US5,621,100、WO 93/07153、WO 01/04125、WO 02/30941、WO 93/08809、WO 94/06799、WO 00/27422、WO 96/13506和WO 88/07045)；角鲨胺(WO01/79255)；DA-9601(WO 98/04541和US 6,025,387)；阿仑珠单抗(alemtuzumab)；干扰素(例如IFN-a、IFN-b等)；白介素，特别是IL-2或阿地白介素以及IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12，和具有超过70％自然人序列的氨基酸序列的其活性生物学变体；六甲蜜胺
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SU 101或来氟米特(WO 04/06834和US6,331,555)；咪唑并喹啉类如瑞喹莫德(resiquimod)和咪喹莫特(imiquimod)(US 4,689,338、5,389,640、5,268,376、4,929,624、5,266,575、5,352,784、5,494,916、5,482,936、5,346,905、5,395,937、5,238,944和5,525,612)；和SMIP，包括苯并吡咯类、蒽醌类、缩氨基硫脲类(thiosemicarbazones)和色胺酮类(tryptanthrins)(WO 04/87153、WO04/64759和WO 04/60308)。
I.癌症疫苗：
用于与优选实施方案化合物联合的抗癌疫苗包括
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(Tetrahedron Lett.26：2269-70(1974))；oregovomab
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(STn-KLH)；Melanoma Vaccines；GI-4000系列(GI-4014，GI-4015和GI-4016)，其针对Ras蛋白中的5个突变；GlioVax-1；MelaVax；
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或INGN-201(WO 95/12660)；Sig/E7/LAMP-1，编码HPV-16E7；MAGE-3疫苗或M3TK(WO 94/05304)；HER-2VAX；ACTIVE，其刺激肿瘤特异性T-细胞；GM-CSF癌症疫苗；和Listeria产单核细胞类疫苗。
J.反义疗法：
用于与优选实施方案的组合物联合的抗癌剂还包括反义组分，如AEG-35156(GEM-640)；AP-12009和AP-11014(TGF-beta2-特异性反义寡核苷酸)；AVI-4126；AVI-4557；AVI-4472；oblimersen
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JFS2；aprinocarsen(WO 97/29780)；GTI-2040(R2核苷酸还原酶mRNA反义寡核苷酸)(WO 98/05769)；GTI-2501(WO 98/05769)；脂质体包囊的c-Raf反义寡脱氧核苷酸(LErafAON)(WO 98/43095)；和Sirna-027(基于RNAi的靶向VEGFR-1mRNA的治疗剂)。
优选实施方案的化合物也可以与支气管扩张或抗组胺药物物质联合于药物组合物中。这类支气管扩张药物包括抗胆碱能或抗毒蕈碱药物，特别是异丙托溴铵(ipratropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)和噻托溴铵(tiotropium bromide)以及β-2-肾上腺受体激动剂如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗和尤其是福莫特罗。共同治疗的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定。
本发明活性剂在抑制炎性病症、例如炎性气道疾病中的有效性可以在气道炎症或其他炎性病症的动物模型、例如小鼠和大鼠模型中加以证明，例如如Szarka等人，J.Immunol.Methods(1997)202：49-57；Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148：932-939；Tsuyuki等人，J.Clin.Invest.(1995)96：2924-2931和Cernadas等人，(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20：1-8所述。
本发明活性剂也可用作共同治疗剂，用于与其他药物物质联合使用，例如抗炎、支气管扩张、抗组胺或止咳药物物质，特别是在阻塞性或炎性气道疾病的治疗中，例如上文提到的那些，例如作为这类药物治疗活性的强化剂或者作为减少这类药物所需剂量或潜在副作用的手段。本发明活性剂可以与其他药物物质混合在固定的药物组合物中，或者它可以与其他药物物质分开、之前、同时或之后施用。
因此，本发明包括上述本发明活性剂与抗炎、支气管扩张或抗组胺药物物质的联合，所述本发明活性剂和所述药物物质处于相同或不同的药物组合物中。这类抗炎药包括类固醇，特别是糖皮质类固醇，例如布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、丙酸氟地松、环缩松或糠酸莫美他松，LTB4拮抗剂，例如US 5451700所述那些；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特和扎鲁司特；多巴胺受体激动剂如卡麦角林(cabergoline)、溴隐亭、罗匹尼罗(ropinirole)和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]-磺酰基]乙基]-氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮和其药学可接受的盐(盐酸盐为
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-AstraZeneca)，和PDE4抑制剂，例如
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(GlaxoSmith Kline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)和PD189659(Parke-Davis)。这类支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵，和β-2肾上腺受体激动剂，例如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗和尤其福莫特罗及其药学上可接受的盐，和引用在此作为参考的PCT国际专利申请WO 00/75114的式I化合物(游离或者盐或溶剂化物形式)，优选其实施例化合物，尤其下式化合物
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及其药学上可接受的盐。共同治疗的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索那定。可以使用本发明活性剂与类固醇、β-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合，例如用于治疗COPD或特别是哮喘。可以使用本发明活性剂与抗胆碱能或抗毒
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碱能剂、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合，例如用于治疗哮喘或特别是COPD。
本发明活性剂与抗炎药的其他有用组合是与趋化因子受体拮抗剂的组合，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂，如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)，和如下文献所述CCR-5拮抗剂：US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)和WO 00/66559(特别是权利要求9)。
优选实施方案的化合物也可以与可用于治疗溶栓疾病、心脏病、中风等的化合物联合于药物组合物中，例如阿司匹林、链激酶(streptokinase)、组织纤溶酶原激活剂、尿激酶、抗凝血药、抗血小板药物(例如PLAVIX；硫酸氢氯吡格雷)、他汀类(例如LIPITOR或阿托伐他汀钙)、ZOCOR(辛伐他汀)、CRESTOR(罗舒伐他汀)等)、β阻滞剂(例如阿替洛尔)、NORVASC(苯磺酸氨氯地平)和ACE抑制剂(例如赖诺普利)。
优选实施方案的化合物也可以与可用于治疗高血压的化合物联合于药物组合物中，如ACE抑制剂、降低脂质剂如他汀类、LIPITOR(阿托伐他汀钙)、钙通道阻滞剂如NORVASC(苯磺酸氨氯地平)。优选实施方案的化合物也可以与以下联合使用：贝特类、β-阻断剂、NEPI抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂和血小板聚集抑制剂。
对于炎性疾病、包括类风湿性关节炎的治疗，优选实施方案的化合物可以与以下活性剂联合：如TNF-α抑制剂如抗-TNF-α单克隆抗体(如REMICADE、CDP-870)和D2E7(HUMIRA)以及TNF受体免疫球蛋白融合分子(如ENBREL)、IL-1抑制剂、受体拮抗剂或可溶IL-1Rα(例如KINERET或ICE抑制剂)、非甾类抗炎剂(NSAIDS)、吡罗昔康、双氯芬酸、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、布洛芬、灭酸酯类、甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(apazone)、吡唑酮类、保泰松、阿司匹林、COX-2抑制剂(如CELEBREX(塞来昔布)、PREXIGE(芦米考昔))、金属蛋白酶抑制剂(优选MMP-13选择性抑制剂)、p2x7抑制剂、α2α抑制剂、NEUROTIN、普瑞巴林(pregabalin)、低剂量甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬(auranofin)或胃肠外或口服金。
优选实施方案的化合物也可以与已有的用于治疗骨关节炎的治疗剂联合使用。适合用于联合的药物包括标准非甾类抗炎药(以下称为NSAID)如吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸类如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬、灭酸酯类如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑酮类如保泰松、水杨酸类如阿司匹林、COX-2抑制剂如塞来昔布、伐地考昔、芦米考昔和依托考昔，镇痛药和关节内疗法如皮质类固醇和透明质酸如海尔根(hyalgan)和欣维可(synvisc)。
优选实施方案的化合物也可以与抗病毒药联合使用，如甲磺奈非那韦(Viracept)、AZT、阿昔洛韦和amciclovir，和抗防腐化合物如Valant。
优选实施方案的化合物也可以与以下药物联合使用：CNS药剂如抗抑郁药(舍曲林)、抗帕金森药物(如司来吉兰(deprenyl)、L-多巴、Requip、Mirapex、MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰(rasagiline)、comp抑制剂如Tasmar、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、Nicotine激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶抑制剂)和抗阿尔茨海默药物如多奈哌齐、他克林、α2δ抑制剂、NEUROTIN、普瑞巴林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱(propentofylline)或metryfonate。
优选实施方案的化合物也可以与骨质疏松剂联合使用，如EVISTA(雷洛昔芬盐酸盐)、屈洛昔芬(droloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)或fosomax，以及免疫抑制剂如FK-506和雷帕霉素。
在优选实施方案的另一方面，提供了包括一种或多种优选实施方案化合物的药盒。代表性药盒包括优选实施方案的PI3K抑制剂化合物(例如本文所定义的化合物)和包装说明书或其他标签，包括通过施用PI3K抑制量的化合物治疗细胞增殖性疾病的指示。
施用和药物组合物
通常，优选实施方案的化合物将以治疗有效量、通过任何对发挥类似用途的活性剂可接受的方式施用。优选实施方案化合物即活性成分的实际量将取决于各种因素，如待治疗疾病的严重程度、对象的年龄和相对健康状况、所用化合物的功效、施用途径和形式和其他因素。药物可以每天施用超过一次，优选每天一次或两次。所有这些因素均在主治临床医生的技能范围内。
本文所定义化合物的治疗有效量可以在约0.05至约50mg每公斤受者体重每天的范围内变化，优选约0.1-25mg/kg/天，更优选约0.5至10mg/kg/天。因此，对于施用至70kg的人，剂量范围最优选为约35-70mg每天。
通常，优选实施方案的化合物将作为药物组合物、通过任何以下途径施用：口服、全身(例如经皮、鼻内或通过栓剂)或胃肠外(例如肌肉内、静脉内或皮下)施用。优选的施用方式是使用可根据病患程度进行调整的常规每日给药方案口服。组合物可采取片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、持续释放制剂、溶液、悬液、酏剂、气雾剂或任何其他适合的组合物形式。施用优选实施方案化合物的另一优选方式是吸入。这是一种直接递送治疗剂至呼吸道的有效方法(参见U.S.专利5,607,915)。
制剂的选择取决于各种因素，如药物施用方式和药物物质的生物利用度。对于经吸入的递送，化合物可制备为液体溶液、混悬液、气雾推进剂或干粉，载入适合的分配器中用于施用。有若干类型的药物吸入装置-雾化器吸入器、定量剂量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。雾化装置产生高速气流，使得治疗剂(配制为液体形式)作为雾状喷射带入患者的呼吸道。MDI通常是包装有压缩气体的制剂。经启动后，该装置通过压缩气体释放出测定量的治疗剂，由此提供施用定量活性剂的可靠方法。DPI分配治疗剂的自由流动粉末形式，其可在通过该装置呼吸过程中分散至患者的吸入气流中。为了获得自由流动的粉末，用赋形剂如乳糖配制治疗剂。将测量量的治疗剂储存在胶囊形式中并在每次启动时分配。
近来，基于生物利用度可通过增加表面积即降低粒径而增加的原理，已经开发药物制剂尤其用于显示差生物利用度的药物。例如，U.S.专利No.4,107,288描述了具有粒径为10至1,000am的药物制剂，其中活性物质被支持在大分子的交联基质上。美国专利No.5,145,684描述了药物制剂的制备，其中药物物质在表面改性剂存在下被微粉化为纳米颗粒(平均粒径400nm)，然后分散至液体介质中，得到具有显著高生物利用度的药物制剂。
组合物通常由本文所定义的化合物与至少一种可药用赋形剂组成。可接受的赋形剂为无毒的，帮助施用且不会不利地影响本文所定义化合物的治疗益处。这类赋形剂可以是任何固体、液体、半固体或在气雾组合物的情况下为气态赋形剂，其通常可为本领域技术人员获得。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、干燥脱脂粉等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。特别用于注射溶液的优选的液体载体包括水、盐水、含水右旋糖和二醇类。
压缩气体可以用于分散优选实施方案的化合物于气雾剂形式中。适合用于该目的的惰性气体有氮、二氧化碳等。其他适合的药学赋形剂和它们的制剂描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences，E.W.Martin编辑(Mack Publishing Company，18th ed.，1990)。
制剂中化合物的量可以在本领域技术人员所应用的全部范围内变化。通常，制剂可含有基于总制剂、基于重量百分比(wt％)约0.01-99.99wt％本文所定义的化合物，其余为一种或多种适合的药学赋形剂。优选地，化合物以约1-80wt％的水平存在。
一般合成方法
优选实施方案的化合物可以从易于获得的原料、使用以下一般方法和工艺制备。应该理解，在其中给出典型或优选方法条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，其他方法条件也可以使用，除非另外指出。最佳反应条件可以随所用具体反应物或溶剂变化，但是这类条件可以由本领域技术人员通过常规优化工艺确定。
此外，对本领域技术人员显而易见的是，可能需要常规的保护基以防止某些官能团经历不期望的反应。用于各种官能团的适合的保护基以及保护和脱保护具体保护基的适合条件是本领域熟知的。例如，各种保护基描述于T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley，New York，1999和其中所引用的文献中。
此外，优选实施方案的化合物含有一个或多个手性中心。相应地，如果需要，这类化合物可以制备或分离为纯的立体异构体，即单独的对映体或非对映体或富含立体异构体的混合物。所有这类立体异构体(和富集混合物)包括在优选实施方案范围内，除非另外指出。纯立体异构体(或富含混合物)可以使用例如光学活性原料或本领域熟知的立体选择性试剂制备。或者，这类化合物的外消旋混合物可以使用例如手性柱色谱、手性拆分剂等分离。
用于以下反应的原料通常是已知化合物或可通过已知工艺或其明显变体制备。例如，许多原料可得自供应商如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)、Bachem(Torrance，California，USA)、Emka-Chem或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)。其他可以通过标准参考书所述的工艺或其明显变体制备，如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，1-15卷(John Wiley and Sons，1991)；Rodd′s Chemistry of CarbonCompounds，1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers，1989)；OrganicReactions，1-40卷(John Wiley and Sons，1991)；March′s Advanced OrganicChemistry，(John Wiley and Sons，第4版)和Larock′s ComprehensiveOrganic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)。
各种原料、中间体和优选实施方案的化合物可以酌情使用常规技术如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法分离和纯化。这些化合物的表征可以使用常规方法如熔点、质谱、核磁共振和各种其他光谱学分析法进行。
优选实施方案的化合物可以通过应用钯介导的偶联反应如Suzuki偶联制备。所述偶联可以用于在环系的每一位置官能化杂环或芳基环，只要所述环被适宜地活化或官能化。
Suzuki偶联(Suzuki等人，Chem.Commun.(1979)866)可以用于形成终产物且可在已知条件下进行，如用官能化的代硼酸酯处理，如以下方案：
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吡啶或嘧啶核可以商购和官能化获得。吡啶或嘧啶核可以包含可转化为所需官能团的取代基。吡啶或嘧啶核可包含具有保护基的取代基，其可在适合的环境下除去。用于一个实施方案的方案示于以下。
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如上所示，提供了制备本文所定义化合物的方法。对于式II化合物，该方法包括使卤代-咪唑并吡啶与含有反应性代硼酸酯取代基的吡啶基或嘧啶基、在钯催化剂存在下反应。对于式III化合物，该方法包括使卤代-苯并噻唑与含有反应性代硼酸酯取代基的吡啶基或嘧啶基、在钯催化剂存在下反应。
在一个实施方案中，钯催化剂是二氯化钯。在一个实施方案中，钯催化剂是二氯(1，1-二(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)-二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl
2-DCM)。
相应地，在一个实施方案中，优选的实施方案提供合成式II化合物、立体异构体、互变异构体或可药用盐的方法，
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其中该方法包括在催化剂存在下偶联下式化合物
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与下式化合物，
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其中：
A是卤代，
E是代硼酸酯或代硼酸；
Q是O或S；
X是CR
3或N；
L是CR
9或N；
R
1选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基和烷基氨基；
R
2和R
3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、SO
3H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；
R
4和R
5独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；
R
6选自氢、卤素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；
R
7和R
9独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、酰基、酰氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、SO
3H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；
R
8选自氢、烷基、-CO-R
8a、取代的烷基和选自环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基的三-至七-元环；和
R
8a选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基。
相应地，在一个实施方案中，优选的实施方案提供合成式III化合物、立体异构体、互变异构体或可药用盐的方法，
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其中该方法包括在催化剂存在下偶联下式化合物
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与下式化合物，
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其中：
A是卤代，
E是代硼酸酯或代硼酸；
Q是O或S；
V是O或S；
L是CR
9或N；
R
1选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基和烷基氨基；
R
3选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、SO
3H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；
R
4和R
5独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；
R
6选自氢、卤素、氰基、硝基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基和取代的烷基；
R
7和R
9独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、酰基、酰氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、SO
3H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、巯基、烷硫基和取代的烷硫基；
R
8选自氢、烷基、-CO-R
8a、取代的烷基和选自环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基的三-至七-元环；和
R
8a选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基。
以下方法和实施例提供了优选实施方案的化合物、特别是式I、II和III的那些的更具体合成法。
本发明化合物、特别是式(A)和式(IV)化合物可由式(VI)化合物制备，
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其中L’是卤素或其他适合的离去基团，继而如前所述进行氨基衍生化和Suzuki偶联。
式(VII)化合物表示的式(VI)化合物
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可通过本领域技术人员已知或显而易见的方法制备，如根据以下方案，其中L’由Br表示。
方案 ![]()
步骤3
由式(VIII)或式VIIIa化合物所表示的式(VI)化合物
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可通过本领域技术人员已知或显而易见的方法制备，例如按照以下方案，其中L表示Br，例如如WO2006038116所述。
方案 二噁烷
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式VI-VIII化合物可以通过本领域技术人员熟知的方法进一步在氮基团处被取代或衍生化，以制备本发明化合物。例如，其中R
1是Z-Y-R
10及其优选基团的式IV化合物可以按照与WO05/021519所述类似的方法制备。
实施例
参考以下实施例，使用本文所述的方法或本领域已知的其他方法合成优选实施方案的化合物。
应该理解，根据优选实施方案的有机化合物可以显示互变异构现象。由于本说明书内的化学结构仅可表示可能的互变异构形式之一，应该理解，优选的实施方案包括所绘结构的任意互变异构形式。
应该理解，本发明不限于本文用于说明所示的实施方案，而是包括以上公开范围内的其所有这类形式。
以下实施例以及本申请通篇，以下缩写具有以下含义。如果没有定义，则术语具有它们通常可接受的含义。
缩写
ACN 乙腈
CDI 1，1’-羰基二咪唑
DCM 二氯甲烷
DIEA 二异丙基乙基胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMF-DMA 二甲基甲酰胺缩二甲醇
DMSO 二甲基亚砜
DPPF 1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁
EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU 2-(7-氮杂-1H)-苯并三唑-1-基-1，1，3，3-四甲基异脲鎓
六氟磷酸盐
MeOH 甲醇
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NCS N-氯琥珀酰亚胺
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
RT 室温
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸盐
式X的实施例化合物
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如下表2所示。实施例为游离形式。
表2
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本发明的其他实施例化合物包括式(XI)化合物且如下表3所示。制备方法如下文所述。
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表3
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本发明的其他实施例化合物如下表4所示。制备方法如下文所述。
表4
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所用缩写如下：rt是室温，CDI是1，1’-羰基二咪唑，DCM是二氯甲烷，DIPEA是二异丙基乙胺，THF是四氢呋喃，HPLC是高效液相色谱，DMF是N，N-二甲基甲酰胺，DMSO是二甲基亚砜，TFA是三氟乙酸，HOBT是羟基苯并三唑，HOAt是羟基氮杂苯并三唑，EDCl是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc是乙酸乙酯，DME是1，2-二甲氧基乙烷，DEAD是偶氮二甲酸二乙酯，DMAP是4-二甲基氨基吡啶，DCI是4，5-二氰基咪唑，NMP是1，甲基-2-吡咯烷酮。
具体实施例制备： 典型实施例如下：
实施例1-1 1-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-脲 将微波小瓶加入吡啶-3-代硼酸(0.031g，0.25mmol)、2M碳酸钠水溶液(1ml)和DME(3ml)，然后在室温用氩气吹扫30分钟，加入1-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-3-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲(中间体E1)(0.05g，0.13mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.016g，0.02mmol)，将反应混合物用微波照射在100℃加热30分钟。将反应混合物经
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(过滤剂)过滤，用EtOAc洗涤。将粗产物吸附在二氧化硅上，经快速色谱法纯化，用甲醇/DCM(3％)洗脱，得到标题化合物。
实施例1-2至1-18 这些化合物即
1-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-脲(实施例1-2)
1-[6-(5-氰基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-3-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲(实施例1-3)
1-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-嘧啶-5-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-脲(实施例1-4)
1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-脲(实施例1-5)
1-[6-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-3-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲(实施例1-6)
1-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲(实施例1-7)
1-(6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲(实施例1-8)
1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲(实施例1-9)
1-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-脲(实施例1-10)
N-叔丁基-3-[3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-脲基]-丙酰胺(实施例1-11)
1-[6-(5-氯-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-3-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲(实施例1-12)
1-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-{6-[5-(四氢吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-脲(实施例1-13)
1-[6-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲(实施例1-14)
N-叔丁基-3-{3-[6-(5-苯基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲基}-丙酰胺(实施例1-15)
1-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-苯基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲(实施例1-16)
1-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-{5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-脲(实施例1-17)
N-叔丁基-3-(3-{6-[5-(四氢吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-脲基)-丙酰胺(实施例1-18)
类似于实施例1-1、由适合的咪唑-脲溴中间体和代硼酸/硼酸酯制备。将该化合物由反应混合物回收，使用常规技术如快速色谱法、制备型LC-MS纯化。
实施例1-19： 1-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲 将三乙胺(0.54ml，3.26mmol)加至[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-氨基甲酸苯基酯(中间体C)(0.587g，1.63mmol)和2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基胺盐酸盐(中间体D1)(0.275g，1.96mmol)在NMP(5ml)中的搅拌的混合物中。将所得混合物在80℃搅拌2小时，然后使其冷却至室温。加入水(100ml)，过滤收集所得灰色悬液，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物。
实施例1-20 1-{2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲 该化合物类似于实施例1-19制备，用2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基胺(中间体D3)替换2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基胺盐酸盐(中间体D1)。
实施例1-21至1-44： 这些化合物即
1-(2-乙基-2H-四唑-5-基甲基)-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲(实施例1-21)，
1-[6-(5-乙基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-3-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲(实施例1-22)
1-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲(实施例1-23)
1-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(6-甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲(实施例1-24)
1-[2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲(实施例1-25)
1-[6-(5-氰基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-3-[2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙基]-脲(实施例1-26)
1-[2-(5-环丙基-四唑-2-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲(实施例1-27)
1-[6-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-3-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲(实施例1-28)
1-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲(实施例1-29)
1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-喹啉-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-脲(实施例1-30)
1-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-脲(实施例1-31)
1-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-脲(实施例1-32)
3-[3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-脲基]-丙酸叔丁酯(实施例1-33)
1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲(实施例1-34)
1-{2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲(实施例1-35)
1-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-脲(实施例1-36)
1-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-脲(实施例1-37)
1-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲(实施例1-38)
1-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-邻甲苯基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲(实施例1-39)
1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲(实施例1-40)
1-[6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲(实施例1-41)
1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-异喹啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-脲(实施例1-42)
1-[6-(5-乙酰基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-3-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲(实施例1-43)
1-[2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙基]-3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-脲(实施例1-44)
类似于实施例1-1、由适合的咪唑-脲溴中间体和代硼酸/硼酸酯制备。将该化合物由反应混合物回收，使用常规技术如快速色谱法、制备型LC-MS纯化。
实施例1-45 1-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲 该化合物类似于中间体E1(如中间体制备部分所述)制备，用2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基胺(中间体D2)替换2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基胺盐酸盐(中间体D1)。
实施例1-46 3-[3-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-脲基]-N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-丙酰胺 该化合物类似于中间体E1(如中间体制备部分所述)制备，用
3-氨基-N-(5-甲基-异噁
唑-3-基)-丙酰胺(中间体D5)替换2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基胺盐酸盐(中间体D1)。
实施例1-47至1-49： 这些化合物即
1-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-脲(实施例1-47)
1-[6-(5-氟-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-3-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲(实施例1-48)
1-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-喹啉-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-脲(实施例1-49)
类似于实施例1-1、由适合的咪唑-脲溴中间体和代硼酸/硼酸酯制备。将该化合物由反应混合物回收，使用常规技术如快速色谱法、制备型LC-MS纯化。
实施例2-1至2-12： 这些化合物即
1-{2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-(6-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲(实施例2-1)
1-{2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-脲(实施例2-2)
1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-脲(实施例2-3)
1-(2-羟基-乙基)-3-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-脲(实施例2-4)
1-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-3-吡啶-3-基甲基-脲(实施例2-5)
1-乙基-3-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-脲(实施例2-6)
1-{2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-{6-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-3-基]-苯并噻唑-2-基}-脲(实施例2-7)
1-{2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-脲(实施例2-8)
1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-脲(实施例2-9)
1-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-脲(实施例2-10)
1-[2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-脲(实施例2-11)
1-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-脲(实施例2-12)
类似于实施例1-1、由适合的噻唑-脲溴中间体(F1-F7)和代硼酸/硼酸酯制备。将该化合物由反应混合物回收，使用常规技术如快速色谱法、制备型LC-MS纯化。
实施例3-1至3-18 表3中所命名的化合物类似于实施例1.1制备，用适合的咪唑或三唑-脲中间体(中间体E)替换6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基胺(中间体E1)，使用适合的代硼酸/硼酸酯。将化合物自反应混合物中回收，使用常规技术如快速色谱法、制备型LC-MS纯化。
中间体的制备 中间体A1： 6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基胺 步骤1：N-[5-溴-1H-吡啶-(2Z)-亚基]-4-甲基-苯磺酰胺：
在0℃将甲苯磺酰氯(52.9g，277.4mmol)缓慢加至2-氨基-5-溴吡啶(40.0g，231mmol)在干燥吡啶(240ml)中的搅拌溶液中。将反应在90℃加热16小时。在真空中除去溶剂，加入水(500ml)，将混合物在室温搅拌30分钟。过滤收集标题化合物，在真空烘箱中于50℃干燥。
步骤2：2-{5-溴-2-[(Z)-甲苯-4-磺酰基亚氨基]-2H-吡啶-1-基}-乙酰胺：
将N-[5-溴-1H-吡啶-(2Z)-亚基]-4-甲基-苯磺酰胺(80g，244.5mmol)悬于无水DMF(350ml)中。加入Hunigs碱(46.8ml，268.9mmol)，继而加入2-溴乙酰胺(37.12g，268.9mmol)，将混合物在室温搅拌72小时。将反应物倾至水(1000ml)中，将混合物搅拌1小时。过滤收集产物，用更多的水(300ml)洗涤，在真空烘箱中于50℃干燥，得到标题化合物。
步骤3：N-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
将三氟乙酸酐(100ml)缓慢加至2-{5-溴-2-[(Z)-甲苯-4-磺酰基亚氨基]-2H-吡啶-1-基}-乙酰胺(20g，52mmol)在无水二氯甲烷(250ml)中的搅拌悬液中。将反应物在回流加热3小时，然后使之冷却至室温。在真空中除去溶剂，得到黄色固体，由标题化合物的对甲苯磺酸盐组成。将固体悬于碳酸氢钠水溶液，搅拌15分钟，然后过滤，得到标题化合物。
1H nmr(CDCl
3)：7.37(1H，d)，7.43(1H，d)，8.15(1H，s)，8.43(1H，s)，10.2(1H，s)。
步骤4：6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基胺
将N-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(9.0g，29.2mmol)在DME(90ml)和1.27M磷酸钾水溶液(80.5ml，102.3mmol)中的搅拌的溶液在90℃加热过夜。冷却至室温后，分离两层，水性部分用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液在真空中浓缩，得到棕色油。向该油添加异己烷，导致形成固体。滗析过量的异己烷，使剩余的DME与THF(2x50ml)共沸，得到标题化合物，为固体[MH+211.93]。
中间体A2： 7-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺 该中间体根据WO2006038116，21页制备。
中间体A3： 6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺 步骤1： 将2-氨基-5-溴-吡啶(2.5g，14.45mmol)溶于干燥1，4-二噁烷(30ml)，经由注射器加入异硫氰酸乙氧羰基酯(1.70ml，14.45mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，随后观察到沉淀。在真空中除去溶剂，将残余物溶于MeOH/EtOAc，吸收至二氧化硅上。经快速色谱法纯化，用1∶1EtOAc/异己烷洗脱，得到标题化合物。
步骤2： 将步骤1的中间体(2.0g，6.58mmol)在干燥DMF(15ml)中的溶液用K
2CO
3(1.18g，8.55mmol)、继而用甲基碘(0.49ml，7.90mmol)处理，将反应混合物加热至35℃达3天。将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩。加入水(40ml)，继而加入1∶1EtOAc/异己烷(150ml)，分离水相。将有机部分用水(2x40ml)和盐水(30ml)洗涤，经MgSO
4干燥，在真空中浓缩。经硅胶快速色谱法纯化，用EtOAc/异己烷洗脱(20％增至50％EtOAc)，得到标题化合物。
步骤3：6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
将盐酸羟胺(0.330g，5.13mmol)悬于EtOH(70ml)，加入DIPEA(0.89ml，5.13mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后通过注射器转移至步骤2的产物(0.726g，2.28mmol)在EtOH(10ml)中的悬液，将反应容器装备回流冷凝器(连接于含有漂白剂的汽水阀)，将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加热至80℃达2小时。冷却时，将反应混合物浓缩至20％原始体积，形成白色沉淀。将混合物溶于DCM(75ml)，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机相经MgSO
4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物[MH+212.90]。
中间体A4-A11： ![]()
这些化合物即
A4：6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基胺
A5：6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基胺
A6：6-溴-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基胺
如下制备：
A4-A6：类似于中间体A1制备，分别用6-氯-3-哒嗪胺、2-氨基-5-溴吡嗪和2-氨基-5-溴嘧啶替换2-氨基-5-溴吡啶。
中间体B1： (6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯
向6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基胺(中间体A1)(6.2g，29.2mmol)在THF(400ml)中的溶液加入2，4，6-三甲基吡啶(5.8ml，43.9mmol)。将反应混合物冷却至0℃(冰浴)，用氯甲酸苯酯(3.85ml，30.7mmol)在THF(50ml)中的溶液历经15分钟逐滴处理。将反应混合物在室温搅拌过夜，用水淬灭，再搅拌5分钟，生成白色沉淀。过滤收集固体，在真空下干燥(40℃)过夜，得到标题化合物[MH+331.99和333.99]。
中间体B2： 咪唑-1-甲酸(6-溴-苯并噻唑-2-基)-酰胺 将6-溴-苯并噻唑-2-基胺(5g，21.83mmol)在DCM(250ml)中的悬液用CDI(3.54g，21.83mmol)处理，将反应混合物加热至回流达2小时。将反应混合物过滤，所得固体在真空烘箱中干燥，得到标题化合物。
中间体C： [6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-氨基甲酸苯基酯 步骤1：6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基胺
将N-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(中间体A1，步骤3)(0.84g，2.72mmol)、2-甲氧基-5-吡啶代硼酸(0.50g，3.27mmol)和干燥1，4-二噁烷(10ml)置于微波管中，用氩气吹扫。加入Pd(PPh
3)
4(0.16g，0.14mmol)，继而加入Cs
2CO
3在水中的溶液(2.66g，8.16mmol于3ml中)。将反应混合物使用微波照射在150℃加热45分钟，然后置于室温过夜。将混合物经
![]()
(过滤剂)过滤，经EtOAc(100ml)洗涤。将有机滤液用NaHCO
3(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经MgSO
4干燥，过滤，在真空中浓缩。经硅胶快速色谱纯化，用MeOH/DCM(1％增至10％)洗脱，得到标题化合物[MH+241.07]。
步骤2：[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-氨基甲酸苯基酯
该化合物类似于中间体B1制备，用6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基胺替换6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基胺(中间体A1)，用DIPEA替换2，4，6-三甲基吡啶，得到标题化合物[MH+360.97]。反应在DCM中进行。
中间体D1-D12： ![]()
这些中间体即
D12-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基胺
D22-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基胺，
D32-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基胺
D42-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺
D53-氨基-N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-丙酰胺
D63-氨基-N-叔丁基-丙酰胺
D72-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺
D82-(5-环丙基-四唑-2-基)-乙基胺
D92-(5-乙基-四唑-2-基)-乙基胺
D102-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基胺
D112-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-乙基胺
D12C-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-甲基胺
如下制备：
中间体D1-D4根据以下文献制备：Bloomfield，Graham Charles；Bruce，Ian；Hayler，Judy；Leblanc，Catherine；Le Grand，Darren Mark；McCarthy，Clive.“作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的苯基噻唑基脲的制备”，PCT Int.Appl.(2005)，88页，WO 2005021519。
中间体D5： 3-氨基-N-(5-甲基-异噁
唑-3-基)-丙酰胺 将DMAP(9.77g，0.08mol)、TEA(55.23ml，0.396mol)和DCI(49.01ml，0.317mol)在DCM(250ml)中的溶液用5-甲基-异噁唑-3-基胺(28.8g，0.290mol)和Boc-Beta-Ala-OH(50g，0.264mol)处理。将发应混合物在室温搅拌18小时，然后用DCM(1750ml)稀释。将混合物用10％柠檬酸(2x500ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2x500ml)和盐水(600ml)洗涤。干燥有机部分(MgSO
4)，在真空中浓缩，将粗残余物用异己烷(750ml)搅拌1小时。将所得固体溶于二噁烷(400ml)，用4M HCl的二噁烷溶液(350ml)处理。1小时后，过滤沉淀，用二噁烷(100ml)洗涤，得到标题化合物，为盐酸盐[MH+169.84]。
中间体D6：
3-氨基-N-叔丁基-丙酰胺 步骤1：(2-叔丁基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将BOC-Beta-Ala-OH(25g，0.132mol)溶于DCM(500ml)，然后用EDCl(30.4g，0.59mol)、继而用叔丁基胺(16.7ml，0.159mol)处理，得到淡橙色溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在20％柠檬酸(400ml)和DCM(250ml)之间分配。分离有机部分，用水(400ml)、饱和NaHCO
3(400ml)、盐水(400ml)洗涤，经MgSO
4干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物，为白色固体。
步骤2：3-氨基-N-叔丁基-丙酰胺
将(2-叔丁基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(27.1g，0.111mol)溶于1，4-二噁烷(500ml)，用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(69ml)处理。将反应混合物在室温搅拌72小时，生成白色沉淀。过滤固体，用1，4-二噁烷(50ml)洗涤，在真空烘箱中干燥(45℃)，得到标题化合物，为HCl盐。
中间体D7： 2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺 该化合物根据Bloomfield，Graham Charles；Bruce，Ian；Hayler，Judy；Leblanc，Catherine；Le Grand，Darren Mark；McCarthy，Clive，“作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的苯基噻唑基脲的制备”，PCT Int.Appl.(2005)，88页，WO 2005021519制备。
中间体D8： 2-(5-环丙基-四唑-2-基)-乙基胺 步骤1：[2-(5-环丙基-四唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将5-环丙基-2H-四唑(0.5g，4.5mmol)溶于干燥乙腈(7ml)和三乙胺(9.5ml，68mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入2-(BOC-氨基)乙基溴，将混合物加热至回流达3小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，干燥有机萃取液(MgSO
4)，在真空中浓缩。经快速色谱法在100gJones二氧化硅柱上纯化，用50％EtOAc∶异己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油。
步骤2：2-(5-环丙基-四唑-2-基)-乙基胺
将[2-(5-环丙基-四唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.42g，1.65mmol)溶于DCM(3ml)，加入4M HCl的1，4-二噁烷溶液(2ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜，过滤所得沉淀，在真空下于30℃干燥过夜，得到标题化合物，为HCl盐。
中间体D9： 2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙基胺 步骤1：5-乙烯基-2H-四唑
将AlCl
3(3.3g，25mmol)置于氩气氛下烘箱干燥的烧瓶中。缓慢加入50ml干燥THF，继而缓慢加入NaN
3(6.4g，99mmol)，最后加入丙烯腈(1.32g，25mmol)。将反应混合物回流搅拌2小时，冷却至室温，然后缓慢加入15％HCl(40ml)，将溶液用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，分离有机部分，用盐水洗涤，经MgSO
4干燥，过滤，在真空中浓缩。从CHCl
3重结晶纯化，得到标题化合物。
步骤2：5-乙基-2H-四唑
在氩气氛下将5-乙烯基-2H-四唑(1.2g，12.5mmol)溶于MeOH。加入催化量的10％披钯碳，将烧瓶用氢气吹扫。在室温搅拌1小时后，经
![]()
(过滤剂)过滤除去催化剂，在真空中浓缩溶剂，得到标题化合物。
步骤3：[2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
该化合物类似于中间体D8(步骤1)制备，用5-乙基-2H-四唑替换5-环丙基-2H-四唑。通过快速色谱法、在100g Jones二氧化硅柱上用0至4％MeOH∶CH
2Cl
2洗脱纯化，得到标题化合物，为无色油。
步骤4：2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙基胺
该化合物类似于中间体D8(步骤2)制备，用[2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯替换[2-(5-环丙基-四唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为HCl盐。
中间体D10： 2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-乙基胺 步骤1：(2-氰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将3-氨基丙腈(128g，1mol)在水(375ml)中的溶液用4M NaOH(250ml，1mol)处理，将反应混合物搅拌1小时。将溶液用DCM(3x250ml)洗涤，将水性部分加至二碳酸二叔丁基酯(218g，1mol)在1，4-二噁烷(500ml)中的溶液，继而历经1小时分批加入固体NaHCO
3。将反应混合物在室温搅拌过夜，导致形成悬液。将该悬液用DCM(500ml)洗涤，分离各层，水层用DCM(250ml)反萃取。将合并的有机萃取液用水(1升)、饱和NaHCO
3(500ml)、盐水(500ml)洗涤，经MgSO
4，干燥，过滤，在真空中浓缩，得到油。将该油在真空下放置过夜，形成结晶固体。将该固体在异己烷(500ml)中搅拌1小时，过滤，在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。
步骤2：[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(2-氰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(59.5g，0.35mol)溶于干燥二甲苯(460ml)，在室温搅拌。加入叠氮三丁基锡(140g，0.42mol)，将反应混合物加热至115℃过夜。冷却至室温后，将反应混合物用2M NaOH(500ml)淬灭，分离各层，水相用6M HCl酸化至pH 2，得到浓稠沉淀。加入DCM(500ml)，继而加入IPA(50ml)，得到澄清各层，分离有机层，水层用9∶1DCM/IPA(2x250ml)反萃取。合并有机层，用盐水(500ml)洗涤，经MgSO
4干燥，过滤，在真空中浓缩。所得固体用异己烷(250ml)研磨，在室温搅拌1小时，然后在5-10℃再搅拌1小时，过滤，在真空下干燥，得到标题化合物。
步骤3：[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2.34mmol)溶于干燥乙腈(21ml)，分批加入NaH(60％矿物油分散体)(0.098g，2.46mmol)，将所得悬液在室温搅拌1小时。加入甲基碘(0.15ml，2.34mmol)，将反应混合物加热至80℃达3小时，冷却至室温，然后在EtOAc(150ml)和水(2ml)之间分配。分离有机部分，用水、盐水洗涤，经MgSO
4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯和[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的混合物，为橙色油。经硅胶快速色谱法分离区域异构体，用1∶1EtOAc/异己烷洗脱，得到标题化合物。
步骤4：2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基胺
将[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.204g，0.9mmol)溶于DCM(3.5ml)。向该溶液加入4M HCl的二噁烷溶液(0.9ml，3.6mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，得到标题化合物，为盐酸盐。
中间体D11： 2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-乙基胺 该化合物类似于中间体D10制备，通过分离和脱保护步骤3所制备的第二区域异构体[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。
中间体D12： C-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-甲基胺
步骤1：(2H-四唑-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将C-(2H-四唑-5-基)-甲基胺(1g，10.1mmol)、二碳酸二叔丁基酯(2.2g，10.1mmol)、4M NaOH(2.5ml)和H
2O(20ml)混和在一起，在室温搅拌过夜。将反应混合物用5M HCl酸化至pH5，得到沉淀，过滤收集，在真空下干燥，得到标题化合物[MH+200.05]。
步骤2：(2-乙基-2H-四唑-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将(2H-四唑-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.9g，4.5mmol)溶于干燥DMF，加入NaH(60％矿物油分散体)(0.18g，4.5mmol)，将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后加入乙基碘(0.35ml，4.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，在EtOAc和水之间分配。有机相经MgSO
4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到油。经二氧化硅快速色谱法纯化，用2∶1异己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物。
步骤3：C-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-甲基胺
该化合物类似于中间体D10(步骤4)制备，用(2-乙基-2H-四唑-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯替换[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为盐酸盐。
中间体E1-E13： 中间体E1 1-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-3-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲 将三乙胺(0.15ml，1.1mmol)加至(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯(中间体B1)(0.30g，0.90mmol)和2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基胺盐酸盐(中间体D1)(0.207g，1.1mmol)在NMP(3ml)中的搅拌的混合物。将反应混合物在80℃搅拌2小时，冷却，用水(100ml)稀释，得到灰色沉淀，过滤收集固体，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物。[MH
+395.09]。
中间体E2-E13： 这些中间体即
E2：1-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲
E3：1-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-3-{2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-脲
E4：1-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲
E5：3-[3-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-脲基]-N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-丙酰胺
E6：3-[3-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-脲基]-N-叔丁基-丙酰胺
E7：1-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-3-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲
E8：1-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-3-[2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙基]-脲
E9：1-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-3-[2-(5-环丙基-四唑-2-基)-乙基]-脲
E10：3-[3-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-脲基]-丙酸叔丁酯
E11：1-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-3-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-脲
E12：1-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-3-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲
E13：1-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-3-(2-乙基-2H-四唑-5-基甲基)-脲类似于中间体E1制备，使适合的四唑或噁唑(中间体D2-D12)与相应的胺反应。非市售胺的制备如本文所述。
中间体E的其他实例：
这些化合物即
1-(6-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲
1-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲
1-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲
1-(7-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲
1-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲
1-(6-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-3-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲
根据以下方案制备：
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其中：X＝C或N，
Y＝N&Z＝C
或
Y＝C&Z＝N
步骤1：中间体A以与制备中间体B1所用类似的方式反应，得到中间体B。
步骤2：中间体B与中间体D以与制备中间体E1所用类似的方式反应，得到中间体E。
中间体F1： 1-(6-溴-苯并噻唑-2-基)-3-{2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-脲 该化合物类似于中间体E1制备，用咪唑-1-甲酸(6-溴-苯并噻唑-2-基)-酰胺(中间体B2)替换(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯(中间体B1)，用2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基胺(中间体D3)替换2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基胺盐酸盐(中间体D1)。
中间体F2-F7： ![]()
这些化合物即
F2：1-(6-溴-苯并噻唑-2-基)-3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲
F3：1-(6-溴-苯并噻唑-2-基)-3-(2-羟基-乙基)-脲
F4：1-(6-溴-苯并噻唑-2-基)-3-吡啶-3-基甲基-脲
F5：1-(6-溴-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲
F6：1-(6-溴-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲
F7：1-(6-溴-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(5-乙基-四唑-2-基)-乙基]-脲
类似于中间体F1制备，用适合的四唑/噁唑(中间体D)或市售可得的胺替换2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基胺(中间体D3)。
中间体G1-G7： ![]()
中间体G1： 5-甲氧基吡啶-3-代硼酸 步骤1：3-溴-5-乙氧基-吡啶
将三苯基膦(0.461g，1.758mmol)加至3-溴-5-羟基吡啶(0.3g，1.724mmol)在THF(10ml)中的混合物。加入乙醇(0.103ml)，将反应混合物冷却至0℃(冰浴)。最后加入DEAD(0.277ml，1.758mmol)，将混合物温至室温，搅拌过夜。粗物质经快速色谱法、湿加载至50g二氧化硅柱上、用3∶1异己烷∶EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色油，[MH+201.88]。
步骤2：5-甲氧基吡啶-3-代硼酸
将3-溴-5-乙氧基-吡啶(0.187g，0.926mmol)在干燥THF(7ml)中的经冷却(-78℃)的溶液用硼酸三乙酯(0.161ml，0.945mmol)处理，继而滴加1.46Mn-BuLi的己烷溶液(0.7ml，1.018mmol)。使反应混合物温至室温过夜，然后用5M HCl(1ml)处理。搅拌10分钟后，在真空中除去THF，水层用EtOAc(10ml)萃取。将水层在真空中浓缩，在真空下干燥过夜，得到标题化合物，为HCl.LiCl盐，[MH+168.01]。
中间体G2-G4： 这些化合物即
G2：5-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-代硼酸
G3：5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]吡啶-3-代硼酸
G4：5-三氟甲基吡啶-3-代硼酸
类似于中间体G1制备，用相应的芳基或杂芳基溴化物替换3-溴-5-乙氧基-吡啶。
中间体G5： 5-乙基吡啶-3-代硼酸
![]()
步骤1：3-溴-5-乙基-吡啶
将3，5-二溴-吡啶(0.4g，1.688mmol)、碳酸钾(0.7g，5.064mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.138g，0.169mmol)、氧化银(I)(0.902g，4.22mmol)、乙基代硼酸(0.150g，2.03mmol)和THF(8ml)混和在一起，用氩气冲洗，加热至回流过夜。冷却至室温后，将反应混合物经
![]()
(过滤剂)过滤，用DCM洗涤。在真空中减少DCM，残余物经快速色谱法、加载于20g二氧化硅柱上、用DCM洗脱纯化，得到标题化合物，[MH+185.91和187.91]。
步骤2：5-乙基吡啶-3-代硼酸
该化合物类似于中间体G1步骤2制备，用3-溴-5-乙基-吡啶替换3-溴-5-乙氧基-吡啶，得到标题化合物，为HCl.LiCl盐。[MH+152.03]。
中间体G6： 5-苯基吡啶-3-代硼酸 ![]()
步骤1：3-溴-5-苯基-吡啶
将苯基代硼酸(0.618g，5.065mmol)在DME(20ml)和2M Na
2CO
3的混合物中搅拌20分钟。加入3，5-二溴吡啶(1.0g，4.221mmol)，继而加入PdCl
2(Ph
3P)
2(0.296g，0.4221mmol)，将混合物加热至100℃过夜。除去DME层，用EtOAc稀释，用5M HCl(2x20ml)洗涤，然后用EtOAc(70ml)反萃取。酸性水相用6M NaOH(50ml)碱化，用DCM(3x100ml)萃取。将合并的有机萃取液经MgSO
4干燥，过滤，蒸发至油，将其在异己烷(15ml)中搅拌，除去所得固体，再用10ml异己烷洗涤。真空中浓缩有机相，得到标题化合物，为白色固体MH+[235.74]。
步骤2：5-苯基吡啶-3-代硼酸
该化合物类似于中间体G1步骤2制备，用3-溴-5-苯基-吡啶替换3-溴-5-乙氧基-吡啶，得到标题化合物，为HCl.LiCl盐[MH+200]。
中间体G7： 3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶 将3-溴-3-氯吡啶(0.5g，2.6mmol)、二(频哪醇)二硼(0.79g，3/12mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.127g，0.15mmol)、乙酸钾(0.77g，7.8mmol)和DMF(10ml)在室温一起搅拌10分钟，同时将氩气鼓入溶液。将反应混合物加热至100℃达90分钟，冷却至室温，预吸附至二氧化硅上、用5∶1EtOAc∶异己烷洗脱，经快速色谱法纯化，得到标题化合物。
中间体G8： ![]()
该化合物类似于中间体G6制备，用2-甲基苯基代硼酸替换苯基代硼酸，得到标题化合物，为HCl.LiCl盐。
中间体G9： 1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙酮 步骤1：5-溴-烟酰氯
将5-溴盐酸(1g，4.950mmol)置于100ml圆底烧瓶中，用氩气冲洗。加入干燥THF(20ml)，将所得溶液用NaH(60％矿物油分散体)(0.202g，5.049mmol)处理5分钟。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后历经5分钟缓慢加入草酰氯(0.453ml，5.198mmol)，继而加入干燥DMF(10ul)。将反应混合物再搅拌5分钟，经滤纸过滤，真空浓缩，在真空下干燥，得到标题化合物。
步骤2：1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酮
在室温、氩气氛下，将5-溴-烟酰氯(0.5g，2.268mmol)悬于THF(24ml)。加入Fe(acac)
3(0.04g，0.113mmol)，将反应混合物搅拌10分钟，直至溶液形成。将反应混合物冷却至-78℃，滴加MeMgBr溶液(3M，在二乙醚中，0.907ml，2.722mmol)，同时在-78℃搅拌2小时。温至室温时，向反应混合物加入二氧化硅，真空减少溶剂。经快速色谱法纯化，用50∶50EtOAc/异己烷洗脱，得到标题化合物，为黄色固体[MH+199.90和201.90]。
步骤3：1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙酮
该化合物类似于中间体G7制备，用1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酮替换3-溴-3-氯吡啶，得到标题化合物[MH+166.01]。
本发明化合物根据以上提供的实施例合成。化合物的PI3K抑制值(IC
50)根据生物学方法1测定。
表1中筛选的每一个化合物显示抑制PI3K的IC
50值小于约25μM。许多表1实施例显示抑制PI3K的IC
50值小于约10μM，小于约1μM，甚至小于约0.1μM。为此，每一个化合物分别都是优选的，且作为组的成员优选。
生物学实施例 生物学方法1： 磷酸化试验 试验1：均质溶液相试验
将待试验化合物溶于DMSO，以每孔1.25μL直接分配至384-孔flashplate中。为开始反应，将20μL 6nM PI3激酶加至每孔中，继而加入含有痕量放射标记ATP和900nM 1-α-磷脂酰肌醇(PI)的20μL 400nMATP。将板短暂离心，以除去任何气隙。使反应进行15分钟，然后加入20μL 100mM EDTA终止。将经终止的反应物在RT孵育过夜，使得脂质底物通过疏水性相互作用结合至flashplate表面。然后洗去孔中的液体，用闪烁计数检测被标记的底物。
试验2：一步固体相试验
该方法类似于试验1，不同的是先将脂质底物(1-α-磷脂酰肌醇(PI))溶于包衣缓冲液，于室温在flashplate上孵育过夜，使得脂质底物通过疏水相互作用结合至flashplate表面。然后洗去未结合的底物。在试验当天，向各孔加入20μL 6nM PI3激酶，继而加入含有痕量放射标记ATP的20μL400nM ATP。将化合物与酶和ATP一起加至脂质包被的板。将各板短暂离心，以除去任何气隙。使反应进行2至3小时。加入20μL 100mM EDTA或立即洗板终止反应。通过闪烁计数检测磷酸化的脂质底物。
试验3：ATP耗竭试验
将待试验化合物溶于DMSO，以每孔1.25μL直接分布至黑色384-孔板。为开始反应，向每孔加入25μL 10nM PI3激酶和5μg/mL 1-α-磷脂酰肌醇(PI)，继而加入25μL 2μM ATP。使反应进行，直至约50％ATP被消耗，然后加入25μL KinaseGlo溶液终止。将经终止的反应物孵育5分钟，然后通过发光检测剩余的ATP。
生物学方法2 pSer473Akt试验以监测PI3K途径 在该方法中，描述了测量用优选实施方案的代表性抑制剂化合物处理后PI3K-介导的pSer
473-Akt状态的试验。
将A2780细胞培养于添加有10％FBS、L-谷氨酰胺、丙酮酸钠和抗生素的DMEM中。将细胞以15,000细胞每孔的密度铺板于96孔组织培养板中的相同培养基中，外部孔空置，使得粘着过夜。
将提供在DMSO中的试验化合物以500倍所需终浓度进一步稀释在DMSO中，然后用培养介质稀释至2倍终浓度。将相同体积的2x化合物加至96孔板的各孔，在37℃孵育1小时。然后除去介质和化合物，将板冷却，将细胞溶解于添加有磷酸酶和蛋白酶抑制剂的溶解缓冲液(150mMNaCl，20mM Tris pH 7.5，1mM EDTA，1mM EGTA，1％Triton X-100)中。充分混和后，将溶胞产物转移至pSer473Akt和总Akt试验板(MesoScale Discovery(MSD))，在4℃振荡孵育过夜。将各板用1x MSD洗涤缓冲液洗涤，用二抗检测所捕获的分析物。与二抗在室温孵育1至2小时后，再次洗涤各板，向各孔加入1.5x浓度的读数缓冲液T(MSD)。
将试验液在SECTOR Imager 6000仪器(Meso Scale Discovery)上读数。使用来自pSer473Akt和总Akt试验的信号比例校正任何差异性，计算在用化合物处理的细胞相对单独DMSO所处理细胞中所见总信号中pSer473Akt的百分抑制率，用于确定每一化合物的EC
50值。
所有本文所引用的文献在此全体引入作为参考。
尽管已经详细描述了许多本发明的优选实施方案及其变体，所附权利要求范围内的其他改变和使用方法对本领域技术人员也是显而易见的。