1′S高苯丙氨酸羧酸酯苯并氮杂卓双手性化合物的高效制备方法.pdf

(1′S)‑高苯丙氨酸羧酸酯‑苯并氮杂卓‑双手性化合物的高效制备方法
    【技术领域】

    本发明涉及下列双手性化合物：

    (1′S)‑高苯丙氨酸羧酸酯‑苯并氮杂卓‑双手性化合物(I)和(II)的高效制备方法。

    

    其中R表示C₁～C₄的烷基

    背景技术

    3S‑[(1′S)‑高苯丙氨酸羧酸酯]‑苯并氮杂卓类化合物(I)是可以用来制备血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂类药物的重要原料，例如可以直接用于制造盐酸贝那普利(Benazepril.HCl)。

    现有的文献如专利CN1266136C中报道，仅能分离出S，S型高苯丙氨酸羧酸酯‑苯并氮杂卓类化合物(I)，通过高效液相色谱(HPLC)的测定：其中化合物(I)

    非对映异构体（S，S/R，S)的比例为＞99.0∶1.0，

    而其中对映体(S，S/R，R)的比例为＞99.5∶0.5。

    本发明指出一种比上述文献(专利)在操作条件上更温和、更有效的方法，不但可以分别得到S，S型和R，S型高苯丙氨酸羧酸酯‑苯并氮杂卓类化合物(I)和(II)，而且通过高效液相色谱(HPLC)的测定，化合物(I)和(II)的化学纯度均可大于99.5％。

    此外，本发明制备出的化合物(I)，通过高效液相色谱(HPLC)的测定：其中

    非对映异构体(S，S/R，S)的比例为＞99.5∶0.5，

    而其中对映体(S，S/R，R)的比例为＞99.9∶0.1，几乎无外消旋化合物R，R型生成。

    【发明内容】

    本发明的目的是证明一种高效制备(1′S)‑高苯丙氨酸羧酸酯‑苯并氮杂卓类化合物(I)和(II)的方法。

    制造盐酸贝那普利(Benazepril.HCl)的关键中间体‑化合物(X)〔(X)为化合物(I)和(II)的混合物〕，可以用文献Tetrahedron：Asymmetry 14(2003)2239‑2246和Molecules 2006，11，641‑648制得，或者可以参考专利US4575503、US4410520、US4473575、US2002183515、US2003055245提供的类似方法制得。

    制备化合物(I)：首先，化合物(X)利用结晶诱导的方式可以先得到一部分S，S型羧酸酯化合物(I)，结晶母液(III)浓缩后用氢氧化钠水溶液水解，经结晶后可得到R，S型羧酸钠盐化合物(IV)，然后化合物(IV)在pH＝5～6的缓冲体系中进行高(绝对)选择性(无外消旋化)的差向异构化[highly selective(no racemization)epimerization]反应，得到S，S型羧酸化合物(V)，且几乎无外消旋化合物R，R型生成，化合物(V)再进行酯化反应经结晶后，可以得到所需的S，S型羧酸酯化合物(I)。

    制备化合物(II)：若将前述得到的化合物(IV)直接进行酯化反应经结晶后，可以得到另一种双手性化合物，即R，S型羧酸酯化合物(II)。

    【附图说明】

    下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明：

    图1示意了制备化合物(I)：化合物(X)利用结晶方式先得到一部分S，S型羧酸酯化合物(I)，结晶母液(III)通过羧酸钠盐化合物的结晶诱导来拆分两个非对映异构体得到R，S羧酸钠盐化合物(IV)，在缓冲体系中化合物(IV)通过温和有效的差向异构化大幅提高了所需的S，S型羧酸化合物(V)的含量，并且几乎无外消旋化(无R，R型对映异构体产物的生成)，然后化合物(V)进行酯化反应经结晶后可再得到化合物(I)。

    图2示意了制备化合物(II)：化合物(IV)进行酯化反应经结晶后可得化合物(II)。

    【具体实施方式】

    通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。

    实施例1

    化合物(X)利用结晶诱导的方式先得到一部分S，S型羧酸酯化合物(I)后，将结晶母液浓缩后得到的(3S，1′S)/(3R，1′S)混合物(III)25.0g溶于25mL的乙醇中，在氮气的条件下，依次加入水50mL、30％的氢氧化钠水溶液6.9g到反应混合物中，开搅拌，油浴加热至65±3℃，保持1个小时至完全溶解，经高效液相色谱(HPLC)检测分析反应合格后，加入甲苯萃取两次(12.5mL×2)，甲苯层废弃；将第二次分层后的水层用冰水浴降温结晶，过滤，滤饼用水冲洗后可得16.1g的白色湿重产品，烘干后得11.3g的(3R，1′S)型羧酸钠盐化合物(IV)，通过高效液相色谱(HPLC)的测定：其中化合物(IV)

    非对映异构体(3R，1′S)∶(3S，1′S)比例为98.5∶1.5的混合物，

    若此混合物于乙醇和氢氧化钠水溶液的体系中通过再结晶可得到

    非对映异构体(3R，1′S)∶(3S，1′S)比例为＞99.5∶0.5的混合物。

    实施例2

    在氮气的条件下，依次将(3R，1′S)型羧酸钠盐化合物(IV)11.3g、甲苯80mL和醋酸2.3g加入到反应瓶中，开搅拌，油浴加热至110±3℃，于缓冲体系中回流20个小时，降温至20℃，过滤得15.8g浅黄色固体湿品，烘干得10.0g(3S，1′S)型羧酸化合物(V)，通过高效液相色谱(HPLC)的测定：其中化合物(V)

    非对映异构体(3S，1′S)∶(3R，1′S)比例为95.4∶4.6的混合物，

    而其中对映体(3S，1′S)∶(3R，1′R)比例为＞99.9∶0.1的混合物，几乎无外消旋化合物R，R型生成。

    实施例3

    将10.0g(3S，1′S)型羧酸化合物(V)用US4575503提供的类似方法来制备并得到(3S，1′S)型羧酸酯化合物(I)后，加入25mL的乙酸乙酯和35mL的辛烷做重结晶，结晶固体干燥后得6.5g(3S，1′S)型羧酸酯化合物(I)，产率为60.0％。

    通过高效液相色谱(HPLC)的测定：其中化合物(I)

    非对映异构体(3S，1′S)∶(3R，1′S)比例为＞99.5∶0.5的混合物，

    而其中对映体(3S，1′S)∶(3R，1′R)比例为＞99.9∶0.1的混合物。

    化合物(I)的特征如下所示：mp 125℃；[α]²⁰‑184.07°(c＝10，THF)。

    实施例4

    将10.0g(3R，1′S)型羧酸钠盐化合物(IV)用US4575503提供的类似方法来制备并得到(3R，1′S)型羧酸酯化合物(II)后，加入25mL的乙酸乙酯和35mL的辛烷做重结晶，结晶固体干燥后得7.0g(3R，1′S)型羧酸酯化合物(II)，产率为65.0％。

    通过高效液相色谱(HPLC)的测定：其中

    非对映异构体(3R，1′S)∶(3S，1′S)比例为＞99.5∶0.5的混合物。

    化合物(II)的特征如下所示：mp 88‑89℃；[α]²⁰+171.68°(c＝10，THF)。