取代的吲哚衍生物及其使用方法 【技术领域】
本发明涉及2-羧基取代的吲哚衍生物，包含至少一种2-羧基取代的吲哚衍生物的组合物，以及使用该2-羧基取代的吲哚衍生物以在患者中治疗或预防病毒感染或病毒相关病症的方法。
背景技术
HCV为一种(+)-有意单链RNA病毒，已暗示其为非A型、非B型肝炎(NANBH)中的主要致病剂。NANBH不同于其他类型的病毒所引致肝病，例如A型肝炎病毒(HAV)、B型肝炎病毒(HBV)、δ型肝炎病毒(HDV)，并且不同于其他肝病形式，例如酒精中毒与原发性胆硬化。
C型肝炎病毒为黄病毒科中肝病毒属的成员。其为非A型、非B型病毒肝炎的主要致病剂，并且是输血相关肝炎的主要原因，并且是占据全世界重大比例的肝炎病例。虽然急性HCV感染经常为无症状，但几乎80％的病例会消褪成慢性肝炎。约60％的患者会发展成具有不同临床结果的肝病，范围从无症状携带状态至慢性活动性肝炎和肝硬化(发生在约20％的患者中)，这强烈地与肝细胞癌的发展有关联(发生在约1-5％的患者中)。世界卫生组织估计1亿7千万人被HCV慢性感染，其中估计4百万人住在美国。
HCV与肝硬化及肝细胞癌诱发相关。对于患有HCV感染的患者的预后仍然是贫乏的，因为HCV感染比其他形式的肝炎更难以治疗。目前数据显示，对于患有肝硬化的患者，四年存活率低于50％；对于被诊断患有局部可切除肝细胞癌的患者，五年存活率低于30％。被诊断患有局部不可切除肝细胞癌的患者活得更差，具有低于1％的五年存活率。
HCV是一种有包膜的RNA病毒，含有单链正有义RNA基因组，大约9.5kb长度。此RNA基因组含有341个核苷酸的5′-非转译区域(5′NTR)、使3,010至3,040个氨基酸的单一多肽编码的大开放译读骨架(ORF)以及约230个核苷酸的可变长度的3′-非转译区域(3′-NTR)。HCV在氨基酸顺序与基因组机体组成上类似黄病毒与瘟病毒，因此HCV已被分类为黄病毒科的第三种属。
5′NTR，病毒基因组的最保守区域之一，含有内部核糖体进入位置(IRES)，其在引发病毒多蛋白的转译上发挥核心作用。单一长开放译读骨架编码多蛋白，其通过细胞或病毒蛋白酶，以共-或后-转译方式被处理成结构性(核心、E1、E2及p7)与非结构性(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)病毒蛋白质。3′NTR包含三个独特区域：在多蛋白终止密码子之后的约38个核苷酸的可变区域，具有胞嘧啶核苷的散在取代的可变长度的多尿嘧啶核苷道，以及在真正3′末端处的98个核苷酸(nt)，其在各种HCV分离物中高度地保守。类推到其他正链RNA病毒，3′-NTR被认为是在病毒RNA合成上发挥重要作用。此基因在基因组内的顺序为：NH
2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH。
结构蛋白质核心(C)、被膜蛋白质1与(E1、E2)及p7区域的处理是通过宿主信号肽酶所介导。相比之下，非结构性(NS)区域的成熟是通过两种病毒酶完成的。HCV多蛋白首先被宿主信号肽酶分裂，产生结构蛋白质C/E1、E1/E2、E2/p7及p7/NS2。NS2-3蛋白酶(其为金属蛋白酶)接着在NS2/NS3接合处分裂。NS3/4A蛋白酶复合物(NS3为丝氨酸蛋白酶，而NS4A充当NS3蛋白酶的辅因子)接着负责处理所有其余分裂接合处。RNA解螺旋酶与NTPase活性亦已在NS3蛋白质中被确认。NS3蛋白质的三分之一充当蛋白酶，而该分子的其余三分之二充当解螺旋酶/ATPase，其被认为参与HCV复制。NS5A可经磷酰基化，并且充当NS5B的推断辅助因子。第四种病毒酶NS5B是膜相关RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)，并且是负责复制病毒RNA基因组的关键成份。NS5B含有″GDD″序列主体，其在迄今所表征鉴定的所有RdRp中是高度地保守的。
HCV的复制被认为是发生在膜相关复制复合物中。在它们中，基因组正链RNA被转录至负链RNA中，其依次可作为关于合成后代基因组正链的模板使用。至少两种病毒酶显示参与此反应：NS3解螺旋酶/NTPase与NS5B RNA依赖性RNA聚合酶。虽然NS3在RNA复制中的作用较不清楚，但NS5B是负责合成后代RNA链的关键酶。使用重组杆状病毒以表达昆虫细胞中的NS5B以及作为底物合成非病毒RNA，两种酶活性已被确认与其有关联：引物依赖性RdRp与末端转移酶(TNTase)活性。其随后通过使用HCV RNA基因组作为底物而被确认并作进一步表征。其他研究显示，具有C-末端21氨基酸截头而被表达于大肠杆菌中的NS5B亦对体外RNA合成具有活性。在某些RNA模板上，NS5B已显示会通过全程引发机制催化RNA合成，其已被假设为体内病毒复制的模式。具有单链3′末端的模板，尤其是含有3′-末端胞嘧啶核苷酸部分基团者，已被发现会有效地导引全程合成。还有关于NS5B利用二-或三-核苷酸作为引发复制的短引物的证据。
充分建立的是，HCV的持续感染与慢性肝炎有关，因此，HCV复制的抑制是一种对于预防肝细胞癌的可行策略。关于HCV感染的现行治疗方法遇到有效性差和不宜副作用的困难，并且目前针对发现可用于治疗与预防HCV相关病症的HCV复制抑制剂有强烈努力。目前在研究中的新方法包括预防性和治疗性疫苗的开发，具有改良药物动力学特征的干扰素的确认，以及经设计以抑制三种主要病毒蛋白质：蛋白酶、解螺旋酶及聚合酶功能的药剂的发现。此外，HCV RNA基因组本身，特别是IRES要素，正使用反有义分子与催化核糖酶被积极地开拓作为抗病毒靶标。
关于HCV感染的特定疗法包括α-干扰素单一疗法，以及包含α-干扰素与利巴韦林的组合疗法。此类疗法已被证实在一些具有慢性HCV感染的患者中有效。用于治疗HCV感染的反有义寡核苷酸的用途亦已被提出，例如有游离胆汁酸类的用途，例如熊去氧胆酸与鹅去氧胆酸，以及共轭胆汁酸类，例如牛磺熊脱去胆酸。膦酸基甲酸酯类亦已被提出为潜在地用于治疗各种病毒感染，包括HCV。但是，疫苗发展已因高度病毒菌种异质性和免疫回避而被阻扰，并且缺乏保护以免于再感染，即使使用相同接种物也是这样。
针对特定病毒靶标的小分子抑制剂的开发已变成抗-HCV研究的主要焦点。关于NS3蛋白酶、NS3RNA解螺旋酶及NS5B聚合酶的晶体结构的测定，已提供可用于特异性抑制剂的合理设计的重要结构洞察。
NS5B(RNA依赖性RNA聚合酶)是供小分子抑制剂用的重要且吸引人的靶标。关于瘟病毒的研究已显示小分子化合物VP32947(3-[((2-二丙基氨基)乙基)硫基]-5H-1，2，4-三嗪并[5，6-b]吲哚)为瘟病毒复制的有效抑制剂，并且最可能抑制NS5B酶，因抗药性菌种在此基因中突变。还亦已发现RdRp活性被(-)β-L-2′，3′-二脱氧-3′-硫胞嘧啶核苷5′-三磷酸盐(3TC；拉米夫定三磷酸盐)与膦酸基乙酸的抑制。
尽管针对治疗与预防HCV及相关病毒感染的强有力的努力，本领域仍然存在对期望或改良的物理化学性质改良的非肽小分子化合物的需求，其可用于抑制病毒，并且治疗病毒感染和病毒相关病症。
【发明内容】
发明概述 在一个方面，本发明提供式(I)化合物：
![]()
及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯及前体药物，
其中：
R
1为键、-[C(R
12)
2]
r-、-[C(R
12)
2]
r-O-[C(R
12)
2]
q-、-[C(R
12)
2]
r-N(R
9)-[C(R
12)
2]
q-、-[C(R
12)
2]
q-CH＝CH-[C(R
12)
2]
q-、-[C(R
12)
2]
q-C≡C-[C(R
12)
2]
q-或-[C(R
12)
2]
q-SO
2-[C(R
12)
2]
q-
R
2为-C(O)R
9、-C(O)OR
9、-C(O)OCH
2OR
9、-C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-C(O)OR
9、-[C(R
12)
2]
q-C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-C(O)-N(R
9)C(＝NR
9)NR
9、-烷基、-[C(R
12)
2]
q-芳基、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂芳基或-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基，其中芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可任选被至多4个取代基取代，取代基为相同或不同，并且选自烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂芳基、-[C(R
12)
2]
q-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-羟烷基、卤素、-OH、-OR
9、-CN、-[C(R
12)
2]
q-C(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-C(O)OR
9、-[C(R
12)
2]
q-C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-OR
9、-[C(R
12)
2]
q-N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-NR
8C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHSO
2R
11、-[C(R
12)
2]
q-S(O)
pR
11、-[C(R
12)
2]
q-SO
2N(R
9)
2及-SO
2N(R
9)C(O)N(R
9)
2；
R
3为：
![]()
R
4、R
5、R
6及R
7各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂芳基、-[C(R
12)
2]
q-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-羟烷基、卤素、-OH、-OR
9、-CN、-[C(R
12)
2]
q-C(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-C(O)OR
9、-[C(R
12)
2]
q-C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-OR
9、-[C(R
12)
2]
q-N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-NR
8C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHSO
2R
11、-[C(R
12)
2]
q-S(O)
pR
11、-[C(R
12)
2]
q-SO
2N(R
9)
2或-SO
2N(R
9)C(O)N(R
9)
2；
R
8的各存在处独立地为H、烷基、烯基、炔基、-[C(R
12)
2]
q-芳基、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂芳基、卤烷基或羟烷基；
R
9的各存在处独立地为H、烷基、烯基、炔基、-[C(R
12)
2]
q-O-烷基、-[C(R
12)
2]
q-N(烷基)
2、-[C(R
12)
2]
q-芳基、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂芳基、卤烷基或羟烷基；
R
10为H、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选且独立地被至多4个取代基取代，取代基各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂芳基、-[C(R
12)
2]
q-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-羟烷基、卤素、-OH、-OR
9、-CN、-NO
2、-[C(R
12)
2]
q-C(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-C(O)OR
9、-[C(R
12)
2]
q-C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-OR
9、-[C(R
12)
2]
q-N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-NR
8C(O)-N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHSO
2R
11、-[C(R
12)
2]
q-S(O)
pR
11、-[C(R
12)
2]
q-SO
2N(R
9)
2及-SO
2N(R
9)C(O)N(R
9)
2，以致当R
1为键时，R
10不为H；
R
11的各存在处独立地为烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、卤烷基、羟基或羟烷基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选且独立地被至多4个取代基取代，取代基各自独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂芳基、-[C(R
12)
2]
q-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-羟烷基、卤素、-OH、-OR
9、-CN、-[C(R
12)
2]
q-C(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-C(O)OR
9、-[C(R
12)
2]
q-C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-OR
9、-[C(R
12)
2]
q-N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-NR
8C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHSO
2烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHSO
2环烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHSO
2芳基、-[C(R
12)
2]
q-SO
2N(R
9)
2及-SO
2N(R
9)C(O)N(R
9)
2；
R
12的各存在处独立地为H、卤素、-N(R
9)
2、-OR
9、烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基任选且独立地被至多4个取代基取代，取代基各自独立地选自烷基、卤素、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)
2、-O-烷基、-NH
2、-NH(烷基)、-N(烷基)
2、-NHC(O)烷基、-NHSO
2烷基、-SO
2烷基或-SO
2NH-烷基，或两个R
12基团和它们所连接的碳原子一起结合而形成环烷基、杂环烷基或C＝O基团；
R
20的各存在处独立地为H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，或两个R
20基团和它们所连接的碳原子连接而形成环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基可被至多4个基团取代，取代基各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、-OH、-OR
9、-CN、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基、-[C(R
12)
2]
q-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-羟烷基、-[C(R
12)
2]
q-C(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-C(O)OR
9、-[C(R
12)
2]
q-C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-OR
9、-[C(R
12)
2]
q-N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-NR
8C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHSO
2R
11、-[C(R
12)
2]
q-S(O)
pR
11、-[C(R
12)
2]
q-SO
2N(R
9)
2及-SO
2N(R
9)C(O)N(R
9)
2；
R
30的各存在处独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂芳基、-[C(R
12)
2]
q-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-羟烷基、卤素、-OH、-OR
9、-CN、-[C(R
12)
2]
q-C(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-C(O)OR
9、-[C(R
12)
2]
q-C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-OR
9、-[C(R
12)
2]
q-N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-NR
8C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHSO
2R
11、-[C(R
12)
2]
q-S(O)pR
11、-[C(R
12)
2]
q-SO
2N(R
9)
2或-SO
2N(R
9)C(O)N(R
9)
2，或两个相邻R
30基团和它们所连接的碳原子一起结合而形成-3-至7-元环，该环选自芳基、环烷基、杂芳基及杂环烷基；
p的各存在处独立地为0、1或2；
q的各存在处独立地为范围从0至4的整数；且
r的各存在处独立地为范围从1至4的整数。
在另一方面，本发明提供式(II)化合物：
![]()
及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯及前体药物，
其中：
R
1为键、-[C(R
12)
2]
r-、-[C(R
12)
2]
r-O-[C(R
12)
2]
q-、-[C(R
12)
2]
r-N(R
9)-[C(R
12)
2]
q-、-[C(R
12)
2]
q-CH＝CH-[C(R
12)
2]
q-、-[C(R
12)
2]
q-C≡C-[C(R
12)
2]
q-或-[C(R
12)
2]
q-SO
2-[C(R
12)
2]
q-；
R
2为-C(O)R
9、-C(O)OR
9、-C(O)OCH
2OR
9、-C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-C(O)OR
9、-[C(R
12)
2]
q-C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-C(O)-N(R
9)C(＝NR
9)NR
9、-烷基、-[C(R
12)
2]
q-芳基、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂芳基或-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基，其中芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可任选被至多4个取代基取代，取代基为相同或不同，并且选自烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂芳基、-[C(R
12)
2]
q-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-羟烷基、卤素、-OH、-OR
9、-CN、-[C(R
12)
2]
q-C(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-C(O)OR
9、-[C(R
12)
2]
q-C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-OR
9、-[C(R
12)
2]
q-N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-NR
8C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHSO
2R
11、-[C(R
12)
2]
q-S(O)
pR
11、-[C(R
12)
2]
q-SO
2N(R
9)
2及-SO
2N(R
9)C(O)N(R
9)
2；
R
3为
![]()
R
4、R
5、R
6及R
7各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂芳基、-[C(R
12)
2]
q-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-羟烷基、卤素、-OH、-OR
9、-CN、-[C(R
12)
2]
q-C(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-C(O)OR
9、-[C(R
12)
2]
q-C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-OR
9、-[C(R
12)
2]
q-N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-NR
8C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHSO
2R
11、-[C(R
12)
2]
q-S(O)
pR
11、-[C(R
12)
2]
q-SO
2N(R
9)
2或-SO
2N(R
9)C(O)N(R
9)
2；
R
8的各存在处独立地为H、烷基、烯基、炔基、-[C(R
12)
2]
q-芳基、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂芳基、卤烷基或羟烷基；
R
9的各存在处独立地为H、烷基、烯基、炔基、-[C(R
12)
2]
q-O-烷基、-[C(R
12)
2]
q-N(烷基)
2、-[C(R
12)
2]
q-芳基、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂芳基、卤烷基或羟烷基；
R
10为H、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选且独立地被至多4个取代基取代，取代基各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂芳基、-[C(R
12)
2]
q-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-羟烷基、卤素、-OH、-OR
9、-CN、-NO
2、-[C(R
12)
2]
q-C(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-C(O)OR
9、-[C(R
12)
2]
q-C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-OR
9、-[C(R
12)
2]
q-N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-NR
8C(O)-N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHSO
2R
11、-[C(R
12)
2]
q-S(O)
pR
11、-[C(R
12)
2]
q-SO
2N(R
9)
2及-SO
2N(R
9)C(O)N(R
9)
2，以致当R
1为键时，R
10不为H；
R
11的各存在处独立地为烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、卤烷基、羟基或羟烷基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选且独立地被至多4个取代基取代，取代基各自独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂芳基、-[C(R
12)
2]
q-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-羟烷基、卤素、-OH、-OR
9、-CN、-[C(R
12)
2]
q-C(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-C(O)OR
9、-[C(R
12)
2]
q-C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-OR
9、-[C(R
12)
2]
q-N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-NR
8C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHSO
2烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHSO
2环烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHSO
2芳基、-[C(R
12)
2]
q-SO
2N(R
9)
2及-SO
2N(R
9)C(O)N(R
9)
2；
R
12的各存在处独立地为H、卤素、-N(R
9)
2、-OR
9、烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基任选且独立地被至多4个取代基取代，取代基各自独立地选自烷基、卤素、卤烷基、羟烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)
2、-O-烷基、-NH
2、-NH(烷基)、-N(烷基)
2、-NHC(O)烷基、-NHSO
2烷基、-SO
2烷基或-SO
2NH-烷基，或两个R
12基团和它们所连接的碳原子一起结合而形成环烷基、杂环烷基或C＝O基团；
R
20的各存在处独立地为烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，或两个R
20基团和它们所连接的碳原子连接而形成环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基可被至多4个基团取代，取代基各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、-OH、-OR
9、-CN、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基、-[C(R
12)
2]
q-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-羟烷基、-[C(R
12)
2]
q-C(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-C(O)OR
9、-[C(R
12)
2]
q-C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-OR
9、-[C(R
12)
2]
q-N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-NR
8C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHSO
2R
11、-[C(R
12)
2]
q-S(O)
pR
11、-[C(R
12)
2]
q-SO
2N(R
9)
2及-SO
2N(R
9)C(O)N(R
9)
2；
R
30的各存在处独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂芳基、-[C(R
12)
2]
q-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-羟烷基、卤素、-OH、-OR
9、-CN、-[C(R
12)
2]
q-C(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-C(O)OR
9、-[C(R
12)
2]
q-C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-OR
9、-[C(R
12)
2]
q-N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-NR
8C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHSO
2R
11、-[C(R
12)
2]
q-S(O)
pR
11、-[C(R
12)
2]
q-SO
2N(R
9)
2及-SO
2N(R
9)C(O)N(R
9)
2，或两个相邻R
30基团和它们所连接的碳原子一起结合而形成-3-至7-元环，该环选自芳基、环烷基、杂芳基及杂环烷基；
R
31为烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂芳基、-[C(R
12)
2]
q-卤烷基或-[C(R
12)
2]
q-羟烷基；
p的各存在处独立地为0、1或2；
q的各存在处独立地为范围从0至4的整数；且
r的各存在处独立地为范围从1至4的整数。
式(I)与(II)化合物(本文总称为″2-羧基取代的吲哚衍生物″)及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯及前体药物可在患者中用于治疗或预防病毒感染或病毒相关病症。
通过本发明还提供了在患者中治疗或预防病毒感染或病毒相关病症的方法，其包括对该患者施用有效量的至少一种2-羧基取代的吲哚衍生物。
本发明进一步提供医药组合物，其包含有效量的至少一种2-羧基取代的吲哚衍生物，或其药学可接受的盐、溶剂合物，及药学可接受的载体。该组合物可在患者中用于治疗或预防病毒感染或病毒相关病症。
本发明的详细说明在随文所附的下文详细说明中提出。
虽然类似本文中所述的任何方法和物质可用于本发明的实施或测试，但是现在仍然描述说明性方法和物质。本发明的其他特征、目的和优点将通过说明书和权利要求书而变得明了。在本说明书中所引述的所有专利与公报均并入本文供参考。
发明详述 在一项实施方案中，本发明提供2-羧基取代的吲哚衍生物，包含至少一种2-羧基取代的吲哚衍生物的医药组合物，及使用该2-羧基取代的吲哚衍生物以在患者中治疗或预防病毒感染的方法。
定义与缩写 在本文中使用的术语具有其一般意义，且此类术语的意义在其每一存在处的独立的。尽管如此且除非其中另有述及，否则下述定义适用于整个说明书和权利要求书。化学名称、常用名称及化学结构可交换地使用，以描述相同结构。若一种化合物使用化学结构与化学名称两者指称，且在该结构与名称之间存在不明确性，则该结构占有优势。不论一种术语是独自使用还是并用其他术语，这些定义都是适用的，除非另有指出。因此，″烷基″的定义适用于″烷基″，以及″羟烷基″、″卤烷基″、″烷氧基″等的″烷基″部分。
如本文所用并且在整个的本分开内容中，下列术语，除非另有指出，否则应明了具有下述意义：
″患者″为人类或非人类哺乳动物。在一项实施方案中，患者为人类。在另一项实施方案中，患者为非人类哺乳动物，包括但不限于猴子、狗、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、马、猫或兔子。在另一项实施方案中，患者为伴侣动物，包括但不限于狗、猫、兔子、马或雪貂。在一项实施方案中，患者为狗。在另一项实施方案中，患者为猫。
在本文中使用的″烷基″一词，是指脂族烃基，其中脂族烃基的氢原子之一被单键置换。烷基可为直链或分支状，且可含有约1至约20个碳原子。在一项实施方案中，烷基含有约1至约12个碳原子。在另一项实施方案中，烷基含有约1至约6个碳原子。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔丁基、正-戊基、新戊基、异戊基、正-己基、异己基及新己基。烷基可为未取代的，或任选被一个或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤素、烯基、炔基、-O-芳基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、氰基、-OH、-O-烷基、-O-卤烷基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH
2、-NH(烷基)、-N(烷基)
2、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO
2-烷基、-NHSO
2-芳基、-NHSO
2-杂芳基、-NH(环烷基)、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-环烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH及-C(O)O-烷基。在一项实施方案中，烷基为未取代的。在另一项实施方案中，烷基为直链烷基。在另一项实施方案中，烷基为分支状烷基。
在本文中使用的″烯基″一词，是指具有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其中脂族烃基的氢原子之一被单键置换。烯基可为直链或分支状，且可含有约2至约15个碳原子。在一项实施方案中，烯基含有约2至约10个碳原子。在另一项实施方案中，烯基含有约2至约6个碳原子。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯基。烯基可为未取代的，或任选被一个或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤素、烷基、炔基、-O-芳基、芳基、环烷基、环烯基、氰基、-OH、-O-烷基、-O-卤烷基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH
2、-NH(烷基)、-N(烷基)
2、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO
2-烷基、-NHSO
2-芳基、-NHSO
2-杂芳基、-NH(环烷基)、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-环烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH及-C(O)O-烷基。在一项实施方案中，烯基为未取代的。在另一项实施方案中，烯基为直链烯基。在另一项实施方案中，烷基为分支状烯基。
在本文中使用的″炔基″一词，是指具有至少一个碳-碳叁键的脂族烃基，其中脂族烃基的氢原子之一被单键置换。炔基可为直链或分支状，且可含有约2至约15个碳原子。在一项实施方案中，炔基含有约2至约10个碳原子。在另一项实施方案中，炔基含有约2至约6个碳原子。说明性炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。炔基可为未取代的，或任选被一个或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤素、烷基、烯基、-O-芳基、芳基、环烷基、环烯基、氰基、-OH、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-卤烷基、-烷硫基、-NH
2、-NH(烷基)、-N(烷基)
2、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO
2-烷基、-NHSO
2-芳基、-NHSO
2-杂芳基、-NH(环烷基)、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-环烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH及-C(O)O-烷基。在一项实施方案中，炔基为未取代的。在另一项实施方案中，炔基为直链炔基。在另一项实施方案中，炔基为分支状炔基。
在本文中使用的″亚烷基″一词，是指如上文定义的烷基，其中烷基的氢原子之一被键置换。亚烷基的说明例包括但不限于-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH
2CH
2CH
2-、-CH
2CH
2CH
2CH
2-、-CH(CH
3)CH
2CH
2-、-CH
2CH(CH
3)CH
2-及-CH
2CH
2CH(CH
3)-。在一项实施方案中，亚烷基为直链亚烷基。在另一项实施方案中，亚烷基为分支状亚烷基。
″芳基″表示具有约6至约14个环碳原子的芳族单环状或多环状环系统。在一项实施方案中，芳基具有约6至约10个环碳原子。芳基可任选被一个或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如下文定义。说明性芳基的非限制性实例包括苯基与萘基。在一项实施方案中，芳基为未取代的。在另一项实施方案中，芳基为苯基。
在本文中使用的″环烷基″一词，是指具有约3至约10个环碳原子的非芳族单-或多环状环系统。在一项实施方案中，环烷基具有约5至约10个环碳原子。在另一项实施方案中，环烷基具有约5至约7个环碳原子。说明性单环状环烷基的非限制性实例，包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。说明性多环状环烷基的非限制性实例，包括1-十氢萘基、降冰片烷基(norbornyl)、金刚烷基等。环烷基可任选被一个或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如下文定义。在一项实施方案中，环烷基为未取代的。
在本文中使用的″环烯基″一词，是指包含约3至约10个环碳原子，且含有至少一个内环双键的非芳族单-或多环状环系统。在一项实施方案中，环烯基含有约5至约10个环碳原子。在另一项实施方案中，环烯基含有5或6个环碳原子。说明性单环状环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。环烯基可任选被一个或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如下文定义。在一项实施方案中，环烯基为未取代的。
在本文中使用的″卤素″一词，表示-F、-Cl、-Br或-I。在一项实施方案中，卤素是指-Cl或-F。
在本文中使用的″卤烷基″一词，是指如上文定义的烷基，其中一个或多个烷基的氢原子已被卤素置换。在一项实施方案中，卤烷基具有1至6个碳原子。在另一项实施方案中，卤烷基被1至3个F原子取代。说明性卤烷基的非限制性实例，包括-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CH
2Cl及-CCl
3。
在本文中使用的″羟烷基″一词，是指如上文定义的烷基，其中一个或多个烷基的氢原子已被-OH基团置换。在一项实施方案中，羟烷基具有1至6个碳原子。说明性羟烷基的非限制性实例包括羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基及-CH(OH)CH
2CH
3。
在本文中使用的″杂芳基″一词，是指包含约5至约14个环原子的芳族单环状或多环状环系统，其中1至4个环原子独立地为O、N或S，而其余环原子为碳原子。在一项实施方案中，杂芳基具有5至10个环原子。在另一项实施方案中，杂芳基为单环状，且具有5或6个环原子。在另一项实施方案中，杂芳基为单环状，且具有5或6个环原子，以及至少一个氮环原子。杂芳基可任选被一个或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如下文定义。杂芳基通过环碳原子连接，并且杂芳基的任何氮原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物。″杂芳基″一词亦涵盖如上文定义的杂芳基，其已被稠合至苯环。说明性杂芳基的非限制性实例，包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。″杂芳基″一词亦指部分饱和杂芳基部分基团，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。在一项实施方案中，杂芳基为6-元杂芳基。在另一项实施方案中，杂芳基为5-元杂芳基。
除非另有指出，否则以下基团：
![]()
表示6-元杂芳基，其含有1或2个环氮原子，且没有其他环杂原子。此种基团的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及吡嗪基。在一项实施方案中，此基团具有1个环氮原子。在另一项实施方案中，此基团具有2个环氮原子。
在本文中使用的″杂环烷基″一词，是指包含3至约10个环原子的非芳族饱和单环状或多环状环系统，其中1至4个环原子独立地为O、S或N，而环原子的其余部分为碳原子。在一项实施方案中，杂环烷基具有约5至约10个环原子。在另一项实施方案中，杂环烷基具有5或6个环原子。没有相邻的氧和/或硫原子存在于此环系统中。杂环烷基环中的任何-NH基团可以被保护成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等而存在；此种保护的杂环烷基被视为本发明的一部分。杂环烷基可任选被一个或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如下文定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。说明性单环状杂环烷基环的非限制性实例，包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。杂环烷基的环碳原子可被官能基化成羰基。此种杂环烷基的说明例为吡咯烷酮基：
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在一项实施方案中，杂环烷基为6-元杂环烷基。在另一项实施方案中，杂环烷基为5-元杂环烷基。
在本文中使用的″杂环烯基″一词，是指如上文定义的杂环烷基，其中杂环烷基含有3至10个环原子，及至少一个内环碳-碳或碳-氮双键。在一项实施方案中，杂环烯基具有5至10个环原子。在另一项实施方案中，杂环烯基为单环状，且具有5或6个环原子。杂环烯基可任选被一个或多个环系统取代基取代，其中″环系统取代基″如上文定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。说明性杂环烯基的非限制性实例，包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧双环并[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢硫代吡喃基等。杂环烯基的环碳原子可被官能基化成羰基。此种杂环烯基的说明例为：
![]()
在一项实施方案中，杂环烯基为6-元杂环烯基。在另一项实施方案中，杂环烯基为5-元杂环烯基。
在本文中使用的″环系统取代基″一词，是指经连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其例如置换环系统上的可用氢。环系统取代基可为相同或不同，各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、-OH、羟烷基、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-芳基、芳烷氧基、酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH
2、-C(＝NH)-NH
2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y
1Y
2N-、Y
1Y
2N-亚烷基-、Y
1Y
2NC(O)-、Y
1Y
2NSO
2-及-SO
2NY
1Y
2，其中Y
1与Y
2可为相同或不同，且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基及芳烷基。″环系统取代基″亦可意谓单一部分基团，其同时置换环系统上的两个相邻碳原子上的两个可用氢(在各个碳上一个H)。此种部分基团的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH
3)
2-等，其形成例如以下部分基团：
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在本文中使用的″取代的″一词表示在所指定原子上的一个或多个氢被选自所指示的基团取代，其条件是，不会超过所指定原子在存在情况下的正常价态，且此取代会产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合，只有在此种组合会产生稳定化合物时才可允许。所谓″稳定化合物″或″稳定结构″，意指化合物足够稳定而从反应混合物中留存着，分离至有用纯度，以及配制成有效治疗剂。
在本文中使用的″任选被取代″一词表示以特定基团、原子团或部分基团的任选取代。
本文中使用关于化合物的″纯化的″、″呈纯化形式″或″呈分离和纯化形式″术语，是指该化合物在从合成方法(例如从反应混合物)或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，关于化合物的″纯化的″、″呈纯化形式″或″呈分离与纯化形式″术语，是指该化合物在得自纯化方法或本文中所述或本领域技术人员公知的方法(例如色谱层析、重结晶作用等)后的物理状态，其通过本文所述或本领域技术人员公知的标准分析技术特征鉴定为呈足够的纯度。
还应注意的是，在本文的上下文、流程、实施例和表格中，任何具有未满足价键的碳以及杂原子，被假定为具有足够数目的氢原子，以满足该价键。
当化合物中的官能基被称为″保护的″时，这表示该基团呈修饰的形式，以在化合物接受反应时，排除该被保护位置处的不需要的副反应。适宜的保护基将由本领域技术人员以及参考标准教科书而明了，例如T.W.Greene et al，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，NewYork。
当任何变量(例如芳基、杂环、R
11等)在任何组成或式(I)或(II)中出现超过一次时，其在各存在处的定义与其在每一个其他存在处的定义无关，除非另有指明。
本发明化合物的前体药物与溶剂合物，亦意欲被涵盖于本文。前体药物的讨论提供于T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)
14 of the A.C.S.Symposium Series，以及提供于Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。在本文中使用的″前体药物″一词，是指会在体内转变而产生2，3-取代的吲哚衍生物或此化合物的药学可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。此转变可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)发生，例如在血液中经过水解作用。前体药物用途的讨论提供于T.Higuchi and W.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”Vol.14 of the A.C.S.SymposiumSeries，以及提供于Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
例如，若2，3-取代的吲哚衍生物或此化合物的药学可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能基，则前体药物可包括通过以一种基团置换该酸基的氢原子所形成的酯，该基团例如(C
1-C
8)烷基、(C
2-C
12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)-氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-萘基、4-巴豆内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C
1-C
2)烷氨基(C
2-C
3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、胺甲酰基-(C
1-C
2)烷基、N，N-二(C
1-C
2)烷基胺甲酰基-(C
1-C
2)烷基，以及哌啶基-、吡咯烷基-或吗啉基(C
2-C
3)烷基等。
同样地，若2，3-取代的吲哚衍生物含有醇官能基，则前体药物可通过以一种基团置换该醇基的氢原子而形成，该基团例如(C
1-C
6)烷酰氧基甲基、1-((C
1-C
6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C
1-C
6)烷酰氧基)乙基、(C
1-C
6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C
1-C
6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C
1-C
6)烷酰基、α-氨基(C
1-C
4)烷基、芳基酰基及α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立地选自天然生成的L-氨基酸类、P(O)(OH)
2、-P(O)(O(C
1-C
6)烷基)
2或糖基(由于移除碳水化合物半缩醛形式的羟基所形成的基团)等。
若2，3-取代的吲哚衍生物并入胺官能基，则前体药物可通过以一种基团置换该胺基团中的氢原子而形成，该基团例如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R与R各自独立地为(C
1-C
10)烷基、(C
3-C
7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY
1，其中Y
1为H、(C
1-C
6)烷基或苄基，-C(OY
2)Y
3，其中Y
2为(C
1-C
4)烷基，且Y
3为(C
1-C
6)烷基、羧基(C
1-C
6)烷基、氨基(C
1-C
4)烷基或单-N-或二-N，N-(C
1-C
6)烷氨基烷基，-C(Y
4)Y
5，其中Y
4为H或甲基，且Y
5为单-N-或二-N，N-(C
1-C
6)烷氨基吗啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
一种或多种本发明化合物可以非溶剂化以及溶剂化形式存在，具有药学可接受的溶剂，例如水、乙醇等，且本发明意欲包含溶剂化与非溶剂化形式两者。″溶剂合物″表示本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合作用。此物理缔合作用涉及不同程度的离子键与共价键，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子被并入结晶性固体的晶格中时。″溶剂合物″涵盖溶液相与可分离的溶剂合物。说明性溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″为溶剂合物，其中溶剂分子为H
2O。
一种或多种本发明化合物可任选被转化成溶剂合物。溶剂合物的制备通常是已知。因此，例如M.Caira et al，J.Pharmaceutical Sci.，
93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌剂氟康唑在乙酸乙酯中以及从水中制备溶剂合物。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备，描述于E.C.vanTonder et al，AAPS PharmSciTech.，
5(1)，article 12(2004)；以及A.L.Bingham et al，Chem.Commun.，603-604(2001)。一种典型的非限制性方法涉及使本发明化合物在高于环境温度下溶于所需量的期望溶剂(有机或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成结晶的速率下冷却，然后通过标准方法分离。分析技术，例如I.R.光谱学，显示溶剂(或水)存在于结晶中，作为溶剂合物(或水合物)。
″有效量″或″治疗有效量″术语，意欲描述本发明化合物或组合物的量，该量有效治疗或预防病毒感染或病毒相关病症。
代谢共轭物(例如葡萄糖醛酸苷与硫酸盐，其可进行可逆地转化成2，3-取代的吲哚衍生物)均意欲被涵盖在本发明中。
2，3-取代的吲哚衍生物可形成盐，且所有此种盐意欲被涵盖在本发明的范围内。本文中所指的2，3-取代的吲哚衍生物，应理解为包括其盐，除非另有指出。当在本文中采用时，″盐″一词表示与无机和/或有机酸类形成的酸性盐，以及与无机和/或有机碱类形成的碱性盐。此外，当2，3-取代的吲哚衍生物包含碱性部分基团，例如但不限于吡啶或咪唑，以及酸性部分基团，例如但不限于羧酸两者时，可形成两性离子(″内盐″)，并且被包含在如本文中使用的″盐″一词内。药学可接受(意即无毒性、生理学上可接受)的盐是优选的，尽管其他盐亦可使用。式I化合物的盐可以下述方式形成，例如使2，3-取代的吲哚衍生物与一定数量例如等量的酸或碱在介质例如盐会沉淀于其中的介质中或在水性介质中反应，接着冷冻干燥。
举例的酸加成盐，包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸性硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(亦称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，一般认为适用于从碱性药物化合物形成药学上可使用盐的酸类，例如由P.Stahl et al，Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)
66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)
33201-217；Anderson et al，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(Food&DrugAdministration，Washington，D.C.，在其网站上)所讨论者。其公开内容并入本文供参考。
举例的碱性盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠、锂及钾盐，碱土金属盐，例如钙与镁盐，具有有机碱的盐(例如有机胺类)，例如二环己基胺类、叔丁基胺类、胆碱及与氨基酸的盐，该氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用药剂季铵化，例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基及二丁基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基与苯乙基溴化物)及其他。
所有此类酸盐与碱盐意欲成为本发明范围内的药学可接受的盐，且对本发明的目的而言，所有酸与碱盐被认为相当于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学可接受的酯类包括下列组：(1)通过羟基的酯化作用所获得的羧酸酯类，其中酯基团群的羧酸部分的非羰基部分基团选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正-丙基、叔丁基或正-丁基)、烷氧烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基，任选被例如卤素、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯类，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯类(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯类，及(5)单-、二-或三磷酸酯类。磷酸酯类可进一步被例如C
1-20醇或其反应性衍生物，或被2，3-二(C
6-24)酰基甘油酯化。
2，3-取代的吲哚衍生物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。所期望的是，2，3-取代的吲哚衍生物的所有立体异构形式以及其混合物，包括外消旋混合物，均构成本发明的一部分。此外，本发明包含所有几何与位置异构体。例如，若2，3-取代的吲哚衍生物并入有双键或稠合环，则顺式-与反式-形式两者，以及混合物，被包含在本发明的范围内。
非对映异构混合物可以其物理化学差异为基础，通过本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱层析和/或分级结晶，被分离成其个别非对映异构体。对映异构体可通过使对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物而被分离，其方式是与适宜的光学活性化合物(例如手性辅助剂，例如手性醇或Mosher氏氯化酰)反应，分离非对映异构体，及使个别非对映异构体转化(例如水解)成其相应的纯对映异构体。一些2，3-取代的吲哚衍生物亦可为转阻异构体(例如取代的联芳基类)，且被认为是本发明的一部分。对映异构体亦可利用手性HPLC柱分离。
作为键的直线——通常表示可能异构体的混合物或任一种，非限制性实例包括含有(R)-与(S)-立体化学。例如，
![]()
表示包含
![]()
虚线(-----)表示一个任选键。
被画入环系统中的线条，例如：
![]()
表示所指示的线条(键)可被连接至任何可取代的环原子，非限制性实例包括碳、氮及硫环原子。
正如本领域公知的，从特定原子画出的键，其中没有部分基团被描绘在键的末端，表示经过该键结合至此原子的甲基，除非另有述及。例如：
![]()
表示
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本发明的化合物(包括此类化合物的盐、溶剂合物、水合物、酯及前体药物以及前体药物的盐、溶剂合物及酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可由于不同取代基上的不对称碳所致而存在的，包括对映异构体形式(其甚至可在缺乏不对称碳时存在)、旋转异构形式、转阻异构体及非对映异构形式，意欲涵盖在本发明的范围内，位置异构体(例如4-吡啶基与3-吡啶基)亦然。例如，若2，3-取代的吲哚衍生物并入双键或稠合环，则顺式-与反式-形式以及混合物被包含在本发明的范围内。
本发明化合物的个别立体异构体可例如基本上不含其他异构体，或可例如经混合成为外消旋物，或与所有其他或其他选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建议所定义的S或R构型。″盐″、″溶剂合物″、″酯″、″前体药物″等术语的使用，意欲同样地适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、位置异构体、外消旋物或前体药物的盐、溶剂合物、酯及前体药物。
本发明亦包含以同位素方式标记的本发明化合物，其与本文所述的相同，但以下事实除外，一个或多个原子被一个具有原子质量或质量数不同于通常天然所发现的原子质量或质量数的原子所置换。此种化合物可作为治疗、诊断或研究试剂使用。可被并入本发明化合物中的同位素，其实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分别为
2H、
3H、
13C、
14C、
15N、
18O、
17O、
31P、
32P、
35S、
18F及
36Cl。
某些以同位素方式标记的2，3-取代的吲哚衍生物(例如以
3H与
14C所标记的)可使用于化合物和/或底物组织分布检测中。氚化(意即
3H)和碳-14(意即
14C)同位素是特别优选的，因其易于制备与可检测性。再者，以较重质同位素例如氘(意即
2H)取代，可提供由于较大的代谢稳定性所产生的某些治疗益处(例如，增加体内半生期或降低剂量需求)，并且因此在一些情况中可能是优选的。以同位素方式标记的2，3-取代的吲哚衍生物一般可按照类似下文流程和/或实施例中所公开的程序制成，其方式是以适宜的同位素方式标记的试剂取代未以同位素方式标记的试剂。
2，3-取代的吲哚衍生物的多晶形式，以及2，3-取代的吲哚衍生物的盐、溶剂合物、水合物、酯及前体药物的多晶形式，将被包含于本发明中。
下列缩写使用于下文，并且具有下述意义：
CDI为N，N′-羰基二咪唑；DABCO为1，4-二氮双环并[2.2.2]辛烷；dba为二苯亚甲基丙酮；DBU为1，8-二氮双环并[5.4.0]十一-7-烯；DCM为二氯甲烷；DIEA为二乙胺；DIPEA为二异丙基乙胺；DMF为二甲基甲酰胺；dppf为1，1′-双(二苯基膦基)二环戊二烯铁；EDCI为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺；Et为乙基；Et
3N为三乙胺；EtOAc为乙酸乙酯；HATU为六氟磷酸N-(二乙氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物；HPLC为高效液相色谱法；MeOH为甲醇；MS为质量光谱法；NBS为N-溴代琥珀酰亚胺；NIS为N-碘代琥珀酰亚胺；PPA为多磷酸；TBAF为氟化四-正-丁基铵；THF为四氢呋喃；TLC为薄层色谱法及TMS为三甲基硅烷基。
式(I)的2-羧基取代的吲哚衍生物 本发明提供具有下式的2-羧基取代的吲哚衍生物：
![]()
及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯及前体药物，其中R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7及R
10均在上文针对式(I)化合物所定义。
在一项实施方案中，R
1为键。
在另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-。
在另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-O-[C(R
12)
2]
q-。
在又另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-N(R
9)-[C(R
12)
2]
q-。
在又再另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
q-CH＝CH-[C(R
12)
2]
q-。
在另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
q-C≡C-[C(R
12)
2]
q-。
在进一步的实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
q-SO
2-[C(R
12)
2]
q-。
在一项实施方案中，R
1为-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH(CH
3)-或
![]()
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-。
在另一项实施方案中，R
1为
![]()
在一项实施方案中，R
10为芳基。
在另一项实施方案中，R
10为H。
在另一项实施方案中，R
10为环烷基。
在另一项实施方案中，R
10为环烯基。
在又另一项实施方案中，R
10为杂环烯基。
在另一项实施方案中，R
10为杂芳基。
在另一项实施方案中，R
10为杂环烷基。
在另一项实施方案中，R
10为苯基。
在另一项实施方案中，R
10为苯基，其被1-4个基团取代，取代基独立地选自：卤素、-NH
2、-NHSO
2-烷基、卤烷基、甲氧基、-O-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(O)NH
2或-[C(R
12)
2]
q-NH
2。
在又再另一项实施方案中，R
10为吡啶基。
在进一步的实施方案中，R
10为
![]()
在另一项实施方案中，-R
10为：
![]()
其中R表示至多2个任选的和其他的苯基取代基，各自独立地选自卤素、-O-烷基、烷基、-CF
3、-CN、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基。
在另一项实施方案中，R
10为：
![]()
其中R
13为F或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；且R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基。
在另一项实施方案中，R
10为
![]()
其中R
13为Cl，且R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基或卤素。
在一项实施方案中，R
10为：
![]()
在又另一项实施方案中，R
1为-CH
2-或
![]()
且R
10为
![]()
其中R
13为F或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；且R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基。
在一项实施方案中，-R
1-R
10为苄基。
在另一项实施方案中，-R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团被1-4个基团取代，取代基独立地选自：卤素、-NH
2、-NHSO
2-烷基、卤烷基、甲氧基、-O-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(O)NH
2或-[C(R
12)
2]
q-NH
2。
在又另一项实施方案中，-R
1-R
10为
![]()
其中R表示至多2个任选的和其他的苯基取代基，各自独立地选自卤素、-O-烷基、烷基、-CF
3、-CN、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基。
在另一项实施方案中，-R
1-R
10为
![]()
在另一项实施方案中，-R
1-R
10为
![]()
在又另一项实施方案中，-R
1-R
10为烷基。
在又再另一项实施方案中，-R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团被1或2个氟原子取代。
在又再另一项实施方案中，-R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团被1或2个甲基取代。
在又再另一项实施方案中，-R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团被一个氟原子与一个甲基取代。
在另一项实施方案中，-R
1-R
10为卤烷基。
在进一步的实施方案中，-R
1-R
10为-CH
2-环烷基。
在一项实施方案中，R
2为-C(O)R
9。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OCH
2OR
9。
在又另一项实施方案中，R
2为-C(O)N(R
9)
2。
在又再另一项实施方案中，R
2为-[C(R
12)
2]
q-C(O)OR
9。
在另一项实施方案中，R
2为-[C(R
12)
2]
q-C(O)N(R
9)
2。
在进一步的实施方案中，R
2为-烷基。
在另一项实施方案中，R
2为-[C(R
12)
2]
q-芳基。
在另一项实施方案中，R
2为-[C(R
12)
2]
q-环烷基。
在又另一项实施方案中，R
2为-[C(R
12)
2]
q-环烯基。
在又另一项实施方案中，R
2为-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基。
在又再另一项实施方案中，R
2为-[C(R
12)
2]
q-杂芳基。
在另一项实施方案中，R
2为-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基。
在进一步的实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)OCH
2OR
9。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，其中R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OH、-C(O)NH
2、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)NH-烷基或-C(O)NH-环烷基。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OH。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)NHR
9。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)NH
2。
在又另一项实施方案中，R
2为-C(O)R
9、-C(O)OR
9、-C(O)OCH
2OR
9、-C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-C(O)OR
9、-[C(R
12)
2]
q-C(O)N(R
9)
2或-[C(R
12)
2]
q-杂芳基，其中杂芳基可任选被至多4个取代基取代，取代基为相同或不同，并且选自烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂芳基、-[C(R
12)
2]
q-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-羟烷基、卤素、-OH、-OR
9、-CN、-[C(R
12)
2]
q-C(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-C(O)OR
9、-[C(R
12)
2]
q-C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-OR
9、-[C(R
12)
2]
q-N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-NR
8C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHSO
2R
11、-[C(R
12)
2]
q-S(O)
pR
11、-[C(R
12)
2]
q-SO
2N(R
9)
2及-SO
2N(R
9)C(O)-N(R
9)
2。
在一项实施方案中，R
3为
![]()
在另一项实施方案中，R
3为
![]()
在另一项实施方案中，R
3为
![]()
在又另一项实施方案中，R
3为
![]()
在另一项实施方案中，R
3为
![]()
在另一项实施方案中，R
3为
![]()
在一项实施方案中，R
4为H。
在另一项实施方案中，R
4为H或F。
在另一项实施方案中，R
4为F。
在另一项实施方案中，R
5为H。
在另一项实施方案中，R
6为H。
在另一项实施方案中，R
6为H或F。
在另一项实施方案中，R
6为F。
在又另一项实施方案中，R
7为H。
在另一项实施方案中，R
4与R
7各为H。
在另一项实施方案中，R
5与R
6各不为H。
在又再另一项实施方案中，R
4、R
6及R
7各为H。
在另一项实施方案中，R
4、R
5、R
6及R
7各为H。
在进一步的实施方案中，R
4、R
6及R
7各为H，且R
5不为H。
在另一项实施方案中，R
4、R
6及R
7各为H，且R
5为烷基。
在另一项实施方案中，R
4、R
6及R
7各为H，且R
5为卤素。
在另一项实施方案中，R
4、R
6及R
7各为H，且R
5为甲基。
在进一步的实施方案中，R
4、R
6及R
7各为H，且R
5为Cl。
在另一项实施方案中，R
4与R
7各为H，且R
5与R
6各不为H。
在另一项实施方案中，R
4与R
7各为H，且R
5与R
6各自独立地选自烷基、卤素及卤烷基。
在又再另一项实施方案中，R
4与R
7各为H，且R
5与R
6各自独立地选自烷基与卤素。
在另一项实施方案中，R
5不为H。
在又另一项实施方案中，R
5为烷基。
在又再另一项实施方案中，R
5为卤素。
在又另一项实施方案中，R
5为甲基。
在另一项实施方案中，R
5为乙基。
在另一项实施方案中，R
6为H。
在另一项实施方案中，R
6不为H。
在进一步的实施方案中，R
6为烷基。
在又再另一项实施方案中，R
6为卤素。
在又另一项实施方案中，R
6为甲基。
在另一项实施方案中，R
6为F。
在另一项实施方案中，R
4为H或F；R
5为甲基或乙基；R
6为H或F；且R
7为H。
在进一步的实施方案中，R
4与R
7各自独立地为H、烷基、卤素或-OH；R
5为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；且R
6为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN。
在一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，且R
3为：
![]()
在一项实施方案中，R
2为-C(O)O-烷基或-C(O)NHR
9，R
3为：
![]()
且两个相邻R
30基团和它们所连接的碳原子连接而形成苯环。
在一项实施方案中，R
2为-C(O)OH，且
R
3为
![]()
在又另一项实施方案中，R
2为-C(O)R
9、-C(O)OR
9、-C(O)OCH
2OR
9、-C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-C(O)OR
9、-[C(R
12)
2]
q-C(O)N(R
9)
2或-[C(R
12)
2]
q-杂芳基，其中杂芳基可任选被至多4个取代基取代，取代基为相同或不同，并且选自烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂芳基、-[C(R
12)
2]
q-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-羟烷基、卤素、-OH、-OR
9、-CN、-[C(R
12)
2]
q-C(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-C(O)OR
9、-[C(R
12)
2]
q-C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-OR
9、-[C(R
12)
2]
q-N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-NR
8C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHSO
2R
11、-[C(R
12)
2]
q-S(O)
pR
11、-[C(R
12)
2]
q-SO
2N(R
9)
2及-SO
2N(R
9)C(O)-N(R
9)
2，
且R
3为
![]()
在一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9，且R
3为
![]()
在一项实施方案中，R
2为-C(O)OH，且R
3为
![]()
在一项实施方案中，R
2为-C(O)N(R
9)
2，其中R
9为H、烷基、环烷基或杂环烷基；且R
3为
![]()
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；
R
3为：
![]()
且R
4与R
7各自独立地为H、卤素或羟基。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；
R
3为：
![]()
且R
5为H、烷基、-O-烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；
R
3为
![]()
且R
5为烷基、环烷基、卤素或羟基。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；
R
3为：
![]()
且R
6为H、烷基、-O-烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；
R
3为
![]()
且R
6为烷基、环烷基、卤素或羟基。
在又另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-；R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；
R
3为：
![]()
且R
10为芳基或杂芳基；
在一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-；R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；且R
3为：
![]()
在另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-；R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；
R
3为：
![]()
且R
10为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，其每一个可任选如权利要求1中所述取代的；
在又再另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-；R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；
R
3为：
![]()
且R
10为：
![]()
其中R
13为F或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；且R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基。
在另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-；R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；
R
3为：
![]()
R
5为H、烷基、-O-烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；R
6为H、烷基、-O-烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；且R
10为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，其每一个可任选如权利要求1中所述取代的。
在进一步的实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-；R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；
R
3为：
![]()
R
5为H、甲基、乙基或环丙基；R
6为H、F或羟基；且
R
10为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，其每一个可任选如权利要求1中所述取代的。
在另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-；R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；
R
3为：
![]()
R
9为H、甲基或乙基；R
10为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，其每一个可任选如权利要求1中所述取代的；且R
11为甲基、乙基、环丙基或苯基。
在一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-；R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；
R
3为：
![]()
R
9为H、甲基或乙基；R
10为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，其每一个可任选如权利要求1中所述取代的；且R
11为甲基、环丙基或苯基。
在另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-；R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；且R
3为
![]()
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH(CH
3)-或
![]()
R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；且R
3为：
![]()
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-或
![]()
R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；且R
3为
![]()
在一项实施方案中，R
1为-CH
2-或
![]()
R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；
R
3为
![]()
且
R
10为芳基或杂芳基。
在一项实施方案中，R
1为-CH
2-或
![]()
R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；
R
3为
![]()
且
R
10为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，其每一个可任选如式(I)中所述取代的。
在一项实施方案中，R
1为-CH
2-或
![]()
R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；
R
3为
![]()
且
R
10为
![]()
其中R
13为F或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；且R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基。
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-或
![]()
R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；R
3为
![]()
R
5为烷基、环烷基、卤素或羟基；R
6为烷基、环烷基、卤素或羟基；且R
10为
![]()
其中R
13为F或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2烷基、-SO
2NH烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；且R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基。
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-或
![]()
R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；R
3为
![]()
R
5为甲基、乙基或环丙基；R
6为H、F或羟基；且R
10为
![]()
其中R
13为F或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；且R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基。
在又另一项实施方案中，R
1为-CH
2-或
![]()
R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；R
3为
![]()
R
9为H、甲基或乙基；R
10为
![]()
其中R
13为F或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基；且R
11为甲基、乙基、环丙基或苯基。
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-或
![]()
R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；R
3为
![]()
R
9为H、甲基或乙基；R
10为
![]()
其中R
13为F或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基；且R
11为甲基、乙基或苯基。
在一项实施方案中，R
1-R
10为
![]()
R
2为-C(O)OH，且R
3为
![]()
在一项实施方案中，R
1-R
10为
![]()
在一项实施方案中，R
1-R
10为
![]()
R
2为-C(O)OH；且R
3为
![]()
在一项实施方案中，R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团任选被1-4个基团取代，取代基独立地选自：卤素、-NH
2、-NHSO
2-烷基、卤烷基、甲氧基、-O-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(O)NH
2或-[C(R
12)
2]
q-NH
2；R
2为-C(O)OR
9，且R
3为
![]()
在一项实施方案中，R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团任选被1-4个基团取代，取代基独立地选自：卤素、-NH
2、-NHSO
2-烷基、卤烷基、甲氧基、-O-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(O)NH
2或-[C(R
12)
2]
q-NH
2；R
2为-C(O)OH；且R
3为
![]()
在一项实施方案中，R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团任选被1-4个基团取代，取代基独立地选自：卤素、-NH
2、-NHSO
2-烷基、卤烷基、甲氧基、-O-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(O)NH
2或-[C(R
12)
2]
q-NH
2；R
2为-C(O)OR
9，且R
3为
![]()
在一项实施方案中，R
1-R
10为
![]()
R
2为-C(O)OH；R
3为
![]()
R
4、R
6及R
7各为H；且R
5不为H。
在另一项实施方案中，R
1-R
10为
![]()
R
2为-C(O)OH；R
3为
![]()
R
4、R
6及R
7各为H；且R
5不为H。
在另一项实施方案中，R
1-R
10为
![]()
R
2为-C(O)OH；R
3为
![]()
R
4、R
6及R
7各为H；且R
5不为H。
在一项实施方案中，R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团任选被1-4个基团取代，取代基独立地选自：卤素、-NH
2、-NHSO
2-烷基、卤烷基、甲氧基、-O-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(O)NH
2或-[C(R
12)
2]
q-NH
2；R
2为-C(O)OR
9；R
3为
![]()
R
4、R
6及R
7各为H；且R
5不为H。
在另一项实施方案中，R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团任选被1-4个基团取代，取代基独立地选自：卤素、-NH
2、-NHSO
2-烷基、卤烷基、甲氧基、-O-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(O)NH
2或-[C(R
12)
2]
q-NH
2；R
2为-C(O)OH；R
3为
![]()
R
4、R
6及R
7各为H；且R
5不为H。
在另一项实施方案中，R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团任选被1-4个基团取代，取代基独立地选自：卤素、-NH
2、-NHSO
2-烷基、卤烷基、甲氧基、-O-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(O)NH
2或-[C(R
12)
2]
q-NH
2；R
2为-C(O)OR
9，R
9为H、烷基或环烷基；R
3为
![]()
R
4、R
6及R
7各为H；且R
5不为H。
在一项实施方案中，R
1-R
10为
![]()
R
2为-C(O)OH；R
3为
![]()
R
4为H或F；R
5为甲基或乙基；R
6为H或F；且R
7为H。
在另一项实施方案中，R
1-R
10为
![]()
在另一项实施方案中，R
1-R
10为
![]()
R
2为-C(O)OH；R
3为
![]()
R
4为H或F；R
5为甲基或乙基；R
6为H或F；且R
7为H。
在一项实施方案中，R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团任选被1-4个基团取代，取代基独立地选自：卤素、-NH
2、-NHSO
2-烷基、卤烷基、甲氧基、-O-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(O)NH
2或-[C(R
12)
2]
q-NH
2；R
2为-C(O)OH；R
3为
![]()
R
4为H或F；R
5为甲基或乙基；R
6为H或F；且R
7为H。
在另一项实施方案中，R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团任选被1-4个基团取代，取代基独立地选自：卤素、-NH
2、-NHSO
2-烷基、卤烷基、甲氧基、-O-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(O)NH
2或-[C(R
12)
2]
q-NH
2；R
2为-C(O)OH，R
3为
![]()
R
4为H或F；R
5为甲基或乙基；R
6为H或F；且R
7为H。
在另一项实施方案中，R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团任选被1-4个基团取代，取代基独立地选自：卤素、-NH
2、-NHSO
2-烷基、卤烷基、甲氧基、-O-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(O)NH
2或-[C(R
12)
2]
q-NH
2；R
2为-C(O)OR
9，R
9为H、烷基或环烷基；R
3为
![]()
R
4为H或F；R
5为甲基或乙基；R
6为H或F；且R
7为H。
在一项实施方案中，R
1为-CH
2-；R
2为-C(O)OH或-C(O)NH
2；R
3为
![]()
R
4为H或F；R
5为甲基或乙基；R
6为H或F；R
7为H；且-R
10为：
![]()
其中R表示至多2个任选的和其他的苯基取代基，各自独立地选自卤素、-O-烷基、烷基、-CF
3、-CN、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，其中R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；且R
3为：
![]()
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，其中R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，且R
11为烷基、芳基、环烷基、卤烷基、杂芳基、杂环烷基或羟烷基；及R
1为-[C(R
12)
2]
r-。
在又另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，其中R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，且R
11为烷基、芳基、环烷基、卤烷基、杂芳基、杂环烷基或羟烷基；及R
1为-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH(CH
3)-或
![]()
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，其中R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；且其中R
4与R
7各自独立地为H、烷基、卤素或-OH，R
5为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN，且R
6为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN。
在又再另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，其中R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，且R
11为烷基、芳基、环烷基、卤烷基、杂芳基、杂环烷基或羟烷基；及R
10为芳基或杂芳基。
在又再另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，其中R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，且R
11为烷基、芳基、环烷基、卤烷基、杂芳基、杂环烷基或羟烷基；及R
10为：
![]()
其中R
13为F或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基；且
![]()
表示吡啶基，其中环氮原子可在五个未取代的环原子位置的任一个上。
在又再另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，其中R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；R
10为：
![]()
其中R
13为F或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基；且
![]()
表示吡啶基，其中环氮原子可在五个未取代的环原子位置的任一个上；且R
4与R
7各自独立地为H、卤素或羟基；R
5为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；且R
6为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN。
在一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，且R
3为：
![]()
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，且R
3为：
![]()
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，且R
1为-[C(R
12)
2]
r-。
在又另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，且R
1为-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH(CH
3)-或
![]()
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，R
4与R
7各自独立地为H、烷基、卤素或-OH；R
5为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；且R
6为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，R
4与R
7各为H；R
5为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；且R
6为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN。
在进一步的实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，R
4与R
7各为H；且R
5与R
6各不为H。
在一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，R
4与R
7各为H；且R
5与R
6各自独立地选自烷基、卤素及卤烷基。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，R
4与R
7各为H；且R
5与R
6各自独立地选自烷基与卤素。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，且R
10为芳基或杂芳基。
在又另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，且R
10为：
![]()
其中R
13为H、F、Br或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基；且
![]()
表示吡啶基，其中环氮原子可在五个未取代的环原子位置的任一个上。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，且R
10为：
![]()
其中R
13为H、F、Br或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，且R
10为：
![]()
其中R
13为H、F、Br或Cl，且R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基。
在又再另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，且R
10为：
![]()
其中R
13为Cl，且R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基或卤素。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，且R
10为：
![]()
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-；R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，R
10为：
![]()
R
13为H、F、Br或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基；且
![]()
表示吡啶基，其中环氮原子可在五个未取代的环原子位置的任一个上。
在进一步的实施方案中，R
1为-CH
2-；R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，R
10为：
![]()
R
13为H、F、Br或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基；且
![]()
表示吡啶基，其中环氮原子可在五个未取代的环原子位置的任一个上。
在一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；R
3为：
![]()
且R
10为：
![]()
其中R
13为H、F、Br或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基；且
![]()
表示吡啶基，其中环氮原子可在五个未取代的环原子位置的任一个上。
在另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，且R
3为：
![]()
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH(CH
3)-或
![]()
R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；且R
3为：
![]()
在又另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，R
3为：
![]()
R
4与R
7各自独立地为H、烷基、卤素或-OH；R
5为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN，且R
6为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN。
在另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，且R
3为：
![]()
R
4与R
7各为H；R
5为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN，且R
6为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN。
在另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，且R
3为：
![]()
R
4与R
7各为H；且R
5与R
6各不为H。
在又再另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，且R
3为：
![]()
R
4与R
7各为H；且R
5与R
6各自独立地选自烷基、卤素及卤烷基。
在进一步的实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，且R
3为：
![]()
R
4与R
7各为H；且R
5与R
6各自独立地选自烷基与卤素。
在一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，R
3为：
![]()
R
4与R
7各自独立地为H、烷基、卤素或-OH；R
5为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；R
6为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；且R
10为芳基或杂芳基。
在另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，R
3为：
![]()
R
4与R
7各自独立地为H、烷基、卤素或-OH；R
5为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；R
6为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；且R
10为：
![]()
其中R
13为H、F、Br或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基；且
![]()
表示吡啶基，其中环氮原子可在五个未取代的环原子位置的任一个上。
在另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，R
3为：
![]()
R
4与R
7各自独立地为H、烷基、卤素或-OH；R
5为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；R
6为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；且R
10为：
![]()
其中R
13为H、F、Br或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；且R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基。
在另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，R
3为：
![]()
R
4与R
7各自独立地为H、烷基、卤素或-OH；R
5为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；R
6为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；且R
10为：
![]()
其中R
13为H、F、Br或Cl，且R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基。
在又另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，R
3为：
![]()
R
4与R
7各自独立地为H、烷基、卤素或-OH；R
5为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；R
6为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；且R
10为：
![]()
其中R
13为Cl，且R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基或卤素。
在另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，R
3为：
![]()
R
4与R
7各自独立地为H、烷基、卤素或-OH；R
5为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；R
6为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；且R
10为：
![]()
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，R
3为：
![]()
R
4与R
7各自独立地为H、烷基、卤素或-OH；R
5为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；R
6为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；且R
10为：
![]()
其中R
13为H、F、Br或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基；且
![]()
表示吡啶基，其中环氮原子可在五个未取代的环原子位置的任一个上。
在又另一项实施方案中，R
1为-CH
2-，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，R
3为：
![]()
R
4与R
7各自独立地为H、烷基、卤素或-OH；R
5为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；R
6为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；且R
10为：
![]()
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-，R
2为-C(O)OH；R
3为：
![]()
R
4与R
7各自独立地为H、烷基、卤素或-OH；R
5为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；R
6为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；且R
10为：
![]()
其中R
13为H、F、Br或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基；且
![]()
表示吡啶基，其中环氮原子可在五个未取代的环原子位置的任一个上。
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-，R
2为-C(O)OH；R
3为：
![]()
R
4与R
7各自独立地为H、烷基、卤素或-OH；R
5为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；R
6为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；且R
10为：
![]()
在一项实施方案中，关于式(I)化合物，变量R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7及R
10是互相独立地选择的。
在另一项实施方案中，式(I)化合物呈纯化形式。
在一项实施方案中，式(I)化合物具有式(Ia)：
![]()
或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，
其中：
R
1为-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH(CH
3)-或
![]()
R
2为-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)NH
2、-C(O)NH烷基或-C(O)NH-环烷基；
R
3为：
![]()
R
4、R
5、R
6及R
7各自独立地为H、烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、卤烷基、卤素、-OH、-OR
9或-N(R
9)
2；
R
9的各存在处独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤烷基或羟烷基；
R
10为：
![]()
R
11的各存在处独立地为烷基、芳基、环烷基、卤烷基、杂芳基、杂环烷基或羟烷基；
R
12的各存在处独立地为H、卤素、-N(烷基)
2、-OH、-O-烷基、烷基、环烷基或杂环烷基，或两个R
12基团和它们所连接的碳原子一起结合而形成环烷基、杂环烷基或C＝O基团；
R
13为H、F、Br或Cl；
R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；
R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基；
R
30的各存在处独立地为H、卤素、-N(烷基)
2、-OH、-O-烷基、-O-卤烷基、烷基、环烷基或杂环烷基，或两个相邻R
30基团和它们所连接的碳原子一起结合而形成-3-至7-元环，该环选自芳基、环烷基、杂芳基及杂环烷基；
q的各存在处独立地为范围从0至4的整数；
r的各存在处独立地为范围从1至4的整数；且
![]()
表示吡啶基，其中环氮原子可在五个未取代的环原子位置的任一个上。
下列实施方案涉及式(Ia)化合物：
在一项实施方案中，R
2为-C(O)OH或-C(O)O-烷基。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OH或-C(O)O-烷基，且R
3为：
![]()
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-；R
2为-C(O)OH或-C(O)O-烷基；且R
3为：
![]()
在又另一项实施方案中，R
1为-CH
2-；R
2为-C(O)OH或-C(O)O-烷基；R
3为：
![]()
且R
10为：
![]()
其中R
13为Cl，且R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基或卤素。
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-；R
2为-C(O)OH或-C(O)O-烷基；R
3为：
![]()
且R
10为：
![]()
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-；R
2为-C(O)OH或-C(O)O-烷基；R
3为：
![]()
且R
4与R
7各为H。
在又再另一项实施方案中，R
1为-CH
2-；R
2为-C(O)OH或-C(O)O-烷基；R
3为：
![]()
R
4与R
7各为H；且R
5与R
6各自独立地为H、烷基、卤素或卤烷基。
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-；R
2为-C(O)OH或-C(O)O-烷基；R
3为：
![]()
R
4与R
7各为H；且R
5与R
6各自独立地为烷基或卤素。
在进一步的实施方案中，R
1为-CH
2-；R
2为-C(O)OH或-C(O)O-烷基；R
3为：
![]()
R
4与R
7各为H；R
5与R
6各自独立地为H、烷基、卤素或卤烷基；且R
10为：
![]()
其中R
13为Cl，且R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基或卤素。
在一项实施方案中，R
1为-CH
2-；R
2为-C(O)OH或-C(O)O-烷基；R
3为：
![]()
R
4与R
7各为H；R
5与R
6各自独立地为H、烷基、卤素或卤烷基；且R
10为：
![]()
在一项实施方案中，关于式(Ia)化合物，变量R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7及R
10是互相独立地选择的。
在另一项实施方案中，式(Ia)化合物呈纯化形式。
式(II)的2-羧基取代的吲哚衍生物 本发明还提供了具有下式的2-羧基取代的吲哚衍生物：
![]()
及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯及前体药物，其中R
1、R
2、R
4、R
5、R
6、R
7及R
10均在上文针对式(II)化合物所定义。
在一项实施方案中，R
1为键。
在另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-。
在另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-O-[C(R
12)
2]
q-。
在又另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-N(R
9)-[C(R
12)
2]
q-。
在又再另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
q-CH＝CH-[C(R
12)
2]
q-。
在另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
q-C≡C-[C(R
12)
2]
q-。
在进一步的实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
q-SO
2-[C(R
12)
2]
q-。
在一项实施方案中，R
1为-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH(CH
3)-或
![]()
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-。
在另一项实施方案中，R
1为
![]()
在一项实施方案中，R
10为芳基。
在另一项实施方案中，R
10为-H。
在另一项实施方案中，R
10为环烷基。
在另一项实施方案中，R
10为环烯基。
在又另一项实施方案中，R
10为杂环烯基。
在另一项实施方案中，R
10为杂芳基。
在另一项实施方案中，R
10为杂环烷基。
在另一项实施方案中，R
10为苯基。
在另一项实施方案中，R
10为苯基，其被1-4个基团取代，取代基独立地选自：卤素、-NH
2、-NHSO
2-烷基、卤烷基、甲氧基、-O-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(O)NH
2或-[C(R
12)
2]
q-NH
2。
在又再另一项实施方案中，R
10为吡啶基。
在进一步的实施方案中，R
10为
![]()
在另一项实施方案中，-R
10为：
![]()
其中R表示至多2个任选的和其他的苯基取代基，各自独立地选自卤素、-O-烷基、烷基、-CF
3、-CN、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基。
在另一项实施方案中，R
10为
![]()
其中R
13为F或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；且R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基。
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH(CH
3)-或
![]()
且R
10为芳基或杂芳基。
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH(CH
3)-或
![]()
且R
10为苯基。
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH(CH
3)-或
![]()
且R
10为烷基或环烷基。
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-，且R
10为芳基或杂芳基。
在又另一项实施方案中，R
1为-CH
2-或
![]()
且R
10为
![]()
其中R
13为F或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；且R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基。
在一项实施方案中，-R
1-R
10为苄基。
在另一项实施方案中，-R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团被1-4个基团取代，取代基独立地选自：卤素、-NH
2、-NHSO
2-烷基、卤烷基、甲氧基、-O-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(O)NH
2或-[C(R
12)
2]
q-NH
2。
在又另一项实施方案中，-R
1-R
10为
![]()
其中R表示至多2个任选的和其他的苯基取代基，各自独立地选自卤素、-O-烷基、烷基、-CF
3、-CN、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基。
在另一项实施方案中，-R
1-R
10为
![]()
在又另一项实施方案中，-R
1-R
10为烷基。
在又再另一项实施方案中，-R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团被1或2个氟原子取代。
在又再另一项实施方案中，-R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团被1或2个甲基取代。
在又再另一项实施方案中，-R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团被一个氟原子与一个甲基取代。
在另一项实施方案中，-R
1-R
10为卤烷基。
在进一步的实施方案中，-R
1-R
10为-CH
2-环烷基。
在另一项实施方案中，-R
1-R
10不为H。
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-，且R
10为烷基或环烷基。
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-，且R
10为
![]()
其中R
13为F或Cl，且R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2烷基、-SO
2NH烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基。
在一项实施方案中，R
2为-C(O)R
9。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OCH
2OR
9。
在又另一项实施方案中，R
2为-C(O)N(R
9)
2。
在又再另一项实施方案中，R
2为-[C(R
12)
2]
q-C(O)OR
9。
在另一项实施方案中，R
2为-[C(R
12)
2]
q-C(O)N(R
9)
2。
在进一步的实施方案中，R
2为-烷基。
在另一项实施方案中，R
2为-[C(R
12)
2]
q-芳基。
在另一项实施方案中，R
2为-[C(R
12)
2]
q-环烷基。
在又另一项实施方案中，R
2为-[C(R
12)
2]
q-环烯基。
在又另一项实施方案中，R
2为-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基。
在又再另一项实施方案中，R
2为-[C(R
12)
2]
q-杂芳基。
在另一项实施方案中，R
2为-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基。
在进一步的实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)OCH
2OR
9。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OH、-C(O)NH
2、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)NH-烷基或-C(O)NH-环烷基。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OH。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)NHR
9。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)NH
2。
在又另一项实施方案中，R
2为-C(O)R
9、-C(O)OR
9、-C(O)OCH
2OR
9、-C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-C(O)OR
9、-[C(R
12)
2]
q-C(O)N(R
9)
2或-[C(R
12)
2]
q-杂芳基，其中杂芳基可任选被至多4个取代基取代，取代基为相同或不同，并且选自烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R
12)
2]
q-环烷基、-[C(R
12)
2]
q-环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烷基、-[C(R
12)
2]
q-杂环烯基、-[C(R
12)
2]
q-杂芳基、-[C(R
12)
2]
q-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-羟烷基、卤素、-OH、-OR
9、-CN、-[C(R
12)
2]
q-C(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-C(O)OR
9、-[C(R
12)
2]
q-C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-OR
9、-[C(R
12)
2]
q-N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)R
8、-[C(R
12)
2]
q-NR
8C(O)N(R
9)
2、-[C(R
12)
2]
q-NHSO
2R
11、-[C(R
12)
2]
q-S(O)
pR
11、-[C(R
12)
2]
q-SO
2N(R
9)
2及-SO
2N(R
9)C(O)-N(R
9)
2。
在一项实施方案中，R
3为
![]()
在另一项实施方案中，R
3为
![]()
在另一项实施方案中，R
3为
![]()
在另一项实施方案中，R
3为
![]()
在一项实施方案中，R
4为H。
在另一项实施方案中，R
4为H或F。
在另一项实施方案中，R
4为F。
在另一项实施方案中，R
5为H。
在另一项实施方案中，R
5不为H。
在又再另一项实施方案中，R
6为H。
在另一项实施方案中，R
6不为H。
在另一项实施方案中，R
6为H或F。
在进一步的实施方案中，R
6为F。
在一项实施方案中，R
9为H，且R
11为甲基或乙基。
在另一项实施方案中，R
9为H，且R
11为环丙基。
在又另一项实施方案中，R
7为H。
在另一项实施方案中，R
4与R
7各自独立地为H、卤素或羟基。
在另一项实施方案中，R
4与R
7各自独立地为H、F或羟基。
在另一项实施方案中，R
4与R
7各为H。
在又再另一项实施方案中，R
4、R
6及R
7各为H。
在另一项实施方案中，R
4、R
5、R
6及R
7各为H。
在进一步的实施方案中，R
4、R
6及R
7各为H，且R
5不为H。
在另一项实施方案中，R
4、R
6及R
7各为H，且R
5为烷基。
在另一项实施方案中，R
4、R
6及R
7各为H，且R
5为卤素。
在另一项实施方案中，R
4、R
6及R
7各为H，且R
5为甲基。
在进一步的实施方案中，R
4、R
6及R
7各为H，且R
5为Cl。
在另一项实施方案中，R
4与R
7各为H，且R
5与R
6不为H。
在另一项实施方案中，R
5不为H。
在又另一项实施方案中，R
5为烷基。
在又再另一项实施方案中，R
5为卤素。
在又另一项实施方案中，R
5为甲基。
在另一项实施方案中，R
5为乙基。
在另一项实施方案中，R
6为H。
在另一项实施方案中，R
6不为H。
在进一步的实施方案中，R
6为烷基。
在又再另一项实施方案中，R
6为卤素。
在又另一项实施方案中，R
6为甲基。
在另一项实施方案中，R
6为F。
在一项实施方案中，R
4为H或F；R
5为甲基或乙基；R
6为H或F；且R
7为H。
在一项实施方案中，R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团任选被1-4个基团取代，取代基独立地选自：卤素、-NH
2、-NHSO
2-烷基、卤烷基、甲氧基、-O-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(O)NH
2或-[C(R
12)
2]
q-NH
2；且R
2为-C(O)OR
9。
在一项实施方案中，R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团任选被1-4个基团取代，取代基独立地选自：卤素、-NH
2、-NHSO
2-烷基、卤烷基、甲氧基、-O-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(O)NH
2或-[C(R
12)
2]
q-NH
2；且R
2为-C(O)OH。
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH(CH
3)-或
![]()
R
2为-C(O)OR
9；且R
10为：
![]()
其中R
13为H、F、Br或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；且R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基。
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH(CH
3)-或
![]()
R
2为-C(O)OR
9；R
5为烷基、环烷基、卤素或羟基；R
6为H、卤素或羟基；且R
10为：
![]()
其中R
13为H、F、Br或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；且R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基。
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH(CH
3)-或
![]()
R
2为-C(O)OR
9；R
5为甲基或乙基；R
6为H、F或Cl；且R
10为：
![]()
其中R
13为H、F、Br或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；且R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基。
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH(CH
3)-或
![]()
R
2为-C(O)OR
9；R
5为甲基或乙基；R
6为H、F或Cl；R
9为H；R
10为：
![]()
R
11为甲基；R
13为H、F、Br或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；且R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基。
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH(CH
3)-或
![]()
R
2为-C(O)OR
9；R
5为甲基或乙基；R
6为H、F或Cl；R
9为H；R
10为：
![]()
R
11为环丙基；R
13为H、F、Br或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；且R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基。
在一项实施方案中，R
1-R
10为
![]()
且R
2为C(O)OR
9。
在一项实施方案中，R
1-R
10为
![]()
且R
2为-C(O)OH。
在一项实施方案中，R
1-R
10为
![]()
R
2为C(O)OR
9；且R
11为苯基，其任选被至多3个基团取代，取代基独立地选自：烷基、F、Cl、甲基、-NH
2、-NO
2、甲氧基、-SO
2NH
2、-COOH、-[C(R
12)
2]
q-C(O)O-烷基、-OH、-NHSO
2-烷基、-[C(R
12)
2]
q-SO
2-烷基、-CF
3、-CN、噻唑基、-C(O)NH-烷基、-NHSO
2-苯基、-NHSO
2-环丙基、-NHSO
2-烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)-烷基、吡唑基或-OCH
2C(O)NH
2。
在一项实施方案中，R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团任选被1-4个基团取代，取代基独立地选自：卤素、-NH
2、-NHSO
2-烷基、卤烷基、甲氧基、-O-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(O)NH
2或-[C(R
12)
2]
q-NH
2；R
2为-C(O)OR
9；且R
11为苯基，其任选被至多3个基团取代，取代基独立地选自：烷基、F、Cl、甲基、-NH
2、-NO
2、甲氧基、-SO
2NH
2、-COOH、-[C(R
12)
2]
q-C(O)O-烷基、-OH、-NHSO
2-烷基、-[C(R
12)
2]
q-SO
2-烷基、-CF
3、-CN、噻唑基、-C(O)NH-烷基、-NHSO
2-苯基、-NHSO
2-环丙基、-NHSO
2-烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)-烷基、吡唑基或-OCH
2C(O)NH
2。
在一项实施方案中，R
1-R
10为
![]()
R
2为C(O)OR
9；R
4、R
6及R
7各为H；且R
5不为H。
在另一项实施方案中，R
1-R
10为
![]()
R
2为C(O)OH；R
4、R
6及R
7各为H；且R
5不为H。
在另一项实施方案中，R
1-R
10为
![]()
R
2为C(O)OR
9，R
11为苯基，其任选被至多3个基团取代，取代基独立地选自：烷基、F、Cl、甲基、-NH
2、-NO
2、甲氧基、-SO
2NH
2、-COOH、-[C(R
12)
2]
q-C(O)O-烷基、-OH、-NHSO
2-烷基、-[C(R
12)
2]
q-SO
2-烷基、-CF
3、-CN、噻唑基、-C(O)NH-烷基、-NHSO
2-苯基、-NHSO
2-环丙基、-NHSO
2-烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)烷基、吡唑基或-OCH
2C(O)NH
2；R
4、R
6及R
7各为H；且R
5不为H。
在一项实施方案中，R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团任选被1-4个基团取代，取代基独立地选自：卤素、-NH
2、-NHSO
2-烷基、卤烷基、甲氧基、-O-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(O)NH
2或-[C(R
12)
2]
q-NH
2；R
2为C(O)OR
9；R
4、R
6及R
7各为H；且R
5不为H。
在另一项实施方案中，R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团任选被1-4个基团取代，取代基独立地选自：卤素、-NH
2、-NHSO
2-烷基、卤烷基、甲氧基、-O-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(O)NH
2或-[C(R
12)
2]
q-NH
2；R
2为C(O)OH；R
4、R
6及R
7各为H；且R
5不为H。
在另一项实施方案中，R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团任选被1-4个基团取代，取代基独立地选自：卤素、-NH
2、-NHSO
2-烷基、卤烷基、甲氧基、-O-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(O)NH
2或-[C(R
12)
2]
q-NH
2；-R
2为C(O)OR
9；R
4、R
6及R
7各为H；且R
5不为H。
在一项实施方案中，R
1-R
10为
![]()
R
2为C(O)OR
9；R
4为H或F；R
5为甲基或乙基；R
6为H或F；且R
7为H。
在另一项实施方案中，R
1-R
10为
![]()
R
2为C(O)OR
9；R
4为H或F；R
5为甲基或乙基；R
6为H或F；且R
7为H。
在另一项实施方案中，R
1-R
10为
![]()
R
2为C(O)OR
9，R
9为H、烷基、环烷基；R
4为H或F；R
5为甲基或乙基；R
6为H或F；且R
7为H。
在一项实施方案中，R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团任选被1-4个基团取代，取代基独立地选自：卤素、-NH
2、-NHSO
2-烷基、卤烷基、甲氧基、-O-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(O)NH
2或-[C(R
12)
2]
q-NH
2；R
2为C(O)OR
9；R
4为H或F；R
5为甲基或乙基；R
6为H或F；且R
7为H。
在另一项实施方案中，R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团任选被1-4个基团取代，取代基独立地选自：卤素、-NH
2、-NHSO
2-烷基、卤烷基、甲氧基、-O-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(O)NH
2或-[C(R
12)
2]
q-NH
2；R
2为C(O)OR
9；R
4为H或F；R
5为甲基或乙基；R
6为H或F；且R
7为H。
在另一项实施方案中，R
1-R
10为苄基，其中苄基的苯基部分基团任选被1-4个基团取代，取代基独立地选自：卤素、-NH
2、-NHSO
2-烷基、卤烷基、甲氧基、-O-卤烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)NH-烷基、烷基、-OH、-CN、-C(O)NH
2或-[C(R
12)
2]
q-NH
2；R
2为C(O)OR
9；R
11为苯基，其任选被至多3个基团取代，取代基独立地选自：烷基、F、Cl、甲基、-NH
2、-NO
2、甲氧基、-SO
2NH
2、-COOH、-[C(R
12)
2]
q-C(O)O-烷基、-OH、-NHSO
2-烷基、-[C(R
12)
2]
q-SO
2-烷基、-CF
3、-CN、噻唑基、-C(O)NH-烷基、-NHSO
2-苯基、-NHSO
2-环丙基、-NHSO
2-烷基、-[C(R
12)
2]
q-NHC(O)-烷基、吡唑基或-OCH
2C(O)NH
2；R
4为H或F；R
5为甲基或乙基；R
6为H或F；且R
7为H。
在一项实施方案中，R
1为-CH
2-；R
2为C(O)OH；或-C(O)NH
2；R
4为H或F；R
5为甲基或乙基；R
6为H或F；R
7为H；且-R
10为：
![]()
其中R表示至多2个任选的和其他的苯基取代基，各自独立地选自卤素、-O-烷基、烷基、-CF
3、-CN、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基。
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-；R
5为烷基、环烷基、卤素或羟基；R
6为H、卤素或羟基；且R
10为
![]()
![]()
其中R
13为F或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；且R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基。
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-；R
5为甲基或乙基；R
6为H或F；且R
10为
![]()
其中R
13为F或Cl，且R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2烷基、-SO
2NH烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基。
在又另一项实施方案中，R
1为-CH
2-；R
9为H；R
10为
![]()
其中R
13为F或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基；且R
11为甲基。
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2-；R
9为H；R
10为
![]()
其中R
13为F或Cl，R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基；且R
11为环丙基。
在一项实施方案中，-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，其中R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，且R
11为烷基、芳基、环烷基、卤烷基、杂芳基、杂环烷基或羟烷基。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，其中R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，且R
11为烷基、芳基、环烷基、卤烷基、杂芳基、杂环烷基或羟烷基；及R
30的各存在处独立地为H、卤素、-N(烷基)
2、-OH、-O-烷基、-O-卤烷基、烷基、环烷基或杂环烷基，或两个相邻R
30基团和它们所连接的碳原子一起结合而形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，其中R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，且R
11为烷基、芳基、环烷基、卤烷基、杂芳基、杂环烷基或羟烷基；及R
1为-[C(R
12)
2]
r-。
在又另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，其中R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；且R
1为-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH(CH
3)-或
![]()
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，其中R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；且其中R
4与R
7各自独立地为H、烷基、卤素或-OH，R
5为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN，且R
6为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN。
在又再另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，其中R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；且R
10为芳基或杂芳基。
在又再另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，其中R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；且R
10为：
![]()
其中R
13为H、F、Br或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基；且
![]()
表示吡啶基，其中环氮原子可在五个未取代的环原子位置的任一个上。
在又再另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，其中R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，且R
11为烷基、芳基、环烷基、卤烷基、杂芳基、杂环烷基或羟烷基；R
10为：
![]()
其中R
13为H、F、Br或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基；
![]()
表示吡啶基，其中环氮原子可在五个未取代的环原子位置的任一个上；且R
4与R
7各自独立地为H、卤素或羟基；R
5为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；且R
6为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN。
在一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2，其中R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；且R
30的各存在处独立地为H、卤素、-N(烷基)
2、-OH、-O-烷基、-O-卤烷基、烷基、环烷基或杂环烷基，或两个相邻R
30基团和它们所连接的碳原子一起结合而形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基。
在另一项实施方案中，R
1为-[C(R
12)
2]
r-；R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；且R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基。在又另一项实施方案中，R
1为-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH(CH
3)-或
![]()
R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；且R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基。
在另一项实施方案中，R
1为-CH
2；R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；且R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；R
4与R
7各自独立地为H、卤素或-OH；R
5为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；R
6为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；且R
30的各存在处独立地为H、卤素、-N(烷基)
2、-OH、-O-烷基、-O-卤烷基、烷基、环烷基或杂环烷基，或两个相邻R
30基团和它们所连接的碳原子一起结合而形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基。
在又再另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；R
4与R
7各自独立地为H、卤素或-OH；R
5为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；R
6为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；且R
30的各存在处独立地为H、卤素、-N(烷基)
2、-OH、-O-烷基、-O-卤烷基、烷基、环烷基或杂环烷基，或两个相邻R
30基团和它们所连接的碳原子一起结合而形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；且R
10为芳基或杂芳基。
在另一项实施方案中，R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；R
4与R
7各自独立地为H、卤素或-OH；R
5为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；R
6为H、烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、环烷基、卤素、卤烷基、-OH、羟烷基、-NH
2或-CN；R
9为H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；且R
30的各存在处独立地为H、卤素、-N(烷基)
2、-OH、-O-烷基、-O-卤烷基、烷基、环烷基或杂环烷基，或两个相邻R
30基团和它们所连接的碳原子一起结合而形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；且R
10为：
![]()
其中R
13为H、F、Br或Cl；R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基；且
![]()
表示吡啶基，其中环氮原子可在五个未取代的环原子位置的任一个上。
在一项实施方案中，关于式(II)化合物，变量R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7及R
10是互相独立地选择的。
在另一项实施方案中，式(II)化合物呈纯化形式。
在一项实施方案中，式(II)化合物具有式(IIa)：
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或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，
其中：
R
1为-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH(CH
3)-或
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R
2为-C(O)OR
9或-C(O)N(R
9)
2；
R
3为：
![]()
R
4、R
5、R
6及R
7各自独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤烷基、卤素、-OH、-OH、-O-烷基、-O-卤烷基、-NH
2、-NH-烷基或-N(烷基)
2；
R
9的各存在处独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤烷基或羟烷基；
R
10为：
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R
11的各存在处独立地为烷基、芳基、环烷基、卤烷基、杂芳基、杂环烷基或羟烷基；
R
13为H、F、Br或Cl；
R
14表示至多4个任选的和其他的取代基，各自独立地选自烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基及杂芳基；
R
15的各存在处独立地为烷基、环烷基、CF
3、-CN、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-NHSO
2-烷基、-NO
2、-C(O)NH
2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH、-OH、-NH
2、-SO
2-烷基、-SO
2NH-烷基、-S-烷基、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-SO
2NH
2、-NHC(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-杂环烷基或杂芳基；
R
30的各存在处独立地为H、卤素、-N(烷基)
2、-OH、-O-烷基、-O-卤烷基、烷基、环烷基或杂环烷基，或两个相邻R
30基团和它们所连接的碳原子一起结合而形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；
q的各存在处独立地为范围从0至4的整数；
r的各存在处独立地为范围从1至4的整数；且
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表示吡啶基，其中环氮原子可在五个未取代的环原子位置的任一个上。
在一项实施方案中，关于式(IIa)化合物，变量R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7及R
10是互相独立地选择的。
在另一项实施方案中，式(IIa)化合物呈纯化形式。
本发明化合物的非限制性说明例在下文表1中及在下文实施例部分中叙述。
表1
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NA＝不可取得
及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯及前体药物。
本发明化合物的其他说明例包括但不限于下文表2中所列的化合物。
表2
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NA＝不可取得
及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯及前体药物。
制备2-羧基取代的吲哚衍生物的方法 可用于制备2-羧基取代的吲哚衍生物的方法叙述于下文实例中，且在一般性地叙述于流程1-5中。可用于合成吲哚的一般已知操作法的实例叙述于例如G.R.Humphrey and J.T.Kuethe，Chemical Reviews
106：2875-2911，2006中。
流程1说明一种可用于制备式iv化合物的方法，该式iv化合物是制备2-羧基取代的吲哚衍生物的可使用的中间体。
流程1
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其中R
4-R
7在上文针对式(I)化合物所定义，且R为H、烷基或芳基。
使用有机合成领域公知的各种吲哚合成法，可使式i苯胺化合物转化成式iv吲哚化合物，包括但不限于经过类型ii与iii中间体的Fischer吲哚合成，在Nazare et al.，Angew.Chem.，
116：4626-4629(2004)中所提出的方法。
流程2说明可用于制备化合物viii与x的方法，其为制备2-羧基取代的吲哚衍生物的可使用的中间体。
流程2
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其中R
4-R
7在上文针对式(I)化合物所定义，且R为H、烷基或芳基。
式v苯衍生物，其中R
7为H，可被二溴化以提供化合物vi。选择性脱溴化作用提供其相应的单溴类似物vii，其在钯催化环化作用条件下提供需要的中间体viii，其中R
7为H。或者，式v化合物，其中R
7不为H，可经单溴化，以提供化合物ix。然后，式ix化合物可在钯催化环化作用条件下进行，提供所要的中间体x，其中R
7不为H。
流程3说明式xi中间化合物可通过进一步衍化以提供2-羧基取代的吲哚衍生物的方法，其为对标题2-羧基取代的吲哚衍生物的中间体。
流程3
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其中R
1、R
3、R
4-R
7及R
10均在上文针对式(I)化合物所定义；PG为羧基保护基；且X为卤素、-O-三氟甲烷磺酸盐、-B(OH)
2、-Si(烷基)
2OH、-Sn(烷基)
3、-MgBr、-MgCl、-ZnBr或-ZnCl；且M为可参与有机金属交叉偶合反应的任何金属。
可使用本领域技术人员已知的方法，使式xi中间化合物转化成式xii的3-取代吲哚。式xii化合物，其中X为卤素或-O-三氟甲烷磺酸盐，可接着与适当式R
3-M化合物(其中M为B(OH)
2、-Si(烷基)
2OH、-Sn(烷基)
3、-MgBr、-MgCl、-ZnBr、-ZnCl或可参与有机金属交叉偶合反应的任何金属)，使用有机金属交叉偶合方法偶合。或者，式xii化合物，其中X为-B(OH)
2、-Si(烷基)
2OH、-Sn(烷基)
3、-MgBr、-MgCl、-ZnBr、-ZnCl或可参与有机金属交叉偶合反应的任何金属，可接着使用有机金属交叉偶合方法，与适当式R
3-M化合物(其中M为卤素或-O-三氟甲烷磺酸盐)偶合。适当交叉偶合方法包括但不限于Stille偶合(参阅Choshi et al，J.Org.Chem.，62：2535-2543(1997)，以及Scott et al，J.Am.Chem.Soc.，106：4630(1984))、Suzuki偶合(参阅Miyaura等人，Chem.Rev.，95：2457(1995))、Negishi偶合(参阅Zhou et al，J.Am.Chem.Soc.，127：12537-12530(2003))、硅烷酸盐为基础的偶合(参阅Denmark et al，Chem.Eur.J.12：4954-4963(2006))及Kumada偶合(参阅Kumada，Pure Appl.Chem.，52：669(1980)，以及Fu et al，Angew.Chem.114：4363(2002))，以提供式F化合物。然后，可自式xiv化合物移除羧基保护基PG，且所形成的羧酸可使用下文所述的方法被衍化，以制备适当R
2基团，并制备式xv化合物，其相应于其中R
2为-C(O)OH的式(I)化合物。或者，可首先使式xii化合物去除保护，且使用上述方法连接R
2基团，以提供式xiii化合物。接着，可使式xiii化合物与如上述的R
3-X或R
3-M化合物交叉偶合，以提供式xv化合物。
流程4说明一种可用于制备2-羧基取代的吲哚衍生物的方法，其中R
2为-C(O)N(R
9)
2。
流程4
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其中R
1、R
3、R
4-R
7、R
9及R
10均在上文针对式(I)化合物所定义。
可使式xv的2-羧基吲哚化合物，与式NH(R
9)
2的胺，在羰基二咪唑(CDI)与1，8-二氮双环并[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下偶合，以提供式xvi化合物，其相应于其中R
2为-C(O)N(R
9)
2的2-羧基取代的吲哚衍生物。
流程5显示一种可用于制备2-羧基取代吲哚衍生物的方法，其中R
3为1H-吡啶-2-酮-3-基。
流程5
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其中R
1、R
2、R
4-R
7、R
9及R
10均在上文针对式(I)化合物所定义，且PG为羧基保护基。
可使式xvii的3-碘吲哚化合物，与2-羟基吡啶-3-二羟基硼烷，使用Suzuki偶合反应偶合，以提供式xviii的R
3-取代的吲哚化合物。式xviii化合物可进一步使用上文所提出的方法精心地制成，以提供式xix化合物。然后，可使式xix化合物的2-羟基吡啶基部分基团，与强酸例如盐酸反应，以提供式xx化合物，其相应于2-羧基取代的吲哚衍生物，其中R
3为1H-吡啶-2-酮-3-基。
流程1-5中所描述的起始物质与试剂是可得自市售供货商的，例如Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)和Acros Organics Co.(Fair Lawn，NJ)，或可使用有机合成领域技术人员已知的方法制成。
本领域技术人员将明了的是，2-羧基取代的吲哚衍生物的合成可能需要有对于保护某些官能基的需求(意即衍化作用，以实现与特定反应条件的化学兼容性的目的)。关于2-羧基取代的吲哚衍生物的各种官能基的适当保护基，以及关于其安装与移除的方法，可参阅Greene et al.，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience，New York，(1999)。
本领域技术人员还将明了的是，一种依附加取代基的选择而定的途径是最适宜的。此外，本领域技术人员将明了的是，在一些情况中，步骤的顺序必须被控制，以避免官能基不兼容性。本领域技术人员将明了的是，一种比较聚中的途径(意即分子某些部分的非线性或预组装)是组装目标化合物的更有效方法。适用于制备2-羧基取代的吲哚衍生物的方法在上文流程1-5中提出。
使用流程1-5中所提出的方法所制成的起始物质与中间体，如果需要，可使用公知技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶化作用、色谱层析等。此类物质可使用公知的方式表征，包括物理常数与光谱数据。
【具体实施方式】
实施例 一般方法
市购可得的溶剂、试剂及中间体是以刚收到时的情况使用。不能市购取得的试剂与中间体以如下文所述的方式制备。
1H NMR光谱在BrukerAvance 500(500MHz)上获得，并以距Me4Si低磁场的ppm报告，其中质子数、多重性及偶合常数(以赫兹表示)以括号方式指示。在提出LC/MS数据的情况下，分析使用应用Applied Biosystems API-100质谱仪与Shimadzu SCL-10A LC柱进行：Altech铂C18，3微米，33毫米x 7毫米内径；梯度液流量：0分钟-10％CH
3CN，5分钟-95％CH
3CN，5-7分钟-95％CH
3CN，7分钟-终止。给出滞留时间与所观测的母离子。快速柱色谱法是使用得自Biotage公司的预填充正相硅胶，或得自Fisher科学公司的散装硅胶进行的。
实施例1 化合物14与159的制备
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步骤1：
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将5-氯-3-邻-氟苯基吲哚-2-甲酸乙酯(1A，10克，31.5毫摩尔)在MeOH中的0.5M LiOH(125毫升)内的溶液，在回流下搅拌4小时。使混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩。将水添加至残余物中，并以1N HCl水溶液使所形成的悬浮液酸化。通过过滤收集固体，接着溶于EtOAc中。使有机溶液以硫酸钠干燥，过滤，再在真空中浓缩成固体残余物。在80℃下，使所形成的残余物再悬浮于无水甲苯(150毫升)中，并将Me
2N-[O-(tBu)]
2(20毫升，84.0毫摩尔)逐滴添加至经加热的悬浮液中。将反应混合物在80℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。以甲苯稀释混合物，分别以饱和碳酸氢钠水溶液(x2)和盐水洗涤。使有机层干燥，再在真空中浓缩，以提供残余物。将所形成的残余物用己烷研磨，以提供化合物1B(9.3克，85％产率)，为白色粉末。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)：δ9.08(s，1H)，7.46-7.33(m，4H)，7.30&7.28(dd，J＝1.47Hz&8.79Hz，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.17(t，J＝9.15Hz，1H)，1.40(s，9H)。
步骤2：
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向5-氯-3-(2-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯，1B(3克，8.68毫摩尔)在DMF中的溶液内，在0℃下添加叔丁醇钾(10.4毫升)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后添加溴化3-硝基苄(2.15克，9.95毫摩尔)。接着，使反应混合物历经6-8小时慢慢温热至室温，再搅拌12小时。在真空中移除DMF，使所形成的残余物再溶于乙酸乙酯中。将溶液以5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次，使已分离的有机层干燥，过滤，再在真空中浓缩。将粗产物使用快速色谱法纯化，以提供化合物1C(4克，96％产率)。
步骤3：
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将5-氯-3-(2-氟苯基)-1-(3-硝基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯，1C(4.0克，8.32毫摩尔)与SnCl
2.2H
2O(11.28克，50.0毫摩尔)在乙醇(40毫升)中的混合物，在85℃下搅拌2小时。使混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。使所形成的残余物再溶于乙酸乙酯中，添加1N氢氧化钠水溶液，直到水层的pH值达到7～8为止。经过硅藻土垫过滤所形成的悬浮液。将滤液再一次以1N氢氧化钠水溶液处理，过滤。以盐水洗涤滤液，干燥，过滤，再在真空中浓缩。使所形成的残余物经过柱色谱法纯化，以提供化合物14(2.0克，60％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)：δ7.45-7.34(m，3H)，7.29(d，J＝8.79Hz，1H)，7.24&7.22(dd，J＝2.20Hz&8.79Hz，2H)，7.19-7.14(m，1H)，7.06(t，J＝8.06Hz，1H)，6.55-6.52(m，2H)，6.38(s，1H)，5.72(s，2H)，2.05(s，2H)，1.25(s，9H)。
步骤4：
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向化合物14(2.9克，7.35毫摩尔)在1，4-二氧六环(40毫升)中的溶液内，添加N-(9-芴基甲氧羰基氧基)琥珀酰亚胺(4.95克，14.69毫摩尔)。将所形成的反应混合物在50℃下搅拌18小时。然后，使混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。使所得的残余物溶于二氯甲烷中，以5％碳酸氢钠水溶液洗涤。使已分离的有机层以硫酸钠干燥，过滤，再在真空中浓缩。将所得的残余物使用快速色谱法纯化，以提供化合物1D(2.2克，49％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)：δ7.75(d，J＝7.32Hz，2H)，7.56(d，J＝5.86Hz，2H)，7.45-7.35(m，6H)，7.33-7.27(m，6H)，7.19-7.14(m，3H)，6.70(d，J＝7.32Hz，1H)，5.78(s，2H)，4.49(d，J＝6.59Hz，2H)，4.21(t，J＝5.49Hz，1H)。
步骤5：
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将5-氯-1-[3-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-苄基]-3-(2-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酸，1D(2.0克，3.24毫摩尔)与DIEA(5.0毫升，12.96毫摩尔)在二氯甲烷(35毫升)中的混合物，逐滴添加至二氯甲烷(35毫升)中的三苯甲基氯聚苯乙烯树脂(7.05克，6.49毫摩尔)内。将所形成的混合物在室温下搅拌18小时。以DIEA/MeOH使混合物淬灭，并以DMF洗涤(4x)，以提供树脂-连接的Fmoc-中间体。将此Fmoc-中间体以DMF中的20％哌啶处理。将混合物搅拌1小时，接着以DMF洗涤(4x)，以提供相应的树脂-连接的游离胺-中间体。将此游离胺-中间体以氯化N-甲基-N-苯胺甲酰(32.4毫摩尔)与DIPEA(64.8毫摩尔)处理。将混合物在DMF中搅拌48小时，然后分别以DMF(2x)、THF(2x)、甲醇(2x)及二氯甲烷(2x)洗涤，以提供相应的树脂-连接的尿-中间体。接着将此尿中间体通过以二氯甲烷中的2％三氟乙酸处理，从树脂中去除出，以提供化合物159。MS＝528(M+H)
实施例2 化合物14的制备
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步骤1：
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在冰浴中，向化合物1A(1.0克，3.15毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液内，添加叔丁醇钾(446毫克，3.97毫摩尔)。将混合物在冰浴中搅拌10分钟，然后添加溴化3-硝基苄(801毫克，3.71毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。接着，使反应淬灭，并从混合物中移除DMF。使所形成的残余物溶于乙酸乙酯中，再以5％碳酸氢钠水溶液洗涤(3x)。使分离的有机层以硫酸钠干燥，过滤，再在真空中浓缩。将粗产物使用柱色谱法纯化，以提供化合物2A。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)：δ8.13(d，J＝8.79Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.52(d，J＝2.20Hz，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.43-7.36(m，3H)，7.31(d，J＝1.47Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.18(t，J＝9.15Hz，1H)，5.92(s，2H)，4.14(q，J＝6.59Hz&7.32Hz，2H)，0.98(t，J＝7.32Hz，3H)。
步骤2：
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将LiOH(在甲醇中的0.5M溶液，30毫升)中的包含化合物2A(0.93克，2.05毫摩尔)的溶液，在微波反应器中放置10分钟(150瓦特)。向混合物中添加1N HCl水溶液，以使产物沉淀析出。将已过滤的固体以1N HCl水溶液(2x)洗涤，然后溶于乙酸乙酯中。使所形成的溶液以硫酸钠干燥，过滤，再在真空中浓缩，以提供化合物2B(0.87克，100％产率)。
步骤3：
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向Sieber酰胺树脂(64.5毫克，0.04毫摩尔)中，添加DMF中的20％哌啶(10毫升)。将所形成的混合物在室温下搅拌40分钟，接着以DMF洗涤(3x)，以获得去除保护树脂。向DMF(2毫升)中的去除保护树脂内，添加5-氯-3-(2-氟苯基)-1-(3-硝基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸，2B(16毫克，0.038毫摩尔)、HATU及DIPEA。将混合物在室温下搅拌18小时，然后以DMF中的2M SnCl
2处理，接着，将混合物分别以DMF(3x)、THF(3x)及二氯甲烷(3x)洗涤，以获得树脂-连接的中间体。将树脂通过以二氯甲烷中的4％三氟乙酸处理而分离，以提供化合物14。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)：δ10.32(s，2H)，7.47(s，2H)，7.36(s，2H)，7.18-7.10(m，3H)，7.06-6.98(m，2H)，6.79(s，1H)，5.98(s，1H)，5.39(s，2H)，3.65(s，1H)，3.07(s，1H)。
实施例3 化合物101的制备
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步骤1：
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向5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，3A(1.95克，7.14毫摩尔)在丙酮(40毫升)中的溶液内，添加N-碘琥珀酰亚胺(1.61克，7.14毫摩尔)。将所形成的悬浮液在室温下搅拌3.75小时。以硫代硫酸钠水溶液(50毫升)使反应淬灭。在减压下蒸发挥发性物质，并使所形成的残余物溶于乙酸乙酯(500毫升)与水(100毫升)中。将混合物以饱和硫代硫酸钠水溶液(100毫升)洗涤。分离液层，再以乙酸乙酯(2x100毫升)萃取水层。将合并的有机层以1N碳酸氢钠水溶液(100毫升)与盐水(50毫升)洗涤。接着，使有机层用硫酸镁干燥，过滤，再在真空中浓缩，以提供粗产物3B(2.8克，98％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ9.28(s，1H)，7.44(s，1H)，7.40(d，J＝8.79Hz，1H)，7.24(s，1H)，4.48(q，J＝6.59Hz&7.32Hz，2H)，1.48(t，J＝7.32Hz，3H)。
步骤2：
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向3-碘-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，3B(2.80克，7.02毫摩尔)在1，2-二甲氧基乙烷(90毫升)中的溶液内，添加PdCl
2(dppf)
2(573毫克，0.70毫摩尔)。使所形成的混合物用氮鼓泡而脱气10分钟。在第二个烧瓶中，使2-甲氧基-3-吡啶二羟基硼烷(1.29克，8.42毫摩尔)与碳酸钾(4.85克，35.1毫摩尔)在二甲氧基乙烷(30毫升)与水(30毫升)中的混合物用氮鼓泡而脱气5分钟。然后，将混合物慢慢地转移至第一个烧瓶。将所形成的两相混合物在90℃下激烈搅拌4.25小时，接着使其冷却至室温。在室温下，通过添加亚硫酸钠(5克)在水(100毫升)中的溶液使反应淬灭。添加乙酸乙酯(100毫升)，并分离液层。将水层以乙酸乙酯(2x100毫升)萃取。使合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，再在真空中浓缩，以提供粗产物3C(1.44克，54％产率)。对C
18H
15F
3N
2O
4的M.S.实测值：381.04(M+H)
+。
步骤3：
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在室温下，使3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，3C(1.0克，2.63毫摩尔)溶于DMF(100毫升)中。向混合物中添加(4-溴甲基-吡啶-2-基)-胺基甲酸叔丁酯(0.83克，2.89毫摩尔)与碳酸铯(1.29克，3.95毫摩尔)。将所形成的悬浮液在室温下搅拌18小时。以乙酸乙酯(500毫升)稀释反应混合物，并分别以水(3x80毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x50毫升)及盐水洗涤。使已分离的有机层用硫酸镁干燥，过滤，再在真空中浓缩。将所得的粗产物使用快速色谱法纯化，以提供化合物3D(1.44克，93％产率)。对C
29H
29F
3N
4O
6的M.S.实测值：587.51(M+H)
+。
步骤4：
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向1-(2-叔丁氧羰基氨基-吡啶-4-基甲基)-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，3D(1.42克，2.42毫摩尔)在THF(15毫升)与水(3毫升)中的溶液内，添加1N氢氧化锂水溶液(12.1毫升，12.10毫摩尔)。使所形成的悬浮液在70℃下回流22小时。使混合物冷却至室温，并添加1N HCl水溶液使水层酸化至pH＝2。将混合物以100毫升THF/乙酸乙酯(1∶1)萃取两次。使合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，再在真空中浓缩，产生粗产物3E(100％产率)。对C
27H
25F
3N
4O
6的M.S.实测值：559.21(M+H)
+。
步骤5：
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在试管中，使1-(2-叔丁氧羰基氨基-吡啶-4-基甲基)-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸，3E(24毫克，0.04毫摩尔)溶于1，4-二氧六环中的4N HCl(2毫升)内。然后添加水(1滴)。将反应混合物在密封管中，在90℃下搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温，接着在真空中浓缩，以提供化合物101(100％产率)。对C
21H
15F
3N
4O
4的M.S.实测值：445.2(M+H)
+。
实施例4 中间化合物4F的制备
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步骤1：
在冷却的水浴中，在5-氯基吲哚-2-甲酸乙酯，4A(20克，89.6毫摩尔)在THF(200毫升)中的溶液内，慢慢添加NBS(16.0克，89.9毫摩尔)。将所形成的反应混合物在室温下搅拌18小时，然后添加水(700毫升)。将混合物在室温下持续搅拌20分钟，然后过滤。以水(2x100毫升)洗涤固体，干燥，获得粗产物4B(25.8克，90％产率)。
1H NMR(500MHz，CDCl
3)δ9.06(s，1H)，7.66-7.65(m，1H)，7.35-7.31(m，2H)，4.47(q，J＝7.25Hz，2H)，1.46(t，J＝7.09Hz，3H)。
步骤2：
向3-溴-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，4B(1.00克，3.31毫摩尔)、2，4-二甲氧基嘧啶-5-二羟基硼烷(0.73克，3.97毫摩尔)、与二氯甲烷的[1，1′-双(二苯基膦基)二环戊二烯铁]二氯钯(II)络合物(1∶1)(0.26克，0.32毫摩尔)在DME(15毫升)中的混合物内，通过注射器添加碳酸钠溶液(4.5毫升，1.5M，6.75毫摩尔)。将反应混合物在回流下搅拌6小时，然后冷却至室温。以二氯甲烷(50毫升)稀释混合物，并经过硅藻土垫过滤。使滤液在真空中浓缩。将所形成的残余物在硅胶上使用快速色谱法纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，以提供产物4C，为白色固体(0.47克，39％产率)。对C
17H
16ClN
3O
4的M.S.实测值：362.2(M+H)
+。
步骤3：
向5-氯-3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，4C(620毫克，1.71毫摩尔)在DMF中的溶液内，添加(4-溴甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯，4D(490毫克，1.71毫摩尔)与碳酸铯(1100毫克，3.39毫摩尔)。将所形成的悬浮液在室温下搅拌17小时。接着，将混合物以乙酸乙酯(80毫升)稀释，并以水(3x50毫升)洗涤。使有机层以硫酸钠干燥，过滤，再在真空中浓缩。将所形成的残余物使用硅胶色谱层析，利用己烷中的30％乙酸乙酯纯化，以释出产物4E(705毫克，73％产率)。对C
28H
30ClN
5O
6的M.S.实测值：568.3(M+H)
+。
步骤4：
向1-(2-叔丁氧羰基氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氯-3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，4E(500毫克，0.88毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液内，添加氢氧化锂水溶液(2.0毫升，1M，2.9毫摩尔)。将所形成的反应混合物在回流下搅拌16小时。然后，使反应物冷却，并在真空中浓缩。使所形成的残余物溶于甲醇(80毫升)中，以1.0M HCl水溶液(2.5毫升，2.5毫摩尔)中和，接着在减压下再一次浓缩。将所形成的残余物以二氯甲烷(3x30毫升)萃取。使合并的有机层在真空中浓缩，再在罩框真空下干燥，以提供化合物4F(440毫克，92％)。对C
26H
26ClN
5O
6的M.S.实测值：540.3(M+H)
+。
实施例5 化合物167的制备
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步骤1：
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向吲哚5A(1.6克，6.9毫摩尔)在甲苯(5.0毫升)中的溶液内，添加N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(5毫升)，并历经12小时加热至90℃。冷却至室温，添加另一液份的N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(5毫升)，将反应混合物加热至90℃，历经12小时，冷却至室温，以乙酸乙酯(10.0毫升)稀释，以水(2x10.0毫升)、盐水洗涤，以MgSO
4干燥，过滤，浓缩，得到化合物5B(1.2克，60％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)：δ9.17(s，1H)，7.97(s，1H)，7.51(s，2H)，7.21(s，1H)，1.63(s，9H)。
步骤2：
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向5B(1.2克，4.2毫摩尔)在CHCl
3(25毫升)中的溶液内，添加N-碘琥珀酰亚胺(946毫克，4.2毫摩尔)，并将反应物在室温下搅拌12小时。使反应混合物在真空中浓缩，以水稀释，在EtOAc(200毫升)中萃取。使合并的有机层干燥(MgSO
4)，过滤，再在真空中浓缩。使所形成的褐色残余物溶于最少量的CH
2Cl
2中，并用己烷研磨。分离出来化合物5C，为褐色固体，将其过滤，再在真空中干燥(1.23克，72％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)：δ9.34(s，1H)，7.87(s，1H)，7.57(d，J＝8.06Hz，1H)，7.49(d，J＝8.79Hz，1H)，1.68(s，9H)。
步骤3：
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向化合物5C(1.23克，3.0毫摩尔)在DME(30毫升)中的溶液内，在氮气氛下，以2-甲氧基-3-吡啶基二羟基硼烷(0.482克，3.15毫摩尔)与Pd(dppf)
2Cl
2(245毫克，0.3毫摩尔)添加，并将所形成的反应物在室温及氮气下搅拌0.5小时。接着，将反应混合物以碳酸钾(1.6克，12毫摩尔)在水(12毫升)中的溶液处理，再将所形成的溶液加热至90℃，并将其在此温度下搅拌1小时。然后以EtOAc(200毫升)稀释反应混合物，再使所形成的溶液在真空中浓缩，以提供粗制残余物，将其使用快速柱色谱法纯化(EtOAc/己烷，0至30％EtOAc)，以提供产物5D，为固体(820.0毫克)。对C
20H
19F
3N
2O
3的M.S.实测值：393.2(M+H)
+。
步骤4：
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向吲哚5D(10.0克，25.4毫摩尔)在DMF(100毫升)中的溶液内，添加碳酸铯(9.93克，30.5毫摩尔)与溴化3-氟-3-甲苄(3.57毫升，30.5毫摩尔)，并将其在室温下搅拌12小时。以EtOAc(500毫升)稀释反应混合物，以水(3x100毫升)洗涤，再以盐水(2x100毫升)洗涤。使合并的有机层干燥(MgSO
4)，过滤，再在真空中浓缩，再在硅胶上使用快速柱色谱法纯化，以提供产物5E，为无色固体。
步骤5：
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使化合物5E(1.0克，1.94毫摩尔)的溶液溶于二氧六环中的4N HCl(20毫升)内，并在80℃下加热过夜。冷却后，在减压下移除挥发性物质，以提供化合物167，为白色固体。
实施例6 化合物168的制备
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步骤1：
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将起始物质6A(15.0克，69.04毫摩尔)与THF(100毫升)添加至1000毫升圆底烧瓶中。使所形成的溶液以水浴冷却。向此搅拌的溶液中，慢慢添加NIS(15.30克，68.80毫摩尔)。将所形成的溶液在室温下搅拌5小时，然后添加700毫升水。将所形成的混合物在室温下持续搅拌30分钟，接着过滤。以水(2x40毫升)洗涤滤饼，通过空气干燥，然后在罩框真空下干燥，以提供化合物6B，为灰白色固体(23.0克，97％)。对C
13H
14INO
2的M.S.实测值：344.2(M+H)
+。
步骤2：
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向200毫升圆底烧瓶中，添加6B(2.45克，7.14毫摩尔)、6-甲基-2-甲氧基吡啶-3-二羟基硼烷(0.98克，5.87毫摩尔)、与二氯甲烷的[1，1′双(二苯基膦基)二环戊二烯铁]二氯钯(II)络合物(1∶1)(0.58克，0.71毫摩尔)及DME(50毫升)。向正在搅拌溶液中，通过注射器添加碳酸钠溶液(10毫升，1.5M，15.0毫摩尔)。使反应混合物保持回流4小时，然后冷却至室温。浓缩后，使所形成的残余物以乙酸乙酯(200毫升)溶解，以水(3x100毫升)洗涤，并以硫酸钠干燥。在减压下通过蒸馏移除溶剂，再将所形成的残余物在硅胶上，使用Combiflash色谱层析纯化，使用己烷中的0-10％乙酸乙酯作为溶剂，以提供产物6C，为白色固体(1.51克，76％)。对C
20H
22N
2O
3的M.S.实测值：339.2(M+H)
+。
步骤3：
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将反应物质6C(200毫克，0.59毫摩尔)、2-氟氯化苄(170毫克，1.76毫摩尔)、碳酸铯(700毫克，2.16毫摩尔)及DMF(3毫升)添加至100毫升圆底烧瓶中。将所形成的悬浮液在室温下搅拌16小时，以乙酸乙酯(100毫升)稀释，并以水(3x40毫升)洗涤。使有机溶液以硫酸钠干燥，浓缩。将所形成的残余物在硅胶上，使用Combiflash色谱层析纯化，使用己烷中的0-10％乙酸乙酯作为洗脱液，以释出产物6D，为凝胶(205毫克，78％)。
步骤4：
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在100毫升圆底烧瓶中，向6D(200毫克，0.45毫摩尔)在THF(5毫升)中的正在搅拌混合物内添加氢氧化锂溶液(2.5毫升，1M，2.5毫摩尔)。使所形成的溶液在回流下保持4天，然后冷却至室温。在真空中浓缩后，使所形成的残余物溶于甲醇(5毫升)中，以1.0M HCl水溶液(2.5毫升，2.5毫摩尔)中和，接着再一次浓缩。将所形成的残余物以乙酸乙酯(3x 40毫升)萃取。使合并的有机溶液浓缩，再在罩框真空下干燥，以提供化合物168，为白色蜡状物(190毫克，～100％)。对C
27H
25ClFN
2O
3S的M.S.实测值：542.3(M+H)
+。
实施例7 化合物7C的制备
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步骤1：
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向5-氯-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，7A(500毫克，1.51毫摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液内，添加1-N-boc-3-溴甲基哌啶(500毫克，1.78毫摩尔)与碳酸铯。将所形成的悬浮液在50℃下搅拌20小时。使混合物冷却至室温，以乙酸乙酯(100毫升)稀释，并以水(3x20毫升)洗涤。使有机层以硫酸钠干燥，过滤，再在真空中浓缩。将所形成的残余物在硅胶上，使用Combiflash色谱层析法，利用己烷中的0-10％乙酸乙酯纯化，以提供化合物7B(780毫克，97％产率)。
1H NMR(500MHz，CDCl
3)δ8.21&8.20(dd，J＝1.89Hz&5.04Hz，1H)，7.61&7.60(dd，J＝1.58Hz&7.25Hz，1H)，7.41(d，J＝1.58Hz，1H)，7.33(d，J＝8.51Hz，1H)，7.31&7.29(dd，J＝1.89Hz&8.83Hz，1H)，7.01(q，J＝5.04Hz&2.21Hz，1H)，4.48(s，2H)，4.14(q，J＝6.94Hz&7.25Hz，2H)，3.94(d，J＝13.24Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.78-2.72(m，1H)，2.63(t，J＝11.67Hz，1H)，1.58(s，6H)，1.38(s，9H)，1.00(t，J＝7.09Hz，3H)。
步骤2：
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向1-(1-叔丁氧羰基-哌啶-3-基甲基)-5-氯-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，7B(370毫克，0.70毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液内，添加氢氧化锂水溶液(2.0毫升，1M，2.0毫摩尔)。将所形成的混合物在回流下搅拌2天，然后冷却至室温。使混合物在真空中浓缩。使所形成的残余物溶于甲醇(5毫升)中，以1.0M HCl水溶液(2.0毫升，2.0毫摩尔)中和，接着在减压下再一次浓缩。将所形成的残余物用乙酸乙酯(3x30毫升)研磨，使合并的有机层浓缩，再在罩框真空下干燥，以提供化合物7C(290毫克，83％产率)。
实施例8 化合物8E的制备
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步骤1：
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在室温下，使5-溴2-吲哚甲酸乙酯，8A(4.0克，14.9毫摩尔)溶于丙酮(200毫升)中。向混合物中添加N-碘琥珀酰亚胺(3.65克，15.4毫摩尔)。将所形成的悬浮液在室温下搅拌3小时。使混合物在真空中浓缩，并使所形成的残余物溶于乙酸乙酯(150毫升)中。将混合物以饱和硫代硫酸钠水溶液(50毫升)洗涤。分离液层，并以乙酸乙酯(2x100毫升)萃取水层。使合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤，再在真空中浓缩，以提供粗产物8B(100％产率)。
1H NMR(400MHz，d
6-DMSO)：δ12.48(s，1H)，7.55(s，1H)，7.45-7.44(m，2H)，4.39(q，J＝6.59Hz&7.32Hz，2H)，1.38(t，J＝7.32Hz，3H)。
步骤2：
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使5-溴-3-碘-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，8B(8.66克，21.9毫摩尔)溶于1，2-二甲氧基乙烷(400毫升)中。添加PdCl
2(dppf)
2(1.80克，2.20毫摩尔)。使所形成的混合物用氮鼓泡而脱气5分钟，然后将其加热至90℃，并搅拌15分钟。向第二个烧瓶中，使2-甲氧基-3-吡啶二羟基硼烷(3.72克，24.3毫摩尔)与碳酸钾(15.2克，110毫摩尔)在二甲氧基乙烷(100毫升)与水(100毫升)中的混合物，用氮鼓泡而脱气5分钟。接着，将混合物以三份转移至第一个烧瓶。将所形成的两相混合物在90℃下激烈搅拌3.5小时，然后使其冷却至室温。在室温下，通过添加亚硫酸钠(15克)在水(200毫升)中的溶液使反应淬灭。添加乙酸乙酯(200毫升)，并分离液层。将水层以乙酸乙酯(2x300毫升)萃取。使合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤，再在真空中浓缩，以提供粗产物8C(100％产率)。对C
17H
15BrN
2O
3的M.S.计算值：375.22.实测值：377.00。
步骤3：
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在室温下，使5-溴-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，8C(0.66克，1.59毫摩尔)溶于DMF(50毫升)中。向混合物中添加2-氟溴化苄(0.42克，2.23毫摩尔)与碳酸铯(0.84克，2.40毫摩尔)。将所形成的悬浮液在室温下搅拌18小时。将乙酸乙酯(200毫升)与水(100毫升)添加至反应混合物中，并分离液层。以乙酸乙酯(2x100毫升)萃取水层。将合并的有机层以水(2x100毫升)洗涤。使已分离的有机层干燥(硫酸镁)，过滤，再在真空中浓缩，以提供粗产物。将粗产物使用快速色谱法纯化，以提供产物8D(0.32克，42％产率)。对C
24H
20N
2O
3BrF的M.S.计算值：483.33.实测值：485.3。
步骤4：
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向5-溴-1-(2-氟-苄基)-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，8D(0.32克，0.66毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的溶液内，添加氢氧化锂单水合物(110毫克，2.64毫摩尔)。添加水(0.2毫升)以改善溶解度。将所形成的悬浮液在室温下搅拌5分钟，然后在微波反应器中放置20分钟(120℃，高功率)。使混合物在真空中浓缩。将乙酸乙酯(50毫升)与水(50毫升)添加至残余物中。通过添加1N HCl水溶液使水层酸化至pH＝2，再以NaCl盐饱和。分离液层，再将水层进一步以乙酸乙酯(2x50毫升)萃取。使合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤，再在真空中浓缩，以提供化合物8E(93％产率)，其无需进一步纯化即被使用。对C
22H
16N
2O
3BrF的M.S.计算值：455.28.实测值：456.01(M+H)
+。
实施例9 化合物77的制备
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步骤1：
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向5-(三氟甲基)吲哚-2-甲酸，9A(1.6克，6.9毫摩尔)在甲苯(5.0毫升)中的溶液内，在室温下添加N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(5.0毫升)。将混合物在90℃下搅拌12小时，然后冷却至室温。添加另一液份的N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(5毫升)。将反应混合物再加热至90℃，历经12小时，冷却至室温，再以乙酸乙酯(10毫升)稀释。将混合物分别以水(2x10毫升)与盐水洗涤。使已分离的有机层以MgSO
4干燥，过滤，浓缩，得到产物9B(1.2克，60％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)：δ9.17(s，1H)，7.97(s，1H)，7.51(s，2H)，7.21(s，1H)，1.63(s，9H)。
步骤2：
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向5-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯，9B(1.2克，4.2毫摩尔)在CHCl
3(25毫升)中的溶液内，添加N-碘琥珀酰亚胺(946毫克，4.2毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后使其在真空中浓缩。将所形成的残余物在水(100毫升)中稀释，并以EtOAc(200毫升)萃取。使已分离的有机层以MgSO
4干燥，过滤，再在真空中浓缩。使所形成的褐色残余物溶于最少量的CH
2Cl
2中，并用己烷研磨。在过滤后，分离出来产物9C，为褐色固体，再在真空中干燥(1.23克，72％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)：δ9.34(s，1H)，7.87(s，1H)，7.57(d，J＝8.06Hz，1H)，7.49(d，J＝8.79Hz，1H)，1.68(s，9H)。
步骤3：
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向3-碘-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯，9C(1.23克，3.0毫摩尔)在DME(30毫升)中的溶液内，在氮气氛下，添加2-甲氧基-3-吡啶基二羟基硼烷(0.48克，3.15毫摩尔)与Pd(dppf)
2Cl
2(245毫克，0.3毫摩尔)。将所形成的反应物在室温及氮气下搅拌0.5小时。接着，将反应混合物以碳酸钾(1.6克，12毫摩尔)在水(12毫升)中的溶液处理，并将所形成的溶液在90℃下搅拌1小时。然后以EtOAc(200毫升)稀释反应混合物，使所形成的溶液在真空中浓缩。将所形成的残余物使用快速柱色谱法纯化，以提供产物9D(820毫克，70％产率)。对C
20H
19F
3N
2O
3的M.S.实测值：393.2(M+H)
+。
步骤4：
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向3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯，9D(400毫克，1.02毫摩尔)在DMF(8毫升)中的溶液内，添加2-氟溴化苄(0.14毫升，1.12毫摩尔)与碳酸铯(365毫克，1.12毫摩尔)。将所形成的混合物在室温下搅拌18小时。将乙酸乙酯(200毫升)与水(100毫升)添加至反应混合物中，并分离液层。将有机层以水(2x100毫升)与盐水(50毫升)洗涤。使已分离的有机层以硫酸钠干燥，过滤，再在真空中浓缩，以提供结晶产物9E(100％产率)。对C
27H
24F
4N
2O
3的M.S.实测值：501.11(M+H)
+。
步骤5：
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向1-(2-氟-苄基)-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯，9E(510毫克，1.02毫摩尔)在CH
2Cl
2中的溶液内，添加三氟乙酸(3毫升)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。在减压下移除溶剂。使所形成的残余物溶于乙酸乙酯(200毫升)中。将乙酸乙酯溶液以水(4x50毫升)与盐水洗涤。使已分离的有机层以硫酸钠干燥，过滤，再在真空中浓缩，以提供化合物9F(100％产率)。对C
23H
16F
4N
2O
3的M.S.实测值：445.06(M+H)
+。
步骤6：
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将化合物J5与1N HCl一起搅拌过夜，得到化合物77。MS＝431(M+H)。
实施例10 化合物170的制备
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步骤1：
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将5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(10A，6.0克；29.24毫摩尔)在300毫升二氯甲烷中的溶液用咪唑(4.0当量，7.96克)和氯化叔丁基二甲基硅烷(2.0当量，8.82克)处理。将反应物在室温下搅拌3小时。从反应混合物采取小试样(1毫升)，以二氯甲烷(10毫升)稀释，并以水洗涤。蒸发溶剂，NMR分析显示所有起始物质已消耗。将反应混合物以二氯甲烷(300毫升)稀释，并以水(2x100毫升)与盐水(100毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，以提供化合物10B(9.20克；98％)，为白色固体。
步骤2：
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使5-叔丁基二甲基硅烷基氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯10B(9.0克)在300毫升氯仿中的溶液冰冷，并以N-碘琥珀酰亚胺(1.1当量，6.97克)处理。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下2小时。小液份的NMR分析显示起始物质完全转化。将反应混合物以二氯甲烷(300毫升)稀释，并以饱和硫代硫酸钠水溶液(150毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(150毫升)及盐水(100毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，以提供化合物10C(11.58克；92％)，为白色固体。对C
17H
24INO
3Si的M.S.实测值：446.36(M+H)
+。
步骤3：
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将2-甲氧基-3-吡啶二羟基硼烷(1.05当量，3.27克)添加至10C(9.06克；20.345毫摩尔)在100毫升1，2-二甲氧基乙烷中的溶液内。使混合物脱气(真空/氩气清洗)，并添加PdCl
2(dppf)
2(10摩尔％，1.66克)，并将所形成的橙色溶液在室温下搅拌30分钟。添加碳酸钾溶液(4.0当量，81毫升1M水溶液)，并将所形成的褐色溶液在90℃下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，浓缩。将所形成的残余物以乙酸乙酯(600毫升)稀释，再用饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所形成的残余物分成两等份，并分别使用硅胶色谱层析法纯化(Biotage 75-M柱；梯度液：0至30％乙酸乙酯，在己烷中)，以提供化合物10D，为白色固体(6.76克；65％)。对C
23H
30N
2O
4Si的M.S.实测值：427.56(M+H)
+。
步骤4：
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将吲哚衍生物10D(6.5克，15.237毫摩尔)在50毫升无水THF中的溶液添加至氢化钠(1.3当量，792毫克在矿油中的60％悬浮液)在50毫升无水THF中的冰冷悬浮液内。将所形成的溶液搅拌10分钟，接着添加2，4-二氟溴化苄(1.3当量，2.54毫升，d 1.613)。将催化量的碘化四丁基铵(0.2当量，1.12克)添加至反应混合物中，并持续搅拌18小时(温度从0至25℃)。通过添加水(10毫升)使反应淬灭，并以乙酸乙酯(500毫升)稀释混合物。将有机层以水(2x100毫升)与盐水(80毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗产物10E，为被不需要的双-N，O-二氟苄基产物污染的无色泡沫物。将粗制混合物使用于下一反应，无需其它任何进一步纯化。对C
30H
34N
2O
4Si的M.S.实测值：553.65(M+H)
+。
步骤5：
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使粗制硅烷基醚10E(15.237毫摩尔；8.4克)在100毫升THF中的溶液(注：含有杂质的10E，经确认为双-N，O-二氟苄基化合物)冰冷，并以约1.0当量的TBAF(15毫升在THF中的1.0M溶液)处理。混合物颜色立即转变成黄绿色，在5分钟后，TLC(30％乙酸乙酯，在己烷中)显示无起始物质余留。将混合物以乙酸乙酯(500毫升)稀释，并以水(100毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所形成的残余物使用硅胶色谱层析法纯化(Biotage 75-M柱；梯度液：10至50％乙酸乙酯，在己烷中)，以提供化合物10F，为白色固体(5.8克；88％，历经两个步骤)。
1H NMR(400MHz，d
6-DMSO)：δ9.09(s，1H)，8.17&8.16(dd，J＝2.20&5.13Hz，1H)，7.71&7.69(dd，J＝1.46&7.32Hz，1H)，7.45(d，J＝8.79Hz，1H)，7.26(t，J＝10.98Hz，1H)，7.10-7.06(m，1H)，6.97(dt，J＝8.79&2.20Hz，1H)，6.88&6.86(dd，J＝8.79&2.20Hz，1H)，6.76-6.71(m，1H)，6.67(d，J＝2.20Hz，1H)，5.77(s，2H)，3.99(q，J＝7.32Hz，2H)，3.75(s，3H)，0.85(t，J＝7.32Hz，3H)。
步骤6：
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使1-(2，4-二氟-苄基)-5-羟基-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯10F(2.0克；4.56毫摩尔)在20毫升无水二氯甲烷中的溶液冰冷，并以吡啶(4毫升)与三氟甲磺酸酐(2.1当量，1.61毫升，d 1.677)处理。将混合物搅拌10分钟，用催化量的4-二甲氨基吡啶处理。移除冷却浴，将反应物搅拌2小时。TLC(10％乙酸乙酯，在己烷中)显示无起始物质留下，并将混合物以乙酸乙酯(200毫升)稀释，再以水(50毫升)与盐水(50毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所形成的残余物使用硅胶色谱层析法纯化(Biotage 40-M柱；梯度液：0至20％乙酸乙酯，在己烷中)，以提供化合物10G(2.50克；96％)，为无色油。对C
25H
19F
5N
2O
6S的MS实测值：571.12(M+H)
+。
步骤7：
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将1-(2，4-二氟-苄基)-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-三氟甲烷磺酰氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯10G(650毫克；1.13毫摩尔)在10毫升THF中的溶液，以氯化锂(7.0当量，336毫克)与(Z)-1-丙烯基三丁基锡烷(1.5当量，0.51毫升，d 1.1)处理。使混合物脱气(真空/氮冲洗)，并添加肆(三苯膦)钯(10摩尔％，130毫克)。将反应混合物加热至70℃，搅拌过夜。TLC(10％乙酸乙酯，在己烷中)与MS分析显示起始物质完全转化。将混合物以乙酸乙酯(80毫升)稀释，并以水(10毫升)、10％氢氧化铵水溶液(10毫升)、水(10毫升)及盐水(10毫升)连续洗涤。使有机层用硫酸镁干燥，过滤，再在旋转蒸发器中浓缩。将所形成的残余物使用硅胶色谱层析法纯化(Biotage 25-M柱；梯度液：80毫升己烷，接着为己烷中的0至25％乙酸乙酯)，以提供化合物10H(400毫克；77％)，为无色油。对C
27H
24F
2N
2O
3的MS实测值：463.30(M+H)
+。
步骤8：
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向二乙锌(10.0当量，3.9毫升在庚烷中的1M溶液)在2毫升无水二氯甲烷中的经激烈搅拌溶液内，在0℃(冰水浴)下，逐滴添加三氟乙酸(10.0当量，0.299毫升，d 1.480)在0.5毫升二氯甲烷中的溶液。将所形成的混合物搅拌10分钟，然后逐滴添加二碘甲烷(10.0当量，0.31毫升，d 3.325)在0.5毫升二氯甲烷中的溶液。将混合物搅拌10分钟，接着添加1-(2，4-二氟-苄基)-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-丙-Z-烯基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯10H(180毫克；0.389毫摩尔)在1毫升无水二氯甲烷中的溶液。将反应物在0℃下搅拌，并通过TLC和MS分析监测(注：在不同溶剂系统中，起始物质与产物的Rf相同)。4小时后，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)使反应淬灭。以乙酸乙酯(50毫升)萃取混合物。将有机层以1M HCl水溶液(10毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)及盐水(10毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所形成的残余物使用硅胶色谱层析法纯化(Biotage 12-S柱，梯度液：0至20％乙酸乙酯，在己烷中)，以提供化合物10I，为无色油。对C
28H
26F
2N
2O
3的M.S.实测值：477.26(M+H)
+。
步骤9：
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将1-(2，4-二氟-苄基)-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-(2-顺式-甲基-环丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯10I(230毫克；0.482毫摩尔)在10毫升5∶1∶1THF/水/甲醇混合物中的溶液，以氢氧化锂单水合物(5.0当量，101毫克)处理。将混合物加热至50℃，历经5小时。TLC(20％乙酸乙酯，在己烷中)显示起始物质完全消耗。将混合物以1M HCl水溶液(40毫升)稀释，并使产物溶于二氯甲烷(3x25毫升)中。使合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，以提供化合物170(205毫克；95％产率)，为白色固体。
实施例11 化合物169的制备
步骤1：
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将起始物质11A(15.0克，69.04毫摩尔)与THF(100毫升)添加至1000毫升圆底烧瓶中。使所形成的溶液以水浴冷却。向此搅拌的溶液中，慢慢添加NIS(15.30克，68.80毫摩尔)。将所形成的溶液在室温下搅拌5小时，然后添加700毫升水。将所形成的混合物在室温下持续搅拌30分钟，接着过滤。以水(2x40毫升)洗涤滤饼，通过空气干燥，然后在罩框真空下干燥，以提供化合物11B，为灰白色固体(23.0克，97％)。对C
13H
14INO
2+H
+的MS实测值344.2。
步骤2：
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向250毫升圆底烧瓶中，添加11B(3.60克，10.49毫摩尔)、5-氯-2-甲氧基吡啶-3-二羟基硼烷(2.0克，10.67毫摩尔)、与二氯甲烷的[1，1′-双(二苯基膦基)二环戊二烯铁]二氯钯(II)络合物(1∶1)(0.87克，1.06毫摩尔)及DME(50毫升)。向正在搅拌溶液中，通过注射器添加碳酸钠溶液(10毫升，1.5M，15.0毫摩尔)。使反应混合物在回流下保持6小时，然后冷却至室温。浓缩后，使所形成的残余物以乙酸乙酯(200毫升)溶解，以水(100毫升)洗涤，并以硫酸钠干燥。在减压下通过蒸馏移除溶剂，再将所形成的残余物在硅胶上，使用Combiflash色谱层析法纯化，使用己烷中的0-10％乙酸乙酯作为溶剂，以提供产物11C，为白色固体(2.4克，64％)。对C
19H
19ClN
2O
3的M.S.实测值：359.2(M+H)
+。
步骤3：
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将11C(280毫克，0.78毫摩尔)、2-氟氯化苄(300毫克，2.07毫摩尔)、碳酸铯(400毫克，1.23毫摩尔)及DMF(3毫升)的悬浮液在室温下搅拌19小时，以乙酸乙酯(100毫升)稀释，并以水(3x50毫升)洗涤。使有机溶液以硫酸钠干燥，浓缩。将所形成的残余物在硅胶上，使用Combiflash色谱层析法纯化，使用己烷中的0-5％乙酸乙酯作为洗脱液，以提供化合物11D，为凝胶状物(318毫克，87％)。
步骤4：
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在100毫升圆底烧瓶中，向11D(318毫克，0.68毫摩尔)在THF(10毫升)中的正在搅拌的混合物内添加氢氧化锂溶液(2.0毫升，1M，2.0毫摩尔)。使所形成的溶液在回流下保持5天，然后冷却至室温。在真空中浓缩后，使所形成的残余物溶于甲醇(5毫升)中，以1.0M HCl水溶液(2.0毫升，2.0毫摩尔)中和，接着再一次浓缩。将所形成的残余物以乙酸乙酯(3x40毫升)萃取。使合并的有机溶液浓缩，再在罩框真空下干燥，以提供化合物169，为白色固体(280毫克，94％)。对C
24H
20ClFN
2O
3的M.S.实测值：439.2(M+H)
+。
实施例12 化合物160、161和162的制备
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步骤1-化合物12B的合成
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将3-氟-4-甲基苯胺(94.5克，755毫摩尔)、二氯甲烷(3升)及甲醇(1升)加入装有机械式搅拌器的5000毫升三颈烧瓶中。将所形成的溶液使用冰水浴冷却至0℃，并向已冷却的溶液中，添加碳酸钙粉末(151克，1509毫摩尔)，接着添加碘酸盐12A(275克，790毫摩尔)。使所形成的悬浮液在～0℃下保持2小时，然后移除冷却浴，使反应混合物温热至室温，同时再搅拌15小时。接着过滤反应混合物，并在真空中浓缩滤液。使所形成的残余物溶于二氯甲烷(1升)中，相继以水(500毫升)、饱和碳酸钠溶液(500毫升)及水(500毫升)洗涤，然后以硫酸钠干燥，过滤，再在真空中浓缩。使所形成的褐色油状残余物在罩框真空下干燥，以提供化合物12B(179克，95％产率，＞90％纯度，通过NMR)，其无需进一步纯化即被使用。
步骤2-化合物12E的合成
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将DMF(300毫升)中的化合物12B(74.66克，279毫摩尔)与二胺化合物12D(101.32克，903毫摩尔)加入1000毫升三颈烧瓶中。将所形成的溶液置于室温水浴中，并将丙酮酸(12C，62.7毫升，902毫摩尔)添加至经搅拌的溶液中。使所形成的溶液脱气，然后添加二乙酸钯(3.5克，15.6毫摩尔)，使所形成的反应混合物再一次脱气，接着加热至～105℃，并将其在此温度下搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯(1000毫升)与水(600毫升)之间作分液处理。将水相放在一旁，用盐水(2x200毫升)洗涤有机相，以硫酸钠干燥，过滤，再在真空中浓缩。使所形成的残余物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，以提供化合物12E，为褐色固体(28.2克)。使用浓HCl使水相酸化至pH＝3，并将所形成的酸性溶液以乙酸乙酯(2x300毫升)萃取。以盐水洗涤合并的有机萃取液，以硫酸钠干燥，过滤，再在真空中浓缩，并将所形成的残余物使用乙酸乙酯/己烷研磨，以提供另外量的化合物12E，为褐色固体(18.0克)。合并的粗物质产率为80％(＞80％纯度)。
步骤3-化合物12F的合成
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将化合物12E(26.52克，137毫摩尔)在甲醇(400毫升)中的溶液置于室温水浴中。向溶液中慢慢添加二氯化亚硫酰(30毫升)，并将所形成的反应物在室温下保持搅拌两天，然后在真空中浓缩。使所形成的残余物溶于乙酸乙酯(300毫升)中，相继以盐水(200毫升)、饱和碳酸钠溶液(100毫升)及水(200毫升)洗涤，接着以硫酸钠干燥，过滤，再在真空中浓缩。使所形成的残余物在罩框真空下干燥，以提供化合物12F，为褐色固体(18.6克，65％)。
步骤4-化合物12G的合成
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将化合物12F(35.0克，169毫摩尔)在THF(200毫升)中的溶液置于室温水浴中。向溶液中，慢慢添加N-碘琥珀酰亚胺(38.0克，169毫摩尔)，并将所形成的反应物在室温下搅拌3.5小时。接着，将水(1500毫升)添加至反应混合物中，并将所形成的悬浮液在室温下搅拌2小时，然后过滤。以水(2x200毫升)洗涤已收集的固体，再在罩框真空下干燥，以提供化合物12G，为灰色固体(51.5克，91％)。MS＝334(M+H)。
步骤5-化合物12I的合成
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将化合物12G(25.0克，75毫摩尔)、化合物12H(16.0克，104.6毫摩尔)及与二氯甲烷的[1，1′-双(二苯基膦基)二环戊二烯铁]二氯钯(II)络合物(6.0克，7.34毫摩尔)在THF中的悬浮液加热至回流，并将其在此温度下搅拌4小时。然后，使反应混合物冷却至室温，再在真空中浓缩。以乙酸乙酯(500毫升)稀释所形成的残余物，并将所形成的溶液以水(2x200毫升)洗涤。使有机相以硫酸钠干燥，过滤，再在真空中浓缩。使所得的残余物从乙酸乙酯中结晶，以提供化合物12I(14.76克，63％)，为淡褐色固体。MS＝315(M+H)。
步骤6-化合物160的合成
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将化合物12I(3.0克，9.54毫摩尔)、化合物12J(Maybridge，2.6克，12.26毫摩尔)及碳酸铯(7.0克，21.58毫摩尔)在DMF中的悬浮液，在室温下搅拌约15小时。然后，将乙酸乙酯(300毫升)添加至反应混合物中，并以水(3x200毫升)洗涤所形成的溶液，以硫酸钠干燥，过滤，再在真空中浓缩。将所形成的残余物使用Combi-flash色谱层析法纯化，使用己烷中的0-30％乙酸乙酯作为洗脱液，以提供化合物160，为白色固体(3.6克，77％)。MS＝490(M+H)。
步骤7-化合物161的合成
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向350毫升压力容器中，添加化合物160(940毫克，1.92毫摩尔)在二氧六环中的HCl(4.0M，50毫升，200毫摩尔)内的溶液，并将所形成的反应物加热至90℃，将其在此温度下搅拌6小时。然后，使反应混合物冷却至室温，再在真空中浓缩。使所形成的残余物自甲醇结晶，以提供化合物161，为白色固体(510毫克，56％)。MS＝476(M+H)。
步骤8-化合物162的合成
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将化合物161(510毫克，1.07毫摩尔)、氢氧化锂水溶液(4.0毫升，1.0M，4.0毫摩尔)及THF(10毫升)的溶液加热至回流，并将其在此温度下搅拌约15小时。然后，使反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩所形成的悬浮液。将所形成的残余物以甲醇(10毫升)稀释，并使用1.0M HCl(4.0毫升，4.0毫摩尔)使所形成的溶液中和，接着在真空中浓缩。将所形成的固体残余物相继以水(3x10毫升)、甲醇(20毫升)及乙酸乙酯(30毫升)洗涤，然后真空干燥，以提供化合物162，为白色粉末(450毫克，91％)。MS＝462(M+H)。
步骤9-化合物162的钠盐的制备
将化合物162(1.055克，2.28毫摩尔)以甲醇(150毫升)稀释，并于所形成的悬浮液中，慢慢添加氢氧化钠水溶液(0.5M，4.7毫升，2.35毫摩尔)，且搅拌。将所形成的反应物搅拌10分钟，然后在真空中浓缩，以提供化合物162的钠盐。MS＝485(M+Na)
步骤10-化合物162的胆碱盐的制备
使化合物162(0.5克，1.08毫摩尔)溶于异丙醇(10毫升)中，并向所形成的溶液中，添加胆碱氢氧化物(20重量％，在水中，0.7毫升)。将反应混合物慢慢加热至约65℃，然后添加水(0.5毫升)。接着，将反应混合物热过滤，将收集的固体以异丙醇洗涤。使滤液独自冷却至室温，历经一小时期间(在此段时间内，蒸发大部分溶剂)，然后在冰浴中冷却约2小时。接着，将所形成的冷却溶液过滤，并使已收集的固体在真空烘箱中干燥过夜，以提供化合物162的胆碱盐(0.53克，88％产率)。
实施例13 化合物163的制备
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将化合物162(100毫克，0.217毫摩尔)、三甲基乙酸氯甲酯(30毫克，0.199毫摩尔)、碳酸铯(100毫克，0.308毫摩尔)及DMF(3毫升)的混合物在室温下搅拌。6小时后，添加乙酸乙酯(100毫升)，并将混合物以水(3x40毫升)洗涤，以硫酸钠干燥，浓缩。将所形成的残余物使用Combi-Flash色谱层析法纯化，使用二氯甲烷中的0-5％甲醇作为洗脱液，得到化合物163，为白色凝胶状物(33毫克，29％)。MS＝576(M+H)。
实施例14 化合物164的制备
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将162(70毫克，0.152毫摩尔)、三甲基乙酸氯甲酯(70毫克，0.465毫摩尔)、碳酸铯(150毫克，0.462毫摩尔)及DMF(3毫升)的混合物在室温下搅拌6小时。然后添加乙酸乙酯(100毫升)，并将混合物以水(3x40毫升)洗涤，以硫酸钠干燥，浓缩。将所形成的残余物使用Combi-Flash色谱层析法纯化，使用己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱液，得到164，为白色固体(26毫克，25％)。MS＝690(M+H)。
实施例15 化合物165的制备
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使160(275毫克，0.56毫摩尔)、氢氧化锂水溶液(3.0毫升，1.0M，3.0毫摩尔)及THF(4毫升)的混合物回流过夜。冷却至室温后，使此悬浮液在真空中浓缩。将所形成的残余物与甲醇(5毫升)混合，以1.0M HCl(3.0毫升，3.0毫摩尔)中和，并再一次浓缩。将所形成的固体以乙酸乙酯(3x40毫升)萃取。使合并的有机溶液浓缩，再在真空下干燥，得到165，为橙色固体(250毫克，94％)。MS＝476(M+H)。
实施例16 化合物166的制备
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步骤1：
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使2-氟-4-硝基-酚(16A)(2.53克；16.1毫摩尔)在60毫升无水二氯甲烷与5毫升无水THF中的溶液冰冷却，并以吡啶(10毫升)与三氟甲磺酸酐(1.1当量，5.0克，d 1.677)处理。将混合物搅拌10分钟，用催化量的4-二甲氨基吡啶(刮勺的尖端量)处理。移除冷却浴，将反应物搅拌1小时。TLC(10％乙酸乙酯，在己烷中)显示无起始物质留下，并将混合物以乙酸乙酯(300毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(80毫升)与盐水(80毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁干燥，过滤，再在真空中浓缩。使所形成的残余物在硅胶上纯化(Biotage 40-M柱；梯度液：0至10％乙酸乙酯，在己烷中)，以提供化合物16B(4.0克；87％)，为无色油。
步骤2：
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将三氟-甲烷磺酸2-氟-4-硝基-苯酯(16B)(13.2克；45.64毫摩尔)在225毫升THF中的溶液，以氯化锂(7.0当量，13.5克)与三丁基(乙烯基)锡(2.0当量，26.6毫升，d 1.085)处理。使混合物脱气(真空/氮冲洗)，并添加肆(三苯膦)钯(10摩尔％，5.26克)。将反应混合物加热至80℃，搅拌过夜。TLC(5％乙酸乙酯，在己烷中)显示起始物质完全消耗。用水(100毫升)稀释混合物，再用1∶1醚/乙酸乙酯(900毫升)萃取。将有机层以10％氢氧化铵水溶液(100毫升)、水(100毫升)及盐水(100毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁干燥，过滤，再在真空中浓缩。使所形成的残余物吸附在硅胶上，并在Biotage 40-S柱上纯化(梯度液：0至4％乙酸乙酯，在己烷中)，以提供化合物16C(7.6克；99％)，为微黄色油，其含有一部分锡烷杂质(约1.4克)。
步骤3：
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将2-氟-4-硝基-1-乙烯基-苯(16C)(42.65毫摩尔)在140毫升甲醇中的溶液，用催化量的10％钯/碳(约1.0克)处理。使该混合物在35psi下氢化2小时。TLC(10％乙酸乙酯，在己烷中)显示起始物质完全消耗。以二氯甲烷(100毫升)稀释混合物，并经过短路径的硅藻土过滤。以二氯甲烷(100毫升)洗涤固体。将含有产物16D的滤液直接使用于下一步骤。
步骤4：
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将4-乙基-3-氟苯基胺(16D)的溶液(得自前一步骤的滤液溶液)用二氯碘酸苄基三甲基铵(1.1当量，16.3克)与碳酸钙(2.0当量，8.53克)处理。将此悬浮液在室温下搅拌1小时。TLC(10％乙酸乙酯，在己烷中)显示起始物质完全消耗。通过过滤(whatman#1)移除固体，并使滤液在旋转蒸发器中浓缩。使所形成的残余物在800毫升1∶1醚/乙酸乙酯与5％硫酸氢钠水溶液(200毫升)之间作分液处理。将有机层用水(200毫升)和盐水(200毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁干燥，过滤，再在旋转蒸发器中浓缩。使所形成的残余物吸附在硅胶上，再在Biotage 65-M柱上色谱层析(梯度液：0至10％醚，在己烷中)，以提供化合物16E(8.5克；76％)，为黄色油，其含有一部分得自前一步骤的锡烷杂质。
步骤5：
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将4-乙基-5-氟-2-碘苯基胺(16E)(7.29克；27.50毫摩尔)在60毫升无水DMF中的溶液，以丙酮酸(3.0当量，7.26克，d 1.267)与DABCO(3.0当量，9.24克)处理。使混合物脱气(真空/氮冲洗)，并添加乙酸钯(II)(0.05当量，308毫克)。将所形成的溶液加热至105℃，历经3小时。在旋转蒸发器(高真空泵)中移除挥发性物质，使所形成的残余物在乙酸乙酯(200毫升)与水(200毫升)之间作分液处理。将水层以乙酸乙酯(4x100毫升)逆萃取。以盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，再在旋转蒸发器中浓缩，以提供粗产物16F，为深褐色油。未进行进一步纯化。
步骤6：
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向5-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸(16F)(27.5毫摩尔)在300毫升2∶1甲苯/甲醇中的冰冷溶液内，慢慢添加TMS-重氮甲烷在醚中的溶液(2.0当量，27.5毫升，2.0M)。添加完成后，移除冷却浴，并将反应混合物搅拌1小时。使混合物在旋转蒸发器中浓缩，以提供粗产物，为褐色固体。使混合物吸附在硅胶上，再在Biotage 65-M柱上纯化(梯度液：10至50％二氯甲烷，在己烷中)，以提供化合物16G(3.0克；50％，历经两个步骤)，为白色固体。
步骤7：
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使5-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(16G)(2.6克；11.75毫摩尔)在60毫升1∶1THF-氯仿中的溶液冰冷，并以N-碘琥珀酰亚胺(1.15当量，3.04克)处理。移除冷却浴，再将混合物搅拌2小时。TLC(20％乙酸乙酯，在己烷中)显示起始物质几乎完全消耗。将反应混合物以乙酸乙酯(300毫升)稀释，并以饱和碳酸氢钠水溶液(2x60毫升)与盐水(50毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁干燥，过滤，再在真空中浓缩，以提供粗产物16H(4.0克；99％)，为微黄色固体，其无需进一步纯化即被使用。
步骤8：
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将2-甲氧基吡啶-3-二羟基硼烷(1.5当量，2.69克)添加至5-乙基-6-氟-3-碘-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(16H)(11.75毫摩尔)在120毫升1，2-二甲氧基乙烷中的溶液内。使混合物脱气(真空/氩冲洗)，并添加钯催化剂(10摩尔％，960毫克PdCl
2(dppf)
2)，再将所形成的橙色溶液在室温下搅拌10分钟，添加碳酸钾溶液(4.0当量，23.5毫升2M水溶液)，将所形成的褐色混合物在85℃下搅拌2小时，此时TLC(20％乙酸乙酯，在己烷中)显示起始物质几乎完全消耗。使反应混合物冷却至室温，并以乙酸乙酯(300毫升)稀释，以饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)与盐水(100毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁干燥，过滤，再在旋转蒸发器中浓缩。使粗产物吸附于硅胶上，并在Biotage 65-M柱上纯化(梯度液：0至15％乙酸乙酯在1∶1己烷-二氯甲烷中)，以提供化合物16I(3.3克；86％)，为白色固体。
步骤9：
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使5-乙基-6-氟-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(16I)(3.3克；10.05毫摩尔)部分溶于10毫升甲醇中，接着添加40毫升在二氧六环中的4M HCl溶液。将所形成的溶液在密封管中，在85℃下加热3小时。TLC(40％丙酮在1∶1DCM-己烷中)显示约40％转化率。在真空中移除所有挥发性物质，并使所形成的残余物再溶于二氧六环中的4M HCl溶液(40毫升)内。将混合物在密封管(90℃)中加热3小时。TLC显示余留一部分起始物质。在真空中再一次移除所有挥发性物质，使所形成的残余物吸附于硅胶上。在Biotage 40-M柱上纯化(梯度液：20至60％丙酮，在1∶1DCM-己烷中)，获得产物16J(2.0克；63％)，为黄色固体。
步骤10：
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将5-乙基-6-氟-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(16J)(1.9克；6.04毫摩尔)在100毫升6∶1∶1THF/水/甲醇中的溶液，以氢氧化锂单水合物(2.5当量，634毫克)处理。将反应混合物在50℃下搅拌，并通过TLC监测(50％丙酮，在1∶1DCM-己烷中)。3小时后，所有起始物质已消耗(产物在反应混合物中沉淀)。将混合物以1M HCl水溶液(100毫升)处理，再经过滤(whatman#1)回收产物16K(1.80克；99％)，为白色固体。
步骤11：
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使5-乙基-6-氟-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸(6K)(500毫克；1.665毫摩尔)悬浮于无水DMF(40毫升)中，并以EDCI(2.0当量，638毫克)与三乙胺(10.0当量，2.33毫升，d 0.72)处理。将混合物在室温下搅拌过夜。使混合物在真空中浓缩至干燥。将所形成的残余物以甲醇(10毫升)处理，以制成均匀悬浮液。通过过滤(whatman#1)回收产物，并以甲醇(2x 5毫升)洗涤。如此获得产物16L(282毫克；60％)，为白色固体。
步骤12：
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使内酯16L(40毫克，0.141毫摩尔)悬浮于2毫升无水DMF中，并以2-氯-3-氯基甲基-喹啉(1.2当量，36毫克)与碳酸铯(2.0当量，92毫克)处理。添加催化量的碘化四丁基铵(刮勺的尖端量)，使混合物在室温下搅拌，1小时后，TLC(30％乙酸乙酯，在己烷中)显示起始物质完全消耗。将混合物以50毫升4∶1DCM-THF稀释，并以水(10毫升)洗涤。使有机层在真空中浓缩，以提供粗产物16M(65毫克，99％)，其无需进一步纯化即被使用。
步骤13：
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使内酯16M(100毫克)溶于1，4-二氧六环(10毫升)与水(1毫升)中。添加氢氧化锂水合物(10毫克)，并将反应混合物搅拌12小时。使反应混合物浓缩至干燥，得到166的锂盐。
实施例17 化合物86的制备
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步骤1：
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在厚壁试管(ChemGlass)中，向化合物17A(12.00克，24.7毫摩尔)中添加对-二氧六环中的氯化氢(4M，150毫升)。将试管用Teflon塞密封，并在90℃的油浴中放置3.5小时。然后，使反应混合物冷却至室温，转移至烧瓶，再在真空中浓缩，以提供化合物17B(14.0克，定量)，其无需进一步纯化即被使用。对C
18H
18N
2O
3的MS实测值：311.2(M+H)
+。
步骤2：
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使得自步骤1的粗产物17B溶于THF(200毫升)中，并向此溶液中添加氢氧化锂水溶液(4.6克，在200毫升水中)。将混合物在80℃下加热16小时，冷却至室温，使用1N HCl水溶液酸化至pH～2，并以乙酸乙酯(3x200毫升)萃取。将合并的有机溶液以水(500毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再在真空中浓缩。使用粗产物17C(11.1克，定量)无需进一步纯化。对C
16H
14N
2O
3的MS实测值：283.0(M+H)
+。
步骤3：
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向17C(6.94克，24.6毫摩尔)在DMF(300毫升)中的溶液内，在室温下添加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(10.0克，52.2毫摩尔)与Et
3N(10.5毫升，754毫摩尔)，并将反应混合物搅拌16小时。接着，以乙酸乙酯(600毫升)稀释混合物，以水(600毫升)洗涤。将水层以乙酸乙酯(2x500毫升)萃取。以水(2x1.5升)洗涤合并的有机溶液，以MgSO
4干燥，再在真空中浓缩，得到粗产物17D(6.10克，94％)。对C
16H
12N
2O
2的MS实测值：265.0(M+H)
+。
步骤4：
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在室温下，向化合物17D(600毫克，2.27毫摩尔)、三苯膦(1.19克，4.54毫摩尔)及2-氟-5-硝基苄醇(17E)在无水THF(50毫升)中的溶液内添加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(0.88毫升，4.54毫摩尔)，再将反应混合物搅拌4小时。然后，使混合物在真空中浓缩。将粗产物使用快速色谱法纯化，以提供化合物17F(1.61克，定量)，其含有一部分氧化三苯膦。对C
23H
16FN
3O
4的MS实测值：418.0(M+H)
+。
步骤5：
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在室温下，使化合物17F(400毫克，0.958毫摩尔)溶于四氢呋喃(50毫升)中，再向此溶液中添加氢氧化锂水溶液(50毫克，1.19毫摩尔，在50毫升水中)。搅拌4小时后，使用1N HCl水溶液使混合物酸化至pH～2，并以乙酸乙酯(3x60毫升)萃取。将合并的有机溶液以水(100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再在真空中浓缩。将粗产物在Waters SunfireC
18(10μM，50x250毫米)上使用反相HPLC纯化，使用20-100％乙腈/水作为洗脱液，以提供化合物86(190毫克，46％)。对C
23H
18FN
3O
5的MS实测值：436.0(M+H)
+。
实施例18 中间化合物18C的制备
步骤A-化合物18A的合成
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将2-氨基-4-氟-5-甲基苯甲酸甲酯(2.66克，14.5毫摩尔)、氯甲脒盐酸盐(2.6克，22.6毫摩尔)及甲基砜(8.5克，90.3毫摩尔)的固体混合物，在油浴中加热至150-160℃，并激烈搅拌。约10分钟后，其变成透明溶液。持续加热总计2小时。当冷却至室温时，其变成固体。使此物质以水(200毫升)溶解，以市购的氢氧化铵碱化。搅拌1小时后，通过过滤收集固体。将其以水(20毫升)洗涤，再在真空下干燥，以提供粗产物18A(2.93克，定量)。对C
9H
8FN
3O的MS实测值：194.2(M+H)
+。
步骤B-化合物18B的合成
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化合物18B是根据所述的程序，并使用4当量的(Boc)
2O，制自18A。对C
24H
32FN
3O
7的MS实测值：394.3(M+H-100)
+。
步骤C-化合物18C的合成
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将化合物18B(4.83克，9.8毫摩尔)、N-溴琥珀酰亚胺(2.70克，15.2毫摩尔)及过氧化苯甲酰(600毫克，2.48毫摩尔)在四氯化碳(300毫升)中的溶液加热至回流，并将其在此温度下搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，使所得的残余物溶于EtOAc(300毫升)中。将所形成的溶液以硫代硫酸钠水溶液(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，干燥(MgSO
4)，过滤，再在真空中浓缩，以提供中间化合物18C，其无需进一步纯化即被使用。对C
24H
31BrFN
3O
7的MS实测值：472.3(M+H-100)
+。
实施例19 中间化合物19G的制备
步骤A-化合物19B的合成
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向HCl水溶液(15毫升在50毫升水中的浓HCl)的搅拌的溶液中，添加3-氨基-4-甲基苯甲酸(19A，5.0克；33.0毫摩尔)。使混合物在冰水浴中冷却，接着缓慢添加亚硝酸钠(1.1当量，2.50克)在水(12毫升)中的溶液。将混合物搅拌30分钟，此时混合物为均匀暗色溶液。添加饱和乙酸钠水溶液，直到达到pH 6为止。以一份添加叔丁基硫醇化钠(0.5当量，1.85克)。将反应物搅拌2小时，并通过过滤(whatman#1)收集所形成的沉淀物，以水(20毫升)洗涤，再在真空下干燥，以提供产物19B(2.7克；64％)，为黄褐色固体。
步骤B-化合物19C的合成
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向叔丁醇钾(10.0当量，12.0克)在DMSO(50毫升)中的搅拌的溶液内，添加叔丁基二氮烯基苯甲酸19B(2.7克；10.70毫摩尔)在DMSO(30毫升)中的溶液。将混合物搅拌6小时，然后以冰稀释，并以1M HCl水溶液酸化，直到达到pH 5-6为止。以乙酸乙酯(3x50毫升)萃取混合物，将合并的有机层以水(20毫升)与盐水(20毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁干燥，过滤，再在旋转蒸发器浓缩中，以提供粗产物19C，为微黄色固体，其无需进一步纯化即被使用。
步骤C-化合物19D的合成
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将1H-吲唑-6-甲酸19C(1.73克；10.70毫摩尔)在甲苯(80毫升)与甲醇(30毫升)中的溶液，以TMS-重氮甲烷溶液(在醚中的2M溶液)处理，直到气体释出停止。使反应混合物在真空中浓缩，并使所形成的残余物吸附于硅胶上。使产物在Biotage 40-M硅胶柱上纯化(梯度液：0至20％丙酮，在己烷中)，以提供产物19D(950毫克；50％，历经两个步骤)，为微黄色固体。
1H-NMR(CDCl
3；400MHz)：δ8.28(1H，s)，8.16(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.54Hz)，7.81(1H，d，J＝8.54Hz)，3.98(3H，s).LR-MS(ESI)：对C
9H
9N
2O
2[M+H]
+的计算值177.07；实测值177.20。
步骤D-化合物19E的合成
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将1H-吲唑-6-甲酸甲酯19D(840毫克；4.76毫摩尔)在25毫升乙腈中的溶液，以Boc-酐(1.05当量，1.09克)与催化量的DMAP(刮勺的尖端量)处理。将混合物在60℃下搅拌3小时。使混合物在旋转蒸发器中浓缩至其体积的一半，然后以乙酸乙酯(100毫升)稀释，并以饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)与盐水(20毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁干燥，过滤，再在旋转蒸发器中浓缩。使所形成的残余物在Biotage 40-M硅胶柱上纯化(梯度液：0至20％乙酸乙酯，在己烷中)，以提供产物19E(1.2克；93％)，为无色油。
1H-NMR(CDCl
3；400MHz)：δ8.91(1H，s)，8.22(1H，s)，7.99(1H，dd，J＝1.22，8.54Hz)，7.78(1H，d，J＝8.54Hz)，3.97(3H，s)，1.74(9H，s)。
步骤E-化合物19F的合成
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使吲唑19E(460毫克；1.66毫摩尔)在16毫升无水THF中的溶液冷却至-78℃，并以三乙基硼氢化锂(2.5当量，4.15毫升在THF中的1M溶液)处理。将反应混合物在-78℃下搅拌，再经TLC(25％乙酸乙酯，在己烷中)跟踪。反应在约1小时内完成，并通过添加饱和硫酸氢钠水溶液(3毫升)使反应淬灭。将混合物以乙酸乙酯(100毫升)萃取，并以水(20毫升)与盐水(20毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁干燥，过滤，再在旋转蒸发器中浓缩，以提供粗产物，为无色油。使所形成的残余物于Biotage 40-S硅胶柱上色谱层析(0至40％乙酸乙酯，在己烷中)，以提供下列：脱Boc起始物质(70毫克)；醇产物19F(160毫克；40％)。
1H-NMR(CDCl
3；400MHz)：δ8.19(1H，s)，8.13(1H，s)，7.67(1H，d，J＝7.93Hz)，730(1H，d，J＝7.93Hz)，5.13(2H，s)，1.71(9H，s)。
步骤F-化合物19G的合成
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将醇19F(160毫克；0.644毫摩尔)在无水氯仿(12毫升)中的溶液置于冰水浴中，并用吡啶(4.0当量，0.208毫升，d 0.978)与二溴化亚硫酰(1.2当量，0.060毫升，d 2.683)在1毫升氯仿中的溶液处理。移除冰水浴，使反应混合物在室温下搅拌30分钟。TLC(30％乙酸乙酯，在己烷中)显示约40％转化率，并添加更多二溴化亚硫酰(0.2当量)。将混合物加热至70℃，历经10分钟。在冷却时，以乙酸乙酯(30毫升)稀释混合物，再以饱和碳酸氢钠水溶液(5毫升)、硫酸氢钠水溶液(5毫升)及盐水(5毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁干燥，过滤，再在旋转蒸发器中浓缩。使所形成的残余物于Biotage 25-S硅胶柱上纯化(梯度液：0至40％乙酸乙酯，在己烷中)，以提供产物19G(76毫克；38％)，为无色油，伴随着未反应的起始物质(25毫克；24％)。
1H-NMR(CDCl
3；400MHz)：δ8.23(1H，s)，8.14(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.54Hz)，7.32(1H，dd，J＝1.22，8.54Hz)，5.21(1H，d，J＝12.20Hz)，5.09(1H，d，J＝12.20Hz)，1.71(9H，s)。
实施例20 中间化合物20C的制备
步骤A-化合物20B的合成
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在室温下，使化合物20A(市购可得)(10.0克，50.25毫摩尔)溶于水中，并向所形成的悬浮液中，添加K
2CO
3(3.8克，27.64毫摩尔)。逐滴添加3-氯丙酰氯(7.0克，55.28毫摩尔)，历经30分钟，在室温下搅拌2小时。过滤沉淀物，并以水、1N HCl洗涤，在50℃和真空下干燥过夜，提供7.2克产物20B。
步骤B-化合物20C的合成
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向N，N-二甲基甲酰胺(3.6克，49.66毫摩尔)中，在0℃下逐滴添加POCl
3(26.6克，173.8毫摩尔)，并搅拌60分钟，形成白色沉淀物。将7.2克化合物20B通过分次添加在反应混合物中，并在室温下搅拌24小时。将反应混合物以乙酸乙酯稀释，再与冰一起慢慢添加至烧杯中，在冰熔化后，分离有机层，并以0.5N NaOH与水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥，再在真空中浓缩，使用快速色谱法纯化，以提供化合物20C(两个步骤后，5.5克，34％)。M.S.实测值：318.04(M+H)
+。
实施例21 中间化合物21E的制备
步骤A-化合物21B的合成
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向21A(7.2克，58.8毫摩尔)在1，4-二氧六环(39毫升)中的溶液内，在0℃下添加氯化丙酰(37.8毫升，176.5毫摩尔)与Et
3N(24.6毫升，176.5毫摩尔)，并搅拌。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下移除溶剂，使所形成的残余物溶于EtOAc中。将有机相以水洗涤，以MgSO
4干燥，过滤，再在真空中浓缩，以提供21B的粗制残余物。
步骤B-化合物21C的合成
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向21B(得自上文的粗制残余物)在DMF(60毫升)中的悬浮液内，添加碳酸铯(38克，117.6毫摩尔)，并将所形成的混合物在65℃下加热过夜。使反应物冷却至室温，在减压下移除大部分DMF。然后，将水添加至粗制残余物中，过滤混合物。将滤饼用水和EtOAc洗涤。收集5.2克21C，为淡黄色固体。
步骤C-化合物21D的合成
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向21C(0.8克，5毫摩尔)在CCl
4(25毫升)中的悬浮液内，添加NBS(38克，117.6毫摩尔)与过氧化苯甲酰(61毫克，0.25毫摩尔)，然后，将所形成的混合物在90℃下加热4小时。使反应物冷却至室温，并添加300毫升CH
2Cl
2。过滤混合物，使滤液以MgSO
4干燥，过滤，再在真空中浓缩，提供2克21D的粗制残余物。
步骤D-化合物21E的合成
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将POCl
3添加至含有粗制21D的100毫升圆底烧瓶中。然后，将所形成的悬浮液在88℃下加热4小时。使反应物冷却至室温，接着倒入含有冰的1升烧杯中。使用6N NaOH溶液使所形成的溶液中和至pH 8。收集从溶液沉淀的固体，提供0.82克粗制残余物，将其在硅胶上使用柱色谱法纯化(ISCO Combi-Flash Rf；梯度液：5至50％乙酸乙酯，在己烷中)，提供330毫克化合物21E。
实施例22 中间化合物22D的制备
步骤A-化合物22B的合成
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邻-氟苯乙酮(22A，3.45克；25毫摩尔)和碳酸胍(2当量；9.0克)的混合物是在250毫升N，N-二甲基乙酰胺中制成，安装搅拌，并在氮气吹扫下，在135℃下加热过夜。在减压下移除溶剂，再以乙酸乙酯(600毫升)稀释。将溶液以水(2x100毫升)与盐水(40毫升)洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，再在真空中浓缩。使固体溶于二氯甲烷中，装填于硅胶上，并在减压下干燥。使此物质在ISCO上纯化(80克柱；0-70％THF，在己烷中)。收集含有产物的级分，再在真空中浓缩，得到产物22B，为乳白色固体(880毫克；22％)
步骤B-化合物22C的合成
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将4-甲基-喹唑啉-2-基胺22B(640毫克；4.02毫摩尔)在10毫升无水乙腈中的溶液，以Boc-酐(2.5当量；2.19克)在10.0毫升无水乙腈中的溶液处理。将所形成的溶液以DMAP(0.2当量；98.2毫克)处理。将混合物安置搅拌过夜。TLC(50％THF，在己烷中)显示完成反应。将混合物以乙酸乙酯(500毫升)稀释，并以水(3x30毫升)与盐水(40毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁干燥，过滤，再在旋转蒸发器中浓缩。使所形成的残余物吸附于硅胶上，并于ISCO柱上纯化(120克)(0％至60％THF，在己烷中)。收集具有产物的级分，再在真空中浓缩，得到产物22C，为淡黄白色固体(1.3克；90％)。
步骤C-化合物22D的合成
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在圆底烧瓶中，将中间体22C(1.11克；3.09毫摩尔)、N-溴琥珀酰亚胺(1.05当量；577毫克)及过氧化苯甲酰(0.1当量；75毫克)合并，再以无水四氯化碳(31毫升)稀释。将反应在室温下搅拌10分钟，然后在回流下加热过夜。TLC(30％乙酸乙酯，在己烷中)显示反应已部分进展。使反应混合物在真空中浓缩，以乙酸乙酯(300毫升)稀释，并以饱和碳酸氢钠水溶液(40毫升)与盐水(40毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩，以二氯甲烷稀释，吸附至硅胶上，并在ISCO上纯化(25-M柱；0-40％乙酸乙酯，在己烷中)。使含有产物的级分在真空中浓缩，并获得产物，为透明油，呈纯产物22D与起始物质的2∶1混合物(总计：440毫克；33％)。
实施例23 中间化合物23C的制备
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将起始物质23A(2.0克，10.6毫摩尔)、氢化锂铝(2.0克，52.7毫摩尔)及THF(100毫升)添加至250毫升圆底烧瓶中。将所形成的悬浮液在室温下搅拌18小时。以10毫升饱和氯化铵溶液，接着以200毫升乙酸乙酯使反应淬灭。在过滤后，将有机层以盐水(2x100毫升)洗涤，以硫酸钠干燥，再在真空中浓缩，以提供23B，为带黄色固体(1.05克，59％)。
向250毫升圆底烧瓶中，添加23B(1.05克，6.03毫摩尔)与二氯化亚硫酰(10毫升)。将所形成的混合物在60℃下搅拌4小时，然后冷却至室温。在移除过量二氯化亚硫酰后，使所形成的残余物在真空下干燥，得到23C，为橙色固体(1.45克)。使用此粗制物质无需进一步纯化。
实施例24 中间化合物24G的制备
步骤A-化合物24B的合成
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将5-氟-2-甲基苯胺(24A，25克，200毫摩尔)在甲苯(250毫升)中的溶液，以乙酸酐(25毫升，226毫摩尔)处理，在回流下加热1小时。使反应混合物冷却，当无色固体沉淀析出时，将其过滤，并以醚与己烷的混合物洗涤。使无色固体溶于乙酸(150毫升)中，再以溴(9.6毫升，186毫摩尔)在乙酸(20毫升)中的溶液逐滴处理，并在室温下搅拌12小时。将溶液以水稀释，过滤所分离出来的固体，洗涤，得到N-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)乙酰胺(24B，40克)，为无色固体。
步骤B-化合物24C的合成
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将N-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)乙酰胺(24B，10.00克，40.64毫摩尔)在氯仿(100毫升)中的溶液，以乙酸酐(11.5毫升，122.0毫摩尔)、乙酸钾(8.00克，81.5毫摩尔)及18-冠-6醚(540.00毫克，2.0430毫摩尔)处理，接着以亚硝酸异戊酯(12.3毫升，871毫摩尔)处理，并在65℃下加热12小时。使反应混合物冷却至室温，再以EtOAc(500毫升)处理，用水洗涤，干燥(MgSO
4)，过滤，然后在真空中浓缩。1-(5-溴-6-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮(24C)的淡黄色固体沉淀析出。使最初滤液浓缩，再将所形成的残余物使用色谱层析纯化(SiO
2，EtOAc/己烷)，得到更多产物24C。
步骤C-化合物24D的合成
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将1-(5-溴-6-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮(24C，5.0克，19.5毫摩尔)的溶液，以HCl水溶液(3M溶液，100毫升)与甲醇(20毫升)处理，当反应物转变成均匀时，在90℃下加热3小时，使反应混合物冷却至室温，并以NaOH水溶液碱化。无色固体沉淀析出，将其过滤，干燥，得到5-溴-6-氟-1H-吲唑(24D)。
步骤D-化合物24E的合成
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在0℃下，将5-溴-6-氟-1H-吲唑(24D，3.50克，16.28毫摩尔)在四氢呋喃(200.00毫升)中的溶液，以氢化钠(60％，在矿油中，1.172克)处理，并在室温下搅拌20分钟。使反应混合物冷却至-78℃(干冰与丙酮)，再用己烷中的2.5M正-丁基锂(8.2毫升，20.3毫摩尔)逐滴处理。将反应混合物在该温度下搅拌20分钟，并以DMF(5.06毫升，65.11毫摩尔)处理。当黏稠溶液转变成流体并且搅拌为有效时，使反应混合物慢慢温热至室温。TLC分析(40％EtOAc/己烷)显示起始物质完全转化成产物。以HCl水溶液使反应混合物酸化，溶于EtOAc(500毫升)中，以HCl水溶液(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，干燥(MgSO
4)，过滤，在真空中浓缩，其就此使用于下一步骤。将产物6-氟-1H-吲唑-5-羧甲醛(2.3克)在THF(100毫升)中的溶液，以二碳酸二-叔丁酯(3.56克，16.28毫摩尔)与DMAP(300毫克)处理，并在室温下搅拌3小时。使反应混合物在真空中浓缩，并将所形成的残余物使用色谱层析纯化(SiO
2，EtOAc/己烷梯度液0-40％)，得到[2e]6-氟-5-甲酰基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(24E，3.5克；产率＝81％)，为无色固体。
步骤E-化合物24F的合成
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在0℃下，将6-氟-5-甲酰基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(29E，3.55克，13.4毫摩尔)在甲醇(50.00毫升)中的溶液，以NaBH
4(1.02克，26.9毫摩尔)处理，并搅拌1小时。将反应混合物以水和EtOAc(500毫升)稀释。分离有机层，再以HCl水溶液(1M，200毫升)、NaOH水溶液(1M，200毫升)、盐水(200毫升)洗涤，干燥(MgSO
4)，过滤，在真空中浓缩，再将所形成的残余物使用色谱层析纯化(SiO
2，EtOAc/己烷)，得到5-(羟甲基)-6-氟-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(29F，3.00克；产率＝83.9％)，为无色固体。
步骤F-化合物24G的合成
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在室温下，将5-(羟甲基)-6-氟-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(29F，3.0克，11.27毫摩尔)在二氯甲烷(50.00毫升，780.0毫摩尔)中的溶液，以吡啶(4.56毫升，56.33毫摩尔)与甲磺酰氯(1.31毫升)处理，并在室温下搅拌16小时。在真空中浓缩反应混合物，使所形成的残余物溶于EtOAc(300毫升)中，以HCl水溶液(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，干燥(MgSO
4)，过滤，在真空中浓缩，再使用色谱层析纯化(SiO
2，EtOAc/己烷)，得到5-(氯基甲基)-6-氟-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(24G，1.9克；产率＝59％)。
实施例25 中间化合物25B的制备
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步骤A-化合物25A的合成
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将苯胺(65.04毫升，713.8毫摩尔)、碳酸钾(54.4克，394毫摩尔)及水(300毫升)的混合物添加至2000毫升烧瓶中。将所形成的反应物使用室温水浴保持在室温下，并以机械式搅拌器搅拌。通过添液漏斗逐滴添加氯化3-氯-丙酰(75.18毫升，787.6毫摩尔)，将所形成的悬浮液在室温下搅拌3小时。过滤反应混合物，再将已收集的固体相继以水(300毫升)、HCl水溶液(1M，2x300毫升)及水(300毫升)洗涤，接着干燥，以提供化合物25A，其未经纯化即被使用(114.5克，87％)。
步骤B-化合物25B的合成
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将N，N-二甲基甲酰胺(53.7毫升，694毫摩尔)加入三颈烧瓶中，并冷却至0℃，再以磷酰氯(177.7毫升，1906毫摩尔)逐滴处理。将反应物在该温度下搅拌10分钟，并以3-氯-N-苯基丙酰胺25A(50.00克，272.3毫摩尔)处理，在室温下搅拌，历经30分钟。将反应混合物在80℃下加热3小时，再慢慢地倒入冰中。过滤所分离出来的固体，并以水(2x1000毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(500毫升)广泛地洗涤，再溶于EtOAc(1升)中，使溶液干燥(MgSO
4)，过滤，在真空中浓缩，使所得的残余物从煮沸的己烷中重结晶，以提供化合物25B(20克)。
实施例26 中间化合物26E与26F的制备
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步骤A-化合物26B的合成
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将化合物26A(3克，24.5毫摩尔)在原甲酸三甲酯(15毫升)中的溶液，以2滴浓HCl处理，并加热至80℃，历经2小时。使反应混合物冷却至室温，再在真空中浓缩，以提供化合物26B(3.65克)，其无需进一步纯化即被使用。对C
8H
8N
2的M.S.实测值：133.2(M+H)
+。
步骤B-化合物26C与26D的合成
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向化合物26B(24.5毫摩尔)在CH
3CN(65毫升)中的溶液内，添加二碳酸二-叔丁酯(5.89克，27.0毫摩尔)、三乙胺(3.76毫升，27.0毫摩尔)及4-二甲氨基吡啶(300毫克，2.45毫摩尔)，并将所形成的反应物加热至80℃，将其在此温度下搅拌1.5小时。使反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，再将所得的残余物使用快速柱色谱法纯化(硅胶，EtOAc/己烷5-20％)，以提供异构化合物26C与26D的混合物(5.38克，94.3％产率，历经步骤A与B)。
步骤C-化合物26E与26F的合成
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向化合物26C与26D(2克，8.61毫摩尔)在四氯化碳(40毫升)中的溶液内，添加N-溴琥珀酰亚胺(1.6克，9.04毫摩尔)与过氧化苯甲酰(41.7毫克，0.1722毫摩尔)，并将所形成的反应物加热至90℃，将其在此温度下搅拌12小时。使反应物冷却至室温，滤出固体，并将滤液以水洗涤，以硫酸钠干燥，再在真空中浓缩，以提供化合物26E与26F(2.58克)，其无需进一步纯化即被使用。对C
13H
15BrN
2O
2的M.S.实测值：334.7(M+Na)
+。
实施例27 中间化合物27B的制备
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将化合物27A(1.5克，8.44毫摩尔)、NBS(1.8克，10.11毫摩尔)在四氯化碳(50毫升)中的混合物加热至回流，然后添加过氧化苯甲酰(0.21克，0.866毫摩尔)。将所形成的悬浮液在回流下搅拌19小时，接着冷却至室温，过滤。将滤液以饱和碳酸钠洗涤，以硫酸钠干燥，再在真空中浓缩，以提供混合物(1.7克)，其含有约50％化合物27B，无需进一步纯化即被使用。
实施例28 中间化合物28G的制备
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步骤A-化合物28B的合成
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使化合物28A(6.00克，47.9毫摩尔)与无水碳酸钾(6.70克，48.5毫摩尔)在无水二氯甲烷(130毫升)中的混合物，在盐-冰浴中冷却至-15℃，然后逐滴添加至溴(7.70克，48.2毫摩尔)在无水二氯甲烷(80毫升)中的溶液内。添加完成后，将反应物在-15℃下搅拌1小时。将冰水(100毫升)添加至反应混合物中，并以二氯甲烷(2x100毫升)萃取水层。使合并的有机层以MgSO
4干燥，再在真空中浓缩，以提供化合物28B(11.0克，定量)，其无需进一步纯化即被使用。
步骤B-化合物28C的合成
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使化合物28B溶于DMF(150毫升)中，再向此溶液中添加氰化铜(I)(11.0克，123毫摩尔)。将混合物加热至160℃，将其在此温度下搅拌20小时。在以水(200毫升)冷却至室温后，将氯化铁(III)(42.0克，155毫摩尔)与浓盐酸(20毫升)添加至反应混合物中，并将所形成的反应物搅拌45分钟。接着，使用市购的氢氧化铵溶液使反应混合物碱化至pH＞10。然后，以乙酸乙酯(4x400毫升)萃取碱性溶液。将合并的有机萃取液以水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再在真空中浓缩。将所得的残余物使用快速色谱法纯化，以提供化合物28C(5.82克，81％)。
1H NMR(400MHz，d
6-DMSO)：δ7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52(d，J＝12.4Hz，1H)，6.10(s，2H)，2.08(s，3H)。
步骤C-化合物28D的合成
![]()
向28C(2.0克，13.3毫摩尔)在无水甲醇(15毫升)中的溶液内，在室温下添加浓硫酸(4.0毫升)。将反应混合物加热至70℃，搅拌四天。在冷却至室温后，将其与冰一起倒入水中。接着，将混合物以乙酸乙酯(200毫升)稀释，再以市购的氢氧化铵溶液使呈碱性(pH＞10)。分离液层。将水层以乙酸乙酯(2x100毫升)萃取。使合并的有机溶液以MgSO
4干燥，再在真空中浓缩，以提供粗产物，将其使用快速色谱法纯化，以提供化合物28D(1.0克，41％)和一部分回收的28C。
1H NMR(400MHz，d
6-DMSO)：δ7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，6.69(s，2H)，6.51(d，J＝12.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.06(s，3H)。
步骤D-化合物28E的合成
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将化合物28D(500毫克，2.73毫摩尔)在甲酰胺(6.0毫升)中的溶液，在油浴中加热至150℃，并搅拌18小时。冷却至室温后，添加乙酸乙酯(100毫升)与水(100毫升)，分离液层。将有机溶液以水(2x60毫升)洗涤，以MgSO
4干燥，再在真空中浓缩，以提供粗产物28E(0.50克，定量)，其无需进一步纯化即被使用。对C
9H
7FN
2O的MS实测值：179.0(M+H)
+。
步骤E-化合物28F的合成
![]()
向28E(得自步骤4)在无水THF(20毫升)中的溶液内，在室温下添加二碳酸二-叔丁酯(1.84克，8.43毫摩尔)、4-二甲氨基吡啶(350毫克，2.86毫摩尔)及三乙胺(0.40毫升，2.87毫摩尔)。将反应混合物搅拌18小时。添加乙酸乙酯(100毫升)与水(100毫升)，分离液层。将水层以乙酸乙酯(2x50毫升)萃取。使合并的有机溶液以MgSO
4干燥，再在真空中浓缩，以提供粗制产物，将其使用快速色谱法纯化，以提供化合物28F(285毫克，36％)。对C
14H
15FN
2O
3的MS实测值：179.0(M+H-100)
+。
步骤F-化合物28G的合成
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将28F(282毫克，1.01毫摩尔)、NBS(253毫克，1.42毫摩尔)及AIBN(58毫克，0.353毫摩尔)在无水四氯化碳(60毫升)中的混合物，在油浴中加热至90℃，并搅拌4小时。冷却至室温，在真空中浓缩后，使所形成的残余物溶于乙酸乙酯(100毫升)与水(100毫升)中。分离液层。将有机溶液以水(100毫升)洗涤，以MgSO
4干燥，再在真空中浓缩，以提供粗产物28G(453毫克，定量)，其无需进一步纯化即被使用。
替代步骤E-化合物28H的合成
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向28E(0.8克，4.49毫摩尔)在无水DMF(50毫升)中的溶液内，在室温下添加三甲基乙酸氯甲酯(0.085毫升，5.9毫摩尔)与碳酸铯(2.9克，8.91毫摩尔)。将反应混合物搅拌18小时。添加乙酸乙酯(100毫升)与水(100毫升)，分离液层。以乙酸乙酯(2x50毫升)萃取水层。将合并的有机层用水逆洗涤两次，接着以MgSO
4干燥，再在真空中浓缩，以提供粗产物。通过快速色谱法纯化，获得化合物28H(0.8克，61％)。
化合物28G从化合物28H的替代合成
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将28H(0.8克，2.74毫摩尔)、NBS(0.685克，3.85毫摩尔)及过氧化苯甲酰(0.28克，0.826毫摩尔)在无水四氯化碳(100毫升)中的混合物，在油浴中加热至90℃。6小时后，使反应物冷却至室温，并在真空中浓缩，使所形成的残余物溶于乙酸乙酯(100毫升)与水(100毫升)中。分离液层。将有机溶液以水(100毫升)洗涤，以MgSO
4干燥，再在真空中浓缩，以提供粗产物28I(1.0克，定量)，其无需进一步纯化即被使用。
实施例29 中间化合物29E的制备
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步骤A-化合物29A的合成
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使2，4-二氟甲苯(4.72克，36.8毫摩尔)在三氟乙酸(12.29毫升，159.5毫摩尔)中的溶液冷却至0℃，然后添加N-碘琥珀酰亚胺(9.59克，42.6毫摩尔)，并将所形成的反应物在室温下搅拌约15小时。接着在真空中浓缩反应混合物，并使所得的残余物溶于己烷(100毫升)中，以硫代硫酸钠水溶液(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，然后干燥(MgSO
4)，过滤，再在真空中浓缩。将所形成的残余物使用球型瓶间的蒸馏纯化，以提供化合物29A(7.2克，77％)，为无色油。
步骤B-化合物29B的合成
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将化合物29A(7.11克，28.0毫摩尔)、氰化锌(1.97克，16.8毫摩尔)及肆(三苯膦)钯(0)(3.23克，2.80毫摩尔)在DMF(30毫升)中的溶液加热至90℃，并将其在此温度下搅拌1.5小时。在真空中浓缩反应混合物，使所得的残余物溶于水(400毫升)中，及以醚(400毫升)萃取。将有机萃取液以氢氧化铵水溶液(1N)洗涤。使有机层干燥(MgSO
4)，过滤，在真空中浓缩，以提供残余物，将其使用快速柱色谱法纯化(SiO
2，EtOAc/己烷)，以提供混合物，其含有产物与三苯膦。将此混合物使用升华作用，在1毫米/Hg和45℃下进一步纯化，以提供化合物29B(1.8克；产率＝42％)。步骤C-化合物29C的合成
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将化合物29B(1.400克，9.154毫摩尔)与肼(0.700毫升，22.3毫摩尔)在异丙醇(50毫升，653.1毫摩尔)中的溶液加热至回流，并将其在此温度下搅拌24小时。使反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，再将所得的残余物使用快速柱色谱法纯化(SiO
2，丙酮/己烷0→50％)，以提供化合物29C(330毫克，22％)。
步骤D-化合物29D的合成
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将化合物29C(330.00毫克，1.998毫摩尔)、二碳酸二-叔丁酯(2.6163克，11.98毫摩尔)及4-二甲氨基吡啶(48.817毫克，0.39959毫摩尔)在乙腈(15毫升，287.2毫摩尔)中的溶液加热至回流，并将其在此温度下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，再将所形成的残余物使用快速柱色谱法纯化(SiO
2，EtOAc/己烷0-20％)，以提供化合物29D(640.00毫克，68％)，为无色油。
步骤E-化合物29E的合成
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将化合物29D(630.00毫克，1.3533毫摩尔)、N-溴琥珀酰亚胺(337.22毫克，1.8947毫摩尔)及过氧化苯甲酰(65.563毫克，0.27067毫摩尔)在四氯化碳(20毫升)中的溶液加热至回流，并将其在此温度下搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，并使所得的残余物溶于EtOAc(300毫升)中。将所形成的溶液以硫代硫酸钠水溶液(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，干燥(MgSO
4)，过滤，再在真空中浓缩。将所得的残余物使用快速柱色谱法纯化(SiO
2，EtOAc/己烷)，以提供化合物29E，为无色油。
实施例30 中间化合物30E与30F的制备
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步骤A-化合物30B的合成
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将化合物30A(3克，24.5毫摩尔)在原甲酸三甲酯(15毫升)中的溶液，以2滴浓HCl处理，并加热至80℃，历经2小时。使反应混合物冷却至室温，再在真空中浓缩，以提供化合物30B(3.65克)，其无需进一步纯化即被使用。对C
8H
8N
2的M.S.实测值：133.2(M+H)
+。
步骤B-化合物30C与30D的合成
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向化合物30B(24.5毫摩尔)在CH
3CN(65毫升)中的溶液内，添加二碳酸二-叔丁酯(5.89克，27.0毫摩尔)、三乙胺(3.76毫升，27.0毫摩尔)及4-二甲氨基吡啶(300毫克，2.45毫摩尔)，并将所形成的反应物加热至80℃，将其在此温度下搅拌1.5小时。使反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，再将所得的残余物使用快速柱色谱法纯化(硅胶，EtOAc/己烷5-20％)，以提供异构化合物30C与30D的混合物(5.38克，94.3％产率，历经步骤A与B)。
步骤C-化合物30E与30F的合成
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向化合物30C与30D(2克，8.61毫摩尔)在四氯化碳(40毫升)中的溶液内，添加N-溴琥珀酰亚胺(1.6克，9.04毫摩尔)与过氧化苯甲酰(41.7毫克，0.1722毫摩尔)，并将所形成的反应物加热至90℃，将其在此温度下搅拌12小时。使反应物冷却至室温，滤出固体，并将滤液以水洗涤，以硫酸钠干燥，再在真空中浓缩，以提供化合物30E与30F(2.58克)，其无需进一步纯化即被使用。对C
13H
15BrN
2O
2的M.S.实测值：334.7(M+Na)
+。
实施例31 中间化合物31B的制备
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将化合物31A(1.5克，8.44毫摩尔)、NBS(1.8克，10.11毫摩尔)在四氯化碳(50毫升)中的混合物加热至回流，接着添加过氧化苯甲酰(0.21克，0.866毫摩尔)。将所形成的悬浮液在回流下搅拌19小时，然后冷却至室温，过滤。将滤液以饱和碳酸钠洗涤，以硫酸钠干燥，再在真空中浓缩，以提供混合物(1.7克)，其含有约50％化合物31B，无需进一步纯化即被使用。
实施例32 中间化合物32D的制备
步骤A-化合物32B的合成
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使2-氟-5-甲基苯甲腈(32A，2.0克；14.799毫摩尔)与硫化钠(1.0当量，1.15克)的混合物溶于150毫升DMSO中，并在70℃下加热过夜。将混合物置于冰水浴中，并以浓氢氧化铵水溶液(20毫升)与次氯酸钠水溶液(20毫升)处理。使反应混合物温热至室温，搅拌5小时。将混合物以乙酸乙酯(300毫升)稀释，并以水(2x60毫升)与盐水(50毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁干燥，过滤，再在真空中浓缩。使所形成的残余物吸附于硅胶上，并于Biotage 40-M硅胶柱上纯化(梯度液：0至30％丙酮，在己烷中)，以提供产物32B(860毫克；36％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl
3；400MHz)：δ7.68(1H，d，J＝8.54Hz)，7.48(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8.54Hz)，4.89(2H，宽峰s)，2.50(3H，s)。
步骤B-化合物32C的合成
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将5-甲基苯并[d]异噻唑-3-基胺(32B，850毫克；5.176毫摩尔)在无水乙腈(50毫升)中的溶液，以Boc-酐(2.1当量，2.37克)处理，并加热至50℃。2小时后，所有起始物质已消耗，使混合物在真空中浓缩至其体积的三分之一。使所形成的残余物溶于乙酸乙酯(100毫升)中，并以硫酸氢钠水溶液(20毫升)与盐水(20毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁干燥，过滤，再在真空中浓缩。使所形成的残余物吸附于硅胶上，并于Biotage 40-M硅胶柱上纯化(梯度液：0至10％乙酸乙酯，在己烷中)，以提供产物32C(1.7克；91％)，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl
3；400MHz)：δ7.77(1H，d，J＝8.54Hz)，7.55(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝1.83，8.54Hz)，2.51(3H，s)，1.36(18H，s).LR-MS(ESI)：对C
18H
25N
2O
4S[M+H]
+的计算值365.15；实测值365.23。
步骤C-化合物32D的合成
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将N，N-双-Boc-5-甲基-苯并[d]异噻唑-3-基胺(32D，500毫克；1.371毫摩尔)在15毫升四氯化碳中的溶液，以N-溴琥珀酰亚胺(1.05当量，256毫克)与过氧化苯甲酰(10摩尔％；33毫克)处理。使溶液脱气(真空/氩冲洗)，然后加热至75℃，历经5小时。使反应混合物浓缩至其体积的三分之一，并使所形成的残余物溶于乙酸乙酯(50毫升)中。将溶液以饱和碳酸氢钠水溶液(2x10毫升)与盐水(10毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁干燥，过滤，再在真空中浓缩。使所形成的残余物吸附于硅胶上，并在Biotage40-S硅胶柱上纯化(梯度液：己烷，接着为己烷中的0至10％乙酸乙酯)，以提供产物32D(396毫克；69％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl
3；400MHz)：δ7.87(1H，d，J＝8.54Hz)，7.78(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝1.83，8.54Hz)，4.63(2H，s)，1.37(18H，s).LR-MS(ESI)：对C
18H
24BrN
2O
4S[M+H]
+的计算值445.06；实测值445.24。
实施例33 中间化合物33D的制备
步骤A-化合物33B的合成
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将33A(0.20克，1.33毫摩尔)在甲酰胺(15毫升)中的溶液加热至150℃，并搅拌18小时。冷却至室温后，添加乙酸乙酯(60毫升)与水(30毫升)，分离液层。将有机溶液以水(3x20毫升)洗涤，干燥(MgSO
4)，过滤，再在真空中浓缩，以提供粗产物33B(0.22克，93％)。对C
9H
8FN
3的MS实测值：178.2(M+H)
+。
步骤B-化合物33C的合成
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将化合物33B以3.0当量的(Boc)
2O处理，以提供化合物33C。对C
19H
24FN
3O
4的MS实测值：378.4(M+H)
+。
步骤C-化合物33D的合成
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使用标准条件，用N-溴琥珀酰亚胺溴化化合物33C，提供化合物33D。对C
19H
23BrFN
3O
4的MS实测值：458.3(M+H)
+。
实施例34 中间化合物34F的制备
步骤A-化合物34B的合成
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将N-碘琥珀酰亚胺(1.1当量；17.1克)添加至2，4-二氟甲苯(34A，10.0克；69.17毫摩尔；Alfa Aesar)在三氟乙酸(46毫升)中的溶液内。使反应物搅拌12小时。在减压下移除挥发性物质；将残留浆液以醚(400毫升)稀释，并以5％硫代硫酸钠水溶液(5x40毫升)、水(2x30毫升)及盐水(40毫升)洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，再在真空中浓缩。使反应物通过球型瓶间的蒸馏纯化，得到产物34B，为无色液体(17克；91％)。步骤B-化合物34C的合成
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将中间体34B(13.0克；48.06毫摩尔)与氰化锌(1当量；5.644克)在N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)中的溶液，以肆(三苯膦)钯(0)(0.1当量；5.55克)处理，并在90℃下加热12小时。将反应混合物以醚(600毫升)与氢氧化铵(1∶1浓氢氧化铵：水200毫升)稀释。分离有机层，再以水(100毫升)与盐水(100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩，并在硅胶上纯化，首先以己烷洗脱，接着以20％乙酸乙酯/己烷洗脱。获得产物34C(4.48克；33％)，为透明油。
步骤C-化合物34D的合成
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在DMSO(130毫升)中制备34C(2.25克；13.27毫摩尔)与硫化钠(1当量；1.035克)的溶液，并在70℃下加热过夜。将混合物置于冰水浴中，再以浓氢氧化铵水溶液(30毫升)与次氯酸钠水溶液(30毫升)处理。将反应混合物搅拌5小时(温度从0至25℃)。以乙酸乙酯(400毫升)稀释混合物，并以水(2x40毫升)与盐水(50毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁干燥，过滤，再在真空中浓缩。使所形成的残余物吸附于硅胶上，再在ISCO 330G柱上纯化(梯度液：0-30％丙酮，在己烷中)，获得产物34D(800毫克；30.3％)，为白色固体。
步骤D-化合物34E的合成
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将中间体34D(780毫克；3.93毫摩尔)在无水乙腈(39毫升)中的溶液，以Boc-酐(2.2当量；1.885克)处理，并加热至50℃。2小时后，所有起始物质已消耗，并使混合物在真空中浓缩至其体积的三分之一。使所形成的残余物溶于乙酸乙酯(100毫升)中，并以硫酸氢钠水溶液(20毫升)与盐水(20毫升)洗涤。使有机层用硫酸镁干燥，过滤，再在真空中浓缩。使所形成的残余物吸附于硅胶上，并在ISCO 80克柱上纯化(梯度液：0至10％乙酸乙酯，在己烷中)，以提供产物34E(1.03克；66％产率)，为白色固体。
步骤E-化合物34F的合成
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制备中间体34E(400毫克；1.003毫摩尔)、N-溴琥珀酰亚胺(1.05当量；187.4毫克)及过氧化苯甲酰(0.1当量；24.3毫克)在无水四氯化碳(10毫升)中的溶液，并在回流下加热12小时。TLC(30％乙酸乙酯，在己烷中)显示反应已部分进行。在真空中浓缩反应混合物，以乙酸乙酯(100毫升)稀释，以饱和碳酸氢钠水溶液(25毫升)与盐水(25毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再在真空中浓缩。然后，将所形成的残余物以二氯甲烷稀释，吸附至硅胶上，并在ISCO上纯化(25-M柱；0-40％乙酸乙酯，在己烷中)。使含有产物的级分在真空中浓缩，获得中间体34F(278毫克；58％)，为透明黄色油。
实施例35 选择的本发明化合物的NMR数据
化合物 编号 NMR数据
161 1H NMRδ(DMSO)7.98(d，1H，J＝8.20Hz)，7.81-7.76(m，2H)， 7.66-7.64(m，1H)，7.59-7.55(m，2H)，7.48(d，1H，J＝7.57Hz)， 7.42(d，1H，J＝5.36Hz)，7.20(s，1H)，6.36(t，1H，J＝6.62Hz)， 5.90(s，2H)，3.50(s，3H)，2.31(s，3H).
162 1H NMRδ(DMSO)δ7.99(d，1H，J＝8.2Hz)，7.80-7.76(m，2H)， 7.64(dd，1H，J＝6.6，2.2Hz)，7.58-7.54(m，2H)，7.44(d，1H，J＝ 4.7Hz)，7.38(d，1H，J＝7.25Hz)，7.18(s，1H)，6.37(t，1H，J＝ 6.6Hz)，5.94(s，2H)，2.31(s，3H)； 13C NMRδ(DMSO)δ162.4，161.3，160.7(d)，148.0，145.9，140.4， 136.6(d)，134.4，130.6，130.3，127.5，127.3，127.2，126.7，125.1， 122.6，122.4，122.3，118.7(d)，118.0，105.1，96.7(d)，45.7，14.4.
163 1H NMRδ(CD3Cl)8.00(s，1H)，7.84-7.79(m，2H)，7.68(t，1H，J ＝7.25Hz)，7.57(d，1H，J＝8.20Hz)，7.45(t，1H，J＝7.57Hz)， 7.37(s，1H)，7.29(d，1H，J＝6.94Hz)，6.87(d，1H，J＝9.77Hz)， 6.66-6.64(m，1H)，6.04(s，2H)，5.85(s，2H)，2.31(s，3H)，1.21 (s，9H).
164 1H NMRδ(CD3Cl)8.02(d，1H，J＝8.20Hz)，7.68(t，1H，J＝7.25 Hz)，7.61-7.58(m，2H)，7.54(dd，1H，J＝6.94，1.6Hz)，7.46(t， 1H，J＝7.25Hz)，7.38(d，1H，J＝7.57Hz)，7.28(s，1H)，6.89(d， 1H，J＝10.09Hz)，6.34(t，1H，J＝6.62Hz)，5.99(s，2H)，5.89(s， 2H)，5.72(s，2H)，2.32(s，3H)，1.24(s，9H)，1.03(s，9H).
化合物 编号 NMR数据
180 1H NMR(400MHz，D6-DMSO)，δ，13.06(b，2H)，11.79(s，1H)， 7.96(s，1H)，7.55(dd，1H，J＝1.8&6.7Hz)，7.46(d，1H，J＝ 11.0Hz)，7.40(dd，1H，J＝1.8&6.1Hz)，7.34(d，1H，J＝10.4 Hz)，7.31(d，1H，J＝7.3Hz)，7.04(d，1H，J＝6.7Hz)，6.32(t， 1H，J＝6.7Hz)，5.87(s，2H)，2.26(s，3H).13C NMR(125MHz， D6-DMSO，F-偶合)，δ163.7，162.2，161.5，161.0，159.6，159.0， 141.1，137.3，137.2，135.1，134.5，128.4，126.2，123.3，123.0， 123.0，120.6，120.4，120.2，120.1，120.2，119.4，119.2，118.0， 106.1，106.1，97.9，97.7，96.8，96.6，43.3，43.3，15.5，15.5，67.8， 25.9.
182 1H NMRδ(DMSO)δ8.26(d，1H，J＝8.20Hz)，7.87(t，1H，J＝ 8.20Hz)，7.76(d，1H，J＝8.2Hz)，7.63(m，2H)，7.51(d，1H，J＝ 11.0Hz)，7.46(d，1H，J＝6.9Hz)，7.41(d，1H，J＝7.25Hz)，6.34 (t，1H，J＝5.7Hz)，6.21(s，2H)，5.60(s，1H)，2.31(s，3H).
183 1H NMRδ(CD3OD)δ7.93(d，1H，J＝8.20Hz)，7.64(d，1H，J＝ 9.14Hz)，7.50(t，1H，J＝7.25Hz)，7.29-7.26(m，3H)，7.20(d， 1H，J＝7.25Hz)，6.85(d，1H，J＝10.72Hz)，6.35(t，1H，J＝6.30 Hz)，6.10(s，2H)，5.53(s，1H)，2.19(s，3H).
189 1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.92(1H，宽峰s)，11.77 (1H，s)，7.93(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.30Hz)，7.53(1H，dd，J＝ 1.95，6.84Hz)，7.46(1H，d，J＝11.23Hz)，7.39(1H，d，J＝6.35 Hz)，7.29(1H，d，J＝7.32Hz)，7.05(1H，dd，J＝0.98，8.30Hz)， 6.75(2H，宽峰s)，6.31(1H，dd，J＝6.35，6.84Hz)，5.85(2H，s)， 2.26(3H，s).
化合物 编号 NMR数据
200 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.83(s，1H)，11.82(s，1H)，7.98 (d，J＝8.2Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.63(d，J＝6.9Hz，1H)，7.56 (t，J＝7.9Hz，1H)，7.44(d，J＝5.7Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.28(s， 1H)，7.14(s，1H)，6.38(d，J＝6.0Hz，1H)，5.93(s，2H)，2.29(s， 6H).
202 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，6.96(dd，J＝6.9，1.9 Hz，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70(dd，J＝6.6，1.9Hz，1H)， 6.63(d，J＝10.7Hz，1H)，6.46(s，2H)，5.79(t，J＝6.9Hz，1H)， 5.20(s，2H)，1.57(s，3H)，1.53(s，3H).
204 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.48(s，1H)，8.29(d，J＝8.2Hz， 1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.82(m，2H)，7.59(m， 1H)，7.31(m，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(m，1H)，6.21 (m，1H)，6.10(s，2H)，2.23(s，3H).
205 1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ12.9(bs，1H)，12.3(bs，1H)， 11.8(bs，1H)，8.39(d，J＝3.07HZ，1H)，7.55(q，J＝2.04HZ， 1H)，7.51(d，J＝11.1HZ，2H)，7.43(d，J＝8.32HZ，1H)，7.34(d， J＝7.20HZ，1H)，5.91(s，2H)，2.29(s，3H)，对C24H16N4O4F2的 MS实测值：463.3(M+H)+.
212 1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71 (dd，J＝2.2Hz，J＝6.9Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.8Hz，J＝8.8Hz， 1H)，7.47(s，1H)，7.38(dd，J＝1.9Hz，J＝6.6Hz，1H)，7.33(s， 1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，6.92(d，J＝10.7Hz，1H)，6.44(t，J ＝6.9Hz，1H)，5.97(s，2H)，2.40(s，3H)，2.27(s，3H).
213 1H NMR(500MHz，DMSO)：δ13.01(bs，1H)，11.79(s，1H)，7.75 (s，1H)，7.67(d，1H，J＝8.5Hz)，7.62(d，1H，J＝6.6Hz)，7.54(d， 1H，J＝11Hz)，7.40(m，3H)，7.10(s，1H)，6.35(t，1H，J＝6.2， 6.3Hz)，5.9(s，2H)，2.28(s，3H).M.S.实测值：476.3(M+H)+.
化合物 编号 NMR数据
216 1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.76(dd，J＝2.2Hz，J＝6.9Hz， 1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(s，1H)， 7.02(d，J＝1.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.2Hz，J＝8.8Hz，1H)， 6.94(d，J＝10.4Hz，1H)，6.48(t，J＝6.6Hz，1H)，5.93(s，2H)， 2.31(s，3H).
217 1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ11.78(1H，宽峰s)，7.95 (1H，d，J＝8.24Hz)，7.85(1H，s)，7.76(2H，m)，7.62(1H，dd，J＝ 1.65，6.59Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.14，7.69Hz)，7.46(1H，s)， 7.42(1H，dd，J＝1.65，6.59Hz)，7.14(1H，s)，6.35(1H，t，J＝ 6.59)，5.94(2H，s)，2.38(3H，s)；LC-MS (ESI)：对 C25H18ClN3O3+[M+H]+的计算值478.07，实测值477.96.
218 1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ12.9(bs，1H)，11.7(bs，1H)， 11.3(s，1H)，11.2(s，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.42(d，J＝5.6HZ， 1H)，7.35-7.31(m，2H)，6.92(d，J＝10.6HZ，1H)，6.33(t，J＝6.3 HZ)，5.79(s，2H)，2.28(s，3H)，对C24H16N4O5F2的MS实测值： 479.3(M+H)+.
220 1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ13.1(bs，1H)，11.8(bs，1H)， 8.31(d，J＝9.39HZ，1H)，7.55-7.51(m，3H)，7.43-7.253(m，1H)， 7.248(s，1H)，7.20-6.38(m，1H)，6.37-6.34(m，1H)，5.95(s，2H)， 3.29(s，3H)，2.37(s，3H)，对C24H18N3O5F2S的MS实测值：480.3 (M+H)+.
221 1H NMR(500MHz，DMSO)：δ12.88(bs，1H)，11.82(s，1H)，8.05 (dd，1H，J＝5.6，5.3Hz)，7.70(m，2H)，7.62(d，1H，J＝6.6Hz)， 7.55(d，1H，J＝11Hz)，7.45(d，1H，J＝6Hz)，7.39(d，1H，J＝ 7.5Hz)，7.21(s，1H)，6.35(t，1H，J＝6.2，6.3Hz)5.92(s，2H)， 2.30(s，3H).M.S.实测值：480.3(M+H)+.
化合物 编号 NMR数据
222 1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.83(dd，J＝6.0Hz，J＝9.1Hz， 1H)，7.75(dd，J＝2.2Hz，J＝6.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.5Hz，J ＝9.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.43(dd，J＝1.9Hz，J＝6.3Hz，1H)， 7.38-7.32(m，2H)，6.98(d，J＝10.7Hz，1H)，6.49(t，J＝6.6Hz， 1H)，6.03(s，2H)，2.31(s，3H).
226 1H NMR(500MHz，DMSO)：δ7.69(d，J＝9.1Hz，1H)，7.61(dd， J＝2.2Hz，J＝6.9Hz，1H)，7.52(J＝10.7Hz，1H)，7.44(s，1H)， 7.39-7.36(m，2H)，7.18(dd，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.11(s， 1H)，6.35(t，J＝6.3Hz，1H)，5.89(s，2H)，3.89(s，3H)，2.30(s， 3H).
230 1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ13.0(bs，1H)，11.8(bs，1H)， 7.53-7.48(m，2H)，7.44-7.42(m，1H)，7.39(d，J＝7.62HZ，1H)， 6.34(t，J＝6.60Hz，1H)，5.93(s，2H)，3.29(s，3H)，2.90(s，3H)， 对C24H17N3O5F2S的MS实测值：498.3(M+H)+.
231 1H NMR(500MHz，DMSO)：δ12.88(bs，1H)，11.82(s，1H)，8.05 (m，2H)，7.61(d，1H，J＝6.62Hz)，7.55(d，1H，J＝11Hz)，7.45 (d，1H，J＝5.6Hz)，7.39(d，1H，J＝7.5Hz)，7.26(s，1H)，6.37(t， 1H，J＝6.2Hz)5.92(s，2H)，2.30(s，3H).M.S.实测值：498.3 (M+H)+.
238 1H NMR(500MHz，DMSO)：δ7.70-7.67(m，2H)，7.61(dd，J＝ 1.9Hz，J＝6.9Hz，1H)，7.53(J＝11.0Hz，1H)，7.43(m，1H)， 7.41(dd，J＝2.2Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)， 7.11(s，1H)，6.35(t，J＝6.3Hz，1H)，5.90(s，2H)，2.60(s，3H)， 2.30(s，3H).
化合物 编号 NMR数据
246 1H NMR(400MHz，D6-DMSO，TFA盐)，δ12.11(s，1H)，9.55(s， 1H)，7.99(d，1H，J＝8.2Hz)，7.83-7.78(m，3H)，7.63(d，1H，J＝ 11.0Hz)，7.59-7.56(m，2H)，7.52(d，1H，J＝7.3Hz)，7.28(s， 1H)，6.51(t，1H，J＝6.6Hz)，5.92(s，2H)，4.38(bt，2H，J＝4.7 Hz)，3.25(b，2H)，2.71(s，6H)，2.33(s，3H)。 13C NMR(125MHz，D6-DMSO，F-偶合)，δ162.3，162.1，161.8， 160.2，149.1，146.9，141.6，137.9，137.8，135.5，135.4，131.5， 131.2，128.6，128.3，127.7，126.5，123.3，123.2，123.1，120.5， 120.3，118.8，106.8，98.1，97.9，59.4，56.0，47.0，43.4，15.6，15.5.
254 1H NMRδ(CD3Cl)8.05(d，1H，8.20Hz)，7.70(t，1H，J＝6.94 Hz)，7.61-7.59(m，3H)，7.48(t，1H，J＝7.57Hz)，7.39(d，1H，J＝ 7.25Hz)，7.32(s，1H)，6.89(d，1H，J＝10.09Hz)，6.37(t，1H，J＝ 6.94Hz)，5.98(s，2H)，5.87(s，2H)，3.67(s，3H)，2.33(s，3H)， 1.24(s，9H).
255 1H NMR(500MHz，DMSO)：δ7.66-7.63(m，1H)，7.61(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.57(J＝10.7Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42 (m，1H)，7.15(s，1H)，7.08(m，1H)，7.04(s，1H)，6.34(t，J＝6.3 Hz，1H)，5.85(s，2H)，5.61(s，2H)，2.31(s，3H)，0.89(s，9H).
256 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ11.52(s，1H)，7.64(dd，1H，J＝ 6.9，2.2Hz)，7.49(d，1H，J＝9.1Hz)，7.4(m，2H)，7.37(d，1H，J ＝2.5Hz)，7.22(s，1H)，7.13(dd，1H，J＝8.8，2.5Hz)，6.93(d， 1H，J＝10Hz)6.42(t，1H，J＝6.62Hz)，5.90(s，2H)，5.76(s， 2H)，3.94(s，3H)，2.35(s，3H)，1.05(s，9H).M.S.实测值：在 LCMS条件下分解成内酯
化合物 编号 NMR数据
257 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.01(d，1H，J＝8.19Hz)，7.67(t， 1H，J＝8.19Hz)，7.59(m，2H)，7.53(dd，1H，J＝6.9，2.2Hz)， 7.45(t，1H，J＝7.8，7.2Hz)，7.37(d，1H，J＝7.2Hz)，7.27(m， 1H)6.87(d，1H，J＝10Hz)，6.32(t，1H，J＝6.9，6.6Hz)，5.99(s， 2H)，5.88(s，2H)，5.71(s，2H)，2.32(s，3H)，1.24(s，9H)，1.03(s， 9H).M.S.实测值：690.4
258 1H-NMR(400MHz，在dmso-d6中)：δ12.87(1H，宽峰s)，11.79 (1H，宽峰s)，7.95(1H，d，J＝8.24Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.14， 8.24Hz)，7.62(1H，d，J＝6.59Hz)，7.54(2H，m)，7.42(1H，d，J＝ 6.59Hz)，7.35(1H，d，J＝7.14Hz)，7.20(1H，s)，6.35(1H，t，J＝ 6.59Hz)，5.92(2H，s)，2.67(2H，ABq，J＝7.14，7.69Hz)，1.16 (3H，t，J＝7.14Hz)；LC-MS(ESI)：对C26H20ClFN3O3+[M+H]+ 的计算值476.12，实测值476.13.
实施例36 HCV NS5B聚合酶抑制检测
一种称为D-RNA或DCoH的体外转录杂聚合RNA已被证实为HCVNS5B聚合酶的有效模板(S.-E.Behrens et al.，EMBO J.15：12-22(1996)；WO 96/37619)。以化学方式合成的75-聚体变型，称为DCoH75，其序列匹配D-RNA的3′-末端，以及DCoH75ddC，其中DCoH75的3′-末端胞嘧啶核苷被二脱氧胞嘧啶核苷置换，其被使用于检测NS5B酶活性，如在Ferrari et al.，12
th International Symposium on HCV and Related Viruses，P-306(2005)中所述的。产生可溶性C-末端21-氨基酸截头NS5B酶形式(NS5BδCT21)，并从大肠杆菌纯化，成为C-末端多组氨酸-标记的融合蛋白质，如在Ferrari et al.，J.Virol.
73：1649-1654(1999)中所述的。典型检测含有20mM Hepes pH 7.3，10mM MgCl
2，60mM NaCl，100微克/毫升BSA，20单位/毫升RNasin，7.5mM DTT，0.1μM ATP/GTP/UTP，0.026μMCTP，0.25mM GAU，0.03μM RNA模板，20μCi/毫升[
33P]-CTP，2％DMSO及30或150nM NS5B酶。将反应物在22℃下培养2小时，然后通过添加150mM EDTA使其停止，在DE81滤板中，在0.5M二-碱性磷酸钠缓冲剂，pH7.0中洗涤，并在添加闪烁鸡尾酒混合液(cocktail)后，使用PackardTopCount计数。多核苷酸合成通过掺入放射性标记的CTP进行监测。2-羧基取代的吲哚衍生物对聚合酶活性的作用是通过将典型地在10序列2-倍稀释液中的不同浓度的2-羧基取代的吲哚衍生物添加至检测混合物中进行评估。吲哚衍生物的起始浓度范围为200μM至1μM。对于抑制剂的IC
50值，被定义为提供聚合酶活性的50％抑制作用的化合物浓度是通过将cpm数据拟合至Hill方程式Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)*Hill斜率))而测得，其中X为化合物浓度的对数，并且Y为％抑制。Ferrari et al.，12
thInternational Symposium on HCV and Related Viruses，P-306(2005)详细描述了此项检测程序。应注意的是，如所述的此种检测是举例性的，并非意欲限制本发明的范围。熟练操作者明了的是，可实施一些修正，包括但不限于RNA模板、引物、核苷酸、NS5B聚合酶形式、缓冲剂组成，以开发会产生关于本发明中所述化合物与组合物功效的相同结果的类似检测。
关于本发明选择的2-羧基取代吲哚衍生物的NS5B聚合酶抑制数据是使用上述方法获得的，并且计算的IC
50值范围为约0.001μM至约14000μM。
实施例37 基于细胞的HCV复制子检测
为测定本发明2-羧基取代吲哚衍生物的基于细胞的抗-HCV活性，将复制子细胞在2-羧基取代的吲哚衍生物存在下，在5000个细胞/孔下接种于96-孔胶原I-涂覆的Nunc板中。将典型的10序列2-倍稀释液中的不同浓度的2-羧基取代的吲哚衍生物添加至检测混合物中，该化合物的起始浓度范围为250μM至1μM。DMSO在检测培养基中的最后浓度为0.5％，牛胎儿血清为5％。在第3天通过添加1x细胞溶胞缓冲剂(Ambion目录#8721)，采集细胞。复制子RNA含量使用实时PCR(Taqman检测)测定。放大区位于5B中。PCR引物为：5B.2F，ATGGACAGGCGCCCTGA；5B.2R，TTGATGGGCAGCTTGGTTTC；探测物顺序为FAM-标记的CACGCCATGCGCTGCGG。GAPDH RNA作为内源对照组使用，在相同反应中使用制造商(PE应用生物系统)所建议的引物与VIC-标识的探测物，被放大成NS5B(多重PCR)。实时RT-PCR反应是在ABI PRISM7900HT顺序检测系统上，使用下述程序操作：48℃历经30分钟，95℃历经10分钟，40次95℃循环历经15秒，60℃历经1分钟。将ΔCT值(CT
5B-CT
GAPDH)对待测化合物的浓度作图，并使用XLfit4(MDL)拟合至S形剂量-响应模式。EC
50被定义为在所投射的基线上达到ΔCT＝1所需要的抑制剂浓度；EC
90为在基线上达到ΔCT＝3.2所需要的浓度。或者，为了定量复制子RNA的绝对量，通过将连续稀释的复制子RNA的T7转录本加入Taqman检测中，以建立标准曲线。所有Taqman试剂均得自PEApplied Biosystems。此种检测程序详述于例如Malcolm et al.，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50：1013-1020(2006)中。
对于本发明选择的2-羧基取代吲哚衍生物的HCV复制子检测数据是使用上述方法获得，并且计算的EC
50值范围为约0.001μM至约14000μM。
2-羧基取代吲哚衍生物的用途 2-羧基取代的吲哚衍生物可使用于人类与兽医医药中，供在患者中治疗或预防病毒感染或病毒相关病症。根据本发明，可将2-羧基取代的吲哚衍生物施用于需要治疗或预防病毒感染或病毒相关病症的患者。
因此，在一项实施方案中，本发明提供在患者中治疗病毒感染的方法，其包括对该患者施用有效量的至少一种2-羧基取代的吲哚衍生物或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。在另一项实施方案中，本发明提供在患者中治疗病毒相关病症的方法，其包括对该患者施用有效量的至少一种2-羧基取代的吲哚衍生物或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
病毒感染的治疗或预防 2-羧基取代的吲哚衍生物可用以治疗或预防病毒感染。在一项实施方案中，2-羧基取代的吲哚衍生物可为病毒复制的抑制剂。在一项特殊实施方案中，2-羧基取代的吲哚衍生物可为HCV复制的抑制剂。因此，2-羧基取代的吲哚衍生物可用于治疗病毒疾病以及与病毒例如HCV聚合酶的活性有关的病症。
可使用本发明方法治疗或预防的病毒感染的实例包括但不限于A型肝炎感染、B型肝炎感染及C型肝炎感染。
在一项实施方案中，病毒感染为C型肝炎感染。
在一项实施方案中，C型肝炎感染为急性C型肝炎。在另一项实施方案中，C型肝炎感染为慢性C型肝炎。
本发明的组合物与组合可用于治疗具有与任何HCV基因型有关的感染的患者。HCV类型与亚型可在其抗原性、病毒血症含量、所产生疾病的严重性及对干扰素疗法的应答上有差异，如在Holland et al.，Pathology，
30(2)：192-195(1998)中所述的。在Simmonds et al.，J Gen Virol，
74(Pt11)：2391-2399(1993)中所提出的命名法被广泛地使用，将分离物分类成六种主要基因型1至6，伴有两种或多种相关亚型，例如1a、1b。其他基因型7-10和11已被提出，但是，以此分类为基础的种系已作讨论，因此类型7、8、9和11分离物已被重新指定为类型6，而类型10分离物为类型3(参见Lamballerie et al，J Gen Virol，
78(Pt1)：45-51(1997))。主要基因型已被定义为具有序列相似性在55至72％之间(平均64.5％)；而当在NS-5区域中测序时，在类型内的亚型为具有75％-86％相似性(平均80％)(参见Simmonds et al.，J Gen Virol，
75(Pt 5)：1053-1061(1994))。
病毒相关病症的治疗或预防 2-羧基取代的吲哚衍生物可用以治疗或预防病毒相关病症。因此，2-羧基取代的吲哚衍生物可用于治疗与病毒活性有关的病症，例如肝脏发炎或肝硬化。病毒相关病症包括但不限于RNA依赖性聚合酶相关病症以及与HCV感染有关的病症。
RNA依赖性聚合酶相关病症的治疗或预防 2-羧基取代的吲哚衍生物可在患者中用于治疗或预防RNA依赖性聚合酶(RdRp)相关病症。此种病症包括病毒感染，其中感染病毒含有RdRp酶。
因此，在一项实施方案中，本发明提供一种在患者中治疗RNA依赖性聚合酶相关病症的方法，其包括对该患者施用有效量的至少一种2-羧基取代的吲哚衍生物或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
与HCV感染有关的病症的治疗或预防 2-羧基取代的吲哚衍生物亦可用于治疗或预防与HCV感染有关的病症。此种病症的实例包括但不限于肝硬化、门静脉性高血压、腹水、骨头疼痛、静脉曲张、黄疸、肝脑病、甲状腺炎、迟发性皮肤卟啉症、冷球蛋白尿症、肾小球肾炎、干燥综合征、血小板减少症、扁平苔癣和糖尿病。
因此，在一项实施方案中，本发明提供在患者中治疗HCV相关病症的方法，其中此方法包括对该患者施用治疗有效量的至少一种2-羧基取代的吲哚衍生物或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
组合疗法 在另一项实施方案中，关于治疗或预防病毒感染的本发明方法可进一步包括施用一种或多种不为2-羧基取代的吲哚衍生物的其他治疗剂。
在一项实施方案中，该其他治疗剂为抗病毒剂。
在另一项实施方案中，该其他治疗剂为免疫调制剂，例如免疫抑制剂。
因此，在一项实施方案中，本发明提供在患者中治疗病毒感染的方法，此方法包括对该患者施用：(i)至少一种2-羧基取代的吲哚衍生物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，以及(ii)至少一种不为2-羧基取代的吲哚衍生物的其他抗病毒剂，其中所施用的量一起有效治疗或预防病毒感染。
当对患者施用本发明的组合疗法时，在组合中的治疗剂，或包含该治疗剂的一种或多种医药组合物可以任何顺序施用，例如相继地、共同地、一起、同时地等。各种活性物质在此种组合疗法中的量，可为不同量(不同剂量)或相同量(相同剂量)。因此，为了非限制性说明的目的，2-羧基取代的吲哚衍生物与另一种治疗剂可以固定量(剂量)存在于单一剂量单位(例如胶囊、片剂等)中。含有固定量的两种不同活性化合物的此种单一剂量单位的一种商业实例为
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(可得自MerckSchering-Plough医药，Kenilworth，New Jersey)。
在一项实施方案中，该至少一种2-羧基取代的吲哚衍生物是在其他抗病毒剂发挥其预防或治疗作用时的期间施用，或者相反。
在另一项实施方案中，该至少一种2-羧基取代的吲哚衍生物与其他抗病毒剂，是以当此种药剂作为单一疗法用于治疗病毒感染时所常用的剂量施用。
在另一项实施方案中，该至少一种2-羧基取代的吲哚衍生物与其他抗病毒剂，是以低于当此种药剂作为单一疗法用于治疗病毒感染时所常用剂量的剂量施用。
在又另一项实施方案中，该至少一种2-羧基取代的吲哚衍生物与其他抗病毒剂协同地发生作用，并以低于当此种药剂作为单一疗法用于治疗病毒感染时所常用剂量的剂量施用。
在一项实施方案中，该至少一种2-羧基取代的吲哚衍生物与其他抗病毒剂存在于相同组合物中。在一项实施方案中，此组合物适用于口服施用。在另一项实施方案中，此组合物适用于静脉内施用。
可使用本发明组合治疗方法治疗或预防的病毒感染和病毒相关病症包括但不限于上文所罗列的。
在一项实施方案中，病毒感染为HCV感染。
该至少一种2-羧基取代的吲哚衍生物与其他抗病毒剂可增效地或协同地发生作用。协同组合可允许使用较低剂量的一种或多种药剂，和/或较不频繁地施用组合疗法的一种或多种药剂。一种或多种药剂的较低剂量或较不频繁施药可降低疗法的毒性，而不会降低疗法的功效。
在一项实施方案中，施用至少一种2-羧基取代的吲哚衍生物与其他抗病毒剂可抑制病毒感染对此类药剂的抗药性。
可用于本发明组合物与方法中的其他治疗剂的非限制性实例包括HCV聚合酶抑制剂、干扰素、核苷、病毒复制抑制剂、反有义剂、治疗疫苗、病毒蛋白酶抑制剂、病毒粒子生产抑制剂、抗体疗法(单克隆或多克隆)以及任何可用于治疗RNA依赖性聚合酶相关病症的药剂。
在一项实施方案中，该其他抗病毒剂为病毒蛋白酶抑制剂。
在另一项实施方案中，该其他抗病毒剂为HCV蛋白酶抑制剂。
在另一项实施方案中，该其他抗病毒剂为干扰素。
在又另一项实施方案中，该其他抗病毒剂为病毒复制抑制剂。
在一项实施方案中，该其他抗病毒剂为病毒复制抑制剂，其为HCV复制酶抑制剂。
在另一项实施方案中，该其他抗病毒剂为反有义剂。
在另一项实施方案中，该其他抗病毒剂为治疗疫苗。
在进一步的实施方案中，该其他抗病毒剂为病毒粒子生产抑制剂。
在另一项实施方案中，该其他抗病毒剂为抗体疗法。
在另一项实施方案中，该其他抗病毒剂包括蛋白酶抑制剂与聚合酶抑制剂。
在又另一项实施方案中，该其他抗病毒剂包括蛋白酶抑制剂与免疫抑制剂。
在又再另一项实施方案中，该其他抗病毒剂包括聚合酶抑制剂与免疫抑制剂。
在进一步的实施方案中，该其他抗病毒剂包括蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂及免疫抑制剂。
在另一项实施方案中，其他药剂为利巴韦林。
可用于本方法与组合物中的HCV聚合酶抑制剂包括但不限于VP-19744(Wyeth/ViroPharma)、HCV-796(Wyeth/ViroPharma)、NM-283(Idenix/Novartis)、R-1626(Roche)、MK-0608(Merck)、A848837(Abbott)、GSK-71185(Glaxo SmithKline)、XTL-2125(XTL Biopharmaceuticals)以及在Ni et al.，Current Opinion in Drug Discovery and Development，
7(4)：446(2004)；Tan et al.，Nature Reviews，
1：867(2002)；以及Beaulieu et al.，Current Opinion in Investigational Drugs，
5：838(2004)中所公开的。
可用于本发明方法与组合物中的干扰素包括但不限于干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素alfacon-1及PEG-干扰素α共轭物。″PEG-干扰素α共轭物″是以共价方式连接至PEG分子的干扰素α分子。说明性PEG-干扰素α共轭物包括干扰素α-2a(Roferon
TM，Hoffman La-Roche，Nutley，NewJersey)，呈PEG化干扰素α-2a形式(例如，以商标名Pegasys
TM销售)；干扰素α-2b(Intron
TM，得自Schering-Plough公司)，呈PEG化干扰素α-2b形式(例如，以商标名PEG-Intron
TM销售)；干扰素α-2c(Berofor Alpha
TM，Boehringer Ingelheim，Ingelheim，Germany)；干扰素α融合多肽，或共有干扰素，如通过天然生成干扰素α的共有序列测定所定义的(Infergen
TM，Amgen，Thousand Oaks，California)。
可用于本方法与组合物中的抗体治疗剂包括但不限于对IL-10专一的抗体(例如在美国专利公开号US2005/0101770中所揭示的，人化12G8，抗人IL-10的人化单克隆抗体，含有编码人化12G8轻和重链的核酸的质粒，分别以保藏号PTA-5923与PTA-5922保藏于美国典型培养物保藏中心(ATCC))等。可用于本方法与组合物中的病毒蛋白酶抑制剂包括但不限于NS3丝胺酸蛋白酶抑制剂(包括但不限于美国专利号7,012,066，6,914,122，6,911,428，6,846,802，6,838,475，6,800,434，5,017,380，4,933,443，4,812,561及4,634,697；以及美国专利公开号US20020160962，US20050176648及US20050249702中所揭示的)、HCV蛋白酶抑制剂(例如SCH503034(Schering-Plough)、VX-950(Vertex)、GS-9132(Gilead/Achillion)、ITMN-191(InterMune/Roche))、安泼那韦(amprenavir)、atazanavir、fosemprenavir、茚地那韦(indinavir)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)、那非那韦(nelfinavir)、沙奎那韦(saquinavir)、替拉那韦(tipranavir)和TMC114。
可用于本发明方法与组合物中的病毒复制抑制剂包括但不限于HCV复制酶抑制剂、NS3解螺旋酶抑制剂、NS5A抑制剂、利巴韦林、维拉嘧啶(viramidine)、A-831(Arrow治疗剂)；反有义剂或治疗疫苗。
在一项实施方案中，可用于本发明方法与组合物中的病毒复制抑制剂包括但不限于NS3解螺旋酶抑制剂或NS5A抑制剂。
可用于本发明方法中的蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于HCV蛋白酶抑制剂与NS-3丝胺酸蛋白酶抑制剂。
可用于本发明方法中的HCV蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于Landro et al.，Biochemistry，
36(31)：9340-9348(1997)；Ingallinella et al.，Biochemistry，
37(25)：8906-8914(1998)；Llinàs-Brunet et al.，Bioorg MedChem Lett，8(13)：1713-1718(1998)；Martin et al.，Biochemistry，
37(33)：11459-11468(1998)；Dimasi et al.，J Virol，
71(10)：7461-7469(1997)；Martin et al.，Protein Eng，
10(5)：607-614(1997)；Elzouki et al.，JHepat，
27(1)：42-48(1997)；BioWorld Today，
9(217)：4(1998年11月10日)；美国专利公开号US2005/0249702和US 2007/0274951；以及国际公开号WO 98/14181；WO 98/17679、WO 98/17679、WO 98/22496和WO 99/07734和WO 05/087731。
可用于本发明方法中的HCV蛋白酶抑制剂的进一步实例包括但不限于下列化合物：
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可用于本发明方法中的其他治疗剂的其他实例包括但不限于Levovirin
TM(ICN Pharmaceuticals，Costa Mesa，California)、VP 50406
TM(Viropharma，Incorporated，Exton，Pennsylvania)、ISIS 14803
TM(ISISPharmaceuticals，Carlsbad，California)、Heptazyme
TM(RibozymePharmaceuticals，Boulder，Colorado)、VX-950
TM(VertexPharmaceuticals，Cambridge，Massachusetts)、Thymosin
TM(SciClonePharmaceuticals，San Mateo，California)、Maxamine
TM(MaximPharmaceuticals，San Diego，California)、NKB-122(JenKen BioscienceInc.，North Carolina)、霉酚酸酯(Hoffman-LaRoche，Nutley，New Jersey)。
用于本发明组合疗法以治疗或预防病毒感染的其他药剂的剂量与剂量服用法可由负责临床师决定，考虑包装说明书中许可的剂量与剂量服用法；患者的年龄、性别和一般健康状态；以及病毒感染或相关疾病或病症的类型与严重性。当合并施用时，上文列出的用于治疗疾病或症状的2-羧基取代的吲哚衍生物与其他药剂可同时(意即在相同组合物中，或在分别的组合物中，一种紧接着另一种)或相继地施用。当组合的成份在不同服药时间表下给予时，例如每日一次施用一种成份，而每六小时施用另一种成份，或者当优选的医药组合物不同时，例如一种为片剂，而一种为胶囊，这特别有用。因此，包含分离的剂型的药盒是有利的。
一般而言，该至少一种2-羧基取代的吲哚衍生物与其他抗病毒剂的总日服剂量，当以组合疗法施用时，其范围可涵盖每天从约0.1至约2000毫克，尽管变化必须依治疗目的、患者和施用途径而发生。在一项实施方案中，剂量为约10至约500毫克/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量施用。在另一项实施方案中，剂量为约1至约200毫克/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量施用。在又另一项实施方案中，剂量为约1至约100毫克/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量施用。在又再另一项实施方案中，剂量为约1至约50毫克/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量施用。在进一步的实施方案中，剂量为约1至约20毫克/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量施用。在另一项实施方案中，剂量为约500至约1500毫克/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量施用。在又另一项实施方案中，剂量为约500至约1000毫克/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量施用。在又再另一项实施方案中，剂量为约100至约500毫克/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量施用。
在一项实施方案中，当其他治疗剂为INTRON-A干扰素α2b(可市购得自Schering-Plough公司)时，此药剂是以3MIU(12微克)/0.5毫升/TIW通过皮下注射施用，对于第一次治疗历经24周或48周。
在另一项实施方案中，当其他治疗剂为PEG化PEG-INTRON干扰素α2b(可市购得自Schering-Plough公司)时，此药剂是以1.5微克/公斤/周，在40至150微克/周的范围内，通过皮下注射施用，历经至少24周。
在另一项实施方案中，当其他治疗剂为ROFERON A干扰素α2a(可市购得自Hoffmann-La Roche)时，此药剂是以3MIU(11.1微克/毫升)/TIW通过皮下或肌内注射施用，历经至少48至52周，或者，以6MIU/TIW历经12周，接着为3MIU/TIW，历经36周。
在又另一项实施方案中，当其他治疗剂为PEG化PEGASUS干扰素α2a(可市购得自Hoffmann-La Roche)时，此药剂是以180微克/1毫升或180微克/0.5毫升通过皮下注射施用，一周一次，历经至少24周。
在又再另一项实施方案中，当其他治疗剂为INFERGEN干扰素alphacon-1(可市购得自Amgen)时，此药剂是以9微克/TIW通过皮下注射施用，对第一次治疗历经24周，而对不应答或复发治疗为至多达15微克/TIW，历经24周。
在进一步的实施方案中，当其他治疗剂为利巴韦林(可以REBETOL利巴韦林市购得自Schering-Plough，或COPEGUS利巴韦林得自Hoffmann-La Roche)时，此药剂是以日服剂量为约600至约1400毫克/天施用，历经至少24周。
在一项实施方案中，一种或多种本发明化合物是与一种或多种其他治疗剂一起施用，该治疗剂选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV复制酶抑制剂、核苷、干扰素、PEG化干扰素及利巴韦林。组合疗法可包括此类其他治疗剂的任何组合。
在另一项实施方案中，一种或多种本发明化合物是与一种其他治疗剂一起施用，该治疗剂选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV复制酶抑制剂、核苷、干扰素、PEG化干扰素及利巴韦林。
在另一项实施方案中，一种或多种本发明化合物是与两种其他治疗剂一起施用，该治疗剂选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV复制酶抑制剂、核苷、干扰素、PEG化干扰素及利巴韦林。
在又另一项实施方案中，一种或多种本发明化合物是与两种其他治疗剂一起施用，该治疗剂选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV复制酶抑制剂、核苷、干扰素、PEG化干扰素及利巴韦林。在一项特殊实施方案中，一种或多种本发明化合物是与HCV蛋白酶抑制剂及利巴韦林一起施用。在另一项特殊实施方案中，一种或多种本发明化合物是与PEG化干扰素及利巴韦林一起施用。
在另一项实施方案中，一种或多种本发明化合物是与三种其他治疗剂一起施用，该治疗剂选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV复制酶抑制剂、核苷、干扰素、PEG化干扰素及利巴韦林。
在一项实施方案中，一种或多种本发明化合物是与一种或多种其他治疗剂一起施用，该治疗剂选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、干扰素及病毒复制抑制剂。在另一项实施方案中，一种或多种本发明化合物是与一种或多种其他治疗剂一起施用，该治疗剂选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、干扰素及利巴韦林。在一项实施方案中，一种本发明化合物是与一种其他治疗剂一起施用，该治疗剂选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、干扰素及病毒复制抑制剂。在另一项实施方案中，一种本发明化合物是与两种其他治疗剂一起施用，该治疗剂选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、干扰素及病毒复制抑制剂。在另一项实施方案中，一种本发明化合物是与利巴韦林一起施用。在又另一项实施方案中，一种本发明化合物是与利巴韦林及另一种治疗剂一起施用。在又另一项实施方案中，一种本发明化合物是与利巴韦林及另一种治疗剂一起施用，其中其他治疗剂选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、干扰素及病毒复制抑制剂。
组合物和施用 由于它们有活性，2-羧基取代的吲哚衍生物可使用于兽医与人类医药中。如上文所述，2-羧基取代的吲哚衍生物可在有需要的患者中用于治疗或预防病毒感染或病毒相关病症。
当施用于患者时，2-羧基取代的吲哚衍生物可以包含药学可接受的载体或载剂的组合物的一种成份施用。本发明提供医药组合物，其包含有效量的至少一种2-羧基取代的吲哚衍生物及药学可接受的载体。在本发明的医药组合物与方法中，活性成份通常是与适当载体物质混合施用，该载体是适当地针对所意欲施用形式进行选择，意即口服片剂、胶囊(固体充填、半固体充填或液体充填)、复配用粉末(powders forconstitution)、口服凝胶、酏剂、可分散颗粒、糖浆、悬浮液等，并与常规医药实践一致。例如，对于呈片剂或胶囊形式供口服施用而言，可将活性药物成份与任何口服无毒性药学可接受的惰性载体合并，例如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇(液体形式)等。固体形式制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。粉末与片剂可包含约5至约95百分比的本发明组合物。片剂、粉末、扁囊剂及胶囊可作为适于口服施用的固体剂型使用。
此外，当期望或需要时，适宜的黏合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂亦可被掺入混合物中。适宜的黏合剂包括淀粉、明胶、天然糖类、玉米增甜剂，天然与合成胶质，例如阿拉伯胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇及蜡类。其中可被指出供使用于此类剂型的润滑剂为硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。在适宜情况下亦可加入增甜与矫味剂和防腐剂。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液以及乳化液，并且可包括水或水-丙二醇溶液，供非经肠注射用。
液体形式制剂亦可包括供鼻内投药的溶液。
适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液和呈粉末形式的固体，其可与药学可接受的载体例如惰性压缩气体并用。
还包括固体形式制剂，其意欲在使用之前不久被转化成液体形式制剂，供口服或非经肠施用。此种液体形式包括溶液、悬浮液及乳化液。
关于制备栓剂，首先使低熔点蜡熔解，例如脂肪酸甘油酯或可可豆脂的混合物，并使活性成份均匀地分散于其中，例如通过搅拌。然后，将熔融态均匀混合物倒入适宜大小的模具中，使其冷却从而固化。
本发明的2-羧基取代的吲哚衍生物亦可以经皮方式传输。经皮组合物可采取乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳化液的形式，并可被包含在基质或储器型的经皮贴药中，它们在本领域中对于此目的而言是常规的。
此外，本发明组合物可被调配在持续释出形式中，以提供任一种或多种组份或活性成份的速率受控释放，以优化治疗作用，意即消炎活性等。供持续释放的适宜剂型包括叠层片剂，其含有不同崩解速率层，或浸渍活性成份的受控释放聚合物基质，以及被制成片剂形式或含有此种浸渍或包覆多孔性聚合物基质的胶囊。
在一项实施方案中，该一种或多种2-羧基取代的吲哚衍生物是以口服方式施用。
在另一项实施方案中，该一种或多种2-羧基取代的吲哚衍生物是以静脉内方式施用。
在另一项实施方案中，该一种或多种2-羧基取代的吲哚衍生物是以局部方式施用。
在又另一项实施方案中，该一种或多种2-羧基取代的吲哚衍生物是以舌下方式施用。
在一项实施方案中，包含至少一种2-羧基取代的吲哚衍生物的医药制剂呈单位剂量形式。在此种形式中，制剂被再分成单位剂量，其含有适宜量的活性成份，例如达到期望目的的有效量。
组合物可分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，并且本发明组合物可在一项实施方案中含有约0.1％至约99％重量或体积比的2-羧基取代的吲哚衍生物。在不同实施方案中，本发明组合物可在一项实施方案中含有约1％至约70％，或约5％至约60％重量或体积比的2-羧基取代的吲哚衍生物。
2-羧基取代的吲哚衍生物在制剂的单位剂量中的量可在约0.1毫克至约2000毫克之间改变或调整。在不同实施方案中，该量为约1毫克至约2000毫克，100毫克至约200毫克，500毫克至约2000毫克，100毫克至约1000毫克，以及1毫克至约500毫克。
为方便起见，若需要则可将总日服剂量进行划分，并在一天期间分次施用。在一项实施方案中，日服剂量是以一份施用。在另一项实施方案中，总日服剂量是在24小时期间以两份分离的剂量施用。在另一项实施方案中，总日服剂量是在24小时期间以三份分离的剂量施用。在又另一项实施方案中，总日服剂量是在24小时期间以四份分离的剂量施用。
2-羧基取代的吲哚衍生物的施用量和频率是根据负责临床师的判断考虑例如以下的一些因素而作出调整：患者的年龄、症状和大小，以及被治疗病征的严重性。一般而言，2-羧基取代的吲哚衍生物的总日服剂量范围为每天约0.1至约2000毫克，尽管必要时会有变化，这取决于治疗目的、患者和施用途径。在一项实施方案中，剂量为约1至约200毫克/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量施用。在另一项实施方案中，剂量为约10至约2000毫克/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量施用。在另一项实施方案中，剂量为约100至约2000毫克/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量施用。在又另一项实施方案中，剂量为约500至约2000毫克/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量施用。
本发明的组合物可进一步包含一种或多种其他治疗剂，选自上文所列出的。因此，在一项实施方案中，本发明提供组合物，其包含：(i)至少一种2-羧基取代的吲哚衍生物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物；(ii)一种或多种不为2-羧基取代的吲哚衍生物的其他治疗剂；及(iii)药学可接受的载体，其中组合物中的量一起有效治疗病毒感染或病毒相关病症。
药盒 在一个方面，本发明提供一种药盒，其包含治疗有效量的至少一种2-羧基取代的吲哚衍生物，或该化合物的药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，以及药学可接受的载体、载剂或稀释剂。
在另一方面，本发明提供一种药盒，其包含至少一种2-羧基取代的吲哚衍生物或该化合物的药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物的量，以及上文列出的至少一种其他治疗剂的量，其中该两种或多种成份的量会产生需要的治疗作用。
本发明并非受限于实施例中所公开的特殊实施方案，其意欲作为本发明数方面的说明，而在功能上相当的任何实施方案均在本发明的范围内。事实上，本发明的各种修正，除了本文中所示以及描述的以外，均是本领域技术人员所明了的，并且意欲落在随文所附的权利要求的范围内。
许多参考资料已在本文中被引用，其全部公开内容均并入本文供参考。