一种磺胺对甲氧嘧啶生产工艺 【技术领域】
本发明涉及一种兽药磺胺对甲氧嘧啶生产工艺，具体是采用甲化、加成、缩合、脱色、精制五大步骤，通过对甲化、加成、缩合的工艺进行调整，达到能生产出磺胺对甲氧嘧啶的目的。
背景技术
磺胺对甲氧嘧啶主要用于蓄、禽细菌性疾病的防治，对结球虫等有显著疗效。由于其传统的生产工艺相对较传统，其生产步骤繁多，且反应条件较为苛刻，因此，该产品几乎无人生产。
【发明内容】
本发明的主要任务在于提供一种磺胺对甲氧嘧啶生产工艺，具体涉及一种采用甲化、加成、缩合、脱色、精制五大步骤即实现整个产品生产的工艺。
为了解决以上技术问题，本发明的一种一种磺胺对甲氧嘧啶生产工艺，主要由甲化、加成、缩合、脱色、精制五大步骤构成，其特征在于：所述甲化工艺为：物料按重量比配比以氯脂为1重量份为标准，氯脂∶甲醇钠＝1∶1.8～2.2；
A、甲醇钠浓缩：把甲醇钠投入1500L反应锅中，开启蒸汽，搅拌升温至59～69℃℃开始蒸甲醇；
B、加入氯脂：锅内物料成固态，基本无甲醇，冷却锅内温度为75-85℃以下，缓慢加入氯脂；
C、升温回流：开启蒸汽，升温至温度逐步上升75-85℃时，回流视锅内有料液流出，关闭蒸汽，回流1-3小时；
D、加压反应：升温115℃以上，开始蒸粗甲脂至蒸馏锅内，待锅内物料呈固态，用真空进行30分钟负压蒸馏，至锅内剩下残渣，无物料；加水洗锅；
E、精馏：精馏锅上塔顶温度在69～59℃时，收集甲醇，65-75℃时，收集中止，115-125℃收集精甲醇；
所述加成工艺为：
物料按重量比配比为，以精甲脂重量份1份为标准：精甲脂∶PCL3∶DMF∶火油＝1∶1～1.5∶1～1.5∶0.8～1.2；加料
F、加入火油至2000L反应锅中，开起搅拌；
G、慢慢滴加3-5重量份的PCL3，除去锅内水份；
H、将锅内温度降至30℃以下，加入DMF，温度控制在25℃±3；
I、加剩余的
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PCL3，温度控制在25℃以下，时间控制在20～25分钟；
J、加入
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重量份精甲脂，时间控制在15分钟；
K、加入剩余的
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重量份PCL3，剩余的
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重量份精甲脂，时间控制在30分钟，温度控制在30-45℃；
L、保温反应：时间为3.5小时，反应过程温度应慢慢上升，反应过程往复，终点温度在50℃～58℃之间；
M、放料稀释：开起稀释锅搅拌，对锅内甲醇进行冷却，打开成锅放料阀，将加成油慢慢放入稀释锅内进行稀释；
N、抽料：开起真空，将稀释的加成油抽入高位槽；所述缩合工艺为：
物料按重量比配比，以加成油甲醇1重量份为标准：加成油甲醇∶甲醇钠∶磺胺脒＝1∶1.3～1.7∶0.15～0.45；
O、将甲醇钠投入3000L反应锅中，开始搅拌，加入磺胺脒，盖紧入孔盖；
P、加入加成油甲醇稀释溶液；
Q、关闭所有阀门，升温至90-100℃，关闭蒸汽，锅内压力控制在0.25～0.3Mpa，反应1.5小时；
R、反应结束后，开起蒸汽，无水甲醇蒸馏阀，先进行无水甲醇的蒸馏，再加水进行有水甲醇的蒸馏；
S、待锅内物料呈黄色，基本无甲醇，停止蒸馏，加入热水进行稀释溶解，加水结束后，将锅内物料压入粗品结晶锅内，冷却至60～65℃，用盐酸中和值5.4～5.8为准，复测PH不变后，将粗品放入吸滤槽，待水滤干，用饮用水冲洗后，进行离心脱水，甩干后的SMD粗品转下序。
本发明的优点在于：采用上述工艺制得的中间体及最终产品，其测试结果如下：中间体质量标准：1、甲脂的质量标准，外观：白色液体，水份：≤1％，沸程：≥(120-127℃)；2、加成油的质量标准，外观：棕红色液体水份：≤1％；3粗品质量标准，外观：黄色粉含量≥95％；4母液的质量标准，澄清度：溶液澄清、无可见异物，PH值：9.5-10，色泽：微黄，含量：3.0～3.5％；操作方法：澄清度：取压滤液置比色管中，在灯光下检视，溶液应澄清、无可见异物。含量：精密吸取压滤滤液10ml，放入250ml烧杯中加盐酸(1→2)15ml，用0.1mol/LnaNO2滴定液滴定(方法参照兽药典2005版)，计算得出滤液含量。
X%=M×280.31/1000xV28.031×100%]]> 色泽：取母液至比色管中进行目测，应为微黄色。
PH值：用PH酸度计进行测试。
5.结晶离心后的半成品(湿品)质量标准，含量：本品含磺胺对甲氧嘧啶≥90.0％，测定方法：参照2005年版《中华人民共和国兽药典》；6.干燥后的半成品质量标准，含量：本品含磺胺对甲氧嘧啶≥90.0％；测试方法：参照2005年版《中华人民共和国兽药典》。7.混合后半成品的质量标准，混合均匀度：按2005年版《中华人民共和国兽药典》附录混合均匀度测试方法测试，应符合要求。
【附图说明】
附图为本发明的化学反应式。
【具体实施方式】
1.产品名称概述
本品全称磺胺对甲氧嘧啶，化学名称为N-(5-甲氧基2-嘧啶基)-4-氨基苯磺酰胺。分子式和分子量为C11H12N4O3S＝280.30，广泛用于蓄、禽细菌性疾病的防治，对结球虫等有显著疗效。
N
结构式为：
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-OCH3
产品质量标准 N
本品为N-(5-甲氧基2-嘧啶基)-4-氨基苯磺酰胺。含C11H12N4O3S不得少于99.0％。
性状：本品为白色或微黄色0的结晶或粉末；无臭，味微苦。本品在乙醇中微溶，在水或乙醚中几乎不溶，在氢氧化钠试液中易溶，在稀盐酸中微溶。
熔点：本品的熔点为210～214℃
鉴别：(1)本品显芳香第一胺类的鉴别反应
(2)取本品约0.1g，加水与0.4％氢氧化钠试液各3ml，振摇使溶解，滤过，取滤液加硫酸铜试液1滴，即生成淡咖啡色沉淀，放置后变为紫红色(与磺胺间甲氧嘧啶的区别)
(3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。
检查：酸度取本品2.0g，加水100ml，置水浴中振摇加热10分钟，立即放冷，滤过；分取滤液25ml，加酚酞指示液2滴与氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)0.20ml，应显粉红色。溶液的澄清度与颜色取本品1.0g，加氢氧化钠试液5ml与水20ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准比较，不得更浓；如显色，与对照液(取黄色3号标准比色液12.5ml，加水至25ml)比较，不得更深。
氯化物 取酸度项下剩余的滤液25ml，依法检查，与标准氯化钠溶液7.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.014％)
有关物质 取本品，加乙醇-浓氨溶液(9∶1)制成没1ml中含5.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加乙醇-浓氨溶液(9∶1)稀释成每1ml中含有25μg的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以0.1％羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，以正丁醇-氨试液(30∶1)为展开剂，展开后，晾干，在105℃加热10分钟，放冷，喷以乙醇制成对二甲氨基苯甲醛试液使显色。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。
炽灼残 渣不得过0.1％。
重金 属取溶液的澄清度与颜色项下的溶液，依法检查，含重金属不得过百万分之十五。
含金属：取本品约0.5g，精密称定，加盐酸溶液(1→2)20ml溶解后(必要时加热)，加水50ml，放冷，照永停滴定法，用亚硝酸钠溶液(0.1mol/L)滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于28.03mg的C11H12N4O3S。
作用与用途：磺胺类药。主用于敏感菌感染，也用于球虫菌感染。
化学反应过程如附图所示，主要为：
甲化→加成→缩合→脱色→精制
实施例：
将640Kg甲醇钠投入1500I反应锅内，升温至64℃，开始蒸甲醇，直至锅内物料呈固态，基本无甲醇，待锅内物料温度冷却至75℃，缓慢加入320Kg氯脂，加结束后，升温回流，回流反应2小时，回流结束后，关闭所有阀门，开蒸汽阀升温加压反应，锅内压力控制在0.3Mpa，加压反应3小时，加温升压速度不宜太快，反应结束后，升温开始，蒸出粗甲脂，温度在125℃以上，蒸出的粗甲脂投入精馏锅内进行精馏，升温至64℃，回收甲醇，升温至70℃回收中滞，升温120℃时，收集精甲脂，作为加成反应使用。
将140Kg的火油投入2000L反应锅内，开始搅拌，加入5KgPCL3，去除锅内水分，反应锅夹套内加冷冻液，至锅内温度30℃以下，加入D.M.F165Kg，温度控制在25℃±3℃，滴加PC1395Kg，温度控制在25℃以下，然后滴加70Kg甲脂，滴加结束后，开始双滴加入95kgPC13，70Kg甲脂，时间控制在30min左右，温度控制在39℃，滴加结束后，开始升温反应，时间为3.5小时，视其反应情况，可延长反应时间，终点温度控制在50-58℃，反应结束后，停止搅拌，将锅内加成油放入，以投入250Kg甲醇的反应锅内，进行稀释，反应锅夹套使用冷冻液对其加成油冷却，稀释结束后，将加成油抽入高位槽，供下序生产。
将1000Kg甲醇钠投入无水的3000L反应锅内，开起搅拌，投入磺胺脒195Kg，盖好入孔盖，将高位槽内的650Kg加成油稀释放入锅内，关闭蒸馏阀，打开蒸汽阀加温反应，温度至95-105℃之间，锅内压力0.25～0.3Mpa，加压保温反应1.5小时，反应结束后，开始蒸馏无水甲醇250Kg，蒸出甲醇后，加入沸腾的饮用水1000Kg，继续蒸馏有水甲醇，待锅内物料呈黄色，基本无甲醇，停止蒸馏加入，加入1500Kg热水稀释，加水结束后，将锅内物料压入粗品结晶锅内，冷却至60-65℃，用盐酸中和至PH＝5.4-5.8为准，复测PH不变后，将粗品放入吸滤槽，待水滤干，用饮用水冲洗后，用离心机甩干水分，待检查后，转下序生产。
在两只3000L的反应锅内加入约2500Kg水，用蒸汽加热至60℃左右，将上序生产出的粗品，分别投入两只反应锅内，然后加入石灰水调PH＝10±0.5，使SMD粗品完全溶解后，加入活性炭20～40Kg，视其粗品的色泽也可适当增加或减少活性炭的用量，以确保产品的最终色泽，升温至90-95℃开始保温脱色1小时，压滤，母液流转下工序。
将压滤母液放入结晶锅内，开始搅拌进行精品结晶，结晶中和温度控制在75～80℃，用冰醋酸中和，PH终点为5.8～6，反复测试PH不变，冷却至45℃以下，开始放料脱水，边脱水边洗料，甩料结束后，用纯化水冲洗10分钟，甩干出料，进行以下工序，干燥、粉碎、半成品检验、混合、成品检验、分装内包、外包、入库。