23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸新晶型K及其他晶型的制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN200910090859.5	申请日：	2009.08.12
公开号：	CN101817801A	公开日：	2010.09.01
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 277/56申请公布日:20100901\|\|\|文件的公告送达IPC(主分类):C07D 277/56收件人:北京红惠新医药科技有限公司文件名称:第一次审查意见通知书\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 277/56申请日:20090812\|\|\|文件的公告送达IPC(主分类):C07D 277/56收件人:康强文件名称:发明专利申请公布通知书\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D277/56; A61P19/06	主分类号：	C07D277/56
申请人：	北京红惠新医药科技有限公司
发明人：	刘晔; 邵丽萍; 童卫民; 晁建平; 刘丰年
地址：	102600 北京市大兴区生物医药产业基地天富大街9号
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内容摘要

本发明涉及以乙酸乙酯和石油醚作混合溶剂得到的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的一种晶型K及其制备方法。乙酸乙酯和正己烷组成的混合溶剂也可以得到该晶型。

权利要求书

1：一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型K，其特征在于：该晶体的X射线粉末衍射图的反射角2θ为5.65±0.2，7.91±0.2，11.52±0.2，1
2： 77±0.2，14.29±0.2，15.42±0.2，16.75±0.2，17.44±0.2，18.14±0.2，18.39±0.2，20.47±0.2，20.98±0.2，22.23±0.2，2
3： 31±0.2，23.81±0.2，24.45±0.2，25.89±0.2，26.08±0.2，28.92±0.2，31.26±0.2，34.41±0.2处有特征吸收峰。 2.如权利要求1所述的晶型K，其特征在于，所述晶型的熔点为209～210℃。 3.一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型K的制备方法，通过将所述化合物加热溶解并重结晶的方法，过滤真空干燥后得到产品，其特征在于使用乙酸乙酯和石油醚作混合溶剂。 4.如权利要求3所述的制备方法，包括下列步骤：将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶，乙酸乙酯的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的10～50倍，石油醚的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的1～5倍；加热所需温度为20～80℃；干燥温度为60℃。 5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，乙酸乙酯的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的18倍，石油醚的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的2倍；加热所需温度为65℃；干燥温度为60℃。 6.一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型K的制备方法，通过将所述化合物加热溶解并重结晶的方法，过滤真空干燥后得到产品，其特征在于使用乙酸乙酯和正己烷作混合溶剂。 7.如权利要求6所述的制备方法，包括下列步骤：将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶，乙酸乙酯的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的10～50倍，正己烷的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的1～5倍；加热所需温度为20～80℃；干燥温度为60℃。 8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，乙酸乙酯的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的20倍，正己烷的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的1.5倍；加热所需温度为70℃；干燥温度为60℃。
4： 29±0.2，15.42±0.2，16.75±0.2，17.44±0.2，18.14±0.2，18.39±0.2，20.47±0.2，20.98±0.2，22.23±0.2，23.31±0.2，23.81±0.2，24.45±0.2，25.89±0.2，26.08±0.2，28.92±0.2，31.26±0.2，34.41±0.2处有特征吸收峰。 2.如权利要求1所述的晶型K，其特征在于，所述晶型的熔点为209～210℃。 3.一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型K的制备方法，通过将所述化合物加热溶解并重结晶的方法，过滤真空干燥后得到产品，其特征在于使用乙酸乙酯和石油醚作混合溶剂。 4.如权利要求3所述的制备方法，包括下列步骤：将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶，乙酸乙酯的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的10～50倍，石油醚的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的1～5倍；加热所需温度为20～80℃；干燥温度为60℃。 5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，乙酸乙酯的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的18倍，石油醚的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的2倍；加热所需温度为65℃；干燥温度为60℃。 6.一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型K的制备方法，通过将所述化合物加热溶解并重结晶的方法，过滤真空干燥后得到产品，其特征在于使用乙酸乙酯和正己烷作混合溶剂。 7.如权利要求6所述的制备方法，包括下列步骤：将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶，乙酸乙酯的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的10～50倍，正己烷的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的1～5倍；加热所需温度为20～80℃；干燥温度为60℃。 8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，乙酸乙酯的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的20倍，正己烷的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的1.5倍；加热所需温度为70℃；干燥温度为60℃。
5： 65±0.2，7.91±0.2，11.52±0.2，12.77±0.2，14.29±0.2，15.42±0.2，1
6： 75±0.2，17.44±0.2，18.14±0.2，18.39±0.2，20.47±0.2，20.98±0.2，22.23±0.2，23.31±0.2，23.81±0.2，24.45±0.2，25.89±0.2，26.08±0.2，28.92±0.2，31.26±0.2，34.41±0.2处有特征吸收峰。 2.如权利要求1所述的晶型K，其特征在于，所述晶型的熔点为209～210℃。 3.一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型K的制备方法，通过将所述化合物加热溶解并重结晶的方法，过滤真空干燥后得到产品，其特征在于使用乙酸乙酯和石油醚作混合溶剂。 4.如权利要求3所述的制备方法，包括下列步骤：将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶，乙酸乙酯的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的10～50倍，石油醚的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的1～5倍；加热所需温度为20～80℃；干燥温度为60℃。 5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，乙酸乙酯的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的18倍，石油醚的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的2倍；加热所需温度为65℃；干燥温度为60℃。 6.一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型K的制备方法，通过将所述化合物加热溶解并重结晶的方法，过滤真空干燥后得到产品，其特征在于使用乙酸乙酯和正己烷作混合溶剂。 7.如权利要求6所述的制备方法，包括下列步骤：将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶，乙酸乙酯的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的10～50倍，正己烷的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的1～5倍；加热所需温度为20～80℃；干燥温度为60℃。 8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，乙酸乙酯的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的20倍，正己烷的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的1.5倍；加热所需温度为70℃；干燥温度为60℃。
7： 91±0.2，11.52±0.2，12.77±0.2，14.29±0.2，15.42±0.2，16.75±0.2，17.44±0.2，1
8： 14±0.2，18.39±0.2，20.47±0.2，20.98±0.2，22.23±0.2，23.31±0.2，23.81±0.2，24.45±0.2，25.89±0.2，26.08±0.2，28.92±0.2，31.26±0.2，34.41±0.2处有特征吸收峰。 2.如权利要求1所述的晶型K，其特征在于，所述晶型的熔点为209～210℃。 3.一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型K的制备方法，通过将所述化合物加热溶解并重结晶的方法，过滤真空干燥后得到产品，其特征在于使用乙酸乙酯和石油醚作混合溶剂。 4.如权利要求3所述的制备方法，包括下列步骤：将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶，乙酸乙酯的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的10～50倍，石油醚的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的1～5倍；加热所需温度为20～80℃；干燥温度为60℃。 5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，乙酸乙酯的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的18倍，石油醚的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的2倍；加热所需温度为65℃；干燥温度为60℃。 6.一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型K的制备方法，通过将所述化合物加热溶解并重结晶的方法，过滤真空干燥后得到产品，其特征在于使用乙酸乙酯和正己烷作混合溶剂。 7.如权利要求6所述的制备方法，包括下列步骤：将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶，乙酸乙酯的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的10～50倍，正己烷的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的1～5倍；加热所需温度为20～80℃；干燥温度为60℃。 8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，乙酸乙酯的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的20倍，正己烷的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的1.5倍；加热所需温度为70℃；干燥温度为60℃。

说明书

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸新晶型K及其他晶型的制备方法
    【技术领域】

    本发明涉及2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的一种晶型及其制备方法。

    背景技术

    2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸通用名为非布索坦(Febuxostat)，主要用于血尿酸过高相关疾病的治疗.



    非布索坦有多种晶型，中国专利CN1275126公布了由日本帝人公司发明的涉及本化合物的A、B、C、D、G和无定形及其制备方法。其中，晶体A是相对稳定的晶型；晶体D为甲醇化物；晶体G为水合物。此篇专利采用甲醇/水或异丙醇/水的溶剂体系晶型结晶，并且可以根据不同的干燥方法晶型晶型转化。中国专利CN1970547公布了由重庆医药工业研究院发明的涉及本化合物的H、I、J的制备方法。这三种晶型的X-射线粉末衍射图的反射角2θ在约6.71，7.19，10.03，11.10，12.96，13.48，15.78，17.60和22.15处有特征吸收峰。此外，中国专利CN101139325公布了由上海医药工业研究院发明的涉及本化合物的I和II的制备方法。I和II型晶体的X-射线粉末衍射图具有可将其与其它晶型体区分开来的特征吸收。

    【发明内容】

    本发明的目的在于提供一种新的非布索坦的晶型，即晶型K。本发明的另一目的在于提供制备非布索坦晶型的方法。

    非布索坦晶型K的特征：

    其X射线粉末衍射图的反射角2θ为5.65±0.2，7.91±0.2，11.52±0.2，12.77±0.2，14.29±0.2，15.42±0.2，16.75±0.2，17.44±0.2，18.14±0.2，18.39±0.2，20.47±0.2，20.98±0.2，22.23±0.2，23.31±0.2，23.81±0.2，24.45±0.2，25.89±0.2，26.08±0.2，28.92±0.2，31.26±0.2，34.41±0.2(±0.2为2θ值可接受的误差范围)。其X-射线粉末衍射图谱见图1。

    晶型K是将非布索坦与乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，或者乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂加热溶解后，重结晶得到。在乙酸乙酯和石油醚体系中，乙酸乙酯的用量为非布索坦的10～50倍，优选18倍；石油醚的用量为非布索坦的1～5倍，优选2倍；加热所需的温度约为20～80℃，优选65℃；干燥温度为60℃。在乙酸乙酯和正己烷体系中，乙酸乙酯的用量为非布索坦的10～50倍，优选20倍；正己烷的用量为非布索坦的1～5倍，优选1.5倍；加热所需的温度约为20～80℃，优选70℃；干燥温度为60℃。

    本发明还通过不同的结晶方法得到了与中国专利CN101139325中晶型I以及中国专利CN1275126中晶型B、D相符的晶型。

    【附图说明】

    本申请中包括的附图是说明书的一个构成部分，附图与说明书和权利要求书一起用于说明本发明的实质内容，用于更好的理解本发明。

    图1为非布索坦晶型K的X-ray粉末衍射图谱；

    图2为非布索坦晶型I的X-ray粉末衍射图谱；

    图3为非布索坦晶型B的X-ray粉末衍射图谱；

    图4为非布索坦晶型D的X-ray粉末衍射图谱；

    【具体实施方式】

    下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。下列实施例所采用的分析仪器为下列型号：

    X-ray：Cu岛津XRD-700/40Kv/30mA熔点仪：申光WRR熔点仪

    实施例1

    非布索坦晶型K的制备方法：

    将非布索坦2.0g加入乙酸乙酯41ml和石油醚7ml的混合溶剂中回流溶解，然后静置冷至室温，4小时后，过滤。60℃，0.095MPa真空干燥2小时。得到晶型K样品1.4g。熔点209～210℃。

    实施例2

    非布索坦晶型K的制备方法：

    将非布索坦2.0g加入乙酸乙酯44ml和正己烷4ml的混合溶剂中回流溶解，然后静置冷至室温，4小时后，过滤。60℃，0.095MPa真空干燥2小时。得到晶型K样品1.3g。熔点209～210℃。

    实施例3

    非布索坦晶型I的制备方法：

    将非布索坦1.0g加入丁酮8ml和正己烷4ml的混合溶剂中回流溶解，然后静置冷至室温，2小时后，过滤。60℃，0.095MPa真空干燥2小时。得到晶型I样品0.72g。熔点208～209℃。

    X-ray粉末衍射2θ为6.56，7.24，12.86，13.28，16.17，16.51，17.45，18.98，20.86，21.96，23.06，23.83，24.68，25.87，26.73。

    实施例4

    非布索坦晶型B的制备方法：

    将非布索坦1.0g加入丁酮2ml和甲醇4ml的混合溶剂中回流溶解，然后静置冷至室温，4小时后，过滤。50℃，0.095MPa真空干燥2小时。得到晶型B样品0.65g。熔点207～209℃。

    X-ray粉末衍射2θ为6.81，8.27，9.60，11.58，12.19，13.64，14.84，15.83，16.36，17.29，19.54，20.61，21.47，23.33，24.79，25.25，25.85，26.19，26.72，27.78，29.30。

    实施例5

    非布索坦晶型D的制备方法：

    将非布索坦1.0g加入乙醇6ml和正己烷4ml的混合溶剂中回流溶解，然后静置冷至室温，4小时后，过滤。60℃，0.095MPa真空干燥2小时。得到晶型D样品0.78g。熔点207～209℃。

    X-ray粉末衍射2θ为6.58，7.15，8.09，9.61，11.68，12.88，17.16，19.17，21.69，23.52，23.83，25.91，26.91，28.36，29.06，30.12，31.32。