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新的异噁唑啉和异噁唑纤维蛋白原受体拮抗剂
                        本发明的领域

    本发明涉及新的异噁唑啉和异噁唑，它们可用作血小板糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体复合物拮抗剂，涉及含有这类化合物的药物组合物，包括鼻内给药的那些药物组合物，包括制备这类化合物的方法，并涉及单独使用这些化合物或与其它治疗剂结合抑制血小板聚集，用作溶血栓剂和/或治疗血栓栓塞性疾病的方法。

                         本发明的背景

    止血是正常的生理过程，在止血过程中从受伤血管的出血被终止。止血是一个复杂的动态过程，血小板在该过程中起关键作用。在血管受伤的数秒钟内，静息的血小板活化并通过称为血小板粘附的现象结合到受伤区域的暴露的基质上。在称作血小板聚集的过程中活化的血小板也相互结合，形成血小板栓。虽然血小板栓可以迅速止血，但它必须由纤维加强方可长时生效，这种加强一直进行到血管地伤口被永久性修复。

    血栓可以被看作是止血机制不恰当活化，造成血管内血栓形成的病理状态。血小板活化及导致的血小板聚集和血小板因子分泌已经和一系列病理生理情况相联系，包括与心血管和脑血管血栓栓塞性疾病相联系，例如与和不稳定心绞痛、心肌梗塞、瞬间缺血发作、中风、动脉粥样硬化和糖尿病相关的血栓栓塞性疾病相联系。血小板对这些疾病的贡献起源于它们形成血小板聚集和血小板血栓的能力，特别是伤害之后在动脉壁发生这些事件的能力。

    血小板被各种激动剂活化，造成血小板变形，颗粒成分分泌和聚集。血小板聚集通过浓缩受伤部位活化凝块因子起到进一步集中凝块形成的作用。几种内源性激动剂包括二磷酸腺苷(ADP)、血清素、花生四烯酸、凝血酶和胶原已经被确认。由于在活化的血小板功能和聚集中牵涉数种内源性激动剂，所以作用于所有激动剂的抑制剂比现有抗血小板药物应当更有效，而内源性激动剂是特异性的。

    目前的抗血小板药物仅对一种类型的激动剂有效；其中阿司匹林抵制花生四烯酸；ticlopidine抑制ADP；血栓素A2合成酶抑制剂或受体拮抗剂抑制血栓素A2；水蛭素抑制凝血酶。

    目前，已经确认了所有已知激动剂的共同通路，即血小板糖蛋白IIb/IIIa复合物(GPIIb/IIIa)，它是介导血小板聚集的膜蛋白。对GPIIb/IIIa的新近看法是phillips等提出的(见于Cell(1991)65：359-362)。GPIIb/IIIa拮抗剂的开发为抗血小板治疗提供了有前途的新途径。

    虽然未兴奋的血小板上的GPIIb/IIIa不与溶解的蛋白结合，但活化的血小板中的GPIIb/IIIa已知与四种溶解的粘附蛋白结合，即与纤维蛋白原、von Willebrand因子(vWF)、纤维结合蛋白和体外粘附蛋白结合。纤维蛋白原和von Willebrand因子结合到GPIIb/IIIa上引起血小板聚集。纤维蛋白原的结合部分是由Arg-Gly-Asp(RGD)识别序列介导的，该序列是与GPIIb/IIIa结合的粘附蛋白的共同序列。

    除了GPIIb/IIIa之外，已经确定了其它细胞表面受体数目的增加，这些受体结合到细胞外基质的配基或其它细胞粘附配基上，由此介导细胞-细胞及细胞-基质粘附过程。这些受体属于叫做整合蛋白的基因超级家族并由含α-和β-亚单位的杂二聚体跨膜糖蛋白组成。整合蛋白亚家族含有的共同的β亚单元与不同的α亚单元结合，形成具有单一专属性的粘附受体。到目前为止，已经克隆了八种不同β-亚单元的基因并确定了序列。

    β1亚家族的两个成员，α4/β1和α5/β1已经牵连到了各种炎症过程中。体外，抗α4的抗体防止淋巴细胞往滑液内皮细胞上粘附，这是在类风湿性关节炎中可能重要的过程(Van Dinther-Janssen et al.，J.Immunol，1991，147：4207)。使用单克隆抗-α4抗体的另外的研究提供了α4/β1在变态反应、哮喘和自动免疫性疾病中另外可有作用(Walshet al.，J Immunol.，1991，146：3419；Bochner et al.，J.Exp.Med.，1991，173：1553；Yednock et al.，Nature，1992，356：63)。抗α4抗体亦阻断白细胞向炎症部位移动(Issedutz et al，J.Immunol.，1991，147：4178)。

    αv/β3杂二聚体，普通叫作玻连蛋白受体，是β3整合蛋白亚家族的另一个成员，并且已经在血小板、内皮细胞、黑素瘤、平滑肌细胞内和破骨细胞上描述(Horton and Davies，J.Bone Min.Res.1989，4：803-808；Davies et al.，J.Cell.Biol.1989，109：1817-1826；Horton，Int.J.Exp.Pathol.，1990，71：741-759)。与GPIIb/IIIa一样玻连蛋白受体结合各种含RGD的粘附蛋白，例如结合玻连蛋白、纤连结合蛋白、纤维蛋白原、VWF、osteopontin、骨sialo蛋白II和由RGD序列介导的方式的血小板反应蛋白(thrombospondin)。已经假定了αv/β3在血管生成肿瘤发展和新血管化中的作用(Brooks et al.，Science，1994，264：569-571)。骨再吸收中的一个关键事件是破骨细胞往骨基质上粘附。用单克隆抗体的研究已经把αv/β3受体与该过程相牵连，并建议在阻断骨再吸收中选择性的αv/β3拮抗剂将有用途(Horton et al，J.Bone Miner.Res.，1993，8：239-247；Helfrich et al.，J.Bone  Miner.Res.，1992，7：335-343)。

    已经报道了数种RGD肽化合物(Peptidomimetic)可阻断纤维蛋白原结合和防止血小板血栓形成。

    欧洲专利申请公开号478363涉及下面通式的化合物：欧洲专利申请公开号478328涉及下面通式的化合物：

    欧洲专利申请公开号525629(对应于加拿大专利申请公开号2,074,685)发明了以下通式的化合物：PCT专利申请9307867涉及的化合物具有以下结构：欧洲专利申请公开号4512831涉及以下通式的化合物：

    上面的专利没有一份讲到或提出了后面要详细叙述的本发明的化合物。

    由于吸收太差和/或在GI道和肝中降解，大部分多肽和模拟肽(Peptidomimetic)显示的口服生物利用度非常低。所以，它们的应用只能局限于非肠道给药。

    由于药物释放的变动性，生物利用度低的药物的药理响应常常变动很大。当生物利用度低时可以发生药物释放的大的变动性，原因是在这些条件下生物利用度仅仅很小的变化就可以给出药物血浆浓度的大变化(W.K.Sietsema，The Absolute Oral Bioavailability of SelectedDrug，International Journal of Clinical Pharmacology，Therapy andToxicology，Vol.27 No.4-1989(179-211))。

    肽和模拟肽的鼻生物利用度一般也相对地低。例如黄体激素释放激素(LHRH)类似物，乙酸nafarelin的研究表明它的鼻生物利用度仅有大约2％(S.T.Anik，G.McRae，C.Nerenberg，A.Worden，J.Foreman，J.Hwang，S.Kushinsky，R.E.Jones，and  B.Vickery；J Pharm，Sci.73：684-685(1984))。因而多肽和模拟肽一般不推荐鼻内给药。

                          本发明概要

    本发明提供了新的结合到整合蛋白受体上的非肽化合物，由此改变细胞-基质和细胞-细胞粘附过程。本发明的化合物可用于治疗哺乳动物的炎症、骨降解、肿瘤、转移、血栓和细胞聚集相关的疾病。

    本发明的一个方面是提供了通式I的新化合物(描述于后)，这些化合物是血小板糖蛋白IIb/IIIa复合物拮抗剂。本发明化合物抑制纤连蛋白与血小板糖蛋白IIb/IIIa复合物的结合并抑制血小板聚集。本发明还包括含有这类通式I的化合物的药物组合物，包括使用这类化合物抑制血小板聚集的方法，作为抗栓剂和/或治疗血栓栓塞性疾病的方法。

    本发明还包括治疗心血管疾病、血栓或有害的血小板聚集、血栓溶解后的再栓塞、再灌注损伤、或再狭窄的方法，该方法是单独服用通式I的化合物或服用通式I的化合物与一种或多种别的治疗剂的组合，别的治疗剂选自：抗凝剂，例如华法令或肝素；抗血小板剂，例如阿司匹林、piroxicam或ticlopidine；血栓抑制剂例如硼精氨酸衍生物、水蛭素或argatroban；或血栓溶解剂例如组织纤溶酶原激活物、anistreplase、尿激酶或链激酶；或它们的组合。

    本发明还提供了可用于治疗或防止疾病的新化合物、药物组合物和方法，这些疾病包括细胞粘附过程、包括但不限于类风湿性关节炎、气喘、变态反应、成人呼吸疾病综合症、植物versus宿主疾病、器官移植、败血性休克、牛皮癣、湿疹、接触性皮炎、骨质疏松、动脉粥样硬化、癌转移、伤口愈合、糖尿病引起的视网膜病、内部炎症性疾病和其它自动免疫性疾病。

    本发明还包括药盒、药盒中有一个或多个容器，容器中含有由通式I的化合物构成的剂量单元，用于治疗与细胞粘附相关的疾病，包括但不限于血栓栓塞性疾病。

                        本发明的详述

    本发明提供了新的通式I的非肽化合物(后面描述)，该类化合物结合到整合蛋白受体上并由此改变细胞-基质和细胞-细胞粘附过程。本发明的化合物对于治疗哺乳动物的炎症、骨降解、肿瘤、癌转移、血栓，和细胞聚集相关的疾病。

    本发明的一个方面是提供了通式I的化合物(后面描述)，这些化合物可用作血小板糖蛋白IIb/IIIa复合物拮抗剂。本发明的化合物抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白IIb/IIIa复合物结合并抑制血小板聚集。本发明还包括含通式I的这类化合物的药物组合物，包括用这类化合物抑制血小板聚集，作为溶血栓剂、和/或治疗血栓栓塞性疾病的方法。

    本发明涉及通式I的新化合物或它们的药物上可以接受的盐或前药。〔1〕本发明的第一个具体方案是提供了通式I的化合物或它们的药物上可以接受的盐或前药：其中：b为碳-碳单键或双键；R1选自R2(R3)N(CH2)qZ-，

    R2(R3)N(R2N＝)CN(R2)(CH2)qZ-，哌嗪基-(CH2)qZ-或下面

    的通式Z选自O、S、S(＝O)或S(＝O)2；R2和R3独立选自：H、C1-C10烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基烷基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、C2-C7烷羰基、C6-C10芳羰基、C2-C10烷氧羰基、C4-C11环烷氧羰基、C7-C11双环烷氧羰基、C6-C10芳氧羰基、芳基(C1-C10烷氧)羰基、C1-C6烷羰基氧(C1-C4烷氧)羰基、C6-C10芳羰基氧(C1-C4烷氧)羰基、C4-C11环烷羰氧(C1-C4烷氧)羰基；U选自：一根单键(即U不存在)，-(C1-C7烷基)-，-(C2-C7烯基)-，-(C2-C7炔基)-，  0至3个R6a取代的(芳基)-，或  0至3个R6a取代的(吡啶基)-，V选自：一根单键(即V不存在)；0至3个独立选自R6和R7取代的-(C1-C7烷基)-，0至3个独立选自R6和R7取代的-(C2-C7烯基)-，0至2个独立选自R6和R7取代的-(C2-C7炔基)-，0至2个独立选自R6和R7取代的-(芳基)-，0至2个独立选自R6和R7取代的-(吡啶基)-，或0至2个独立选自R6和R7取代的-(哒嗪基)-，W选自：一根单键，-(C1-C7烷基)-，-(C2-C7烯基)-，-(C2-C7炔基)-，或-(C(R5)2)nC(＝O)N(R5a)-；X选自：一根单键(即X不存在)，0至3个独立选自R4、R8或R14取代的-(C1-C7烷基)-，0至3个独立选自R4、R8或R14取代的-(C2-C7烯基)-，0至2个独立选自R4、R8或R14取代的-(C2-C7炔基)-，或Y选自羟基，C1-C10烷氧基，C3-C11环烷氧基，C6-C10芳烷基，C7-C11芳烷氧基，C3-C10烷羰氧烷氧基，C3-C10烷氧羰氧烷氧基，C2-C10烷氧羰烷氧基，C5-C10环烷羰氧烷氧基C5-C10环烷氧羰氧烷氧基C5-C10环烷氧羰烷氧基C7-C11芳氧羰烷氧基C8-C12芳氧羰氧烷氧基C8-C12芳羰氧烷氧基C5-C10烷氧烷羰氧烷氧基C5-C10(5-烷基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基，C10-C14(5-芳基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基，或(R2)(R3)N-(C1-C10烷氧)基；R4和R4b独立选自H，C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、或-N(R12)R13；R5选自H，C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷甲基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基，或0-2个R4b取代的C1-C10烷基；R5a选自H，羟基、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、C6-C10芳基、杂芳基、杂芳烷基、C7-C11芳烷基，金刚烷基甲基或0-2个R4b取代的C1-C10烷基；

    另外R5和R5a可以共同为3-氮杂双环壬基、1-哌啶基、1-吗啉基或1-哌嗪基，这些基团各自随意被C1-C6烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷羰基、C3-C7环烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C7-C11芳烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基或C6-C10芳基磺酰基取代；R5b选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷甲基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基，或0-2个R4b取代的C1-C10烷基；R6选自H，C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基、卤素、CF3、CHO、CO2R5、C(＝O)R5a、CONR5R5a、OC(＝O)R5a、OC(＝O)OR5b、OR5a、OC(＝O)NR5R5a、OCH2CO2R5、CO2CH2CO2R5、NO2、NR5aC(＝O)R5a、NR5aC(＝O)OR5b、NR5aC(＝O)NR5R5a、NR5aSO2NR5R5a、NR5aSO2R5、S(O)pR5a、SO2NR5R5a、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基；1-3个取代基随意取代的C6-C10芳基，取代基选自卤素、C1-C6烷氧基，C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2；C7-C11芳烷基，所述芳基被1-3个取代基随意取代，取代基选自卤素、C1-C6烷氧基，C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2；当R6为芳基的取代基时的亚甲二氧；或含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述的杂环可以是饱和的，部分饱和或完全不饱和的，所述的杂环被0-2个R7取代；R6a选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3、NO2、或NR12R13；R7选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基、卤素、CF3、CHO、CO2R5、C(＝O)R5a、CONR5R5a、OC(＝O)R5a、OC(＝O)OR5b、OR5a、OC(＝O)NR5R5a、OCH2CO2R5、CO2CH2CO2R5、NO2、NR5aC(＝O)R5a、NR5aC(＝O)OR5b、NR5aC(＝O)NR5R5a、NR5aSO2NR5R5a、NR5aSO2R5、S(O)pR5a、SO2NR5R5a、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；R8选自H；R6；0-3个R6取代的C1-C10烷基；0-3个R6取代的C2-C10烯基；0-3个R6取代的C2-C10炔基；0-3个R6取代的C3-C8环烷基；0-2个R6取代的C5-C6环烯基；0-2个R6取代的芳基；含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述的杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述的杂环被0-2个R6取代；R12和R13各自独立为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷羰基、C1-C10烷基磺酰基、芳基(C1-C10烷基)磺酰基、芳基磺酰基、芳基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基烷基、C7-C11芳烷基，C2-C7烷羰基、C7-C11芳羰基、C2-C10烷氧羰基、C4-C11环烷氧羰基，C7-C11双环烷氧羰基、C7-C11芳氧羰基、杂芳羰基、杂芳烷羰基或芳基(C1-C10烷氧)羰基；R14选自H，C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、芳基、杂芳基或C1-C10烷氧羰基、CO2R5或-C(＝O)N(R5)R5a；R15选自H；R6；0-8个R6取代的C1-C10烷基；0-6个R6取代的C2-C10烯基；0-6个R6取代的C1-C10烷氧基；0-5个R6取代的芳基；含1至2个N、O或S杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的和完全不饱和的，所述的杂环被0-5个R6取代；0-8个R6取代的C1-C10烷氧羰基；CO2R5或-C(＝O)N(R5)R5a；条件是当b为双键时，R14或R15仅有一个存在；n为0-4；q为2-7；r为0-3；条件是选择n、q和r时使得R1和Y之间链原子数在8至18的范围内。〔2〕第一个具体化中优选的化合物是通式II的那些化合物，(通式II中W为单键(即W不存在)和U为单键(即U不存在))：其中：R1选自R2HN(CH2)qO-、R2HN(R2N＝)CNH(CH2)qO-、哌嗪基-(CH2)qO-、或；和/或R2选自H、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C10烷氧羰基；R8选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C8环烷基、C5-C6环烯基、芳基、含1-2个N、O或S杂原子的5-6元杂环，其中所说的杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的；R6和R7选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基、或卤素。〔3〕第一个具体化的进一步优选的化合物为通式II(其中W为一根键/不存在和U为一根键/不存在)的那些化合物：其中：X选自：一根单键(即X不存在)；0-2个独立选自R4、R8或R14基取代的-(C1-C7烷基)-；0-2个独立选自R4、R8或R14基取代的-(C2-C7烯基)-；0-2个独立选自R4、R8或R14基取代的-(C2-C7炔基)-；R8选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C5-C6环烯基、芳基、含1-2个N、O或S杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的，或完全不饱和的。〔4〕第一个具体化的进一步优选的化合物为通式II的化合物，其中：R1为：V为亚苯基或亚吡啶基；n为1或2；X为0-2个R4取代的-(C1-C2)烷基-；Y选自：

    羟基；C1-C10烷氧基；

    甲基羰氧甲氧基；

    乙基羰氧甲氧基；

    叔丁基羰氧甲氧基；

    环己基羰氧甲氧基；

    1-(甲基羰氧)乙氧基；

    1-(乙基羰氧)乙氧基；

    1-(叔丁基羰氧)乙氧基；

    1-(环己基羰氧)乙氧基；

    异丙氧羰氧甲氧基；

    叔丁氧羰氧甲氧基；

    1-(异丙氧羰氧)乙氧基；

    1-(环己氧羰氧)乙氧基；

    1-(叔丁氧羰氧)乙氧基；

    二甲氨基乙氧基；

    二乙氨基乙氧基；(5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；(5-(叔丁基)-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；(1，3-二氧-5-苯基-环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；1-(2-(2-甲氧丙基)羰氧基)乙氧基；R4为-NR12R13；R12为H、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷羰基、C1-C4烷基磺酰基、芳烷基磺酰基、杂芳磺酰基、芳基磺酰基、苄基、苄甲酰基、苯氧羰基、苄氧羰基、芳烷基磺酰基、吡啶羰基、或吡啶甲基羰基；和R13为H。〔5〕第一个具体化中的特别优选的化合物选自下述化合物，或它们的药物上可以接受的盐或前药：5(R，S)-3-[[4-(2-哌啶-4-基)乙氧苯基]异噁唑啉-5

       -基]乙酸；5(R，S)-N-(丁磺酰基)-L-{3-[4-(2-哌啶-4-基)

       乙氧苯基]异噁唑啉-5-基}甘氨酸；5(R，S)-N-(α-甲苯磺酰基)-L-{3-[4-(2-哌啶-4

       -基)乙氧苯基]异噁唑啉-5-基}甘氨酸；5(R，S)-N-[(苄氧)羰基]-L-{3-[4-(2-哌啶-4-基)

       乙氧苯基]异噁唑啉-5-基}甘氨酸；5(R，S)-N-(戊酰基)-L-{3-[4-(2-哌啶-4-基)

       乙氧苯基]异噁唑啉-5-基}甘氨酸；5(R，S)-3-{[4-(哌啶-4-基)甲氧苯基]异噁唑啉-5-基}

       丙酸；2(R，S)-5(R，S)-N-(丁磺酰)氨基-{3-[4-(哌啶-4

       -基)甲氧苯基]异噁唑啉-5-基}丙酸；2(R，S)-5(R，S)-N-(α-甲苯磺酰)氨基-{3-[4-(哌

       啶-4-基)甲氧苯基]异噁唑啉-5-基}丙酸；2(R，S)-5(R，S)-N-[(苄氧)羰]氨基-{3-[4-(哌啶-

       4-基)甲氧苯基]异噁唑啉-5-基}丙酸；2(R，S)-5(R，S)-N-(戊酰)氨基-{3-[4-(哌啶-4

       -基)甲氧苯基]异噁唑啉-5-基}丙酸；〔6〕本发明的第二个具体化提供了通式I的化合物：或它们的药物上可以接受的盐，其中：b为碳-碳单键或双键；R1选自R2a(R3)N-；R2(R3)N(R2N＝)C-；R2a(R3)N(CH2)qZ-；R2(R3)N(R2N＝)C(CH2)qZ-；R2(R3)N(R2N＝)CN(R2)-；R2(R3)NC(O)-；R2(R5O)N(R2N＝)C-；R2(R3)N(R5ON＝)C-；或Z选自一根键(即Z不存在)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2；R2和R3独立选自：H；

                C1-C10烷基；

                C3-C6烯基；

                C3-C11环烷基；

                C4-C11环烷基烷基；0-3个取代基随意取代的C6-C10芳基，取代基选自：

                羟基、卤素、

                C1-C6烷氧基、

                C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、N(CH3)2、

                C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C7-C11芳烷基，该芳烷基被0-3个取代基随意取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；

    C2-C7烷羰基；随意被0-3个取代基取代的C7-C11芳羰基；取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C1-C10烷氧羰基；C4-C11环烷氧羰基；C7-C11双环烷氧羰基；C7-C11芳氧羰基，该基随意被0-3个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、N(CH3)2、C1-C4卤烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；芳基(C1-C10烷氧基)羰基，其中芳基随意被0-3个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C1-C6烷羰氧(C1-C4烷氧)羰基；C6-C10芳羰氧(C1-C4烷氧基)羰基，其中芳基随意被0-3个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、N(CH3)2、C1-C4卤烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C4-C11环烷羰氧(C1-C4烷氧)羰基；杂芳基、该基随意被0-2个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、N(CH3)2、C1-C4卤烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；或杂芳基(C1-C5)烷基、其中杂芳基随意被0-2个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、N(CH3)2、C1-C4卤烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；条件是R2和R3仅一个可为羟基；R2a为R2或R2(R3)N(R2N＝)C-；U选自：一根单键(即U不存在)，-(C1-C7烷基)-，-(C2-C7烯基)-，-(C2-C7炔基)-，0-3个R6a取代的-(芳基)-，或0-3个R6a取代的-(吡啶基)-；V选自：一根单键(即V不存在)；0-3个独立选自R6或R7的取代基取代的-(C1-C7烷基)-；0-3个独立选自R6或R7的取代基取代的-(C2-C7烯基)-；0-3个独立选自R6或R7的取代基取代的-(C2-C7炔基)-；-(苯基)-Q-，所说的苯基被0-2个独立选自R6或R7的取代基

    取代；-(吡啶基)-Q-，所说的吡啶基被0-2个独立选自R6或R7的取

    代基取代；-(哒嗪基)-Q-，所说的哒嗪基被0-2个独立选自R6或R7的取

    代基取代；Q选自：一根单键(即Q不存在)、-O-、-S(O)m-、N(R12)-、-(CH2)m-、-C(＝O)-、-N(R5a)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5a)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2N(R12)-、-N(R12)CH2-、-CH2C(＝O)-、C(＝O)CH2-、-CH2S(O)m-、或-S(O)mCH2-，条件是b为单键，R1-U-V是通式I的中心5元环C5上的取代基时，Q不为-O-、-S(O)m-、-N(R12)-、-C(＝O)N(R5a)-、-CH2O-、-CH2N(R12)-或-CH2S(O)m-，W选自：-(C(R4)2)nC(＝O)N(R5a)-、或-C(＝O)-N(R5a)-(C(R4)2)n-；X选自：一根单键(即X不存在)、-(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-，条件是当n为零或1时，R4a和R8中至少有一个不为H或甲基；Y选自羟基，C1-C10烷氧基，

           C3-C11环烷氧基，

           C6-C10芳氧基，

           C7-C11芳烷氧基，

           C3-C10烷羰氧基烷氧基，

           C3-C10烷氧羰氧烷氧基，

           C2-C10烷氧羰基烷氧基，

           C5-C10环烷羰氧基烷氧基，

           C5-C10环烷氧羰氧基烷氧基，

           C5-C10环氧羰基烷氧基，

           C7-C11芳氧羰基烷氧基，

           C8-C12芳氧羰氧基烷氧基，

           C8-C12芳羰氧基烷氧基，

           C5-C10烷氧烷羰氧烷氧基，

    C5-C10(5-烷基-1，3-二氧-环戊烯-2-酮基)甲氧基，

    C10-C14(5-芳基-1，3-二氧-环戊烯-2-酮基)甲氧基，

    (R2)(R3)N-(C1-C10烷氧基)-；R4选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷羰基、芳基、芳烷基、环烷基、或环烷基烷基；另外，邻接的碳原子上的两个R4基可以接成键(即碳-碳双键或三键)由此在这类相邻的碳原子之间形成碳-碳双键或三键；R4a选自H、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、N(R5)R5a、-N(R12)R13、-N(R16)R17、0-3个R6取代的C1-C10烷基，

    0-3个R6取代的芳基，

    0-3个R6取代的杂芳基，或C1-C10烷羰基；R4b选自H、C1-C6烷基、

          C2-C6烯基、

          C2-C6炔基、

          C3-C7环烷基、

          C7-C14双环烷基、羟基、

          C1-C6烷氧基、

          C1-C6烷硫基、

          C1-C6烷基亚磺酰基、

          C1-C6烷基磺酰基、硝基、C1-C6烷羰基、C1-C10芳基、-N(R12)R13；卤素、CF3、CN、C1-C6烷氧羰基、羧基、哌啶基、吗啉基或吡啶基；R5选自H、C1-C8烷基、C3-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、或0-2个R4b取代的C1-C10烷基；R5a选自H、羟基、C1-C8烷基、C3-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、C6-C10芳基、杂芳基、杂芳基烷基、C7-C11芳烷基、金刚烷基甲基、或0-2个R4b取代的C1-C10烷基；另外，当R5和R5a同时取代在一个氮原子上(正如为-NR5R5a)时，它们可以与连接的氮原子一块形成3-氮杂双环壬基、1，2，3，4-四氢-1-喹啉基、1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、1-哌啶基、1-吗啉基、1-吡咯烷基、硫杂吗啉基、噻唑啉二基或1-哌嗪基，这些基各自随意被C1-C6烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷羰基、C3-C7环烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C7-C11芳烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基或C6-C10芳基磺酰基取代；R5b选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基或0-2个R4b取代的C1-C10烷基；R6选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基、卤素、CF3、CHO、CO2R5、C(＝O)R5a、CONR5R5a、OC(＝O)R5a、OC(＝O)OR5b、OR5a、OC(＝O)NR5R5a、OCH2CO2R5、CO2CH2CO2R5、NO2、NR5aC(＝O)R5a、NR5aC(＝O)OR5b、NR5aC(＝O)NR5R5a、NR5aSO2NR5R5a、NR5aSO2R5、S(O)pR5a、SO2NR5R5a、SiMe3、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基；1-3个取代基随意取代的C6-C10芳基、取代基选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2；C7-C11芳烷基，所述芳基被1-3个取代基随意取代，取代基选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2；当R6为芳环取代基时R6为亚甲二氧基；含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述的杂环被0-2个R7取代；R6a选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3、NO2、或NR12R13；R7选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基、卤素、CF3、CHO、CO2R5、C(＝O)R5a、CONR5R5a、OC(＝O)R5a、OC(＝O)OR5b、OR5a、OC(＝O)NR5R5a、OCH2CO2R5、CO2CH2CO2R5、NO2、NR5aC(＝O)R5a、NR5aC(＝O)OR5b、NR5aC(＝O)NR5R5a、NR5aSO2NR5R5a、NR5aSO2R5、S(O)pR5a、SO2NR5R5a、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；R8选自：R6；0-3个R6取代的C1-C10烷基；0-3个R6取代的C2-C10烯基；0-3个R6取代的C2-C10炔基；0-3个R6取代的C3-C8环烷基；0-3个R6取代的C5-C6环烯基；0-3个R6取代的芳基；含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R6取代；R12和R13独立选自H、C1-C10烷基、

                   C1-C10烷氧羰基、

                   C1-C10烷羰基、

                   C1-C10烷基磺酰基、

                   芳基(C1-C10烷基)磺酰基、

                  芳基磺酰基、

                  芳基(C2-C10烯基)磺酰基、

                  杂芳基磺酰基、芳基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、

                 C4-C11环烷基烷基、

                 C7-C11芳烷基

                 C7-C11芳羰基；

                 C4-C11环烷氧羰基、

                 C7-C11双环烷氧羰基、

                 C7-C11芳氧羰基、杂芳羰基、杂芳磺酰基、杂芳烷羰基、或芳基(C1-C10烷氧基)羰基，其中所述芳基随意被0-3个取代基取代，取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3和NO2.；R14选自H，C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、芳基、杂芳基或C1-C10烷氧羰基、CO2R5或-C(＝O)N(R5)R5a；R15选自H；R6；CO2R5；-C(＝O)N(R5)R5a；0-2个R6取代的C1-C10烷氧羰基；0-3个R6取代的C1-C10烷基；0-3个R6取代的C2-C10烯基；0-3个R6取代的C1-C10烷氧基；0-3个R6取代的芳基；或含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述的杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述的杂环被0-2个R6取代；条件是当b为双键时，R14和R15仅有一个存在；R16选自

       -C(＝O)-O-R18a，

       -C(＝O)-R18b，

       -C(＝O)N(R18b)2，

       -C(＝O)NHSO2R18a，

       -C(＝O)NHC(＝O)R18b，

       -C(＝O)NHC(＝O)OR18a，

       -C(＝O)NHSO2NHR18b，-C(＝S)-NH-R18b，-NH-C(＝O)-O-R18a，-NH-C(＝O)-R18b，-NH-C(＝O)-NH-R18b，-SO2-O-R18a，-SO2-R18a，-SO2-N(18b)2，-SO2-NHC(＝O)O18b，-P(＝S)(OR18a)2，-P(＝O)(OR18a)2，-P(＝S)(R18a)2，-P(＝O)(R18a)2，或R17选自：H、C1-C10烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C15环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C10烷基)-；R18a选自：0-2个R19取代的C1-C8烷基；0-2个R19取代的C2-C8烯基；0-2个R19取代的C2-C8炔基；0-2个R19取代的C3-C8环烷基；0-4个R19取代的芳基；0-4个R19取代的芳基(C1-C6烷基)；含1-3个独立选自O、S或N杂原子的5-10元杂环系统，所述的杂环被0-4个R19取代；含1-3个独立选自O、S或N杂原子的5-10元杂环系统取代的C1-C6烷基，所述的杂环被0-4个R19取代；R18b选自R18a或H；R19选自H、卤素、CF3、CN、NO2、NR12R13、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基，或C1-C4烷氧羰基；m为0-2；n为0-4；q为1-7；r为0-3；条件是选择n、q和r时连结R1和Y的链原子数在8-18的范围内。〔7〕第二个具体化的优选化合物为通式Ia的化合物：其中：Z选自一根键(即Z不存在)、O或S；R2选自H、芳基(C1-C10烷氧基)羰基，或C1-C10烷氧羰基；W为-(CH2)nC(＝O)N(R5a)-；X为-(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-CH(R4)-，条件是当n为零或1时，R4a和R8中至少有一个不为H或甲基；R5选自H或C1-C10烷基，该烷基被0-6个R4b取代；R6选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、-NR5R5a、CO2R5、S(O)mR5、OR5、氰基、卤素；1-3个取代基随意取代的C6-C10芳基，取代基选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2；C7-C11芳烷基，所述芳基被1-3个选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2的基团取代；当R6为芳基上的取代基时为亚甲二氧基；或含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述的杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R7取代，R7选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基或卤素；R8选自：-CONR5NR5a；-CO2R5；0-3个R6取代的C1-C10烷基；0-3个R6取代的C2-C10烯基；0-3个R6取代的C2-C10炔基；0-3个R6取代的C3-C8环烷基；0-3个R6取代的C5-C6环烯基；0-2个R6取代的芳基；含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述的杂环被0-2个R6取代；R12和R13各自独立选自H、C1-C10烷基、

                       C1-C10烷氧羰基、

                       C1-C10烷羰基、

                       C1-C10烷基磺酰基、

                       芳基(C1-C10)烷基磺酰基、

                       芳基磺酰基、芳基、

                       杂芳羰基、或

                       杂芳烷羰基，其中所说的芳基被0-3个取代基随意取代，取代基选自：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3和NO2。〔8〕第二个具体化的进一步优选的化合物为通式Ia的那些化合物：其中：Z选自一根键(即Z不存在)或O；W为-(CH2)nC(＝O)N(R12)-；X为-C(R4)(R8)-C(R4)2-。〔9〕第二个具体化的进一步优选的化合物为通式Ia的那些化合物，其中：R1为R2NHC(＝NR2)-或R2NHC(＝NR2)NH-、和V为亚苯基或亚吡啶基，或R1为和V为单键(即V不存在)；n为1或2；X为CHR8CH2-；Y选自：

    羟基；

    C1-C10烷氧基；

    甲基羰氧甲氧基；

    乙基羰氧甲氧基；  叔丁基羰氧甲氧基；  环己基羰氧甲氧基；1-(甲基羰氧)乙氧基；1-(乙基羰氧)乙氧基；1-(叔丁基羰氧)乙氧基；1-(环己基羰氧)乙氧基；异丙氧羰氧甲氧基-；叔丁氧羰氧甲氧基-；1-(异丙氧羰氧)乙氧基；1-(环己氧羰氧)乙氧基；1-(叔丁氧羰氧)乙氧基；二甲氨基乙氧基；二乙氨基乙氧基；(5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基-；(5-叔丁基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基-；(1，3-二氧-5-苯基-环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基-；1-(2-(2-甲氧丙基)羰基氧)乙氧基-；R6选自H、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、-NR5R5a、CO2R5、S(O)mR5、OR5、氰基、卤素；由1-3个取代基随意取代的C6-C10芳基，取代基选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2；当R6为芳基上的取代基时，R6为亚甲二氧基；或选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、吡啶基、3H-吲哚基、咔唑基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基、异噁唑啉基或吗啉基的杂环体系；R8选自：-CONR5NR5a；-CO2R5；0-3个R6取代的C1-C10烷基；0-3个R6取代的C2-C10烯基；0-3个R6取代的C2-C10炔基；0-3个R6取代的C3-C8环烷基；0-2个R6取代的芳基；

    选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、吡啶基、3H-吲哚基、咔唑基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基、或吗啉基的杂环体系，所述杂环被0-2个R6取代；R12选自H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基(C1-C4烷基)磺酰基、芳基磺酰基、芳基、吡啶羰基或吡啶甲基羰基，其中所说的芳基随意被0-3个取代基取代-取代基选自：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3和NO2；和R13为H。〔10〕，〔35〕第二个具体化的特别优选的化合物选自以下的化合物，或它们的对映异构体、非对映异构体，或它们的对映异构体或非对映异构体的混合物，或它们的药物上可以接受的盐或前药：3(R，S)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨基}-3-苯丙酸；3(R，S)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨基}-戊酸；3(R)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨基}-庚酸；3(R，S)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨基}-4-(苯硫)丁酸；3(R，S)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨基}-4-(苯磺酰氨基)丁酸；3(R，S)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨基}-4-(正丁磺酰氨基)丁酸；3(S)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨基}-3-(金刚烷甲基氨基羰基)丙酸；3(S)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨基}-3-(1-氮杂双环[3.2.2]壬基羰基)丙酸；3(S)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨基}-3-(苯乙氨基羰基)丙酸；3(R)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨基}-3-(3-吡啶乙基)丙酸；3(R)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨基}-3-(2-吡啶乙基)丙酸；3(R)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨基}-3-(苯丙基)丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(4-甲苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(丁基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(丙基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(乙基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(甲氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(乙氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(1-丙氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(2-丙氧羰)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(正丁氧羰)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基)-乙酰基]-N2-(1-(2-甲基)丙氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(2-(2-甲基)丙氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(苄氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-(3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(4-甲基苄氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(4-甲氧苄氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(4-氯苄氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(4-溴苄氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(4-氟苄氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(4-苯氧苄氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(2-甲氧乙基)氧羰)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(2-吡啶羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(3-吡啶羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(4-吡啶羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(2-(2-吡啶基)乙酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(2-(3-吡啶基)乙酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(2-(4-吡啶基)乙酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(2-吡啶甲氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(3-吡啶甲氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(4-吡啶甲氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(4-丁氧苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(2-噻吩磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(4-碘基苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(3-三氟甲基苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(3-氯苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(2-甲氧羰苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(2-氯苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(4-三氟甲基苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(2-三氟甲基苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(2-氟苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(4-氟苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(4-甲氧苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(2，3，5，6-四甲苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(4-氰基苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(4-氯基苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(4-丙基苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(2-苯乙基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(4-异丙基苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(3-苯丙基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(3-吡啶基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(苯氨基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(苄氨基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(二甲氨基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(2-氟-4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(3-甲苯基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(2-亚胺甲基氨基-5-吡啶基)异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(正丁氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(2-亚胺甲基氨基-5-吡啶基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(3-甲苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(3-亚胺甲基氨基-6-吡啶基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(正丁氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(3-亚胺甲基氨基-6-吡啶基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(3-甲苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(苯氨基羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(4-氟苯氨基羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(1-萘氨基羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(苄氨基羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(3-溴-2-噻吩基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(3-甲基-2-苯并噻吩基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(异丁氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(异丁氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(异丁氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(2-环丙基乙氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-胍基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(正丁氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-胍基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(3-甲苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{5-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-3-基}-乙酰基]-N2-(正丁氧羰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(2-溴苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(2-甲苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(3-亚胺甲基氨基-6-吡啶基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(3-甲苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(2-亚胺甲基氨基-5-吡啶基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(3-甲苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(2-氟-4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}乙酰基]-N2-(3-甲苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(3-溴苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(4-溴苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；

    所述的对映异构体和非对映异构体选自：

    (R，S)，(R，S)；

    (R)，(R，S)；

    (S)，(R，S)；

    (R)，(R)；

    (S)，(R)；

    (R)，(S)；

    (S)，(S)；第二个具体化的前药包括下述酯：甲基酯；

    乙基酯；

    异丙基酯；

    甲羰氧甲基酯；

    乙羰氧甲基酯；

    叔丁羰氧甲基酯；

    环己羰氧甲基酯；

    1-(甲羰氧)乙基酯；

    1-(乙羰氧)乙基酯；

    1-(叔丁羰氧)乙基酯；

    1-(环己基羰氧)乙基酯；

    异丙氧羰氧甲基酯；

    环已羰氧甲基酯；

    叔丁氧羰氧甲基酯；

    1-(异丙氧羰氧)乙基酯；

    1-(环己氧羰氧)乙基酯；

    1-(叔丁氧羰氧)乙基酯；

    二甲氨乙基；

    二乙氨乙基；(5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲基-；(5-叔丁基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲基-；(1，3-二氧-5-苯基环戊烯-2-酮-4-基)甲基-；1-(2-(2-甲氧丙基)羰氧)乙基-。〔11〕通式Ic的化合物也是第二个具体化中的优选的化合物：其中：b为碳-碳单键；R1选自：R2a(R3)N-、R2(R3)N(R2N＝)C-、R2a(R3)N(CH2)q·Z-、R2(R3)N(R2N＝)C(CH2)q·Z-、R2(R3)N(R2N＝)CN(R2)-、R2(R3)NC(O)-、R2(R5O)N(R2N＝)C-、R2(R3)N(R5ON＝)C-；或Z选自一根键(即Z不存在)，O或S；R2和R3独立选自：H；C1-C6烷基；由0-3个取代基随意取代的C7-C11芳烷基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C1-C10烷氧羰基；芳基(C1-C10烷氧)羰基，其中芳基随意被0-3个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；或杂芳基(C1-C5)烷基，其中杂芳基随意被0-2个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；R2a为R2或R2(R3)N(R2N＝)C-；U为一根单键(即U不存在)，V选自：一根单键(即V不存在)；由0-3个独立选自R6或R7的取代基取代的-(C1-C7烷基)-；由0-3个独立选自R6或R7的取代基取代的-(C2-C7烯基)-；由0-3个独立选自R6或R7的取代基取代的-(C2-C7炔基)-；所述苯基由0-2个独立选自R6或R7的取代基取代的-(苯基)-Q-；所述吡啶基由0-2个独立选自R6或R7的取代基取代的-(吡啶基)-Q-；所述哒嗪基由0-2个独立选自R6或R7的取代基取代的-(哒嗪基)-Q-；Q选自：一根单键(即Q不存在)，-O-、-S(O)m-、-N(R12)-、-(CH2)m-、-C(＝O)-、-N(R5a)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5a)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2N(R12)-、-N(R12)CH2-、-CH2C(＝O)-、C(＝O)CH2-、-CH2S(O)m-、或-S(O)mCH2-，条件是当b为单键，R1-U-V为通式Ic中心5元环C5上的取代基时，Q不为-O-、-S(O)m-、-N(R12)-、-C(＝O)N(R5a)-、-CH2O-、-CH2N(R12)-或-CH2S(O)m-，W选自：-(C(R4)2)-C(＝O)N(R5a)-、或-C(＝O)-N(R2a)--(C(R4)2)-；X为-C(R4)2-CHR4a-，R4选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷羰基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基；R4a选自羟基、C1-C10烷氧基、硝基、N(R5)R5a、-N(R12)R13或-N(R16)R17、0-3个R6取代的C1-C10烷基，0-3个R6取代的芳基，或C1-C10烷羰基；R4b选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、硝基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基、-N(R12)R13、卤素、CF3、CN、C1-C6烷氧羰基、羧基、哌啶基、吗啉基或吡啶基；R5选自H或0-6个R4b取代的C1-C10烷基；R5a选自H、羟基、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、C6-C10芳基、杂芳基、杂芳烷基、C7-C11芳烷基或金刚烷甲基、0-2个R4b取代的C1-C10烷基；另外，R5和R5a可以一块形成3-氮杂双环壬基、1，2，3，4-四氢-1-喹啉基、1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、1-哌啶基、1-吗啉基、1-吡咯烷基、硫杂吗啉基、噻唑啉二基或1-哌嗪基，各基随意被C1-C6烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷羰基、C3-C7环烷羰基、C1-C6烷氧羰基或C7-C11芳烷氧羰基取代；R5b选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基或0-2个R4b取代的C1-C10烷基；Y选自羟基、C1-C10烷氧基、C3-C11环烷氧基、C6-C10芳氧基、C7-C11芳烷氧基、C3-C10烷羰氧烷氧基、C3-C10环氧羰氧烷氧基、C2-C10烷氧羰烷氧基、C5-C10环烷羰氧烷氧基、C5-C10环烷氧羰氧烷氧基、C5-C10环烷氧羰烷氧基、C7-C11芳氧羰烷氧基、C8C12芳氧羰氧烷氧基、C8-C12芳羰氧烷氧基、C5-C10烷氧烷羰氧烷氧基、C5-C10(5-烷基-1，3-二氧-环戊烯-2-酮基)甲氧基，或C10-C14(5-芳基-1，3-二氧-环戊烯-2-酮基)甲氧基；R6和R7各自独立选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基或卤素；R12和R13各自独立选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷羰基、C1-C10烷基磺酰基、芳基(C1-C10烷基)磺酰基、芳基磺酰基、杂芳羰基、杂芳烷羰基或芳基，其中所述芳基随意被0-3个取代基取代，取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3和NO2；R15选自H，C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、芳基、杂芳基或C1-C10烷氧羰基、CO2R5或-C(＝O)N(R5)R5a；R16选自：

    -C(＝O)-O-R18a；

    -C(＝O)-R18b；

    -C(＝O)N(R18b)2；

    -SO2-R18a；或

    -SO2-N(R18b)2；R17选自：H、或C1-C4烷基；R18a选自：0-2个R19取代的C1-C8烷基；0-2个R19取代的C2-C8烯基；0-2个R19取代的C2-C8炔基；0-2个R19取代的C3-C8环烷基；0-4个R19取代的芳基；0-4个R19取代的芳基(C1-C6烷基)；选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、嘧啶基、3H-吲哚基、咔唑基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基或吗啉基的杂环系统；所述的杂环被0-4个R19取代；杂环系统取代的C1-C6烷基，该杂环系统选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑啉基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、吡啶基、3H-吲哚基、吲哚基、咔唑基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基或吗啉基，所述杂环基被0-4个R19取代；R18b选自R18a或H；R19选自H、卤素、CF3、CN、NO2、NR12R13、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6烷基)-或C1-C4烷氧羰基；n为0-4；q为1-7；r为0-3；条件是选择n、q和r时，使R1和Y之间的链原子数的范围为8-17。〔12〕通式Ic的第二个具体化的进一步优选的化合物为通式Ib的那些化合物：其中：b为碳-碳单键；R1选自：R2(R3)N-；R2NH(R2N＝)C-；R2NH(R2N＝)CNH-；R2R3N(CH2)p′·Z-；R2NH(R2N＝)CNH(CH2)p″·Z-；R2(R3)NC(O)-；R2(R5O)N(R2N＝)C-；R2(R3)N(R5ON＝)C-；n为0-1；p′为4-6；p″为2-4；Z选自一根键(即Z不存在)或O；V为一单键(即V不存在)、-(苯基)-或-(吡啶基)-；W选自：

    -(C(R4)2)-C(＝O)N(R5a)-、

    -C(＝O)-N(R5a)-CH2-；X选自：

    -CH2-CHN(R16)R17-，或

    -CH2-CHNR5R5a-；Y选自：

    羟基；C1-C10烷氧基；

    甲基羰氧甲氧基；

    乙基羰氧甲氧基；

    叔丁基羰氧甲氧基；

    环己基羰氧甲氧基；

    1-(甲基羰氧)乙氧基；

    1-(乙基羰氧)乙氧基；

    1-(叔丁基羰氧)乙氧基；

    1-(环己基羰氧)乙氧基；

    异丙氧羰氧甲氧基；

    叔丁氧羰氧甲氧基；

    1-(异丙氧羰氧)乙氧基；

    1-(环己氧羰氧)乙氧基；

    1-(叔丁氧羰氧)乙氧基；

    二甲氨基乙氧基；

    二乙氨基乙氧基；(5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；(5-叔丁基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；(1，3-二氧-5-苯基-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；1-(2-(2-甲氧丙基)羰氧)乙氧基；R16选自：

    -C(＝O)-O-R18a；

    -C(＝O)-R18b；

    -S(＝O)2-R18a；或

    SO2-N(R18a)2；R17选自：H、或C1-C5烷基；R18a选自：0-2个R19取代的C1-C8烷基；0-2个R19取代的C2-C8烯基；0-2个R19取代的C2-C8炔基；0-2个R19取代的C3-C8环烷基；0-4个R19取代的芳基；0-4个R19取代的芳基(C1-C6烷基)；选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、嘧啶基、3H-吲哚基、咔唑基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基或吗啉基的杂环系统；所述的杂环被0-4个R19取代；杂环系统取代的C1-C6烷基，该杂环系统选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑啉基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、吡啶基、3H-吲哚基、吲哚基、咔唑基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基或吗啉基，所述杂环基被0-4个R19取代；〔13〕在通式Ib进一步优选的化合物是那些化合物，其中：R1为R2NH(R2N＝)C-或R2HN(R2N＝)CNH-和V为亚苯基或亚吡啶基，或R1为V为单键(即V不存在)；n为1或2；R18a选自：0-2个R19取代的C1-C4烷基；0-2个R19取代的C2-C4烯基；0-2个R19取代的C2-C4炔基；0-2个R19取代的C3-C7环烷基；0-4个R19取代的芳基；0-4个R19取代的芳基(C1-C4烷基)；杂环系统，该杂环系统选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、嘧啶基、3H-吲哚基、咔唑基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基、异噁唑啉基或吗啉基，所述的杂环被0-4个R19取代；杂环系统取代的C1-C6烷基，杂环选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑啉基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、吡啶基、3H-吲哚基、吲哚基、咔唑基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基、异噁唑啉基或吗啉基，所述杂环基被0-4个R19取代；〔14〕通式Ib的特别优选的化合物，或它们的药理上可以接受的盐，这些化合物选自：N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(4-甲苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(丁磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(丙磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(乙磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(甲氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(乙氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(1-丙氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(2-丙氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(正丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R)-基}-乙酰基]-N2-(正丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(S)-基}-乙酰基]-N2-(正丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R)-基}-乙酰基]-N2-(正丁氧羰基)-2，3-(R)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(S)-基}-乙酰基]-N2-(2-正丁氧羰基)-2，3-(R)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(2-丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(1-(2-甲基)丙氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(2-(2-甲基)丙氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(苄氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R)-基}-乙酰基]-N2-(苄氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(S)-基}-乙酰基]-N2-(苄氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(4-甲苄氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(4-甲氧苄氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(4-氯苄氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(4-溴苄氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(4-氟苄氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(4-苯氧苄氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(2-甲氧乙基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(2-吡啶羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(3-吡啶羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(4-吡啶羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(2-(2-吡啶基)乙酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(2-(3-吡啶基)乙酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(2-(4-吡啶基)乙酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(2-吡啶基甲氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(3-吡啶基甲氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(4-吡啶基甲氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(4-丁氧苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(2-噻吩基磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-(R，S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-(R)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R)-基}-乙酰基]-N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(S)-基}-乙酰基]-N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(S)-基}-乙酰基]-N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-(R)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R)-基}-乙酰基]-N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-(R)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(4-碘苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(3-三氟甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(3-氯苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(3-2-甲氧羰苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(2-氯苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(4-三氟甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(2-三氟甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(2-氟苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(4-氟苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(4-甲氧苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(2，3，5，6-四甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(4-氰基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(4-氯基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(4-丙基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(2-苯基乙磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(4-异丙基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(3-苯基丙磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(3-吡啶磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(苯氨基磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(苄氨基磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(二甲氨基磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(2-氟-4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(2-亚胺甲基氨基-5-吡啶基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(正丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(2-亚胺甲基氨基-5-吡啶基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(3-亚胺甲基氨基-6-吡啶基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(正丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(3-亚胺甲基氨基-6-吡啶基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(苯氨基羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(4-氟苯氨基羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(1-萘氨基羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(苄氨基羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(3-溴-2-噻吩磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(3-甲基-2-苯并噻吩磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(异丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R)-基}-乙酰基]-N2-(异丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(S)-基}-乙酰基]-N2-(异丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(2-环丙乙氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R)-基}-乙酰基]-N2-(2-环丙乙氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)异噁唑啉-5(S)-基}-乙酰基]-N2-(2-环丙乙氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-胍基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(正丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-胍基苯基)-异噁唑啉-5(R)-基}-乙酰基]-N2-(正丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{3-(4-胍基苯基)-异噁唑啉-5(R)-基}-乙酰基]-N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；N3-[2-{5-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-3-(R，S)-基}-乙酰基]-N2-(正丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸；〔15〕还有特别优选的通式Ib的化合物的特别优选的前药酯，所述前药酯选自下述基的酯：

    甲基酯；

    乙基酯；

    异丙基酯；

    甲羰氧甲基酯；

    乙羰氧甲基酯；

    叔丁羰氧甲基酯；

    环己羰氧甲基酯；

    1-(甲羰氧)乙基酯；

    1-(乙羰氧)乙基酯；

    1-(叔丁羰氧)乙基酯；

    1-(环己基羰氧)乙基酯；

    异丙氧羰氧甲基酯；

    环己羰氧甲基酯；

    叔丁氧羰氧甲基酯；

    1-(异丙氧羰氧)乙基酯；

    1-(环己氧羰氧)乙基酯；

    1-(叔丁氧羰氧)乙基酯；

    二甲氨乙基；

    二乙氨乙基；(5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲基-；(5-叔丁基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲基；(1，3-二氧-5-苯基环戊烯-2-酮-4-基)甲基-；1-(2-(2-甲氧丙基)羰氧)乙基-。〔16〕本发明的第三个具体化提供了通式Id的化合物：或它们的药物可以接受的盐，其中：R1选自：R2(R3)N-；R2(R3)N(R2N＝)C-；R2(R3)N(R2N＝)CN(R2)-；R2(R3)N(R2N＝)(CH2)qZ-；R2(R3)N(R2N＝)CN(R2)(CH2)qZ-；哌嗪基-(CH2)qZ-、R2(R3)NC(O)-、R2(R5O)N(R2N＝)C-、R2(R3)N(R5ON＝)C-；，或Z选自一根键(即Z不存在)，O、S、S(＝O)或S(＝O)2；R2和R3独立选自：H；C1-C10烷基；C3-C6烯基；C3-C11环烷基；C4-C11环烷基烷基；随意被0-3个取代基取代的C6-C10芳基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；随意被0-3个取代基取代的C7-C11芳烷基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C2-C7烷羰基；随意被0-3个取代基取代的C7-C11芳羰基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C1-C10烷氧羰基；C4-C11环烷氧羰基；C7-C11双环烷氧羰基；0-3个取代基随意取代C7-C11芳氧羰基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；芳基(C1-C10烷氧)羰基，其中芳基随意被0-3个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C1-C6烷羰氧(C1-C4烷氧)羰基；C6-C10芳羰氧(C1-C4烷氧)羰基；其中芳基随意被0-3个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C4-C11环烷羰氧(C1-C4烷氧)羰基；随意被0-2个取代基取代的杂芳基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；或杂芳基(C1-C5)烷基，其中杂芳基被0-2个取代基随意取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；条件是，R2和R3只有一个可以为羟基；U选自：一根单键(即U不存在)，

    C1-C7亚烷基，

    C2-C7亚烯基，

    C2-C7亚炔基，0-3个R6a取代的亚芳基，或0-3个R6a取代的亚吡啶基，V选自：一根单键(即V不存在)，0-6个R6或R7取代的C1-C7亚烷基，0-4个R6或R7取代的C2-C7亚烯基，0-4个R6或R7取代的C2-C7亚炔基，0-4个R6或R7取代的亚苯基，0-3个R6或R7取代的亚吡啶基，0-3个R6或R7取代的亚哒嗪基，X选自：一根单键(即X不存在)；-(CH2)nC(＝O)N(R12)-；0-6个R4、R8或R15取代的C1-C7亚烷基，0-4个R4、R8或R14取代的C2-C7亚烯基，0-4个R4、R8或R14取代的C2-C7亚炔基，Y选自：羟基，C1-C10烷氧基，C3-C11环烷氧基，C6-C10芳烷基，C7-C11芳烷氧基，C3-C10烷羰氧烷氧基，C3-C10烷氧羰氧烷氧基，C2-C10烷氧羰烷氧基，C5-C10环烷羰氧烷氧基C5-C10环烷氧羰氧烷氧基C5-C10环烷氧羰基烷氧基C7-C11芳氧羰基烷氧基C8-C12芳氧羰氧烷氧基C8-C12芳羰氧烷氧基C5-C10烷氧烷羰氧烷氧基C5-C10(5-烷基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基，C10-C14(5-芳基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基，(R2)(R3)N-(C1-C10烷氧)基；R14和W连接到相同碳原子上一块形成螺稠合5-7元环，结构如下：D、E、F和G各自独立选自：

    C(R6a)2；

    羰基；

    选自N、N(R12)、O的杂原子残基，条件是D、E、F和G中不多于两个为N、N(R12)、O、S或C(＝O)；此外，D和E、E和F或F和G在这类螺并环中的键可以是碳-氮双键或碳-碳双键；R4选自H，C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、或-N(R12)R13；R6和R7各自独立选自H，C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基、卤素、CF3、CHO、CO2R5、C(＝O)R5a、CONHR5a、CON(R12)2、OC(＝O)R5a、OC(＝O)OR5a、OR5a、OC(＝O)N(R12)2、OCH2CO2R5a、CO2CH2CO2R5a、N(R12)2、NO2、NR12C(＝O)R5a、NR12C(＝O)OR5a、NR12C(＝O)N(R12)2、NR12SO2N(R12)2、NR12SO2R5a、S(O)pR5a、SO2N(R12)2、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基；被1-3个取代基随意取代的C6-C10芳基，取代基选自卤素、C1-C6烷氧基，C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2；C7-C11芳烷基，所述芳基随意被1-3个取代基取代，取代基选自卤素、C1-C6烷氧基，C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2；当R6为芳基上的取代基时，R6为亚甲二氧基；R6a选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3、NO2、或NR12R13；R8选自：H；R6；0-8个R6取代的C1-C10烷基；0-6个R6取代的C2-C10烯基；0-6个R6取代的C2-C10炔基；0-6个R6取代的C3-C8环烷基；0-5个R6取代的C5-C6环烯基；0-5个R6取代的芳基；含1-2个N、O或S杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述杂环被0-5个R6取代；R12和R13各自独立为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷羰基、C1-C10烷基磺酰基、芳基(C1-C10烷基)磺酰基、芳基磺酰基、芳基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基烷基、C7-C11芳烷基，C2-C7烷羰基、C7-C11芳羰基、C2-C10烷氧羰基、C4-C11环烷氧羰基，C7-C11双环烷氧羰基、C7-C11芳氧羰基、杂芳羰基、杂芳烷羰基或芳基(C1-C10烷氧)羰基；其中所述芳基和杂芳基被0-3个取代基随意取代，取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3和NO2；R5和R5a各自独立选自H，C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基，或0-8个R4取代的C1-C10烷基；R15选自：H；R6；0-8个R6取代的C1-C10烷基；0-6个R6取代的C2-C10烯基；0-6个R6取代的C1-C10烷氧基；0-5个R6取代的芳基；含1-2个N、O或S杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的和完全不饱和的，所述的杂环被0-5个R6取代；0-8个R6取代的C1-C10烷氧羰基；C02R5或-C(＝O)N(R12)R13；n为0-4；p为1-3；q为1-7；r为0-3；

    条件是n、p、q和r选择时应使R1和Y之间的原子数范围为8至17。〔47〕通式Ie或If的那些化合物或它们的对映异构体或非对映异构体，或它们的对映异构体或非对映异构体的混合物，或它们的药物上可以接受的盐，也是第三个具体化的优选的化合物：其中：R1选自：R2(R3)N(R2N＝)C-；R2(R3)N(R2N＝)CN(R2)-、或R2(R3)N-；R2和R3各自独立选自：H；C1-C10烷基；C3-C6烯基；C3-C11环烷基；C4-C11环烷基烷基；0-3个取代基随意取代的C6-C10芳基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；0-3个取代基随意取代的C7-C11芳烷基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C2-C7烷羰基；C7-C110-3个取代基随意取代的芳羰基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C1-C10烷氧羰基、C4-C11环烷氧羰基、C7-C11双环烷氧羰基、0-3个取代基随意取代的C7-C11芳氧羰基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；芳基(C1-C10烷氧基)羰基，其中芳基被0-3个取代基随意取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C1-C6烷羰氧基(C1-C4烷氧)羰基；C6-C10芳羰氧基(C1-C4烷氧基)羰基，其中芳基被0-3个取代基随意取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C4-C11环烷羰氧(C1-C4烷氧)羰基；0-2个取代基随意取代的杂芳基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；或杂芳基(C1-C5)烷基，其中杂芳基被0-2个取代基随意取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；条件是R2和R3仅有一个为羟基；R12和R13各自独立为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷羰基、C1-C10烷基磺酰基、芳基(C1-C10烷基)磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C2-C10烯基)磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基烷基、C7-C11芳烷基，C7-C11芳羰基、C4-C11环烷氧羰基，C7-C11双环烷氧羰基、C7-C11芳氧羰基、杂芳羰基、杂芳烷羰基或芳基(C1-C10烷氧基)羰基；其中所述芳基被0-3个取代基随意取代，取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3和NO2；R16选自：

             -C(＝O)-O-R18a，

             -C(＝O)-R18b，

             -C(＝O)N(R18b)2，

             -C(＝O)NHSO2R18a，

             -C(＝O)NHC(＝O)R18b，

             -C(＝O)NHC(＝O)OR18a，-C(＝O)NHSO2NHR18b，-C(＝S)-NH-R18b，-NH-C(＝O)-O-R18a，-NH-C(＝O)-R18b，-NH-C(＝O)-NH-R18b，-SO2-O-R18a，-SO2-R18a，-SO2-N(18b)2，-SO2-NHC(＝O)O18b，-P(＝S)(OR18a)2，-P(＝O)(OR18a)2，-P(＝S)(R18a)2，-P(＝O)(R18a)2，orR18a选自：0-2个R19取代的C1-C8烷基；0-2个R19取代的C2-C8烯基；0-2个R19取代的C2-C8炔基；0-2个R19取代的C3-C8环烷基；0-4个R19取代的芳基；0-4个R19取代的芳基(C1-C6烷基)；含1-3个独立选自O、S和N杂原子的5-10元杂环系统，所述杂环被0-4个R19取代；被含1-3个选自O、S和N杂原子的5-10元杂环系统取代的C1-C6烷基，所述杂环被0-4个R19取代；R18b选自R18a或H；R19选自H、卤素、CF3、CN、NO2、NR12R13、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基，或C1-C4烷氧羰基；Y选自：羟基、C1-C10烷氧基、C3-C11环烷氧基、C6-C10芳氧基、C7-C11芳烷氧基、C3-C10烷羰氧烷氧基、C3-C10烷氧羰氧烷氧基、C2-C10烷氧羰烷氧基、C5-C10环烷羰氧烷氧基、C5-C10环烷氧羰氧烷氧基、C5-C10环烷氧羰烷氧基、C7-C11芳氧羰烷氧基、C8-C12芳氧羰氧烷氧基、C8-C12芳羰氧烷氧基、C5-C10烷氧烷羰氧烷氧基、C5-C10(5-烷基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基、或C10-C14(5-芳基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基、(R2)(R3)N-(C1-C10烷氧基)-；m为0-2；n为0-2；和p为1-5。〔17〕第三个具体化的优选的化合物为通式III的化合物：其中：R1选自：R2HN-、H2N(R2N＝)C-；H2N(R2N＝)CNH-、R2HN(CH2)qO-、H2N(R2N＝)CNH(CH2)qO-、哌嗪基-(CH2)qO-、R2(R3)NC(O)-、R2(R5O)N(R2N＝)C-、R2(R3)(R5ON＝)C-，，或R2和R3选自：H；C1-C10烷基；0-3个取代基随意取代的C7-C11芳烷基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；芳基(C1-C10烷氧)羰基，其中芳基被0-3个取代基随意取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；杂芳基(C1-C5)烷基，其中杂芳基被0-2个取代基随意取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；或C1-C10烷氧羰基；R4选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、或-N(R12)R13；V选自：一根单键(即V不存在)，0-6个R6或R7取代的C1-C7亚烷基，0-4个R6或R7取代的C2-C7亚烯基，0-4个R6或R7取代的C2-C7亚炔基，0-3个R6或R7取代的亚苯基，0-3个R6或R7取代的亚吡啶基，0-3个R6或R7取代的亚哒嗪基，X选自：-(CH2)nC(＝O)C(R12)-；0-1个R4取代的C1-C7亚烷基、C2-C7亚烯基或C2-C7亚炔基；Y选自：羟基，C1-C10烷氧基，C3-C11环烷氧基，C6-C10芳烷基，C7-C11芳烷氧基，C3-C10烷羰氧烷氧基，C3-C10烷氧羰氧烷氧基，C2-C10烷氧羰烷氧基，C5-C10环烷羰氧烷氧基C5-C10环烷氧羰氧烷氧基C5-C10环烷氧羰烷氧基C7-C11芳氧羰烷氧基C8-C12芳氧羰氧烷氧基C8-C12芳羰氧烷氧基C5-C10烷氧烷羰氧烷氧基C5-C10(5-烷基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基，或C10-C14(5-芳基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基，Z选自O和CH2；D、E、F和G各自独立选自：

    CH2；

    羰基；

    选自N、NH、O的杂原子残基，条件是D、E、F和G中不多于2个为N、NH、O、S；另外，在这类螺并环中D和E、E和F或F和G之间的键可以是碳-氮双键或碳-碳双键；R6和R7各自独立选自H，C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基或卤素；R12和R13各自独立选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷羰基、C1-C10烷基磺酰基、芳基(C1-C10烷基)磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳羰基、杂芳烷羰基或芳基；n为0-4；p为1-3；q为1-7；r为0-3；条件是n、p、q和r选择时使R1和Y之间的原子数应在8-17之间。〔18〕第三个具体化的进一步优选的化合物为通式II的化合物，其中：R1为R2NH(＝NR2)-；V为苯基或吡啶基，或R1为且V为单键；n为1或2；X为0-1个R4取代的C1-C4亚烷基；Y选自：

    羟基；

    C1-C10烷氧基；

    甲羰氧基甲氧基；

    乙羰氧基甲氧基；

    叔丁羰氧基甲氧基；

    环己羰氧基甲氧基；

    1-(甲羰氧基)乙氧基；

    1-(乙羰氧基)乙氧基；

    1-(叔丁羰氧基)乙氧基；

    1-(环己羰氧基)乙氧基；

    异丙氧羰氧基甲氧基；

    叔丁氧羰氧基甲氧基；

    1-(异丙氧羰氧基)乙氧基；

    1-(环己氧羰氧基)乙氧基；

    1-(叔丁氧羰氧基)乙氧基；

    二甲氨基乙氧基；

    二乙氨基乙氧基；(5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；(5-叔丁基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；(1，3-二氧-5-苯基-环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；1-(2-(2-甲氧丙基)羰氧基)乙氧基-；R12和R13各自独立选自H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷羰基、C1-C4烷基磺酰基、芳基(C1-C4烷基)磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基或芳基；和R13为H。〔19〕本第三个具体化的特别优选的化合物，或它们的药物上可以接受的盐类或前药选自：5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(2-羧乙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕壬-2-烯-7，9-二酮；5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(3-羧丙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕壬-2-烯-7，9-二酮；5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(2-羧乙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕壬-2-烯-5-酮；5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(3-羧丙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕壬-2-烯-5-酮；5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(2-羧乙基)-1-氧杂-2-氮杂螺〔4.4〕壬-2，8-二烯-5-酮；5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(3-羧丙基)-1-氧杂-2-氮杂螺〔4.4〕壬-2，8-二烯-5-酮；5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(2-羧乙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕癸-2-烯-7，9-二酮；5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(3-羧丙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕癸-2-烯-7，9-二酮；5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(2-羧乙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕癸-2-烯-5-酮；5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(3-羧丙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕癸-2-烯-5-酮；5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(2-羧乙基)-1-氧杂-2-氮杂螺〔4.4〕癸-2，8-二烯-5-酮；5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(3-羧丙基)-1-氧杂-2-氮杂螺〔4.4〕癸-2，8-二烯-5-酮；5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(2-羧乙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕十一-2-烯-7，9-二酮；5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(3-羧丙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕十一-2-烯-7，9-二酮；5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(2-羧乙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕十一-2-烯-5-酮；5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(3-羧丙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕十一-2-烯-5-酮；5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(2-羧乙基)-1-氧杂-2-氮杂螺〔4.4〕十一-2，8-二烯-5-酮；5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(3-羧丙基)-1-氧杂-2-氮杂螺〔4.4〕十一-2，8-二烯-5-酮；5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(2-羧乙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕壬-2-烯-7，9-二酮；5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(3-羧丙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕壬-2-烯-7，9-二酮；5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(2-羧乙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕壬-2-烯-5-酮；5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(3-羧丙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕壬-2-烯-5-酮；5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(2-羧乙基)-1-氧杂-2-氮杂螺〔4.4〕壬-2，8-二烯-5-酮；5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(3-羧丙基)-1-氧杂-2-氮杂螺〔4.4〕壬-2，8-二烯-5-酮；5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(2-羧乙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕癸-2-烯-7，9-二酮；5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(3-羧丙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕癸-2-烯-5，7-二酮；5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(2-羧乙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕癸-2-烯-5-酮；5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(3-羧丙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕癸-2-烯-5-酮；5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(2-羧乙基)-1-氧杂-2-氮杂螺〔4.4〕癸-2，8-二烯-5-酮；5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(3-羧丙基)-1-氧杂-2-氮杂螺〔4.4〕癸-2，8-二烯-5-酮；5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(2-羧乙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕十一-2-烯-7，9-二酮；5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(3-羧丙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕十一-2-烯-7，9-二酮；5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(2-羧乙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕十一-2-烯-5-酮；5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(3-羧丙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕十一-2-烯-5-酮；5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(2-羧乙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕十一-2，8-二烯-5-酮；5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(3-羧丙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕十一-2，8-二烯-5-酮；5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-[2-(苄氧羰基氨基)-2-羧乙基]-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4，5〕癸-2-烯。〔20〕本发明的第四个具体化提供了通式I的化合物或它们的药物上可以接受的盐或前药：其中：b为碳-碳单键或双键；R1选自：R2(R3)N(CH2)qZ-，R2(R3)N(R2N＝)C(CH2)qZ-；R2(R3)N(R2N＝)CN(R2)(CH2)qZ-；哌嗪基-(CH2)qZ-或Z选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2；R2和R3独立选自：H；C1-C10烷基；C2-C6烯基；C3-C11环烷基；C4-C11环烷基烷基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、C2-C7烷羰基、C7-C11芳羰基、C2-C10烷氧羰基、C4-C11环烷氧羰基、C7-C11双环烷氧羰基、C7-C11芳氧羰基、或芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷羰氧(C1-C4烷氧)羰基、C6-C10芳羰氧(C1-C4烷氧)羰基、C4-C11环烷羰氧(C1-C4烷氧)羰基；U随意存在并选自：C1-C7亚烷基、C2-C7亚烯基、C2-C7亚炔基、亚芳基或亚吡啶基；V选自：-根单键(即V不存在)；0-6个R6或R7取代的C1-C7亚烷基，0-4个R6或R7取代的C2-C7亚烯基，0-4个R6或R7取代的C2-C7亚炔基，0-4个R7或R7取代的亚苯基，0-3个R6或R7取代的亚吡啶基，0-3个R6或R7取代的亚哒嗪基，W选自-(芳基)-Z1-，其中所说的芳基被0-6个R6或R7取代；Z1选自一根单键(即Z1不存在)，-CH2-、O或S；X选自：-根单键(即X不存在)；0-6个R4、R8或R15取代的C1-C7亚烷基；0-4个R4、R8或R15取代的C2-C7亚烯基；0-4个R4、R8或R15取代的C2-C7亚炔基；Y选自：羟基、C1-C10烷氧基、C3-C11环烷氧基、C6-C10芳氧基、C7-C11芳烷氧基、C3-C10烷羰氧烷氧基、C3-C10烷氧羰氧烷氧基、C2-C10烷氧羰烷氧基、C5-C10环烷羰氧烷氧基、C5-C10环烷氧羰氧烷氧基、C5-C10环烷氧羰烷氧基、C7-C11芳氧羰烷氧基、C8-C12芳氧羰氧烷氧基、C8-C12芳羰氧烷氧基、C5-C10烷氧烷羰氧烷氧基、C5-C10(5-烷基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基、C10-C14(5-芳基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基；(R2)(R3)N-(C1-C10烷氧)基；R4选自H，C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、或-N(R12)R13；R6和R7各自独立选自H，C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基、卤素、CF3、CHO、CO2R5、C(＝O)R5a、CONHR5a、CON(R12)2、OC(＝O)R5a、C(＝O)OR5a、OR5a、OC(＝O)N(R12)2、OCH2CO2R5a、CO2CH2CO2R5a、N(R12)2、NO2、NR12C(＝O)R5a、NR12C(＝O)OR5a、NR12C(＝O)N(R12)2、NR12SO2N(R12)2、NR12SO2R5a、S(O)pR5a、SO2N(R12)2、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基；被卤素、烷氧基、烷基、-CF3、S(O)mMe或-NMe2随意取代的C6-C10芳基；

    C7-C11芳烷基，所述芳基被卤素、烷氧基、烷基、-CF3、S(O)mMe或-NMe2随意取代R8选自：H；R6；0-8个R6取代的C1-C10烷基；0-6个R6取代的C2-C10烯基；0-6个R6取代的C2-C10炔基；0-6个R6取代的C3-C8环烷基；0-5个R6取代的C5-C6环烯基；0-5个R6取代的芳基；含1-2个N、O或S杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述的杂环被0-5个R6取代；R12和R13各自独立为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷羰基、C1-C10烷基磺酰基、芳基(C1-C10烷基)磺酰基、芳基磺酰基、芳基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基烷基、C7-C11芳烷基，C2-C7烷羰基、C7-C11芳羰基、C2-C10烷氧羰基、C4-C11芳烷氧羰基，C7-C11双环烷氧羰基、C7-C11芳氧羰基、杂芳羰基、杂芳烷羰基或芳基(C1-C10烷氧)羰基；R14选自：H；C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、芳基、杂芳基或C1-C10烷氧羰基、CO2R5或-C(＝O)N(R12)R13；R5和R5a独立选自H，C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基，或被0-8个R4取代的C1-C10烷基；R15选自：H；R6；0-8个R6取代的C1-C10烷基；0-6个R6取代的C2-C10烯基；0-6个R6取代的C1-C10烷氧基；0-5个R6取代的芳基；含1-2个N、O或S杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述的杂环被0-5个R6取代；被0-8个R6取代的C1-C10烷氧羰基；CO2R5或-C(＝O)N(R12)R13；n为0-4；q为2-7；r为0-3；条件是选择n、q和r时应使R1和Y之间的原子数为8-17。〔21〕本第四个具体化的优选化合物为通式IV的化合物：其中：b为碳-碳单键或双键；R1选自：R2HN(CH2)qO-；R2HN(R2N＝C)NH(CH2)qO-；哌嗪基-(CH2)qO-或Z选自O；R2选自H、芳基(C1-C10)烷氧羰基、C1-C10烷氧羰基；V选自：一根单键(即V不存在)，0-6个R6或R7取代的C1-C7亚烷基，0-4个R6或R7取代的C2-C7亚烯基，0-4个R6或R7取代的C2-C7亚炔基，0-3个R6或R7取代的亚苯基，0-3个R6或R7取代的亚吡啶基，0-3个R6或R7取代的亚哒嗪基，Z1选自一根单键(即Z1不存在)、O或S；X选自：一根单键(即X不存在)；0-4个R4、R8或R15取代的C1-C7亚烷基；0-3个R4、R8或R15取代的C2-C7亚烯基；0-3个R4、R8或R15取代的C2-C7亚炔基；Y选自：羟基、C1-C10烷氧基、C3-C11环烷氧基、C6-C10芳氧基、C7-C11芳烷氧基、C3-C10烷羰氧烷氧基、C3-C10烷氧羰氧烷氧基、C2-C10烷氧羰烷氧基、C5-C10环烷羰氧烷氧基、C5-C10环烷氧羰氧烷氧基、C5-C10环烷氧羰烷氧基、C7-C11芳氧羰烷氧基、C8-C12芳氧羰氧烷氧基、C8-C12芳羰氧烷氧基、C5-C10烷氧烷羰氧烷氧基、C5-C10(5-烷基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基、C10-C14(5-芳基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基；R4选自H，C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、或-N(R12)R13；R6和R7选自H，C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基或卤素；R8选自：H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C8环烷基、C5-C6环烯基、芳基，含1-2个N、O或S的5-6元杂环，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的；R12和R13独立选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷羰基、C1-C10烷基磺酰基、芳基(C1-C10烷基)磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基羰基或芳基；R14选自：H；C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、芳基、杂芳基或C1-C10烷氧羰基、CO2R5或-C(＝O)N(R12)R13；R5选自H或0-6个R4取代的C1-C10烷基；n为0-4；q为2-7；条件是选择n和q时应使R1和Y之间的原子数在8-17之间。〔22〕在第四个具体化的进一步优选的化合物为通式IV的化合物，其中：R1为R2HN(CH2)qO-；或V为C1-C3亚烷基；Z1为一根单键或(即Z1不存在)或O；X为0-4个R4取代的C1-C3亚烷基；Y选自：羟基；C1-C10烷氧基；甲羰氧甲氧基；

                           乙羰氧甲氧基；

                           叔丁羰氧甲氧基；

                           环己羰氧甲氧基；

                           1-(甲基羰氧)乙氧基；

                           1-(乙基羰氧)乙氧基；

                           1-(叔丁基羰氧)乙氧基；

                           1-(环己基羰氧)乙氧基；

                           异丙氧羰氧甲氧基；

                           叔丁氧羰氧甲氧基；

                           1-(异丙氧羰氧)乙氧基；

                           1-(环己氧羰氧)乙氧基；

                           1-(叔丁氧羰氧)乙氧基；

                           二甲氨基乙氧基；

                           二乙氨基乙氧基；(5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；(5-(叔丁基)-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；(1，3-二氧-5-苯基-环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；1-(2-(2-甲氧丙基)羰氧基)乙氧基；R12和R13独立选自H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基(C1-C4烷基)磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基羰基、杂芳磺酰基、杂芳基烷基羰基或芳基；R13为H。〔23〕本第四个具体化的特别优选的化合物为选自下面的化合物或它们的药物上可以接受的盐或前药：5(R，S)-4-[3-(哌啶-4-基)氧甲基异噁唑啉-5-基〕氢化桂皮酸；5(R，S)-4-[3-(2-氨基乙氧甲基)异噁唑啉-5-基]氢化桂皮酸；5(R，S)-4-[3-(3-氨基丙氧甲基)异噁唑啉-5-基]氢化桂皮酸；5(R，S)-4-[3-(哌啶-4-基)氧甲基异噁唑啉-5-基]苯氧乙酸；5(R，S)-4-[3-(2-氨基乙氧甲基)异噁唑啉-5-基]苯氧乙酸；5(R，S)-4-[3-(3-氨基丙氧甲基)异噁唑啉-5-基]苯氧乙酸；〔24〕本发明的第五个具体化提供了通式I的化合物或它们的药物上可以接受的盐或前药：其中：b为碳-碳单键或双键；R1选自：R2a(R3)N-；R2(R3)N(R2N＝)C-；R2a(R3)N(CH2)qZ-；R2(R3)N(R2N＝)C(CH2)qZ-；R2(R3)NC(O)-、R2(R5O)N(R2N＝)C-、R2(R3)N(R5ON＝)C-；或Z选自一根键(即Z不存在)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2；R2和R3独立选自：H；C1-C10烷基；C3-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基烷基；0-3个取代基随意取代的C6-C10芳基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；0-3个取代基随意取代的C7-C11芳烷基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C2-C7烷羰基；被0-3个取代基取代C7-C11芳羰基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C1-C10烷氧羰基；C4-C11环烷氧羰基；C7-C11双环烷氧羰基；0-3个取代基随意取代的C7-C11芳氧羰基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；芳基(C1-C10烷氧基)羰基，其中芳基被0-3个取代基随意取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C1-C6烷羰氧(C1-C4烷氧)羰基；C6-C10芳羰氧(C1-C4烷氧基)羰基，其中芳基被0-3个取代基随意取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C4-C11环烷羰氧(C1-C4烷氧)羰基；被0-2个取代基随意取代的杂芳基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；或杂芳基(C1-C5)烷基、其中杂芳基被0-2个取代基随意取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、N(CH3)2、C1-C4卤烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；条件是R2和R3仅有一个为羟基；R2a为R2或R2(R3)N(R2N＝)C-；U选自：一根单键(即U不存在)，-(C1-C7烷基)-，-(C2-C7烯基)-，-(C2-C7炔基)-，0-3个R6a取代的-(芳基)-，或0-3个R6a取代的-(吡啶基)-；V选自：一根单键(即V不存在)；0-3个独立选自R6或R7的取代基取代的-(C1-C7烷基)-；0-3个独立选自R6或R7的取代基取代的-(C2-C7烯基)-；0-3个独立选自R6或R7的取代基取代的-(C2-C7炔基)-；0-2个独立选自R6或R7的取代基取代的-(苯基)-；0-2个独立选自R6或R7的取代基取代的-(吡啶基)-；0-2个独立选自R6或R7的取代基取代的-(哒嗪基)-；W选自：X选自：一根单键(即X不存在)、-(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-，条件是当n为零或1时，R4a或R8至少有一个不为H或甲基；Y选自羟基，C1-C10烷氧基，C3-C11环烷氧基，C6-C10芳氧基，C7-C11芳烷氧基，C3-C10烷羰氧基烷氧基，C3-C10烷氧羰氧烷氧基，C2-C10烷氧羰基烷氧基，C5-C10环烷羰氧基烷氧基，C5-C10环烷氧羰氧基烷氧基，C5-C10环烷氧羰基烷氧基，C7-C11芳氧羰基烷氧基，C8-C12芳氧羰氧基烷氧基，C8-C12芳羰氧基烷氧基，C5-C10烷氧烷羰氧烷氧基，C5-C10(5-烷基-1，3-二氧-环戊烯-2-酮基)甲氧基，C10-C14(5-芳基-1，3-二氧-环戊烯-2-酮基)甲氧基，(R2)(R3)N-(C1-C10烷氧基)-；Z1为-C-、-O-或-NR22-；Z2为-O-或-NR22-；R4选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷羰基、芳基、芳基亚烷基环烷基或环烷基亚烷基；另外，相邻碳上的两个R4基可以连接成一根键从而在这两个相邻的碳原子间形成碳-碳双键或三键；R4a选自H、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、N(R5)R5a、-N(R12)R13、-N(R16)R17、0-3个R6取代的C1-C10烷基，

            0-3个R6取代的芳基，或C1-C10烷羰基；R4b选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、硝基、C1-C6烷羰基、C6-C10芳基、-N(R12)R13、卤素、CF3、CN、C1-C6烷氧羰基、羧基、哌啶基、或吡啶基；R5选自H、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、或0-2个R4b取代的C1-C10烷基；R5a选自H、羟基、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、C6-C10芳基、杂芳基、C7-C11芳烷基、或0-2个R4b取代的C1-C10烷基；另外，当R5和R5a二者取代于同一氮原子(如在-NR5R5a中)时，可以与它们连接的氮原子一块形成3-氮杂双环壬基、1，2，3，4-四氢-1-喹啉基、1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、1-哌啶基、1-吗啉基、1-吡咯烷基、硫代吗啉基、噻唑烷基或1-哌嗪基，所述基各自随意被C1-C6烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷羰基、C3-C7环烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C7-C11芳烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基或C6-C10芳基磺酰基取代；R5b选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基或0-2个R4b取代的C1-C10烷基；R6选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基、卤素、CF3、CHO、CO2R5、C(＝O)R5a、CONR5R5a、OC(＝O)R5a、OC(＝O)OR5b、OR5、OC(＝O)NR5R5a、OCH2CO2R5、CO2CH2CO2R5、NO2、NR5aC(＝O)R5a、NR5aC(＝O)OR5b、NR5aC(＝O)NR5R5a、NR5aSO2NR5R5a、NR5aSO2R5、S(O)pR5、SO2NR5R5a、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基、被1-3个取代基随意取代的C6-C10芳基、取代基选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2；C7-C11芳烷基，所述芳基被1-3个取代基随意取代，取代基选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2；当R6为芳环上的取代基时，为亚甲二氧基；或含1-2个N、O或S杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R7取代；R6a选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3、NO2、或NR12R13；R7选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基、卤素、CF3、CHO、CO2R5、C(＝O)R5a、CONR5R5a、OC(＝O)R5a、OC(＝O)OR5b、OR5a、OC(＝O)NR5R5a、OCH2CO2R5、CO2CH2CO2R5、NO2、NR5aC(＝O)R5a、NR5aC(＝O)OR5b、NR5aC(＝O)NR5R5a、NR5aSO2NR5R5a、NR5aSO2R5、S(O)mR5a、SO2NR5R5a、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；R8选自：R6；0-3个R6取代的C2-C6烷基；0-3个R6取代的C2-C10烯基；0-3个R6取代的C2-C10炔基；0-3个R6取代的C3-C8环烷基；0-3个R6取代的C5-C6环烯基；0-3个R6取代的芳基；含1-2个N、O或S杂原子的5-6元杂环，所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R6取代；R12和R13独立选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷羰基、C1-C10烷基磺酰基、芳基(C1-C10烷基)磺酰基、芳基磺酰基、芳基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基烷基、C7-C11芳烷基、C7-C11芳羰基、C4-C11环烷氧羰基、C7-C11双环烷氧羰基、C7-C11芳氧羰基、或芳基(C1-C10烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-3个取代基随意取代，取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3和NO2；R14选自H，C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、芳基、杂芳基或C1-C10烷氧羰基、CO2R5或-C(＝O)N(R5)R5a；R15选自H；R6；0-3个R6取代的C1-C10烷基；0-3个R6取代的C2-C10烯基；0-3个R6取代的C1-C10烷氧基；0-3个R6取代的芳基；或含1-2个N、O或S杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述的杂环被0-2个R6取代；被0-2个R4取代的C1-C10烷氧羰基、-CO2R5；或-C(＝O)N(R13)R13；条件是当b为双键时，R14和R15仅有一个存在；R16选自

         -C(＝O)-O-R18a，

         -C(＝O)-R18b，

         -C(＝O)N(R18b)2，

         -C(＝O)NHSO2R18a，

         -C(＝O)NHC(＝O)R18b，

         -C(＝O)NHC(＝O)OR18a，

         -C(＝O)NHSO2NHR18b，

         -C(＝S)-NH-R18b，

         -NH-C(＝O)-O-R18a，

         -NH-C(＝O)-R18b，

         -NH-C(＝O)-NH-R18b，

         -SO2-O-R18a，

         -SO2-R18a，

         -SO2-N(18b)2，

         -SO2-NHC(＝O)O18b，

         -P(＝S)(OR18a)2，

         -P(＝O)(OR18a)2，

         -P(＝S)(R18a)2，

         -P(＝O)(R18a)2，或R17选自：H、C1-C10烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C15环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C10烷基)-；R18a选自：0-2个R19取代的C1-C8烷基；0-2个R19取代的C2-C8烯基；0-2个R19取代的C2-C8炔基；0-2个R19取代的C3-C8环烷基；0-4个R19取代的芳基；0-4个R19取代的芳基(C1-C6烷基)；含1-3个独立选自O、S和N杂原子的5-6元杂环系统，所述杂环被0-4个R19取代；5-10元杂环系统取代的C1-C6烷基，该杂环系统含1-3个选自O、S和N的杂原子，所述杂环被0-4个R19取代；R18b选自R18a或H；R19选自H、卤素、CF3、CN、NO2、NR12R13、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基，或C1-C4烷氧羰基；R20和R21各自独立选自H、C1-C10烷基、CO2R5、C(＝O)R5a、CONR5R5a、NR5C(＝O)R5a、NR12R13、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；R22选自C1-C10烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C15环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C10烷基)-、C(＝O)R5a、CO2R5b、-C(＝O)N(R5)R5a或与X连键；m为0-2；n为0-2；p为1-2；q为1-7；r为0-3；条件是n、q和r选择时应使连接R1和Y的原子数在8-17的范围内。〔25〕本具体化的优选化合物为通式Ic的化合物：其中：Z选自一根键(即Z不存在)，O或S；R2和R3独立选自H；C1-C6烷基；被0-3个取代基随意取代的C7-C11芳烷基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C1-C10烷氧羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基，其中芳基被0-3个取代基随意取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；或杂芳基(C1-C5)烷基，其中杂芳基被0-2个取代基随意取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；U为一根单键(即U不存在)，X为CHR4a-；R5选自H或0-6个R4b取代的C1-C10烷基；R6和R7各自独立选自H，C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基或卤素；R12和R13各自独立选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷羰基、C1-C10烷基磺酰基、芳基(C1-C10烷基)磺酰基、芳基磺酰基、或芳基，其中所述芳基被0-3个取代基随意取代，取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3和NO2.；R15选自H，C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、芳基、杂芳基或C1-C10烷氧羰基、CO2R5或-C(＝O)N(R5)R5a；R16选自：

    -C(＝O)-O-R18a；

    -C(＝O)-R18b；

    -S(＝O)2-R18a；R17选自：H或C1-C4烷基；R18a选自：0-2个R19取代的C1-C8烷基；0-2个R19取代的C2-C8烯基；0-2个R19取代的C2-C8炔基；0-2个R19取代的C3-C8环烷基；0-2个R19取代的芳基；0-2个R19取代的芳基(C1-C6烷基)；杂环系统，该杂环系统选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、嘧啶基、3H-吲哚基、咔唑基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基或吗啉基；所述杂环被0-2个R19取代；被杂环系统取代的C1-C6烷基，该杂环系统选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑啉基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基(indolenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、吡啶基、3H-吲哚基、吲哚基、咔唑基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基或吗啉基，所述杂环基被0-2个R19取代；〔26〕本具体化的进一步优选的化合物为通式Ib的化合物：其中：R1选自：R2(R3)N-；R2NH(R2N＝)C-；R2R3N(CH2)p″Z-；R2NH(R2N＝)CNH(CH2)p′Z-；R2(R3)NC(O)-、R2(R5O)N(R2N＝)C-、R2(R3)N(R5ON＝)C-；，或n为0-1；p′为2-4；p″为4-6；Z选自一根键(即Z不存在)或O；R3选自H或C1-C5烷基；V为一根单键(即V不存在)，或-(苯基)-；X选自：-CH2-、-CHN(R16)R17-，或-CHNR5R5a-；Y选自：羟基，C1-C10烷氧基，甲羰氧甲氧基；乙羰氧甲氧基；叔丁羰氧甲氧基；环己羰氧甲氧基；1-(甲基羰氧)乙氧基；1-(乙基羰氧)乙氧基；1-(叔丁基羰氧)乙氧基；1-(环己基羰氧)乙氧基；异丙氧羰氧甲氧基；叔丁氧羰氧甲氧基；1-(异丙氧羰氧)乙氧基；1-(环己氧羰氧)乙氧基；1-(叔丁氧羰氧)乙氧基；二甲氨基乙氧基；二乙氨基乙氧基；(5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；(5-(叔丁基)-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；(1，3-二氧-5-苯基-环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；1-(2-(2-甲氧丙基)羰氧基)乙氧基；R18a选自：0-2个R19取代的C1-C4烷基；0-2个R19取代的C2-C4烯基；0-2个R19取代的C2-C4炔基；0-2个R19取代的C3-C4环烷基；0-2个R19取代的芳基；0-2个R19取代的芳基(C1-C4烷基)；杂环系统，该杂环系统选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、吡啶基、3H-吲哚基、咔唑基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基或吗啉基，所述杂环被0-2个R19取代；杂环系统取代的C1-C6烷基，该杂环系统选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑啉基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、吡啶基、3H-吲哚基、吲哚基、咔唑基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基或吗啉基，所述杂环基被0-2个R19取代；〔27〕本第五个具体化的进一步优选的化合物为通式Ib的化合物，其中：R1为R2NH(R2N＝)C-或R2NH(R2N＝)CNH-，V为苯基或吡啶基；或R1为V为一单键(即V不存在)；n为1-2；R3为H或C1-C5烷基；X选自：

    -CH2-，

    -CHN(R16)R17-，或

    -CHNR5R5a-；W选自：或m为1-3；Y选自：羟基，C1-C10烷氧基，甲羰氧甲氧基；乙羰氧甲氧基；叔丁羰氧甲氧基；环己羰氧甲氧基；1-(甲基羰氧)乙氧基；1-(乙基羰氧)乙氧基；1-(叔丁基羰氧)乙氧基；1-(环己基羰氧)乙氧基；异丙氧羰氧甲氧基；叔丁氧羰氧甲氧基；1-(异丙氧羰氧)乙氧基；1-(环己氧羰氧)乙氧基；1-(叔丁氧羰氧)乙氧基；二甲氨基乙氧基；二乙氨基乙氧基；(5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；(5-(叔丁基)-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；(1，3-二氧-5-苯基-环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；1-(2-(2-甲氧丙基)羰氧基)乙氧基；R19选自H、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、环丙基甲基、芳基、或苄基；R20和R21二者均为H；R22为H、C1-C4烷基或苄基。〔28〕第五个具体化的特别优选的化合物为通式Ib的化合物，或它们的药物上可以接受的盐，选自：2-(R，S)-2-羧甲基-1-(5-(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]哌啶；2-(R，S)-2-羧甲基-1-(5-(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氮杂；2-(R，S)-2-羧甲基-1-(5-(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]吡咯烷；3-(R，S)-羧甲基-4-(5-(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]哌嗪-2-酮；6-(R，S)-羧甲基-1-(5-(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]哌啶-2-酮；5-(R，S)-羧甲基-1-(5-(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]吡咯烷-2-酮；7-(R，S)-羧甲基-1-(5-(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氮杂环丁烷-2-酮；2-(R，S)-羧甲基-1-(5-(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]吡唑烷；3-(R，S)-羧甲基-4-(5-(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]吗啉。

    本发明中已发现，上面的通式I的化合物是细胞-基质和细胞-细胞粘附过程的有用的抑制剂。本发明包括通式I的新化合物和使用这类化合物预防或治疗由于细胞往细胞内基质不正常粘附引起的疾病的方法，该方法包括给需要这种治疗的宿主服用治疗有效量的通式I的这类化合物。

    本发明还发现，上面的通式I的化合物是糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)有用的抑制剂。本发明的化合物抑制所有已知的内源性血小板激动剂引起的血小板活化和聚集。

    本发明还提供了包括通式I的化合物和药物上可以接受的载体的药物组合物。

    本发明的通式I的化合物可用于治疗(包括预防)血栓栓塞性疾病。这里使用的术语“血栓栓塞性疾病”包括血小板活化和聚集，例如动脉或静脉的心血管或脑血管血栓栓塞性疾病，例如包括血栓、不稳定的心绞痛、首发性或再发性心肌梗死、缺血性骤死、瞬间缺血发作、中风、动脉狭窄、静脉血栓、深部静脉血栓、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉和脑动脉血栓、心肌梗死、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、或与糖尿病有关的栓塞，包括给需要这类治疗的哺乳动物服用治疗有效量的上述通式I的化合物。

    本发明的通式I的化合物可用于治疗或预防包括细胞粘附过程的其它疾病，包括但不限于炎症、骨降解、类风湿性关节炎、哮喘、变态反应、成年人呼吸道窘迫综合症、移植对宿主疾病、器官移植的排斥反应、败血性休克、牛皮癣、湿疹、接触性皮炎、骨质疏松、骨关节炎、动脉粥样硬化、肿瘤、癌转移、糖尿病性的视网膜疾病、炎症性肠疾和其它自动免疫疾病。本发明的通式I的化合物还可用于创伤愈合。

    本发明的化合物可用于抑制纤维蛋白原向血小板上结合，抑制血小板聚集，治疗血栓形成或栓形成，或预防哺乳动物血栓或栓形成。本发明的化合物可用来阻断哺乳动物的纤维蛋白原作用于它的受体位点。

    本发明的化合物可以让那些希望抑制纤维蛋白原结合到血小板膜糖蛋白复合物IIb/IIIa受体的病人服用。它们可用于外周动脉外科(动脉移植、颈动脉内膜切除)和心血管外科，后者涉及动脉和器官操作，和/或血小板与人工表面的相互作用，导致血小板聚集和消耗，这里的血小板聚集可形成血栓和血栓栓塞。本发明的化合物可以给这些外科病人服用，预防形成血栓和血栓栓塞。

    在心血管外科中常规使用体外循环以便给血液充氧。血小板粘附到体外循环路线的表面。粘附取决于血小板膜上的GPIIb/IIIa与吸附在体外循环线路表面的纤维蛋白原之间的相互作用。由人工表面释放的血小板降低出血功能。服用本发明的化合物可以防止这类体内(ex vivo)粘附。

    本发明的化合物可用于其它体内应用以便防止其它生物样品的细胞粘附。

    这些化合物的其它应用包括防止血小板血栓、血栓栓塞、和溶血栓治疗期间和治疗之后的再狭窄和防止冠状动脉和其它动脉成形术后及冠状动脉旁路操作之后的血小板血栓、血栓栓塞和再狭窄。本发明的化合物还可以用来防止心肌梗死。本发明的化合物可用作治疗血栓栓塞性疾病中的溶栓药物。

    本发明的化合物亦可与一种或多种别的治疗剂联合给药，别的治疗剂选自：抗凝剂或凝血抑制剂，例如肝素或华法令；抗血小板药或血小板抑制剂，例如阿司匹林、piroxicam，或ticlopidine；凝血酶抑制剂，例如硼肽、水蛭素或argatroban；或溶栓剂或纤溶剂，例如血浆纤维蛋溶酶原激活剂、anistreplocse、尿激酶、或链激酶。

    本发明的通式I的化合物可以与一种或多种前面的别的治疗剂联合给药，从而减小每种药达到所需疗效的剂量。这样一来，本发明的联合治疗允许使用较低剂量的每种组份，从而降低各成分的副作用和毒性。较低的剂量可使化合物的副作用的强度减到最低，这样得到的安全度幅度相对于单一使用每种成分得到的安全度幅度就增大了。这类联合治疗可被用于在治疗血栓栓塞性疾病时达到协同或加和的疗效。

    “治疗有效量”是指在细胞或哺乳动物中单独用通式I的化合物或通式I的化合物与一种另外的治疗剂联合使用预防或改善血栓栓塞性疾病的病情或疾病进展时有效的通式I的化合物的量。

    “联合给药”或“联合治疗”是指通式I的化合物与一种或多种别的治疗剂同时给予被治疗的哺乳动物。联合给药时，各组分可以同时给或按任何次序在不同的时间点顺序给。这样一来，虽然各组分可以分开给药，但给药时间应充分接近以便产生期待的疗效。

    这里使用的术语抗凝剂(或凝血抑制剂)是指抑制血液凝固的药物。这类药物包括华法令(以CoumadinTM出售)和肝素。

    这里使用的术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)是指抑制血小板功能的药物，例如抑制血小板聚集、血小板粘附或血小板颗粒释放的药物。这类药物包括各种已知非甾体抗炎药(NSAIDS)，例如阿司匹林、异丁苯丙酸、萘普生、sulindac、消炎痛、甲灭酸酯、droxicam、双氧灭痛、苯磺唑酮、和piroxicam，包括它们的药物上可以接受的盐或前药。在NSAIDS中，阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)和piroxicam为优选。Piroxicam可从Pfizer公司(New York，NY)买到，商品名为FeldaneTM。其它适宜的抗血小板药包括ticlopidme，包括它们的药物上可以接受的盐类或前药。Ticlopidine由于已知在使用中对胃肠道温和，所以也是优选的化合物。仍有其它适宜的血小板抑制剂，包括血栓素A2-受体拮抗剂和血栓素-A2-合成酶抑制剂，以及它们的药物上可以接受的盐或前药。

    这里使用的短语凝血酶抑制剂(或抗凝血酶剂)是指血清蛋白酶凝血酶抑制剂和其它凝血酶合成抑制剂，例如XA因子。通过抑制凝血酶，破坏各种凝血酶介导的过程，例如凝血酶介导的血小板活化(即血小板聚集，和/或纤维蛋白溶酶原活化抑制剂-1-和/或5-羟色胺的颗粒分泌)和/或纤维蛋白形成。这类抑制剂包括硼精氨酸衍生物和硼肽，水蛭素和argatroban，包括它们的药物上可以接受的盐和前药。硼精氨酸和硼肽包括硼酸的N-乙酰化和肽衍生物，例如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、全精氨酸和它们的对应的异硫脲类似物的C-端α-氨酸硼酸衍生物。这里使用的术语水蛭素包括水蛭素的适宜的衍生物或类似物，这里称为hirulogs，例如disulfatohirudin。硼肽凝血酶抑制剂包括kettner等在美国专利号5,187,157和欧洲专利申请书公开号293881A2中描述的化合物，其中的发明在本文中作为参考，其它合适的硼精氨酸衍生物和硼肽凝血酶抑制剂包括PCT申请书公开号92/07869和欧洲专利申请书公开号471651A2中描述的那些化合物，其中的发明在本文中作为参考。

    这里使用的短语溶血栓(或纤维蛋白溶解)药(或溶血栓剂或纤维蛋白溶解剂)是指溶解血块(血栓)的药物。这类药物包括组织纤溶酶原激活剂，anistreplase、尿激酶或链激酶，包括它们的药物上可以接受的盐或前药。组织纤溶酶原激活剂(tpA)可以从Genentech公司(南旧金山，加利福尼亚)买到。这里使用的术语anistreplase是指茴香酰化的纤维蛋白溶酶原链激酶激活剂复合物，例如见于欧洲专利申请号028,489中所述，其中的发明在本文中全文作为参考。Anistreplase作为商品以EminuseTM的名称出售。这里使用的术语尿激酶是指双链和单链尿激酶两种，后者亦称前尿激酶。

    本发明的通式I的化合物与这类另外的治疗剂联合给药比单独使用本发明的化合物和另外的药物有充分的好处，这样做，同时也可以允许各种组分以低剂量使用。较低的剂量使副作用的强度减到最小，从而安全了提高安全度的界限。

    已知GPIIb/IIIa在转移的肿瘤细胞中是过度表达的。本发明的化合物或联合的产品也可用于治疗，包括预防癌转移。

    本发明的化合物亦可用作标准或参考化合物，例如在包括纤维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa的测定或检测中用作定性标准或对照。这类化合物可作为商品试剂盒提供，例如用于包括GPIIb/IIIa的药物研究。本发明的化合物还可以用于包括血小板GPIIb/IIIa的诊断检测。

    这里描述的化合物可有不对称中心。除非加以指明，否则本发明就应包括所有对映异构体、非对映异构体和外消旋体的许多烯的几何异构盐、C＝N双键和类似的结构均可存在于这里描述的化合物中，而且本发明期待所有这类稳定的异构体。应当认识到，含手性碳的本发明的化合物可以作为光学活性异构体或外消旋体分离的文献中熟悉如何制备光学活性体，例如通过外消旋体拆分或从光学活性的原料合成。只要不特别指出专属的立体化学或异构体，那么所有的对映异构体，非对映异构体，外消旋体和所有的几何异构体就都是想要的。

    当任何取代或任何通式中出现多于一次的任何可变性时(例如但不限于R2、R4、R6、R7、R8、R12和R14、等等)，它在每次事件中的定义就应独立于在每个其它事件中的定义。于是，例如若表明一个基团被0-2个R4取代，而且在每次事件中R4都独立选自定义的可能的R4清单。例如对于-N(R5a)2，也是N上的2个取代基中的每一个R5a都独立选自定义的可能的R5a清单。例如，类似地对于-C(R7)2-，C上的2个R7取代基中的每一个R7都独立选自定义的可能的R7清单。

    当与取代基连接的键显示与连接环上两个原子的链交叉时，那么这类取代基便可以连接到环的任一原子上。当一根键将取代基连到别的基团时，而该键未特别表明或该键连接的这类别的基团未特别表明，那么这类取代基便可与这类别的基团上的任何原子成键。

    当列出的取代基示指明是通过何原子键连到通式I的化合物的其它部位时，那么该取代基便可通过自身的任何原子与母核键连。例如当取代基是哌嗪基、哌啶基或四唑基时，只要不特别指明，那么所述哌嗪基、哌啶基、四唑基便可通过这类基中的任一原子与通式I化合物的其它部位结合。

    允许取代基组合和/或变化的条件是这种组合能形成稳定的化合物。这里说的稳定的化合物或稳定的结构是指从反应混合物中分离产物使达到合格纯度和配方成有效的治疗剂时，该化合物或结构足够承受分离过程的影响。

    这里使用的术语“取代的”是指标示原子上的一个或多个氢原子被选自指明的基取代，条件是不超出标示原子的正常价，而且这种取代生成稳定的化合物。当一个取代基为酮(即＝0)时，那么原子的2个氢被取代。

    这里使用的“烷基”包括含稳定碳数(例如“C1-C10”表示烷基含1-10个碳原子)的支链或支链饱和脂肪烃基两种基；“卤代烷基”包括含特定碳数的支链和直链饱和脂肪烃基被1个或多个卤素取代(例如-CvFw，其中v＝1-3；w＝1至(2v+1))；“烷氧基”表示指明碳数的烷基通过氧桥相连；“环烷基”包括饱和环基，包括单环、双环或多环系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环壬基和金刚烷基；“双环烷基”包括饱和双环烷基，例如〔3.3.0〕双环辛烷、〔4.3.0〕双环壬烷、〔4.4.0〕双环癸烷(十氢萘)、〔2 2.2〕双环辛烷等。“烯基”包括直链或支链烃链，该烃链的任何稳定点中可存在一根或多根不饱和碳-碳键，例如乙烯基、丙烯基等；“炔基”包括直链或支链烃链，该烃链的任何稳定点中可存在一根或多根碳-碳三键，例如乙炔键、丙炔键等等。

    术语“亚烷基”、“亚烯基”、“亚苯基”等是指烷基、烯基或苯基分别通过2根键与通式I结构的其余部分连接。这类“亚烷基”、“亚烯基”、“亚苯基”等在这里可以改一种方式等价地表示为“-(烷基)-”、“-(烯基)-”和“-(苯基)-”等。

    这里使用的“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘；“反离子”用于表示小的负电荷实体，例如氯离子、溴离子、羟  离子、乙酸根、硫酸根等等。

    这里使用的“芳基”或“芳香残基”是指被0-3个取代基随意取代的苯基或萘基，取代基选自甲基、甲氧基、氨基、羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；术语“芳烷基”表示通过烷基桥连接的芳基。

    这里使用的“碳环”或“碳环残基”是指任何稳定的3-7元单环或双环或7-14元双环或三环，或最多26元多环碳环，任何一个环都可以是饱和的，部分不饱和的或芳香的。这类碳环的例子包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、苯基、联苯基、萘基、茚基、金刚烷基、或四氢萘基(1，2，3，4-四氢萘)。

    这里使用的“杂环”或杂环的“指稳定的5-7元单环或双环杂环，或7-10元双环杂环，这些环可以是饱和的、部分不饱和的或芳香的并由碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子构成，其中氮和硫杂原子可随意被氧化，氮原子可随意为四级的，并包括任何双环基，双环基中的任何上面定义的杂环被苯环并合。该杂环可通过任何杂原子或碳原子连接到它的附属基团上，形成稳定结构。若生成的化合物是稳定的，那么这里描述的杂环便可在碳原子或氮原子上被取代。这类杂环的例子包括但不限于吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异噁唑啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基或八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻嗯基、吡喃基、异苯并呋喃基、占吨基、phanoxathiinyl、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4αH-咔唑基、咔唑基、β-咔唑基、菲啶基、吖啶基、咱啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩吡嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基或噁唑烷基。还包括含上述杂环的并环或螺环化合物。

    这里使用的术语“杂芳基”是指芳香杂环基。这类杂环基优选为5-6元单环基或8-10元并双环基。这类杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、或异喹啉基。

    这里使用的术语“手性胺”指含手性中心的胺化合物。这类化合物作为例子但不作为限制包括辛可尼定、麻黄碱、2-苯基甘氨醇、2-氨基-3-甲氧基-1-丙醇、奎尼丁和伪林黄碱的对映异构体。

    这里使用的“药物上可以接受的盐”是指本发明的化合物的衍生物，其中通式I的母体化合物通过制备通式I化合物的酸或碱的盐进行修饰。药物上可以接受的盐的例子包括但不限于例如胺一类碱残基的矿酸或有机酸盐；例如羧酸一类酸残基的碱或有机盐；等等。

    “前药”被考虑为任何共价结合的载体，当哺乳动物服用了这类前药时在体内该载体释放通式I的活性母体药物。通式I的化合物的前药通过修饰存在于化合物中的功能基来制备，采用的方法应保证或按常规处理或体内修饰物可被切除放出母体化合物。前药包括通式I的化合物，其中的羟基、氨基、巯基、或羧基键合到任何基上，当给予哺乳动物时，可切除并分别形成游离羟基、氨基、巯基、或羧基。前药的例子包括但不限于通式I的化合物中的醇和胺功能基的乙酰化，甲酰化和苯甲酰化衍生物等。羧基和氨基前药的代表性例子包括在R2、R3和Y的定义之下。

    通式I的化合物的药物上可以接受的盐包括例如通式I的化合物在毒性的无机酸或有机酸生成的适宜的非毒性盐或季铵盐。这类适宜的非毒性盐包括例如由无机酸，例如由氯化氢、溴化氢、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硝酸等衍生的盐等；以及由有机酸，例如由乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、平荣酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、pamoicacid、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁二烯酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、isethionic acid衍生的盐等。

    本发明的药物上可以接受的盐可以通过常规的化学方法由含碱或酸残基的通式I的化合物合成。一般是将游离碱或酸与化学计量的或过量的期待的成盐的无机酸或有机酸或碱在适宜的溶剂或各种组合的溶剂中反应来制备。

    通式I的酸的药物上可以接受的盐是用适量的碱，例如用碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、或氢氧化镁，或用有机碱例如胺，例如二苄基亚乙基二胺、三甲胺、哌啶、吡咯烷、苄胺等，或用氢氧化四级铵，例如氢氧化四甲铵等反应制得。

    正如上面讨论的，本发明的药物上可以接受的盐可通过这些化合物的游离酸或碱型分别与化学计量的适宜的碱或酸在水中或在有机溶剂中，或在二者的混合物中反应制备，一般优选的溶剂为非水性介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适盐的清单见于(Reminton’sPharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418)，其中的发明在这里引作参考文献。

    这里引的所有参考文献中的发明在此全部作为参考。

                             合成

    本发明的化合物可以有机合成技术人员熟知的一系列方法制备。本发明的化合物可以使用后面描述的方法，结合合成有机化学文献中的已知合成方法，或技术人员认定的修改的方法进行制备。优选的方法包括，但不限于PTC专利申请号WO 95/14683中描述的方法和后面描述的方法。这里引用的所有参考文献都完全作为本文的参考。

    这里使用了下述缩写：β-Ala          3-氨基丙酸Boc             叔丁氧羰基Boc2O          二-叔丁基二碳酸酯BOP             六氟磷酸苯并三唑基-N-氧三(二甲氨基)磷鎓BSTFA           N，O-二(三甲基硅基)三氟甲基乙酰胺Cbz             苄氧羰基DCC             1，3-二环己基碳二亚胺DEAD            偶氮二羧酸二乙酯DEC             1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐DIEA            二异丙基乙基胺DCHA            二环己胺DCM             二氯甲烷DMAP            4-二甲氨基吡啶DMF             N，N-二甲基甲酰胺EtOAc           乙酸乙酯EtOH            乙醇HOBt            1-羟基苯并三唑IBCF            氯代甲酸异丁酯LAH             氢化锂铝NCS             N-氯代丁二酰亚胺NMM             N-甲基吗啉PPh3           三苯基膦pyr             吡啶TBTU            四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uroniumTFA             三氟乙酸THF             四氢呋喃

    合成本发明的化合物的适宜的方法是使用氧化腈与适宜的亲偶极剂进行偶极环加成反应，制备存在于通式I化合物中的异噁唑啉环(1，3-偶极环加成化学的综述见于1，3-Dipolar CycloadditionChemistry(Padwa，ed.)，Wiley，New  York，1984；Kanemasa andTsuge，Heterocycles 1990，30，719)。

    反应路线I描述了本发明的第二个具体化的化合物的合成顺序。按Liu等的方法(J.Org.Chem.1980，45，3916)适宜的取代羟胺用NCS在DMF中处理。得到肟酰氯用TEA原地脱氢卤得氧化腈。后者经历1，3-偶极环化为适宜的取代烯，以便提供异噁唑啉。另外，肟可被氧化性氯化，脱氯化氢，生成的氧化腈按照Lee的方法(Synthesis 1982，508)在相转移条件下被适当的烯截留。酯用有机合成人员熟知的常规方法水解得到期待的酸。含碱敏感功能基的中间体，例如腈，可以按Laganis和Ehenard的操作(Tetrahedron Lett.1984，25，5831)用三甲基硅烷醇钠以优良的化学选择性去酯化。使用标准偶联试剂，例如用DCC/HOBt将得到的酸与适当的取代α-或β-氨基酯偶联，得到腈-酰胺。在标准条件下该腈经咪(imidate)或硫咪接着酯皂化(LiOH，THF/H2O)转变剂为脒。反应路线I

    反应路线Ia说明了制备本发明的第二个具体化中化合物有关方法的一个例子。将3-(4-氰基苯基)-异噁唑啉-5-基乙酸转变为对应的脒，接着保护成Boc-衍生物并皂化，得到3-(4-Boc-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酸，并按照路线所示与β-氨基酸酯偶联。脱保护得到期待的异噁唑啉乙酰基-β-氨基丙氨酸酯。按上所述皂化得到游离酸。反应路线Ia

    反应路线Ib是合成第二个具体化合物的进一步的例子。用Gree等的方法(Bioorganic and Med.Chem Lett 1994，253)将市场上可以买到的4-氰基苯乙烯与3-氧代丙酸叔丁酯肟进行环加成反应，得到〔5-(4-氰基苯基)异噁唑啉-3-基〕乙酸叔丁酯。采用上面描述的方法，该中间体转变为通式I的化合物，该化合物中异噁唑啉环的方向与经反应路线I和Ia制备的化合物相反。反应路线Ib

    其中V为-(苯基)-Q-且Q不为单键的另外的乙酸异噁唑啉酯是制备通式I化合物的有用原料，该原料可按反应路线Ic所示用文献方法或改进的文献方法(D.P.Curran & J.Chao.J.Org.Chem.1988，53，5369-71；J.N.Kim & E.K.Ryu，Heterocycles 1990，31，1693-97)将适当取代的氯或溴肟与乙烯乙酸的酯进行环加成反应制备。反应路线Ic

                       R＝Ph或Et

    其中R2或R3为例如烷氧羰基的本发明的化合物可通过游离脒、胺或胍与活化的羰基衍生物反应，例如与氯甲酸烷基酯反应制备。在第二个具体化的化合物中，游离胺、脒和胍转变为这类氮-酰基化物可以在异噁唑啉乙酸与例如β-氨基酸偶联之前按反应路线Ia所示随意完成。

    其中Y为氧烷氧基例如为烷氧羰氧烷氧基的本发明的化合物可通过适当保护的通式I的羧酸与烷氧羰氧烷基氯在碘化物存在下，例如在碘化四丁铵或碘化钾存在下以及在酸清除剂存在下，例如在三乙胺或碳酸钾存在下按技术人员熟知的方法反应制备。

    适当的取代的外消旋β-氨基酸可以买到，或如反应路线II的方法1所示，按照Johnson和Livak(J.Am.Chem.Soc.1936，58，299)的方法由适宜的醛、丙二酸和乙酸铵制备。二烷基铜酸酯或烷基锂与4-苯甲酰氧基-2-氮杂环丁酮反应，再用无水酸的乙醇溶液处理(反应路线I的方法2)，或按WO9316038所述将β-酮酯还原性胺化(亦见于Rico et al.，J.Org.Chem.1993，58，7948-51)，可制备外消旋β-取代-β-氨基酯。对映纯的β-取代-β-氨基酸可以通过外消旋混合物的光学拆分得到或使用一系列方法制备，包括：反应路线II中方法3所示(见于Meier，and Zeller，Angew，Chem.Int.Ed.Engl.1975，14，32；Rodriguez，et al.Terahedron Lett.1990，31，5153；Greenlee，JMed.Chem.1985，28，434 and references cited within)Arndt-Eistert的对应α-氨基酸的同系化(homologation)和(AsymmetricSynthesis，Vol.5，(Morrison，ed.)Academic Press，New York，1985)所示的去氢氨基酸的对映选择性氢化(合成路线II方法4)。制备β-氨基酸衍生物的详细论文见于专利申请书WO 9307867，其中的发明在这里引作参考文献。反应路线II

    方法1

    按Synthesis，266-267，(1981)中所述，各种天冬氨酸衍生物经Hoffman重排，可进行N2-取代的二氨基丙酸衍生物的合成。

    使用一系列方法可以制备适当取代的吡咯乙酸、吡啶乙酸和六氢氮杂乙酸。按反应路线III中的方法1(见于Meier，and Zeller，Angew，Chem.Int.Ed.Engl.1975，14，32；Rodriguez，et al.Terahedron Lett.1990，31，5153；Greenlee，J.Med.Chem.1985，28，434和其中引的参考文献)将对应的脯氨酸进行Arndt-Eistert同系化可以方便地制备吡咯烷。如合成路线III方法2所示，将相应吡啶还原可制备哌啶。按照反应路线III中方法3所述，用氰硼氢化钠将对应的乙烯基酰胺还原，可以制备六氢氮杂。反应路线III方法1

    许多另外的适宜取代的杂环化合物可从市场买到或按技术人员熟知的方法容易被修饰。氨基酸经反应路线IIIa中方法1(见于Brown，et.al.J.Chem.Soc.Perkin Trans I 1987，547；Bettoni，et al.Tetrahedron1980，36，409；Clarke，F.H.J.Org Chem.1962，27，3251和其中的参考文献)中指明的步骤顺序可制备适宜取代的吗啉。按反应路线IIIa中方法2所述，适宜取代的二溴化物与苄肼缩合，接着与羟基乙酸乙酯进行Mitsunobu反应并脱保护可制备N-乙氧羰基甲基-1，2-二氮杂环(见于Kornet，et al.J.Pharm.Sci.1979，68，377；Barcza，et.al.J.Org.Chem.1976，41，1244和其中的参考文献)。反应路线IIIa方法1方法2

    本发明的第一个具体化的化合物的一般合成方案见于反应路线IV。在Mitsunobu条件下(见于Mitsnuobu，Syntheris 1981，1)适宜的Boc-保护的氨基醇与适宜取代的酚偶联，然后在1∶1乙醇/吡啶中用盐酸羟胺进行肟化。生成异噁唑啉，酯进行皂化，脱Boc(33％TFA/DCM)，得到本发明的化合物，总收率良好。反应路线IV

    本发明的第三个具体化中的螺环并合的异噁唑啉酰亚胺的合成用反应路线V指出的一般方案例示。肟酰氯与α-亚甲基二酯的偶极环加成得到异噁唑啉基二酯，该产物用硅烷醇方法去酯化。按Ishihara等的方法(见于Chem Pharm Bull.1992，40，1177-85)脱水得酸酐，接着用适宜取代的氨基酯形成酰亚胺得到螺环。另外，可以按照Culbertson等的方法(见于J.Med，Chem.1990，33，2270-75)由异噁唑啉二酯直接制备酰亚胺。生成脒或脱Boc后通过酯皂化，得到本发明的化合物，总收率良好。反应路线V

    反应路线VI描述的一般方案例示了本发明的第三个具体化中螺环并合的异噁唑啉基酰胺的合成。肟酰(oximinoyl)氯与α-亚甲基内酯进行偶极环加成反应，得到异噁唑啉内酯，该产物与适宜的氨基酯反应，得到酰胺(The Chemistry of the Amides(Zabicky，ed.)，p 96，Interscience，New York，1970；Prelog，et al.，Hely Chim，Acta 1959，42，1301；Inubushi，et al.，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1972，1252)，脒生成或脱Boc之后酯皂化，得到本发明的化合物，总收率良好。反应路线VI

    反应路线VII指出的一般方案列示了本发明的第三个具体化的螺环并合的异噁唑啉基环烷的合成。肟酰氯与适宜取代的α-亚甲基内酯的偶极环加成反应得到异噁唑啉基内酯。该内酯与适宜的烷基磷酸二甲酯锂反应，再用PCC氧化。生成的二酮基膦酸酯在K2CO3/18-冠-6存在下按Lim和Marquez的方法，(Tetrahedron Lett，1983，24，5559)经分子内Wittig反应。脒形成或脱Boc后酯皂化，得到本发明的化合物，总收率良好。反应路线VII

    用于制备本发明的化合物的亲偶极物可通过一系列反应制备。ω-链烯酸酯系列的亲偶极物可从市场买到或按Corey和Schmidt的方法(Tetrahedron Lett.1979，399，Scheme VIII，Method 1)从对应的ω-链烯醇氧化制备。α-亚甲基二酯和α-亚甲基内酯系列的亲偶极物可从市场买到或从对应的二酯按各种方法制备(见于Osbond，J.Chem.Soc.1951，3464；Ames and Davey，J.Chem.Soc.1958，1794；Vig，et al.，Ind.J Chem.1968，6，60；Grieco and Hiroi，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1972，1317，Scheme-VIII，Method 2)。3-(苯乙烯基)丙酸酯系列的亲偶极物可按Mitchell(Synthesis 1992，803)和Stille(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508合成路线VIII中的方法3)中引述的方法通过适宜的取代的溴-或碘氢桂皮酸与金属乙烯化物在钯催化下交叉偶联制备。反应路线VIII

    方法1

    方法2

    方法3

    其中b为双键的通式I的化合物可使用反应路线IX中指明的一条路线制备。按上面所述采用Elkasaby和Salem(Indian J.Chem.1980，19B，571-575)的方法将适当取代的3-(氰基苯基)异噁唑啉-5-基乙酸甲酯先溴化，后脱溴化氢，得到对应的异噁唑中间体。另外，氰苯基腈氧化物(按反应路线I所述从对应的氯肟制备)与适当的炔进行1，3-偶极环加成反应，可以直接得到该异噁唑中间体。用有机合成技术人员熟知的适当方法将酯水解，得到乙酸。使用标准偶联剂，例如用TBTU将生成的酸与适当取代的α-或β-氨基酯偶联，得到腈-酰胺。在标准条件下经imidate或thioimidate该腈转变为脒，得到前药酯。皂化得到酸。反应路线IX

    反应路线X说明了其中R1为(R2)(R3)N(R2N＝)CN(R2)-和V为亚苯基的通式I的化合物的制备。用上述条件适宜的N-保护的氨基苯基乙醛肟与乙烯基乙酸叔丁酯进行环加成反应，得〔3-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)异噁唑啉-5-基〕乙酸叔丁酯。该酯用氢氧化锂水解，得到游离酸，如前所述该酸可与适当取代的3-氨基丙酸甲酯偶联。脱保护之后，用Kim等的方法(Tetrahedron Lett.1993，48，7677)苯胺转变为对应的胍。最终脱Boc，得到通式I的胍基化合物。反应路线X

    反应路线XI说明了其中R1-U为苄酰胺的第二个具体化的化合物的制备例。在酸性条件下(J.Med.Chem.1991，34，851)通过腈与适宜的醇反应可将3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5-基-β-氨基丙氨酸酯转变为酰胺。3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5-基-β-氨基丙氨酸酯与适宜的卤化物反应可得到取代的酰胺(Synthesis，1978，303)按上所述皂化，得游离酸。反应路线XI

    其中U为吡啶基的本发明的化合物可通过数种方法制备。由容易得到的2-溴-4-吡啶基-carboxaldehyde容易制得2-氨基-4-吡啶基类似物(Corey，E.J.et al.，Tetrahedron Lett.1983，32，3291)。用适当的氨源取代溴或改用叠氮化钠取代溴再用技术人员熟知的技术还原可以适当地引入期待的氨基化物。用KCN在合成的适当步骤取代2-溴-5-吡啶基-carboxaldehyde中的溴可制得2-脒基-5-吡啶基类似物。将腈转变为脒，得到期待的产物。由6-氯-3-吡啶基carboxaldehyde(按照制备2-氨基-5-吡啶基类似物的方法)可制得6-氨基-3-吡啶基类似物。6-氯-3-吡啶基carboxaldehyde部分由6-氯-3-吡啶基羧酸(Aldrich)按文献已知技术制备。经制备2-脒基-5-吡啶基类似物的技术由6-氯-3-吡啶基carboxaldehyde容易制得6-氨基-3-吡啶基类似物。

    喹咛环carboxaldehyde原料的制备如下：通过Kanai，T.等的方法(Het.，1992，34，2137)制备的4-氰基喹咛可采用标准条件和(Tetrahedron Lett.1987，28，1847)的转变为期待的醛的同系化方法转变为喹咛环-4-carboxaldehyde。醛转变为肟，再氯化为氯化肟，然后得到关键的喹咛环氯肟化物，然后再加工为期待的化合物。

    反应路线XII中的一般方案例示了本发明的第三个具体化的螺环并合的异噁唑啉胺的合成。按文献已知方法(见于De Amici，M；Frolund，B.，Hjeds，H.；Krogsgaard-Larson，P.Eur.J.Med.Chem.1991，26，625；Mimura，M.，et al.Chem.Phram.Bull.1993，41，1971；Labouta，I.M.，；Jacobsen，P.；Thorbek，P.；Krogsgaard-Larson，P.；Hjeds，H.ActaChem.Scand.，Ser.B 1982，36，669)将适宜的肟与适宜的保护的亚甲基环胺进行偶极环加成反应，脱保护后得到螺环胺。该胺可用丝氨酸β-内酯引入功能基(Arnole，L.D.，Kalantar，T.H；Vederas，J.C.J.Am.Chem.Soc.1985，107，7105)，得光学活性产物。此外，该胺可与3-碘或3-氯苯丙氨酸衍生物反应(I：Marki，W.；Schwyzer，R.Helv.Chim.Acta 1975，58，1471；Cl：Bigge，C.F-Wu J-P；Drummond，J.R.Tetrahedron Lett.1991，32，7659；Benoiton，L.Can.J.Chem.1968，46，1549)，得到外消旋产物。反应路线XII

    2.氢解按反应路线XIII所示环加成反应亦可在引入丙酰基侧链之后完成。反应路线XIII

    表12和13中的化合物用合成路线XIV所示的组合合成方法制备。因而树脂衍生化并往上偶联保护的2，3-二氨基丙酸酯。将N3脱保护后，期待的异噁唑啉羧酸偶联到N3上。一旦异噁唑啉羧酸的末端胺被转化为希望的形态，便可移出终产物。反应路线XIV亦可为

    通过下面的方法和实施例可以进一步理解本发明的化合物和它们的制备，这些方法和实施例只是给出了本发明的例子，但不构成对本发明的限制。

                   买施例43N-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(R，S)-3-氨基-3-苯基丙酸A部分：4-氰基苯甲醛肟

    按照Kawase和Kikugawa的方法(J.Chem.Soc.，Perkin Trans I1979，643)用4-氰基苯甲醛制备。往4-氰基苯甲醛(1.31g，10mmol)与1∶1乙醇/吡啶(10ml)溶液中加盐酸羟胺(0.70g，10mmol)。得到的溶液室温搅拌18小时，减压浓缩至1半体积。往残留的溶液中加冰水，产品由溶液中结晶。用乙醇-水重结晶，用P2O5干燥，得1.46g(100％)期待的肟；mp：167.8-169.4℃。B部分：3-(3-丁烯酰基)氨基-3-苯基丙酸甲酯

    往乙烯乙酸(861mg，10.0mmol)，3-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐(2.37g，11.0mmol)和TEA(1.6ml，12mmol)与DCM(20ml)的溶液中于-10℃加DEC(2.11g，11.0mmol)。混合物于-10℃搅拌15小时。混合物依次用水，0.1M HCl、饱和NaHCO3水溶液及饱和NaCl水溶液洗，无水硫酸镁干燥。抽真空减压浓缩直至恒重，得2.36g(95％)期待的酰胺，为金色油状物，纯度适合于下步反应1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.28(m，5H)，6.78(bd，J＝7.7Hz，1H)，5.95(m，1H)，5.43(dt，J＝8.4，5.9Hz，1H)，5.25(m，2H)，3.61(s，3H)，3.04(d，J＝7.0Hz，2H)，2.88(dq，J＝15.0，5.9Hz，2H)。C部分：3-(R，S)-{5(R，S)-N-〔3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基〕氨基}-3-苯基丙酸甲酯

    往3-(3-丁烯酰基)氨基-3-苯基丙酸甲酯(816mg，3.30mmol)和4-氰基苯甲醛肟(按实施例1A部分制备，438mg，3.00mmol)与CH2Cl2(10ml)的溶液中加5％次氯酸钠溶液(“Clorox”，5.3ml，3.5mmol)。混合物迅速搅拌过夜(15小时)，分出的水层用CH2Cl2洗。合并有机层，用无水MgSO4干燥，减压浓缩。粗产品用闪式色谱纯化(70％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得731mg(62％)期待的异噁唑啉，为1∶1的非对映异构混合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(m，8H)，7.29(m，10H)，6.92(bm，2H)，5.42(m，2H)，5.16(m，2H)，3.64(s，3H)，3.60(s，3H)，3.48(m，2H)，3.26(dd，J＝17.3，7.7Hz，2H)，3.15(dd，J＝16.8，8.1Hz，1H)，2.85(m，2H)，2.69(m，2H)，D部分：3(R，S)-{5(R，S)-N-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基〕氨基}-3-苯基丙酸甲酯

    往3(R，S)-{5(R，S)-N-〔3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基〕氨基}-3-苯基丙酸甲酯(587mg，1.5mmol)与10％DCM/甲醇(55ml)的溶液中鼓2小时干燥HCl气。混合物搅拌18小时，减压浓缩。粗imidate溶入甲醇(20ml)，往里加碳酸铵。混合物搅拌18小时，然后过滤。滤液减压浓缩，残留物用闪式色谱纯化(CHCl3-20％甲醇/CHCl3梯度洗脱)。适宜的馏份减压浓缩，残留物减压放置到恒重，得193mg(32％)期待的脒；CIMS(NH3，e/z相对丰度)：409(M+H)+，100％。E部分：3(R，S)-{5(R，S)-N-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基〕氨基}-3-苯基丙酸，三氟乙酸盐

    3(R，S)-{5(R，S)-N-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基〕氨基}-3-苯基丙酸甲酯(45mg，0.113mmol)用0.5M LiOH(0.6ml，0.3mmol)按实施例1的F部分的方法皂化，得28mg(49％)产物，CIMS(NH3，e/z相对丰度)：412(M+H)+，100％。

                 实施例43A5(R，S)-N-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基〕氨基丙酸A部分：3-(3-丁烯酰基)氨基丙酸乙酯

    往冰冷却的乙烯乙酸(4.39g，51.0mmol)，3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(8.49g，55.3mmol)和TEA(7.8ml，56mmol)与DCM(50ml)的溶液中加DEC(10.54g，55.0mmol)。得到的混合物升温至室温过夜(18小时)。混合物依次用水，0.1M HCl，饱和NaHCO3水溶液，饱和NaCl水溶液洗，无水MgSO4干燥。用泵抽气减压浓缩。至恒重，得6.34g(67％)期待的酰胺，为金黄色油状物，纯度适合于下步反应；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.26(bs，1H)，5.98-5.85(m，1H)，5.25-5.17(m，2H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，3.52(q，J＝5.9Hz，2H)，2 99(dt，J＝7.0，1.1Hz，2H)，2.53(t，J＝5.9Hz，2H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)。B部分：(R，S)-N-〔3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基〕氨基丙酸乙酯

    往3-(3-丁烯酰基)氨基丙酸乙酯(556mg，3.00mmol)和4-氰基苯甲醛肟(按实施例1A部分的方法制备，292mg，2.00mmol)与CH2Cl2(7ml)的溶液中加5％次氯酸钠溶液(“Clorox”，4.2ml，2.8mmol)。得到的混合物快速搅拌过夜(15小时)，分出的水层用CH2Cl2洗。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。粗产品用闪式色谱纯化(乙酸乙酯/洗脱)，得386mg(58％)期待的异噁唑啉，mp：102.0-102.9℃。C部分：5(R，S)-3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基〕氨基丙酸乙酯

    往：5(R，S)-3-〔3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基〕氨基丙酸乙酯(1.65mg，5.00mmol)，5％DCM/EtOH(165ml)的溶液中鼓2小时干燥HCl气。18小时后减压蒸去溶剂，残留物溶入乙醇(100ml)，加碳酸铵(14.41g，150mmol)。得到的悬浮液室温搅拌18小时，过滤，滤液减压浓缩。残留物用乙醇/乙醚重结晶，得到713mg(41％)期待的脒。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(AB quartet，Δ＝16.8Hz，J＝8.4Hz，4H)，5.13(m，1H)，4.12(q，J＝7.3Hz，2H)，3.58(dd，J＝17.2-10.6Hz，1H)，3.44(m，2H)，3.26(dd，J＝17.2-7.3Hz，1H，与溶剂共存)，2.57(m，4H)，1.25(t，J＝7.3Hz，2H)，H部分：5(R，S)-3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基〕氨基丙酸

    往：5(R，S)-3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基〕氨基丙酸乙酯(346mg，1.00mmol)与乙醇(6ml)的溶液中加0.5M LiOH。混合时开始生成两性离子产物的沉淀。室温搅拌18小时后过滤收集固体，得365mg标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.86(AB quartet，Δ＝18.3Hz，J＝8.4Hz，4H)，5.21(m，1H)，3.57(dd，J＝17.2，10.6Hz，1H)，3.43(m，2H)3.25(dd，J＝17.2-7.3Hz，1H，与溶剂共存)，2.64(dd，J＝14.6，6.8Hz，1H)，2.52(m，3H)。

                    实施例278aN2-正丁氧羰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R)-基乙酰基〔-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯甲磺酸盐

    N2-正丁氧羰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯(500mg，1.03mmol)溶在20ml甲醇中，加甲磺酸(0.335ml，5mmol)。该溶液室温放置过夜，浓缩除去溶剂。残留物溶入20ml甲醇中，溶液室温放置过夜。浓缩除去溶剂，残留物用8ml 2-丙醇研磨。滤出固体产物，并温热使溶于12ml 2-丙醇。冷至室温后形成结晶的固体。混合物在冰箱中放置过夜。滤出结晶，用冷的2-丙醇洗，干燥。得230mg(41％)产物。ES-MS(M+1)：计算值：448.3；实测值：448.3。元素分析(C22H33N5O9S)：计算值：C，48.61；H，6.13；H，12.88；实测值：C，48.38；H，5.91；H，12.65。

                    实施例278bN2-正丁氧羰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

    往冰浴冷却的N2-正丁氧羰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐(600mg，1.24mmol)与20ml甲醇和20ml水的溶液中加1N LiOH(1.3ml，1.3mmol)，历时5分钟。溶液室温搅拌5小时。于25℃浓缩除去溶剂。残留物溶入3ml水、3ml乙腈和0.2ml TFA。反相HPLC纯化，得610mg(89％)产物。ES-MS(M+1)：计算值：434.3；实测值：434.3。

                     实施例298N2-正丁磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

    按实施例490a的方法制备。MS(ESI，e/z，相对丰度)：454(M+H)+，(100％)。

                   实施例299N2-苯磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

    按实施例490a的方法制备。MS(ESI，e/z，相对丰度)：474(M+H)+，(100％)。

                    实施例317N2-(2-苯基乙磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

    按实施例490a的方法制备。MS(ESI，e/z，相对丰度)：502(M+H)+，(100％)。

                      实施例445aN2-(β-苯乙烯基磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

    按实施例490a的方法制备。MS(ESI，e/z，相对丰度)：500(M+H)+，(100％)。

                         实施例478aN2-2，4，6-三甲基苯磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕- (S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，2H)，9.06(s，2H)，8.10(q，J＝6.22Hz，1H)，7.98(d，J＝9.52Hz，1H)，7.87(s，4H)，6.98(d，J＝4.40Hz，2H)，4.99(m，1H)，3.85(m，1H)，3.59-3.0(m，4H)，2.55(s，6H)，2.41(m，2H)，2.23(s，3H)，ppm；质谱(ESI)m/z，(M+H)+516.3(100％)，高分辨质谱(M+H)+，计算值：516.190344，实测值：516.189999.sd 088。

                     实施例479aN2-2-氯苯磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸M.P.138-140℃ 1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，2H)，9.27(s，2H)，8.30(dd，J＝4.40，9.15Hz，1H)，8.22(m，1)，7.96(d，J＝6.95Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.65(m，2H)，7.59(m，1H)，5.04(m，1H)，4.03(m，1H)，3.58(m，1H)，3.38(m，1H)，3.24(m，2H)，2.59(dd，J＝6.22，14.28Hz，1H)，2.43(m，1H)，ppm.MS(ESI)m/z，(M+H)+508.1(100％)，高分辨质谱(M+H)+，计算值：508.107096，实测值：508.106929.sd 089。

                        实施例485aNα-2，3，5，6-四甲基苯磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐M.P.148-150℃ 1H NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，2H)，9.29(s，2H)，8.09(m，1H)，7.97(dd，J＝4.40，9.15Hz，1H)，7.85(s，4H)，7.15(d，J＝7.32Hz，1H)，4.98(m，1H)，3.88(q，J＝6.96，15.75Hz，1H)，3.56(m，1H)，3.34-3.08(m，4H)，2.43(s，6H)，2.39(m，1H)，2.19(s，3H)，2.18(s，3H)，ppm.MS(ESI)m/z，(M+H)+530.2(100％)，高分辨质谱(M+H)+，计算值：530.208668，实测值：530.208357.sd 090。

                     实施例490aN2-正丙磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐A部分：N2-正丙磺酰基-N3-Boc-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯

    0℃下往N3-Boc-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯(按实施例20C部分的方法制备，410mg，1.88mmol)与CH2Cl2(5ml)的溶液中加丙磺酰氯(0.21ml，1.9mmol)和三乙胺(0.35ml，2.5mmol)，混合物升温至室温过夜(18小时)。混合物依次用0.1M HCl、饱和NaHCO3和饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得530mg(87％)期待的磺酰胺，为粘稠的油状物；CIMS(e/z，相对丰度)：342(M+H)+，(100％)。B部分：N2-正丙磺酰基-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐

    往纯净的N2-正丙磺酰基-N3-Boc-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯(520mg，1.60mmol)中加4M HCl/二氧六环(5ml，20mmol)。得到的溶液室温搅拌4小时，减压浓缩，得到油状物。用乙醚研磨(3×10ml)，真空干燥，得到383mg(92％)期待的胺，CIMS(e/z，相对丰度)：225(M+H)+，(100％)。C部分：N2-正丙磺酰基-N3-〔3-(4-(N-叔丁氧羰基脒基)苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯

    往3-(4-N-Boc-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酸(按实施例32制备，252mg，0.725mmol)，N2-正丙磺酰基-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐(189mg，0.726mmol)与DMF(5ml)的悬浮液中加三乙胺(0.30ml，2.2mmol)和TBTU(233mg，0.726mmol)。混合物室温搅拌4小时，然后用乙酸乙酯(30ml)稀释。溶液依次用水(4×20ml)，饱和NaHCO3溶液(30ml)，饱和NaCl水溶液洗，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，然后在真空中放置至恒重，得292mg(73％)期待的酰胺；MS(ESI，e/z，相对丰度)：554(M+H)+，(100％)。D部分：N2-正丙磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯TFA盐

    往N2-正丙磺酰基-N3-〔3-(4-(N-叔丁氧羰基脒基)苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯(284mg，0.513mmol)与CH2Cl2(4ml)的溶液中加TFA(2ml，26mmol)。室温2小时后减压浓缩，残留物用乙醚(3×5ml)研磨。得到的粉末放置在真空中至恒重，得260mg(89％)期待的苯甲脒；MS(ESI，e/z，相对丰度)：454(M+H)+，(100％)。E部分：N2-正丙磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

    往N2-正丙磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯(100mg，0.176mmol)与MeOH(1ml)的溶液中加0.5M LiOH(0.5ml，0.25mmol)反应在室温搅拌过夜(18小时)。混合物减压浓缩，再溶解于水，用1M HCl调pH至4。用反相HPLC纯化，得10mg(10％)期待的羧酸；MS(ESI，e/z，相对丰度)：440(M+H)+，(100％)。

                      实施例492aN2-对-异丙基苯磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(1H，s)，9.09(1H，s)，8.15(2H，m)，8.78(4H，d，J＝1.465Hz)，7.09(2H，d，J＝8.423Hz)，7.44(2H，m)，4.98(1H，m)，3.93(1H，m)，3.59(2H，m)，3.50(2H，m)，3.22(2H，m)，2.98(1H，m)，2.45(2H，m)，1.22(6H，m)，ppm.ESI-MS：516.3(M+H，100)+，游离碱。

                   实施例512N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基-2-氟苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐A部分：3-氟-4-甲基苯甲酰胺

    在干燥管保护下将3-氟-4-甲基苯甲酸(10g，65mmol)在氯化亚砜(100ml)中回流2.5小时。蒸去过量的氯化亚砜。油状酰氯产物用CH2Cl2(100ml)稀释并在冰浴中冷却。往里滴加浓氨水，继续在0℃下搅拌0.5小时。减压除去CH2Cl2，残留物用乙酸乙酯稀释。混合物依次用饱和Na2CO3水溶液洗(2×)，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得9.9g灰黄色固体；mp：161-163℃；IR(KBr)3382，1654cm-1；元素分析C8H8FNO：理论值：C，62.74；H，5.27；N，9.15；F，12.40。实测值：C，62.66；H，5.17；N，9.12；F，12.28。B部分：3-氟-4-甲基苯甲腈

    0℃下往A部分的酰胺(9.0g，59mmol)和三乙胺(17ml，120mmol)与CH2Cl2(80ml)的悬浮液中滴加三氯乙酰氯(7.3ml，65mmol)与CH2Cl2(20ml)的溶液。40分钟后混合物减压浓缩，残留物用乙醚稀释。该溶液依次用1M HCl、饱和NaHCO3、H2O和饱和食盐水洗，然后用无水MgSO4干燥，浓缩得固体；mp：45-47℃；IR(KBr)2232cm-1；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：135.0484，实测值：135.0482。C部分：2-氟-4-氰基溴苄

    在回流和氮气保护下N-溴代丁二酰亚胺(9.6g，54mmol)和B部分的产物(7.3g，54mmol)在CCl4(100ml)中用高强度可见光灯照射2小时。冷至环境温度后，混合物用硅藻层过滤，减压浓缩。粗产物用环己烷(4×)重结晶，得4.5g类白色针状固体；mp：75-77℃；IR(KBr)2236cm-1；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：213.9668，实测值：213.9660。D部分：2-氟-4-氰基苯甲醛

    C部分的溴苄(3.68g，17mmol)，三甲胺N氧化物的二水合物(7.6g，68mmol)，CH2Cl2(15ml)和DMSO(30ml)于0℃搅拌数小时，缓慢升温至环境温度过夜。混合物用水(30ml)和饱和食盐水(30ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(4×)。合并的有机层用饱和食盐水洗，用无水MgSO4干燥，浓缩得1.1g黄色固体：IR(KBr)2238，1706cm-1；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：150.0355，实测值：150.03341。E部分：2-氟-4-氰基苯甲醛肟

    D部分的苯甲醛(1.1g，7.4mmol)、盐酸羟胺(1.0g，15mmol)、K2CO3(1.0g，7.4mmol)，水(1ml)和甲醇(10ml)加热回流2.25小时。简短冷却后混合物用水稀释，过滤收集不溶性产物，再用水淋洗。高真空干燥得0.94g灰黄色无定形固体；mp：179-182℃；IR.(KBr)3256，2236，1556cm-1；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：165.0464，实测值：165.0455。F部分：3-(4-氰基-2-氟苯基)异噁唑啉-5-基乙酸甲酯

    E部分的肟与Clorox及乙烯乙酸甲酯按通常的方式反应，得到异噁唑啉，为黄色固体，收率32％；mp：92-94℃；IR(KBr)2240，1746cm-1；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：263.0832，实测值：263.0818。元素分析计算值：C13H11FN2O3：C，59.54；H，4.23；N，10.68；F，7.24。实测值：C，59.84；H，4.31；N，10.53；F，7.26。G部分：N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(4-叔丁氧羰基脒基-2-氟苯基)异噁唑啉-(R，S)-5-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯

    按通常的步骤将F部分的中间体转变为标题化合物：Pinner脒合成，脒Boc保护，酯皂化，并与2，3-二氨基丙酸磺酰胺酯缩合；MS(DCI，NH3)620(M+H)，520。H部分：N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基-2-氟苯基)异噁唑啉-(R，S)-5-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐

    G部分的中间体用4M HCl/二氧六环处理脱去Boc基，得到黄色胶状物；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：520.1666，实测值：520.1675。

                   实施例512AN2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基-2-氟苯基)异噁唑啉-(R)-5-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸酯盐酸盐A部分：N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(4-叔丁氧羰基脒基-2-氟苯基)异噁唑啉-(R，S)-5-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸酯

    实施例512G部分的中间体(0.60g，0.97mmol)用一水氢氧化锂(61mg，1.45mmol)与水(1ml)和甲醇(1ml)的溶液于室温皂化3天。混合物用乙酸乙酯萃取，水层用pH 4缓冲液酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥，浓缩，得0.427g清亮的玻璃体。该玻璃体用闪式色谱纯化，用甲醇/氯仿梯度溶剂系统洗脱，开始用氯仿，然后用2％、10％、15％和20％甲醇/氯仿洗脱，得0.360g(57％)清亮的玻璃体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.09(br，1H)，7.88-7.80(m，3H)，7.60-7.56(m，2H)，7.47-7.42(m，2H)，5.00-4.97(m，1H)，3.62-3.57(m，1H)，3.29-3.16(m，4H)，2.58-2.43(m，2H)，2.37(s，3H)，1.45(s，9H)，HRMS(FAB，甘油)计算值：(M+H)+：606.2034，实测值：606.2043。B部分：N2-(间-甲苯磺酰基) -N3-〔3-(4-脒基-2-氟苯基)异噁唑啉-(R)-5-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸酯盐酸盐

    A部分的中间体(0.344g，0.57mmol)溶于4M HCl/二氧六环溶液，室温搅拌21.5小时。该溶液用乙醚稀释，沉淀的固体干燥，得0.367g。该固体用超级流体手性制备HPLC，手性OG2英寸×25cm柱，用0.1％TFA、25％甲醇、75％CO2洗脱，流速为20ml/分，分离异噁唑啉异构体。第二次洗脱，得到(R，S)异构体，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.81(br，1H)，9.53(s，1.5H)，9.29(s，1.5H)，8.17(m，2H)，7.95(t，J＝7.7Hz，1H)，7.86(d，J＝12.0Hz，1H)，740(d，J＝9.5Hz，1H)，7.60-7.56(m，2H)，746-7.41(m，2H)，4.99-4.93(m，1H)，3.88-3.86(m，1H)，3.59-3.55(m，1H)，3.42-3.14(m，3H)，2.52-2.45(m，1H)，2.41-2.33(m，4H)，HRMS(FAB，甘油)计算值：(M+H)+：506.1510，实测值：506.1494。

                   实施例513N2-(正丁氧羰基)-N3-〔3-(3-脒基吡啶-6-基)异噁唑啉-5-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐

    用实施例514的方法制备得到灰黄色粉末；mp：90-110℃(分解)；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：449.2149，实测值：449.2140。

                   实施例514N2-(间甲苯磺酰基)-N3-〔3-(3-脒基吡啶-6-基)异噁唑啉-5-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐A部分：3-氰-6-吡啶甲醛肟

    5-氰基-2-甲基吡啶(25g，0.21mmol)和I2在DMSO(200ml)中加热回流1小时。冷至室温后加盐酸羟胺(16g，0.23mmol)，K2CO3(29g，0.21mmol)和水(21ml)。得到的混合物于80℃加热2小时，冷却，用水(100ml)和多量丙酮稀释，通过浓缩吸附到硅胶柱上用硅胶柱色谱纯化，用0％至50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到12.2g棕褐色固体；mp：204-207℃(分解)；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：148.0511，实测值：148.0516。B部分：3-(3-氰基吡啶-6-基)异噁唑啉-5-基乙酸甲酯

    实施例514A部分的肟按实施例516B部分的方法转化为异噁唑啉，收率76％，为黄色固体；mp：97-98℃(分解)；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：246.0879，实测值：246.0811。元素分析计算值：C12H11N3O3：C，58.77；H，4.52；N，17.13；实测值：C，58.74；H，4.51；N，17.11。C部分：3-(3-叔丁氧羰基脒基吡啶-6-基)异噁唑啉-5-基乙酸甲酯

    实施例514B部分的腈按实施例516D和E部分的方法(例外是需要0.6当量NaOMe)转变为脒，并按标准方法用Boc保护，纯化后得到黄色固体；mp：143℃(放出气体)；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：363.1668，实测值：363.1675。元素分析计算值：C17H22N4O5：C，56.35；H，6.12；N，15.46；实测值：C，56.35；H，6.10；N，15.39。D部分：3-(3-叔丁氧羰基脒基吡啶-6-基)异噁唑啉-5-基乙酸锂

    实施例514C部分的酯按实施例516F部分的方法皂化并冷冻干燥，定量地得到无色的无定形固体；mp：＞230℃；HRMS，e/z共轭酸的计算值：(M+H)+：349.1512，实测值：349.1527。E部分：N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(3-叔丁氧羰基脒基吡啶-6-基)异噁唑啉-(R，S)-5-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯

    D部分的羧酸锂与N2-(间-甲苯磺酰基)-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐按上述条件缩合，得到黄色泡泡糖状物。HRMS，e/z计算值：(M+H)+：603.2237，实测值：603.2223。F部分：N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(3-脒基吡啶-6-基)异噁唑啉-(R，S)-5-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐

    E部分的保护的脒用4M HCl/二氧六环处理，得黄色固体；mp：90℃(分解)；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：503.1713，实测值：503.1718。

                实施例514AN2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(3-脒基吡啶-6-基)异噁唑啉-(R)-5-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸三氟乙酸盐A部分：N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(3-叔丁氧羰基脒基吡啶-6-基)异噁唑啉-(R，S)-5-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸锂

    实施例514E部分的甲酯(0.16g，0.27mmol)与0.5M LiOH(0.54ml，0.27mmol)在甲醇(2ml)中室温搅拌进行皂化。混合物减压浓缩得0.16g(99％)棕黄色的固体；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：589.2081，实测值：589.2086。B部分：N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(3-脒基吡啶-6-基)异噁唑啉-(R)-5-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸三氟乙酸盐

    A部分的锂盐用4M HCl/二氧六环处理，得棕黄色泡泡糖状物。该泡泡糖状物用制备型反相HPLC纯化，Vydac C18 2×25cm柱，用梯度溶剂系统洗脱，开始用0.05％TFA水溶液，逐步进到80∶20 0.05％TFA水溶液：0.05％TFA乙腈溶液，历时50分钟，纯化后的物质用高水准流体制备手性HPLC分离异噁唑啉异构体，用手性OG 2英寸×25cm柱，用0.1％TFA、25％甲醇、75％二氧化碳为洗脱剂，流速为20ml/分钟。第二次洗脱的(R，S)异构体再按上述方法上反相制备HPLC，得标题化合物，为棕黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ2.31(dd，J＝15.0，7.0Hz，1H，partially obscured)，2.37(s，3H)，2.48-2.59(m，1H，在DMOS峰下)，3.02-3.15(m，1H)，3.22(dd，J＝17.6，10.6Hz，1H)，3.32-3.42(m，1H，在水峰下)，3.55(dd，J＝17.6，10.6Hz，1H)，3.82-3.92(m，1H)，4.98-5.11(m，1H)，7.39-7.49(m，2H)，7.54-7.61(m，2H)，8.08-8.15(m，3H)，8.25(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，9.01(d，J＝1.8Hz，1H)，9.24(br s，2H)，9.53(br s，2H)，12.78(很宽s，3H)，MS(ESI)489(M+H，65)，288(100)，245(27)。

                 实施例515N2-(正丁氧羰基)-N3-〔3-(3-脒基吡啶-5-基)异噁唑啉-5-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐

    按照与实施例516类似的方法，使用上面的条件将实施例514E部分的化合物与N2-(正丁氧羰基)-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐偶合，然后用4M HCl/二氧六环脱Boc，得到淡黄色粉末；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：449.2149，实测值：449.2154。

                  实施例516N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(2-脒基吡啶-5-基)异噁唑啉-5-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐A部分：2-氯-5-吡啶甲醛肟

    2-氯-5-甲酰基吡啶(211g，15mmol)与盐酸羟胺按常规方法缩合，得到肟1.5g，为黄色结晶性固体；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：157.0169，实测值：157.0175。B部分：3-(2-氯吡啶-5-基)异噁唑啉-5-基乙酸甲酯

    将次氯酸钠(5％重量，20ml)滴加到A部分的肟(1.13g，7.2mmol)、乙烯乙酸甲酯(70％纯度，3.0g，21mmol)，CH2Cl2(40ml)和DMF(4ml)的混合物中，历时1.75小时，同时室温搅拌。蒸去CH2Cl2，混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗(5×)和饱和食盐水洗，然后用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。硅胶色谱纯化，用0％至70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得1.4g固体；mp：94-96℃；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：255.0536，实测值：255.0531。C部分：3-(2-氰基吡啶-5-基)异噁唑啉-5-基乙酸甲酯

    在氮气保护下将B部分的氯代吡啶(0.51g，2.0mmol)、氰化锌(0.23g，2.0mmol)、pd(pph3)4(0.12g，0.10mmol)和DMF(2ml)在80℃加热3天。冷却并浓缩之后，混合物通过从CHCl3中浓缩先吸附到硅胶上。用硅胶色谱纯化，用0％至90％乙酸乙酯/己烷洗脱，得0.28g浅黄色固体；mp：115-116℃；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：246.9879，实测值：246.0880。元素分析计算值：C12H11N3O3：C，58.77；H，4.52；N，17.13；实测值：C，58.68；H，4.48；N，16.90。D部分：3-(2-脒基吡啶-5-基)异噁唑啉-5-基乙酸甲酯甲酸盐

    C部分的氰基吡啶(0.47g，1.9mmol)和甲醇钠(由金属钠就地制备，4mg，0.2mmol)在无水甲醇(6ml)中于环境温度搅拌16小时，之后1H NMR指示完全生成imidate甲醇〔(注意，9.25(s，1H)和3.92(s，3H)〕。往反应混合物中加甲酸铵(0.60g，9.5mmol)，再搅拌7小时。通过减压浓缩将混合物吸附到硅胶上。用硅胶色谱纯化，用0％至20％甲醇/氯仿洗脱，浓缩后得0.61g脒，为米色固体。mp：180-182℃(分解)；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：263.1144，实测值：263.1148。E部分：3-(2-叔丁氧羰基脒基吡啶-5-基)异噁唑啉-5-基乙酸甲酯

    D部分的脒按标准方法用Boc保护，硅胶色谱纯化之后得41％产率的无色泡泡糖状物；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：363.1668，实测值：363.1682。F部分：3-(2-叔丁氧羰基脒基吡啶-5-基)异噁唑啉-5-基乙酸锂

    E部分的甲酯(0.37g，1.0mmol)与0.5M LiOH在甲醇中室温搅拌进行皂化。减压除去甲醇，然后将水性混合物冷冻并冷冻干燥，定量地得到浅黄色固体；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：349.1512，实测值：349.1531。G部分：N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(2-脒基吡啶-5-基)异噁唑啉-5-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐

    F部分的羧酸锂与N2-(间-甲苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐用上面描述的条件缩合，然后用4M HCl/二氧六环标准地脱Boc，得到黄色无定形固体。HRMS，e/z计算值：(M+H)+：503.1713，实测值：503.1707。

                 实施例516AN2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(2-脒基吡啶-5-基)异噁唑啉-(R，S)-5-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸三氟乙酸盐

    实施例516G部分的甲酯(31.4mg，54.6mmol)溶解在6M盐酸水溶液(1ml)中，混合物室温搅拌44小时。该黄色的溶液浓缩并按实施例514A B部分描述的方法用制备型反相HPLC纯化，得到25.0mg(75％)白色固体。mp 158.5- 161.5℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 2.31-2.44(m，1H)，2.37，2.38(单峰，3H)，2.50-2.60(m，1H，在DMSO峰下)，3.00-3.10(m，0.5H)，3.12-3.36(m，2H)，3.38-3.48(m，0.5H)，3.60(ddd，J＝17.2，10.6，5.9Hz，1H)，3.85-3.95(m，1H)，4.955.11(m，1H)，7.39-7.45(m，2H)，7.52-7.60(m，2H)，8.10-8 22(m，2H)，8.28-8.40(m，2H)，9.06(s，1H)，9.37(br s，2H)，9.60(br s，2H)，MS(ESI)489(M+H，游离碱，100)，214(17)。

                  实施例528aN2-O-溴苯羰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸

    由容易制备的N2-氨基-3-〔(4-叔丁氧羰基脒基)苯基异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基-叔丁基丙酸酯通过普通的酰化技术用2-溴苯甲酰氯得标题化合物，由该标题化合物制得它的TFA盐。用TFA除去叔丁基保护基，得到期待的产物，为无色结晶。M.P.172-174℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.51-7.63(m，3H)，7.28(m，2H)，7.12(dd，1H)，6.61(m，1H)，5.05(m，1H)，4.81(q，1H)，3.80(d，3H)，3.06(m，1H)，2.53(m，2H)，1.53(s，9H)ppm；ESI质谱516(M+H，100游离碱)；高分辨质谱，计算值(C22H23BrN5O5)：516.088255；实测值：516.086811(游离碱)，se 729

                   实施例536N2-(2，5-二甲基-4-氯苯磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

    按实施例490a的方法制备。MS(ESI，e/z，相对丰度)：536(M+H)+，(100％)。

                   实施例540N2-甲基苯基羰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸

    得到的产物为无色结晶，M.P.166-168℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.38(b，2H)，9.18(b，2H)，8.42(t，1H)，8.20(m，1H)，7.21(d，J＝10.2Hz，4H)，5.00(m，1H)，4.50(m，1H)，3.30-3.73(m，3H)，2.58-2.65(dd，1H)，2.41-2.50(dd，1H)，2.34(s，3H)ppm；ESI质谱452(M+H，100游离碱)；HRMS计算值(C22H26N5O5)：452.193394；实测值：452.1922251(游离碱)，se 728

                        实施例540aN2-甲基苯磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸

    得到的产物为无色结晶，M.P.136-138℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(b，2H)，9.27(s，2H)，8.18(m，2H)，7.80(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(t，1H)，7.32(q，2H)，4.96(m，1H)，3.90(b，1H)，3.81(q，1H)，3.40-3.60(m，2H)，3.04(m，2H)，2.60(s，2H)，2.24(dd，J＝7.7和15.6Hz)ppm；ESI质谱488(M+H，100游离碱)；HRMS计算值(C22H25N5SO6)：488.160381；实测值：488.16292(游离碱)，se 728

                   实施例606N2-对甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-胍基苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯TFA盐A部分：按照实施例602的方法制备二-Boc-胍基-α-甲苯甲酰基甲酯。脱Boc保护基得到实施例606的化合物的TFA盐。1H NMR(DMSO)δ8.30(dd，2H)，8.09(m，1H)，7.68(dd，J＝8.2Hz，2H)，7.60(d，J＝8.0Hz，4H)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28(dd，J＝8.4Hz，2H)，4.88(m，1H)，4.00(m，1H)，3.42(dt，1H)，3.38(d，3H)，3.05-3.33(m，3H)，2.40(m，1H)，2.36(s，3H)，2.25(m，1H)ppm；HRMS计算值(C23H29N6O6S)：517.186930；实测值：517.186911，sa 710B部分：A部分的产物用氢氧化锂皂化，得到实施例605的产物，用二氯甲烷和乙醚重结晶后的产率为39％。1H NMR(CD3OD)δ8.29(brd，s，2H)，8.05(brd，s，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，2H)，7。70(dd，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，4H)，5.02(m，1H)，3.85(m，1H)，3.60(m，2H)，3.41(m，1H)，3.20(m，1H)，2.64(dd，1H)，2.43(dd，1H)，2.40(s，3H)；HRMS计算值(C22H27N6O6S)：503.171280；实测值：503.170531，sa 760

                     实施例625N2-对甲苯磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基苯甲基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐A部分：1-β-硝基亚乙基-4-苯甲腈(Bourgvignon，J.et al.，Can.J.Chem.，1985，63，2354)(0.9g，5.17mmol)按Nakamura等的方法(Chem.Lett.，1985，523)还原，得到0.73g(80％)期待的产物。1H NMR(CDCl3)δ7.73(d，J＝8.42Hz，2H)，7.43(d，J＝8.42Hz，2H)，4.75(d，J＝6.96Hz，2H)，3.48(d，J＝6.96Hz，2H)ppm；质谱(CH4-CI)m/z(M+H)+177(100％)。B部分：1-β-硝基乙烷-4-苯甲腈(1.38g，7.8mmol)与丙烯酸叔丁酯(1.4ml，9.4mmol)按Curran，D.P.等的方法(J.Org.Chem.，1988，53，5369)缩合，得到粗酯。由于该粗酯不好纯化故在30ml 30％TFA/二氯甲烷中水解48小时。得到的粗酸用NaHCO3水溶液水解。水层酸化，用CH2Cl2萃取，无水MgSO4干燥，得到1.48g(80％)桔黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.97(brd，1H)，7.64(d，J＝8.42Hz，2H)，7.36(d，J＝8.42Hz，2H)，5.07(dd，J＝6.59，10.98Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.20(m，2H)ppm。C部分：B部分的产物(366mg，1.6mmol)与L-Nα-对甲苯磺酰基-2，3-二氨基丙酸甲酯用实施例43D的方法偶联。用硅胶色谱纯化(2％甲醇/二氯甲烷洗脱)得388mg(50％)产物。mp 141-144℃；1H NMR(CDCl3)δ7.75-7.65(m，2H)，7.60(d，2H)，7.45(d，2H)，7.30(dd，2H)，7.20(m，1H)，5.50(dd，1H)，4.99(m，1H)，4.20-3.99(m，1H)，3.90-3.70(m，3H)，3.55(s，3H)，3.30(m，3H)，2.42(s，3H)ppm；质谱(NH3-CI)m/z(M+H)+  485.2(100％)；IR(KBr)3276，1738，1666，1538，1338，1162，862，822cm-1。D部分：C部分的产物(360mg，0.74mmol)进行前面描述的Pinner反应。用硅胶色谱纯化(5％-15％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到313mg(75％)产物。mp133-137℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.20(brd，2H)，8.26(t，J＝5.86Hz，1H)，7.80(d，J＝8.06Hz，2H)，7.63(d，J＝8.06Hz，2H)，7.51(d，J＝8.06Hz，2H)，7.38(d，J＝8.06Hz，2H)，4.87-4.73(m，1H)，3.98-3.89(m，1H)，3.80(s，2H)，3.34(s，3H)，3.34-3.31(m，3H)，3.28(m，2H)，2.98(dd，J＝6.23，17.21Hz，1H)，2.37(s，3H)ppm；质谱(ESI)m/z(M+H)+ 505.2(100％)；E部分：往D部分的产物中(182mg，0.338mmol)加1ml MeOH，接着加氢氧化锂(31mg，0.74mmol)。混合物搅拌18小时，减压蒸去溶剂，加水。加HCl至生成沉淀。滤出固体，并在2ml HCl中搅拌1小时。减压除去酸，得到含15％甲酯的72mg产物。用标准HPLC技术纯化，得到期待的产物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，2H)，9.08(s，2H)，8.14-8.07(m，2H)，7.78(d，J＝7.32Hz，2H)，7.66(dd，J＝2.19，8.42Hz，2H)，7.51(d，J＝7.69Hz，2H)，7.36(d，J＝8.42Hz，2H)，4.86-4.69(m，1H)，3.92-3.80(m，1H)，3.79(s，2H)，3.30-2.90(m，4H)，2.49(s，3H)ppm；质谱(ESI)m/z(M+H)+ 488.3(100％)；

                     实施例666N2-(甲基)-N2-间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐A部分：作为实施例300的前体得到的N3-〔3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-N2-间-甲苯甲酰基-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯进行氨磺酰基的选择性Mitsonubo-N-甲基化。(Acta.Chem.Scand.1994，48，324333)，得到N2-(甲基)-N2-间-甲苯甲酰基-N3-〔3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯，为无色结晶。M.P.148-149℃；1H NMR(CDCl3)δ：7.77(d，2H)，7.60(m，2H)，7.46(m，2H)，7.41(d，2H)，6.07(t，1H)，5.21(m，1H)，4.80(dd，J＝4.8&10.6Hz，1H)，3.81(m，1H)，3.56(s，3H)，3.43(m，2H)，3.25(dd，J＝7.4&17.4Hz，1H)，2.80(dd，J＝8&17.1Hz，1H)，2.77(s，3H)，2.56(dd，J＝7.7&15.1Hz，1H)，2.44(s，1H)ppm；IR(KBr)3340，2224，1726，1644，1610，1596，1534，1440，1414，1402，1366，1336，1284，1258，1212，1144，1012，934，918，896，844，812，784，690，cm-1，ESI质谱499(M+H，48)，359(63)，279(53)，198(100)，HRMS计算值(C24H27N4O6S)：499.165132；实测值：499.164946，sd267B部分：A部分的氰基前体按实施例275 E的条件进行Pinner脒反应，得到甲酯sc 758总收率为60％。用6N HCl皂化，接着用HPLC纯化(溶剂A：CH3CN∶H2O∶TFA/2％∶98％∶0.05％，溶剂B：CH3CN∶H2O∶TFA/80％∶20％∶0.05％)，得到期待的脒酸化合物666的TFA盐。1H NMR(CDCl3)δ9.35(s，1H)，9.23(s，1H)，8.20(brd，2H)，7.89(brd，4H)，7.57(dd，J＝8Hz，2H)，7.40(dd，J＝8Hz，2H)，5.05(m，1H)，4.67(m，1H)，3.50-3.66(m，3H)，3.20-3.40(m，2H)，2.80(s，3H)，2.55(m，1H)，2.35(m/s，4H)ppm；ESI质谱502(M+H，100)，HRMS计算值(C23H27N5SO6)：502.176031；实测值：502.176612。

                      实施例717N2-苯基甲基磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

    按实施例490a的方法制备。MS(ESI，e/z，相对丰度)：488(M+H)+，(100％)。

                      实施例816N2-对甲苯磺酰基-N3-〔5-(4-脒基苯基)异噁唑啉-3-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

    按照与实施例829类似的方法制备标题化合物，甲酯经标准的技术皂化，得到粗化合物816，该粗品经HPLC纯化〔梯度洗脱，溶剂A：CH3CN(2％)∶H2O(98％)∶TFA(0.05％)，溶剂B：CH3CN(80％)∶H2O(20％)∶TFA(0.05％)〕，得到化合物816的TFA盐，为无色结晶。1H NMR(CDCl3)δ9.30(brds，4H)，8.34(t，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，5.60(dt，1H)，3.81(q，1H)，3.43(dt，1H)，3.25(m，1H)，3.20(d，1H)，3.03(m，1H)，2.89(m，1H)，2.50(s，1H)，2.34(s，3H)ppm；ESI质谱488(M+H，100)，HRMS计算值(C22H26N5O6S)：488.160381；实测值：488.158785。

                      实施例952N2-间-甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-N-异丙基酰胺基苯基)异噁唑啉-5R-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯

    N2-间-甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5R-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯(按上述实施例473C部分制备)(0.098g，0.0002mol)与异丙醇(0.018ml，0.0002mol)和硫酸(5ml)一块搅拌12小时。反应混合物倾入冰水中并用水稀释至3倍体积。滤出标题化合物，为淡黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ：7.79-7.61(m，6H)，7.38-7.36(m，2H)，6.49-6.40(m，1H)，6.01-5.99(m，1H)，5.62-5.55(m，1H)，5.195.08(m，1H)，4.31-4.28(m，1H)，4.11-3.99(m，1H)，3.56(s，3H)，3.72-3.48(m，4H)，3.24-3.16(dd，1H，J＝7.3，17.0Hz)，2.41(s，3H)，1.29-1.27(d，6HJ＝6.59Hz)，MS(ESI)计算值(C26H32N4SO7)：543.3；实测值：545.2(M+H)+。

                      实施例954N2-3-(正丁基氨基甲酰基)-N3-〔3-(4-酰氨基苯基)异噁唑啉-5R-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸

    按照上面的实施例1945列出的方法，由N2-3-(正丁基氨基甲酰基)-N3-〔3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5R-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯(0.87g，0.002mol)得66％收率的N2-3-(正丁基氨基甲酰基)-N3-〔3-(4-酰氨基苯基)异噁唑啉-5R-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸。1H NMR(CDCl3)δ：12.7(bs，1H)，8.12-8.÷09和7.28-7.26(2m，1H)，8.05和7.43(2s，1H)，7.94-7.92(d，2H，J＝8.54)，7.87(s，1H)，7.73-7.70(d，2H，J＝8.5Hz)，6.51-6.49(m，1H)，5.02-4.95(m，1H)，3.95-3.90(m，1H)，3.58-3.47(m，2H)，3.29-3.13(m，2H)，2.72-2.38(m，4H)，1.52-1.46(m，2H)，1.34-1.25(m，2H)，0.87-0.85(t，3H，J＝4.3Hz)，MS(ESI)计算值(C20H26N4O7)：435.2；实测值：435.2(M+H)+。

                     实施例956N2-3-甲基苯磺酰基-N3-〔3-(4-酰氨基苯基)-5R-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸A部分：N2-间-甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-酰氨基苯基)-5S-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐

    将N2-间-甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-氰基苯基)-5R-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯(0.19g，0.00039mol)溶解在10ml浓硫酸中。搅拌12小时后反应混合物倾到10g冰上，加20ml水。滤出白色固体，用水洗一次，真空干燥过夜，得N2-间-甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-酰胺基苯基)-5S-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯，为白色粉末。IR(neat)cm-1：3404，3340，3274，3202，2930，1710，1652，1612，1526，1320，1286，1238，1174，1100，1086，1070，886，850，614，574。MS(ESI)：计算值(C23H26N4O7S)：503.2；实测值：503.3(M+H)+。B部分：N2-间-甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-酰胺基苯基)-5R-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸

    将N2-间-甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-酰胺基苯基)-5R-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐(0.146g，0.29mmol)溶入MeOH(5ml)，加LiOH(0.013g，0.32mmol)与水(5ml)的溶液，反应混合物搅拌过夜。用HPLC纯化一次，Vyadek柱，0.05％TFA/水至0.05％TFA/乙腈梯度洗脱，历时45分钟。流速为10ml/分，254nm检测。峰于25分钟洗脱，减压蒸去挥发性组分，固体真空干燥。MS(ESI)：计算值(C22H24N4O7S)：489.2；实测值：489.2(M+H)+。

                      实施例978N2-间-甲苯磺酰基-N3-〔3-(5-酰氨基吡啶-2-基)异噁唑啉-5S-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯mp 192-195.5℃(分解)，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.28(dd，J＝14.6，7.0Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.44-2.54(m，1H，在DMSO峰下)，3.04-3.15(m，1H)，3.20(dd，J＝17.6，7.3Hz，1H)，3.30-3.40(m，1H，在水峰下)，3.53(dd，J＝17.6，10.6Hz，1H)，3.80-3.89(m，1H)，4.92-5.05(m，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.54-7.61(m，2H)，7.68(br s，1H)，7.98(ddd，J＝8.1Hz，1H)，8.04-8.10(m，2H)，8.23(br s，1H)，8.27(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，9.06(d，J＝1.5Hz，1H)，12.76(br s，1H)。IR(KBr)3388，3314，3274，3186，1712，1662，1584，1546，1418，1344，1160，934，794，712，688，620，576cm-1。MS(ESI)490(M+H，100)。

                       实施例979N2-〔(对乙基)苯磺酰基〕-N3-〔3-(4-酰胺基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸酯SE101。1H NMR(DMSO)δ8.12(2H，m)，7.94(2H，d，J＝8.423Hz)，7.74(2H，m)，7.70(2H，d，J＝8.423Hz)，7.46(1H，s)，7.40(2H，m)，4.94(1H，m)，3.92(1H，m)，3.56(2H，m)，3.37(3H，m)，2.70(2H，m)，2.45(3H，m)，1.22(3H，m)ppm；MS(ESI)m/z 503.3(M+H)+。

                      实施例996N2-邻甲苯磺酰基-N3-〔5-(4-脒基苯基)异噁唑啉-3(R，S)-基甲酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐se730

    乙基氯肟基乙酸酯(Aldrich)和4-氰基苯乙烯用标准技术进行环加成反应，得到期待的前体乙基-5-(4-氰基苯基)异噁唑啉羧酸酯。皂化后用标准技术与N2-邻-甲苯磺酰基-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯偶联，得到期待的氰基前体。经标准的Pinner反应条件生成脒，为期待的化合物。HPLC纯化后为无色结晶；1H NMR(DMSO-d6)δ9.45(b，1H)，9.35(b，1H)，8.40(q，1H)，8.21(dd，1H)，7.81(t，2H)，7.77(dd，J＝8.5Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38-7.49(t，1H)，7.25(m，2H)，5.83(m，1H)，3.89(q，1H)，3.23-3.71(m，3H)，2.98(q，1H)，2.57(s，3H)ppm；ESI质谱474(M+H，100游离碱)；HRMS计算值(C21H24N5O6S)：474.144731；实测值：474.143847。

                      实施例15402-(正丁氧羰基氨基)-3-〔3-(4-脒基苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂螺环〔4.5〕癸-2-烯-8-基〕丙酸二(三氟乙酸)盐A部分：3-(4-氰基苯基)-8-苄氧羰基-1-氧代-2，8-二氮杂螺环〔4.5〕癸-2-烯

    按实施例4部分B所述，用4-氰基苯甲醛肟(7.0g，48mmol)和1-苄氧羰基-4-亚甲基哌啶制备标题化合物(De Amici，M.；Frolund，B.；Hjeds，H.KrogsgaardLarsen，P.Eur.J.Med.Chem.1991，26，625)(11.0g，48mmol)。粗产品用闪式色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯溶剂系统梯度洗脱，由己烷开始逐步变到65％乙酸乙酯/己烷，递增5％，得到14.4g(86％)淡黄色胶状物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.75(d，J＝8Hz，2H)，7.69(d，J＝8Hz，2H)，7.37-7.29(m，5H)，5.15(s，2H)，3.95-3.83(m，2H)，3.51-3.44(m，2H)，3.09(s，2H)，2.00-1.89(m，2H)，1.83-1.70(m，2H)，IR(KBr)2228，1698cm-1，HRMS(DEP，NH3)计算值(M+H)+：376.1661，实测值：376.1646。B部分：3-(4-脒基苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂螺环〔4，5〕癸-2-烯二盐酸盐

    A部分的中间体(4.18g，11.1mmol)进行标准的Pinner反应，得到粗脒-胺盐，产物用闪式色谱纯化，梯度溶剂系统洗脱，开始用氯仿逐步变至30％甲醇/氯仿，得1.8g(48％)标题化合物。。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.56(br s，1.5H)，9.36(br s，1.5H)，7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，4.15-4.14(m，1H)，3.43(s，2H)，3.36(s，4H)，2.05-2.04(m，4H)，HRMS(DEP，NH3)计算值(M+H)+：259.1559，实测值：259.1562。C部分：2-(R，S)-(苄氧羰基氨基)-3-〔3-(4-脒基苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂螺环〔4.5〕癸-2-烯-8-基〕丙酸甲酯二盐酸盐

    B部分的中间体(1.67g，5.0mmol)溶于二甲基甲酰胺(20ml)中，加碳酸氢钠(1.27g，15.1mmol)。加N-苄氧羰基-3-碘-L-丙氨酸甲酯(Marki，W.；Schwyzer，R.Helv.Chim.Acta 1975，58，1471)(2.0g，5.5mmol)与二甲基甲酰胺(6ml)的溶液，混合物室温搅拌7天。蒸去溶剂，残留物用闪式色谱纯化，用梯度溶剂系统洗脱，开始用氯仿，然后逐步变到20％甲醇/氯仿，每步增加5％梯度，得1.78g不纯产物。按上所述进行第二次色谱纯化，得1.72g(45％)纯产物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.16(br s，4H)，7.87(s，4H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39-7.30(m，5H)，5.10-5.05(m，2H)，4.29-4.27(m，1H)，3.65(s，3H)，3.23(s，2H)，2.66-2.60(m，4H)，2.46(m，2H)，1.75(m，4H)，IR(KBr)3300-2950-(br)，1718，1674cm-1，HRMS(FAB，甘油)计算值(M+H)+：494.2403，实测值：494.2401。D部分：2-(R，S)-氨基-3-〔3-(4-脒基苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂螺环〔4.5〕癸-2-烯-8-基〕丙酸甲酯三氢溴酸盐

    C部分的中间体(1.2g，1.6mmol)溶在30％HBr乙酸溶液(10ml)中，该溶液室温搅拌17.5小时。混合物用乙醚稀释后过滤。固体用乙醚洗，干燥，得0.872g(89％)灰色固体。1H NMR(DMSO-d6+TFA-d，300MHz)δ9.43(s，2H)，9.14(s，2H)，7.94-7.85(m，24)，4.84(m，1H)，3.84(s，4H)，3.55-3.42(m，6H)，2.16(br m，4H)，MS(ESI)360(M+H)。E部分：2-(正丁氧羰基氨基)-3-〔3-(4-脒基苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂螺环〔4.5〕癸-2-烯-8-基〕丙酸甲酯氢溴酸盐

    往D部分中间体(0.200g，0.33mmol)和三乙胺(0.14ml，110mmol)与二甲基甲酰胺(2ml)的溶液中加氯甲酸正丁酯(45μl，0.35mmol)，该混合物室温搅拌2小时。该溶液用闪式色谱纯化，用梯度溶剂系统洗脱，开始用氯仿，逐渐变至20％甲醇/氯仿，每次增加5％梯度。得0.249g标题化合物。MS(ESI)为460(M+H)。F部分：2-(正丁氧羰基氨基)-3-〔3-(4-脒基苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂螺环〔4.5〕癸-2-烯-8-基〕丙酸双三氟乙酸盐

    E部分的中间体(229mg，0.33mmol)溶解到甲醇(7ml)和水(7ml)中，加氢氧化锂水合物(33mg，0.79mmol)。混合物室温搅拌24小时。再加氢氧化锂水合物(18mg，0.43mmol)。混合物搅拌24小时，蒸去甲醇。水性残留物用三氟乙酸(0.15ml)稀释，混合物按实施例514A B部分所述用制备HPLC纯化，得31mg(11％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.40(br s，2H)，9.12(br s，2H)，7.91-7.86(m，4H)，7.61(br，1H)，6.56(br，1H)，4.44(br，1H)，4.00(t，J＝6.2Hz，2H)，3.38(m，6H，在水峰之下)，2.03(br，4H)，1.58-1.54(m，2H)，1.36-1.34(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)，HRMS(FAB，甘油)计算值(M+H)+：446.2403，实测值：446.2394。

                  实施例15412-(R，S)-(3-甲基苯磺酰胺基)-3-〔3-(4-脒基苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂螺环〔4.5〕癸-2-烯-8-基〕丙酸二三氟乙酸盐A部分：2-(R，S)-(间-甲苯磺酰氨基)-3-〔3-(4-脒基苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂螺环〔4.5〕癸-2-烯-8-基〕丙酸甲酯氢溴酸盐

    往实施例SP1 D部分的中间体(0.200g，0.33mmol)和三乙胺(0.14ml，1.0mmol)与二甲基甲酰胺(2ml)的混合物中加间-甲苯磺酰氯(63mg，0.33mmol)，混合物室温搅拌19小时。再加间-甲苯磺酰氯(14mg，0.07mmol)，混合物搅拌24小时。该溶液用闪式色谱纯化，用梯度溶剂系统纯化，开始用氯仿逐步变到30％甲醇/氯仿，得0.309g棕黄色固体。HRMS(FAB，甘油)计算值(M+H)+：514.2124，实测值：514.12137。B部分：2-(R，S)-(间-甲苯磺酰氨基)-3-〔3-(4-脒基苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂螺环〔4.5〕癸-2-烯-8-基〕丙酸二三氟乙酸盐

    A部分的中间体(0.277g，0.46mmol)悬浮在6M盐酸中，混合物于室温搅拌2天。混合物浓缩，残留物按实施例514A B部分所述用制备型HPLC纯化，得16mg标题化合物。HRMS(FAB，甘油)，计算值(M+H)+：500.1968，实测值：500.1956。

                 实施例15525(R，S)-(2-哌啶-4-基)乙基-8-(3-羧丙基)-1氧杂-2，8-二氮杂螺环〔4.5〕壬-2-烯-7，9-二酮

    用实施例189中的方法制得标题化合物；mp：133.4-135.1℃；1HNMR(400MHz，CD3OD，55℃)δ3.59(t，J＝6.8Hz，2H)，3.50(d，J＝17.7Hz，1H)，3.38(bd，J＝12.9Hz，2H)，3.18(d，J＝17.7Hz，1H)，2.98(m，4H)，2.85(m，2H)，2.50(m，1H，coincident with DMSO-d5)，2.45(m，2H)，2.31(t，J＝7.1Hz，2H)，2.00(m，2H)，1.98(pentuplet，J＝7.1Hz，2H)，1.40(m，2H)。

                    实施例1585AN2-正丁氧羰基-N3-〔3-(4-哌啶基甲基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

        1HNMR(DMSO)δ8.5(1H，brd)，8.2(1H，brd)，8.0(1H，

    m)，7.4(1H，d)，4.7(1H，m)，3.9(3H，m)，3.6(1H，m)，

    3.25(2H，m)，3.1(3H，m)，2.9(2H，m)，2.7(1H，m)，2.4(2H，

    m)，2.2(3H，m)，1.8(2H，m)，1.7(1H，m)，1.5(2H，m)，

    1.3(4H，m)，0.9(3H，t)ppm；ESI质谱427.1(M+H)+

    游离碱.sc577

                    实施例1603N2-正丁氧羰基-N3-〔3-(4-哌啶基丙基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯TFA盐

         1HNMR(CDCl3)δ6.29(1H，brd)，4.9(1H，m)，4.45(1H，

    m)，4.05(2H，m)，3.78(3H，s)，3.68(1H，m)，3.5(3H，m)，

    3.1(1H，m)，2.96(2H，m)，2.78(1H，m)，2.55(2H，m)，

    2.36(2H，m)，1.95(2H，m)，1.6(6H，m)，1.5(2H，m)，1.35(5H，

    m)，0.94(3H，m)ppm；ESI质谱455(M+H)+游离碱

        .xw923

                      实施例1609N2-对甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-哌啶丙基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯TFA盐.sc569

         1HNMR(CDCl3)δ7.7(2H，d)，7.3(2H，d)，7.18(1H，m)，

    6.4(1H，m)，4.92(1H，m)，4.0(2H，m)，3.7(1H，m)，3.58(3H，

    d)，3.35(2H，m)，3.1(1H，m)，2.9(2H，m)，2.75(1H，m)，

    2.55(1H，m)，2.4(6H，m)，1.9(2H，m)，1.6(5H，m)，1.35(2H，

    m)ppm；ESI质谱509.3(M+H)+游离碱

                    实施例1619N2-(2-甲基苯磺酰基)-N3-〔3-(4-哌啶基乙基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

         1HNMR(DMSO)δ：8.5(1H，m)，8.18(1H，m)，8.05(1H，m)，

    7.79(1H，d J＝8.057Hz)，7.51(1H，t，J＝6.958&7.324Hz)，

    7.37(2H，m)，4.65(1H，m)，3.83(1H，m)，3.4(1H，m)，

    3.27(3H，m)，3.07(1H，m)，2.84(2H，m)，2.68(1H，m)，

    2.59(3H，s)，2.4(1H，m)，2.32(3H，m)，2.08(1H，m)，1.83(2H，

    m)，1.45(3H，m)，1.26(2H，m)ppm；ESI质谱481.4

    (M+H，100)+游离碱.se632

                      实施例1621N2-对甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-哌啶乙基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐.sc575

         1HNMR(DMSO)δ7.73(2H，d)，7.35(2H，d)，4.85(2H，m)，

    4.05(1H，m)，3.63(1H，m)，3.2(2H，m)，3.0(4H，m)，2.6(1H，

    m)，2.4(3H，s)，2.42(2H，m)，2.0(2H，m)，1.7(1H，d)，

    1.6(3H，m)，1.4(3H，m)ppm；ESI质谱481(M+H，

    100)+游离碱

                    实施例1622N2-(2-溴苯磺酰基)-N3-〔3-(4-哌啶乙基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

         1HNMR(DMSO)δ：8.5(1H，brd)，8.2(1H，m)，8.1(1H，m)，

    7.95(1H，m)，7.8(1H，m)，7.5(2H，m)，4.7(1H，m)，3.9(1H，

    m)，3.4(1H，m)，3.25(2H，m)，3.2(1H，m)，3.0(1H，m)，

    2.8(2H，m)，2.7(1H，m)，2.4(2H，m)，2.3(2H，m)，2.2(1H，

    m)，1.8(2H，m)，1.5(2H，m)，1.2(2H，m)ppm；ESI

    质谱545.2(M+H，100)+游离碱.se631

                       实施例1623N2-(3，5-二甲基异噁唑基磺酰基)-N3-〔3-(4-哌啶基乙基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

         1HNMR(DMSO)δ：8.5(1H，d)，8.08(1H，m)，4.65(1H，m)，

    3.9(1H，m)，3.4(1H，m)，3.25(3H，m)，3.15(2H，m)，2.85(2H，

    m)，2.7(1H，m)，2.52(3H，s)，2.4(1H，m)，2.3(3H，m)，

    2.2(3H，m)，1.8(2H，brd，d)，1.45(3H，m)，1.25(2H，m)ppm；

    ESI质谱486.3(M+H，100)+游离碱.se634

                      实施例1624N2-(3，4-二甲基噻唑基磺酰基)-N3-〔3-(4-哌啶乙基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

         1HNMR(DMSO)δ：8.6(1H，d)，8.45(1H，brd)，8.1(1H，m)，

    4.65(1H，m)，3.9(1H，m)，3.5(4H，m)，3.05(2H，m)，2.9(3H，

    m)，2.6(3H，s)，2.45(3H，s)，2.4(5H，m)，1.8(2H，brd，d)，

    1.5(2H，m)，1.2(2H，m)ppm；ESI质谱502.4(M+H，

    100)+游离碱.se104

                      实施例1625N2-正丁基磺酰基-N3-〔3-(4-哌啶乙基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐.sc576

        1HNMR(DMSO)δ8.5(1H，m)，8.2(2H，m)，7.55(1H，m)，

    4.7(1H，m)，3.9(1H，m)，3.4(1H，m)，3.2(3H，brd，d)，

    3.1(1H，m)，2.98(2H，m)，2.9(4H，m)，2.4(1H，d)，2.3(3H，

    m)，1.8(2H，brd，d)，1.7(2H，m)，1.5(6H，m)，0.9(3H，t)ppm；

    ESI质谱447.3(M+H，100)+游离碱

                      实施例1627N2-正丁氧羰基-N3-〔3-(4-哌啶基丙基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

         1HNMR(DMSO)δ8.5(1H，m)，8.2(2H，brd)，7.3(1H，

    m)，4.7(1H，m)，4.05(1H，m)，3.9(2H，t)，3.5(1H，m)，

    3.2(3H，brd，d)，3.0(1H，m)，2.8(2H，m)，2.7(1H，m)，

    2.4(1H，d)，2.25(3H，m)，1.8(2H，d)，1.6(6H，m)，1.4(7H，

    m)，0.9(3H，t)ppm；ESI质谱441.3(M+H，100)+

    游离碱.sc574

                  实施例1631N2-对甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-哌啶基丙基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐.sc572

         1HNMR(CD3OD)δ：7.7(2H，m)，7.35(2H，m)，4.85(1H，m)，

    4.05(2H，m)，3.72(1H，m)，3.66(2H，m)，3.56(1H，m)，

    3.35(2H，m)，3.25(1H，m)，3.14(1H，m)，2.94(2H，m)，

    2.84(1H，m)，2.55(1H，m)，2.4(3H，m)，2.35(3H，m)，

    1.95(2H，m)，1.62(3H，m)，1.32(4H，m)，ppm；ESI

    质谱495.3(M+H)+游离碱

                      实施例1656N2-间甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-脒基哌啶基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸.se534

         M.P.70-74℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.13(m，2H)，

    7.58(m，2H)，7.44-7.38(m，5H)，4.74(m，1H)，3.88-3.80(m，

    5H)，3.40(m，1H)，3.14-2.99(m，4H)，2.74(m，2H)，2.37

    (s，3H)，2.17(dd，J＝7.32，14.28Hz)，1.88(d，J＝13.18Hz，

    2H)，1.53(q，J＝11.35Hz，2H)ppm；高分辨质谱

    计算值：(M+H)+495.202580；实测值：(M+H)+495.200904。

                 实施例1657N2-对甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-脒基哌啶基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸A部分：由1-叔丁基氨基甲酰酯-4-哌啶醛(Jacobs，R.et al.，EP523177)通过前述方法制备异噁唑啉乙酸。1H NMR(CDCl3)δ4.94(m，1H)，4.18-4.05(m，2H)，3.18(dd，J＝10.25，17.20Hz，1H)，2.90-2.67(m，4H)，2.63(m，2H)，1.87(m，2H)，1.56-1.45(s，9H)，1.46(s，9H)ppm；质谱(NH3-CI)m/z(M+NH4)+：330(100％)；IR(KBr)3100，1734，1690，1648，1430，1276，1168，758cm-1。B部分：使用实施例43D描述的方法，A部分的酸(360mg，1.2mmol)与L-N2-对甲苯磺酰基二氨基丙酸甲酯偶合。粗产品用硅胶色谱纯化(2％甲醇/CH2Cl2洗脱)，得270mg(41％)白色泡泡糖状物。

    M.P.55-60℃；1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.06Hz，2H)，

    7.30(d，J＝8.06Hz，2H)，6.45(m，1H)，5.73(dd，

    J＝8.42，16.11Hz，1H)，4.90(m，1H)，4.13(m，2H)，4.01(m，

    1H)，3.58(s，3H)，3.60-3.49(m，2H)，3.10(m，1H)，2.84-

    2.72(m，3H)，2.57(m，2H)，2.48(m，1H)，2.42(s，3H)，

    1.85(d，2H)，1.55-1.46(brd m，2H)，1.46(s，9H)ppm；

    质谱(NH3-CI)m/z(M+NH4)+584(100％)；IR(KBr)brd

    3300，1746，1688，1428，1238，1164cm-1。C部分：往B部分的产物(230mg，0.41mmol)加10ml 30％TFA/CH2Cl2，混合物搅拌3小时。减压除去溶剂。往残留物中加2mlDMF，三乙胺(0.39ml，2.8mmol)和二叔丁氧羰基-3，5-二甲基吡唑-1-羧基脒(165mg，0.49mmol)(Kim，et al.，Tet.Lett.，1993，34，7677)，混合物搅拌24小时。反应物在乙酸乙酯/水之间分配。有机层依次用水、饱和食盐水洗，用无水MgSO4干燥。硅胶色谱纯化(2％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得203mg(71％)白色泡泡糖样产物。M.P.69-75℃；1H NMR(CDCl3)δ10.18(brd m，1H)，7.72(d，J＝8.05Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，6.40(m，1H)，5.65(m，1H)，4.87(m，1H)，4.30(brd，1H)，4.05(brd，1H)，3.60-3.51(s+m，5H)，3.09(m，3H)，2.78(m，3H)，2.42(s，3H)，1.89(m，2H)，1.73(m，2H)，1.63(brd m，2H)，1.49(s，18H)ppm；质谱(ESI)m/z(M+H)+：709.5(100％)；IR(KBr)3300-2800，2210，1742，1660，1600，1546，1446，1332，1162，1092cm-1。D部分：往C部分的产物(160mg，0.23mmol)中加6ml 1∶1甲醇/水和氢氧化锂(28mg，0.67mmol)。混合物搅拌18小时，减压除去溶剂。残留物溶入水中，用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩，得118mg(76％)酸。往得到的酸中加10ml 30％TFA/CH2Cl2，混合物搅拌24小时。除去溶剂，TFA盐用HPLC纯化，得20mg产物。M.P.134-140℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.9(q，1H)，7.66(d，j＝8.06Hz，2H)，7.46(s，3H)，7.36(d，j＝8.06Hz，2H)，4.72(m，1H)，3.80(d，j＝13.18Hz，2H)，3.61(m，1H)，3.41-3.18(m，5H)，3.13-2.99(m，3H)，2.75(m，2H)，2.36(s，3H)，2.22(m，1H)，1.88(d，j＝12.8Hz，2H)，1.53(m，2H)ppm；质谱(ESI)m/z 495.2(100％)，高分辨质谱(M+H)+计算值：495.20258，实测值：495.202476。

                       实施例1673N2-对甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-脒基哌啶甲基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

         1HNMR(DMSO)δ：8.1(2H，m)，7.65(2H，d)，7.35(2H，d)，

    4.7(1H，m)，3.8(3H，m)，3.4(2H，m)，3.1(1H，m)，3.0(3H，

    m)，2.7(1H，m)，2.4(1H，m)，2.35(3H，s)，2.25(1H，m)，

    2.2(3H，m)，1.85(1H，m)，1.7(2H，m)，1.6(1H，m)，1.2(3H，

    m)ppm；ESI质谱509.4(M+H，100)+游离碱

    se103

                    实施例1704N2-正丁氧羰基-N3-〔3-(胍基丙基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐A部分：用容易制备的Boc-氨基丙基氯代肟(从市售氨基丙醇(Aldrich)(醛，Moffat et al.，J.C.S.Perk.Trans.1，1991，5，1041-1051的方法制备)分步制备)和丁基乙烯酯按用于实施例4的〔3+2〕环加成方法学制备。用LiOH在甲醇∶水(9∶1)中皂化，得到期待的乙酸，产率为90％。1H NMR(CDCl3)δ：4.90(m，1H)，4.70(brd，s，1H)，3.08(m，3H)，2.68(m，2H)，2.57(dd，1H)，2.34(t，2H)，1.75(m，2H)，1.41(s，9H)ppm；ESI质谱287(M+H，100)，sd266。B部分：A部分的产品与N2-正丁氧羰基-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯按实施例4的方法缩合，得到N2-正丁氧羰基-N3-〔3-(Boc-氨基丙基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯，收率为50％。该产物在二氯甲烷中用三氟乙酸处理，蒸去溶剂，得到苯胺基中间体，为TFA盐。使用标准的胍形成技术，得到二Boc-胍基丙基类似物，收率为90％。用TFA脱Boc保护基，得到实施例601的产物，为TFA盐。另外，也可将甲酯皂化，然后用TFA脱Boc保护基，得到期待的产物，为TFA盐，总收率为80％。1H NMR(CD3OD)δ4.93(m，1H)，4.29(brd，m，1H)，4.02(t，2H)，3.65(m，1H)，3.32(m，1H)，3.21(m，2H)，3.09(dd，J＝10.2 & 17.6Hz，1H)，2.79(dd，J＝7.32 &17.1Hz，1H)，2.52(dd，J＝2.2 & 8.8Hz，1H)，1.84(m，2H)，2.39(m，3H)，1.58(m，2H)，1.36(m，2H)，0.9(t，3H)ppm；HRMS计算值ESI 质谱 529(M+H，100)游离碱sc761。

                     实施例1756N2-对甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-哌啶基甲基氨基羰基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸.se533A部分：往乙烯乙酸叔丁酯(11.2g，0.079mmol)和乙基氯代肟乙酸酯(11.37g，0.075mmol，Aldrich)与2∶1 TFA/水的混合物中，0℃下加碳酸氢钠(19.9g，0.237mol)。反应混合物室温搅拌3天，分层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和食盐水洗，用硫酸镁干燥。粗油状产物用硅胶色谱纯化(7∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)，得7.46g(39％)产物，为无色油状物；1H NMR(CDCl3)δ5.15(m，1H)，4.39(q，J＝7.32Hz，2H)，3.43(dd，J＝10.99，17.58Hz，1H)，3.03(dd，J＝7.69，17.58Hz，1H)，2.81(dd，J＝5.86，16.11Hz，1H)，2.59(dd，J＝7.69，17.58Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.39(t，J＝7.32Hz，3H)；质谱(NH3-CI)m/z(M+H)+：258(12％)，(M+NH4)+：275(100％)。B部分：1A部分的乙酯(3.0g，0.012mol)用LiOH(0.64g，0.015mol)与1.5∶1甲醇/水的溶液于0℃选择性水解1.5小时。减压蒸去甲醇。水性残留物用10％柠檬酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用无水MgSO4干燥。粗固体用CH2Cl2/己烷重结晶，得2g(75％)白色结晶。mp 83-86℃；1H NMR(CDCl3)δ5.23(m，1H)，3.44(dd，J＝10.98，17.58Hz，1H)，3.05(dd，J＝8.05，17.95Hz，1H)，2.82(dd，J＝5.85，16.11Hz，1H)，2.64(dd，J＝7.32，16.11Hz，1H)，1.46(s，9H)ppm；质谱(NH3-CI)m/z(M+NH4)+：247(90％)。C部分：4-氨基哌啶(3.8g，0.034mmol，Aldrich)按Sharma等的方法(J.Med.Chem.1989，32，357)用羰苄氧咪唑选择性地保护，产率68％。往粗4-Cbz-氨基甲基哌啶(3g，0.012mol)与30ml二氧六环的溶液中，0℃下加13ml 1N NaOH与二碳酸二叔丁酯(2.7g，0.013mol)。反应混合物室温搅拌48小时。减压蒸去二氧六环，残留物悬浮在乙酸乙酯中，依次用10％柠檬酸，饱和NaHCO3和饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥。用CH2Cl2/己烷重结晶，得1g白色结晶(24％)mp 91-96℃；1H NMR(CDCl3)δ7.32(s，5H)，5.10(s，2H)，4.60(t，1H)，4.20(brd，2H)，3.0(brd，2H)，2.75(brd，2H)，1.65(d，2H)，1.45(s，9H)，1.12(brd，2H)ppm；质谱(NH3-CI)m/z(M+H)+：349(31％)，(M+H-56)+：293(100％)；IR(KBr)1698，1530cm-1；元素分析XHNO：计算值：C，65.49；H，8.10；N，8.04；实测值：C，65.78；H，7.82；N，8.06。D部分：往C部分的化合物(94mg，2.7mmol)中加50ml乙醇和100mg10％pd/C，混合物在40psi氢气压下氢化18小时。过滤，蒸去溶剂，得569mg(98％)。mp 84-88℃；1H NMR(CDCl3)δ4.70(brd，1H)，3.10(d，2H)，3.0(t，2H)，2.95(brd，2H)，2.64(t，2H)，1.70(d，2H)，1.46(s，9H)，1.20(m，2H)ppm；质谱(NH3-CI)m/z(M+H)+：215(100％)，IR(KBr)2972-2800，1694cm-1；E部分：往B部分的酸(360mg，1.6mmol)与5ml乙酸乙酯的溶液中加三乙胺(0.67ml，4.80mmol)，然后加TBTU(560mg，1.73mmol)。15分钟后加D部分的胺(370mg，1.7mmol)，反应物搅拌24小时。反应混合物依次用10％柠檬酸、水、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥。残留物用硅胶色谱纯化(3∶2己烷/乙酸乙酯洗脱)，得0.41g(61％)白色泡泡糖状物。1H NMR(CDCl3)δ5.04(m，1H)，4.63(d，J＝13.18Hz，2H)，4.53(d，J＝13.18Hz，1H)，3.52-3.38(m，1H)，3.15-2.99(m，4H)，2.77(m，2H)，2.59-2.49(m，5H)，1.78(t，J＝10.0Hz，3H)，1.46(s，9H)，1,44(s，9H)，1.25(m，2H)，质谱(NH3-CI)m/z(M+H)+：426.3(29％)，(M+H-56)+：370.2(43％)；IR(KBr)2976，2930，1714，1632，1592，1522，1476，1452，1392，1366，1168cm-1。F部分：往E部分的产物(380mg，0.89mmol)中加10ml 30％TFA/CH2Cl2，搅拌4小时。蒸去溶剂，加10ml二氧六环。混合物冷至0℃，先加2ml 1N NaOH，再加二碳酸二叔丁酯(0.22g，0.98mmol)。反应混合物室温搅拌48小时。反应混合物浓缩并在乙酸乙酯和水之间分配。水层用10％柠檬酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用无水MgSO4干燥。粗残留物用硅胶色谱纯化(10％甲醇/CH2Cl2洗脱)，得0.23g(69％)白色泡泡米样产物。1H NMR(DMSO-d6)δ6.95(t，J＝5.86Hz，1H)，4.87(m，1H)，4.33(d，J＝13.18Hz，1H)，4.09(d，J＝13.90Hz，1H)，3.31(m，1H)，3.07(t，J＝12.82Hz，1H)，2.99(dd，J＝3.66，8.05Hz，1H)，2.93(dd，J＝3.66，7.70Hz，1H)，2.82(t，J＝5.86Hz，2H)，2.69(t，12.82Hz，1H)，2.39(m，1H)，2.27(dd，J＝7.69，14.6Hz，1H)，1.67-1.60(m，3H)，1.37(s，9H)，1.04(t，J＝13.5Hz，1H)ppm；质谱(NH3-CI)m/z(M+H)+：387(100％)，IR(KBr)3352。1692，1630，1588，1518，1448，1210，1176，1140cm-1；G部分：F部分的产物(217mg，0.59mmol)与L-N2-对甲苯磺酰基-二氨基丙酸甲酯按照实施例43D的方法偶联。粗产品用硅胶色谱纯化(2％甲醇/CH2Cl2洗脱)，得230mg(63％)泡泡糖状产物。1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，2H)，7.30(d，2H)，6.40-6.32(m，1H)，5.1(m，1H)，4.70(brd，2H)，4.50(d，1H)，3.99(brd，1H)，3.65(s，3H)，3.50(m，2H)，3.15-2.99(m，3H)，2.85-2.55(m，2H)，2.45(s，3H)，1.85(brd，4H)，1.46(s，9H)，1.28(m，2H)ppm；质谱(NH3-CI)m/z(M+H)+：624.5(72％)，(M+H-56)+：568.3(98％)。H部分：G部分的产物(200mg，0.32mmol)用氢氧化锂(20mg，0.48mmol)在1∶1甲醇/水中水解48小时。减压蒸去溶剂，残留物溶于水中，用10％柠檬酸酸化，用乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，粗酸与15ml 30％TFA/CH2Cl2反应24小时。粗TFA盐用HPLC纯化，得21mg(11％)泡泡糖状固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(m，1H)，7.73(m，1H)，7.63(d，j＝8.06Hz，2H)，7.35(d，j＝8.05Hz，2H)，4.90(m，1H)，4.37(d，j＝13.5Hz，2H)，4.14(d，j＝2H，j＝10.9Hz)，3.83(q，j＝9Hz，1H)，3.35(m，2H)，3.12-2.90(m，3H)，2.74(m，2H)，2.33(s，3H)，2.50-2.20(m，3H)，1.90-1.70(m，4H)，1.35(m，2H)ppm；高分辨质谱(M+H)+计算值510.202246，实测值510.203464。

                      实施例1769N2-对甲苯磺酰基-N3-〔3-(N-(4-哌啶基甲基)-N-(甲基)氨基羰基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸三氟乙酸盐.se536A部分：往前面描述的4-叔丁氧羰基哌啶甲基胺(1.93g，0.009mol)与20ml CH2Cl2的溶液中，于0℃加吡啶(1.1ml，0.014mol)，接着缓慢加三氟乙酸酐(1.4ml，0.009mol)。反应混合物0℃搅拌1小时，然后用CH2Cl2稀释，依次用10％柠檬酸、水、饱和NaHCO3，饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥。用CH2Cl2/己烷重结晶，得2.4g(86％)亮黄色固体。mp 123-125℃；1H NMR(CDCl3)δ4.74(m，1H)，4.56(d，J＝13Hz，1H)，4.0(d，J＝12Hz，1H)，3.14(m，3H)，2.75(t，J＝13Hz，1H)，1.82(d，3H)，1.45(s，9H)，1.28(m，2H)ppm；质谱(NH3-CI)m/z(M+NH4)+：328(100％)，(M+NH4-56)+：272.1(100％)；IR(KBr)3354，1686，1526，1200，1140cm-1。B部分：往A部分的产物(400mg，1.29mmol)与2ml DMF的溶液中加NaH(62mg，1.6mmol)。1小时后加碘甲烷(0.1ml，1.6mmol)，反应混合物浸入60℃油浴中反应24小时。反应混合物冷却，在乙酸乙酯和水之间分布。有机层用水洗，用饱和食盐水洗用无水硫酸镁干燥。反应未进行完全，再按上面的条件反应，后处理后得到322mg(77％)黄色油状物。粗三氟乙酸盐加入20ml 1∶1甲醇/水中，加K2CO3(150mg，1.1mmol)，反应混合物搅拌36小时。减压除去溶剂之后残留物在乙酸乙酯/水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，用无水MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩，得194mg(89％)油状物。1H NMR(CDCl3)δ3.15(m，4H)，2.85(s，3H)，2.80(brd s，1H)，2.61(t，J＝12Hz，2H)，1.63(d，J＝10.6Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.25(m，2H)，0.87(m，1H)ppm；质谱(NH3-CI)m/z(M+H)+：229(100％)，(M+NH4)+：246(15％)；IR(KBr)2924，1696，1160cm-1。C部分：B部分的产物(173mg，0.76mmol)按实施例43D的方法与前面的实施例B部分的酸偶合，得177mg(54％)黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ5.02(m，1H)，4.59-4.50(brd m，2H)，3.48(dd，J＝10.62，17.58Hz，1H)，3.15-3.02(m，4H)，2.86(s，3H)，2.77(m，2H)，2.59(m，1H)，2.0-1.91(brdm，2H)，1.73(t，J＝11.72Hz，2H)，1.46(s，18H)，1.28(m，2H)ppm；质谱(NH3-CI)m/z(M+H)+：440.2(100％)，(M+NH4)+：457.3(23％)；(M+H-56)+384.2(73％)；IR(KBr)2976，2932，1730，1694，1634，1162cm-1。D部分：C部分的产物(170mg，0.387mmol)象1F部分一样脱保护并选择性地再保护，得到黄色泡泡糖状物。1H NMR(CDCl3)δ5.10(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，3.50(m，1H)，3.12(m，4H)，2.80(s，3H)，2.78(m，1H)，2.70(m，2H)，1.90(brd m，1H)，1.75(brd m，2H)，1.45(s，9H)，1.25(brd m，2H)ppm；质谱(NH3-CI)m/z(M+NH4)+：401(100％)。E部分：D部分的产物(148mg，0.386mmol)按实施例43D的方法与L-N2-对甲苯磺酰基-二氨基丙酸甲酯偶合。粗产品用硅胶色谱纯化(用3％甲醇/CH2Cl2洗脱)，得230mg含微量杂质的清亮玻璃体。1HNMR(CDCl3)δ7.72(d，2H)，7.33(d，2H)，6.35(m，1H)，5.10(m，1H)，4.61(brd m，1H)，4.45(brd m，1H)，3.97(brd m，1H)，3.63-3.54(s+m，5H)，3.48-3.30(m，2H)，3.15(brd m，4H)，2.85(s，3H)，2.75-2.5(m，4H)，2.45(s，3H)，1.78(brd m，2H)，1.46(s，9H)，1.30(m，2H)ppm；质谱(ESI)m/z(M+H)+：638.5(100％)。F部分：E部分的产物(230mg，0.36mmol)进行水解，脱保护，用HPLC纯化，得134mg(58％)白色粉末。mp 69-72℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.35(brd m，2H)，8.10(brd m，2H)，7.65(d，J＝6.96Hz，2H)，7.35(d，j＝8.05Hz，2H)，4.83(m，1H)，4.36(d，j＝13.6Hz，1H)，4.12(d，j＝10Hz，1H)，4.0-3.5(m，6H)，3.35(m，1H)，3.14(t，j＝10.98Hz，1H)，2.83(m，1H)，2.59(s，3H)，2.55(m，1H)，2.36(s，3H)，2.35(m，1H)，2.0(brd m，1H)，1.80-1.74(brd m，2H)，1.18(m，2H)，质谱(ESI)m/z(M+H)+：524.4(100％)，IR(KBr)3300-2800 brd，1736，1632，1202，1162cm-1。

                      实施例1774N2-对甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-哌啶基氨基羰基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸酯.se535A部分：前面的B部分的酸(225mg，0.98mmol)按实施例43D的方法与1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶(Obase，H；et al.，J.Het.Chem.1983，20，565)偶联。得到白色泡泡糖状物(78％)。1H NMR(CDCl3)δ6.50(d，J＝8.05Hz，1H)，5.13(m，1H)，3.43(dd，J＝10.62，17.95Hz，1H)，3.04(dd，J＝7.69，18.3Hz，1H)，2.87(t，J＝12.45Hz，2H)，2.76(dd，J＝6.22，16.11Hz，2H)，2.57(dd，J＝6.95，16.11Hz，1H)，1.94(dd，J＝9.88Hz，2H)，1.46(s，18H)，1.41(m，2H)ppm；质谱(NH3-CI)m/z(M+H)+：412.2(69％)，(M+NH4)+：429.3(50％)；(M+H-56)+373.2(100％)；IR(KBr)3424，2866，1728，1692，1536，1426，1368，1238，1162cm-1。B部分：A部分的产物(300mg，0.73mmol)用TFA脱保护并用二碳酸二叔丁酯再保护，得270mg白色泡泡糖样产物。1H NMR(CDCl3)δ6.64(dd，J＝8.05Hz，1H)，5.2(m，1H)，4.10-3.95(m，3H)，3.47(dd，J＝10.99，17.96Hz，1H)，3.08(dd，J＝7.69，17.95Hz，1H)，2.89(t+dd，3H)，2.72(dd，J＝6.95，16.11Hz，1H)，1.94(dd，J＝12.82Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.46(brd m，2H)ppm；质谱(NH3-CI)m/z(M+H)+：373(100％)。C部分：B部分的产物(260mg，0.73mmol)按实施例43D的方法与L-N2-对甲苯磺酰基二氨基丙酸甲酯偶合。粗泡泡糖样产物用硅胶色谱纯化(2％甲醇/二氯甲烷)，得289mg(65％)白色泡泡糖样产物。1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝8.06Hz，2H)，7.31(d，J＝8.42Hz，2H)，6.65(dd，J＝6.59Hz，1H)，6.36(t，J＝5.86Hz，1H)，5.15(m，1H)，4.10-3.96(m，4H)，3.63-3.56(s+m，5H)，3.45-3.35(m，要H)，3.09(m，1H)，2.85(t，J＝12.45Hz，2H)，2.62(m，2H)，2.43(s，3H)，1.94(d，J＝12.82Hz，2H)，1.45(s+m，9+2H)ppm；质谱(ESI)m/z(M+H)+：610.3(100％)。D部分：C部分的产物(289mg，0.47mmol)进行水解脱保护，并按前面描述的方法纯化，得224mg(78％)白色粉末。mp 88-91℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.66-8.57(d+m，j＝7.69Hz，2H)，8.30(brd m，1H)，8.07(m，2H)，7.64(d，j＝8.06Hz，2H)，7.35(d，j＝8.06Hz，2H)，4.94(m，1H)，3.96(m，1H)，3.87(q，j＝6.95Hz，1H)，3.30-3.24(m，4H)，3.08-2.89(m，4H)，2.46(m，1H)，2.37(s，3H)，237(m，1H)，1.87(d，j＝10.9Hz，2H)，1.73(q，j＝10.6Hz，2H)ppm质谱(NH3-CI)m/z(M+H)+：496.3(100％)，IR(KBr)3300-2800 brd，1736，1666，1544，1162cm-1。

                    实施例1945N2-3-甲基苯磺酰基-N3-〔3-〔2-(哌啶-4-基)乙基〕异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐A部分：〔3-(2-N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙基〕异噁唑啉-5(R，S)-基乙酸甲酯

    往乙烯乙酸甲酯(352mg，0.35mol)与CH2Cl2(175ml)的溶液中加5％次氯酸钠溶液(210ml，0.15mol)。该混合物于室温迅速搅拌，往里加(3-N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)丙醛肟(实施例189B部分产物，17.60g，68.6mmol)与CH2Cl2(50ml)的溶液，历时15小时。混合物用水和CH2Cl2稀释，分层，水层用CH2Cl2洗。合并有机层，无水MgSO4干燥，减压浓缩，油状残留物用闪式色谱纯化(10％-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得10.35g(42％)期待的异噁唑啉，为金黄色油状物。元素分析，计算值C18H30N2O5：C，61.00；H，8.53；N，7.90；实测值：C，61.07；H，8.50；N，7.80。B部分：〔3-(2-N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙基〕异噁唑啉-5(R，S)-基乙酸

    往〔3-(2-N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙基〕异噁唑啉-5(R，S)-基乙酸甲酯(10.35g，29.20mmol)与THF(100ml)的溶液中加0.5M LiOH(80ml，40mmol)。得到的溶液室温搅拌过夜(18小时)，然后减压浓缩至1/2体积。调pH至4，得到的粘稠溶液用CH2Cl2洗(4×30ml)。合并的有机层用无水MgSO4干燥，减压浓缩，真空干燥直至恒重，得9.74g(98％)期待的酸。元素分析，计算值C17H28N2O5：C，59.98；H，8.29；N，8.23；实测值：C，60.19；H，8.42；N，7.87。C部分：N2-3-甲基苯磺酰基-N3-〔〔3-(N-叔丁氧羰基-2-吡啶-4-基)乙基〕异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸叔丁酯

    往〔3-(2-N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙基〕异噁唑啉-5(R，S)-基乙酸(165mg，0.485mmol)和N2-3-甲基苯磺酰基-(S)-2，3-二氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(170mg，0.485mmol)与DMF(5ml)的溶液中先加三乙胺(0.2ml，1.4mmol)，再加TBTU(160mg，0.498mmol)。得到的混合物室温搅拌4小时，然后用乙酸乙酯(50ml)稀释。混合物用水洗(4×20ml)、饱和NaHCO3(30ml)洗、饱和NaCl洗，无水MgSO4干燥。减压浓缩，然后真空干燥至恒重，得到271mg(88％)期待的酰胺；MS(ESI e/z，相对丰度)：637(M+H)+：20％，537(M+H-C4H9CO2)+。D部分：N2-3-甲基苯磺酰基-N3-〔(3-(2-哌啶-4-基)乙基〕异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

    往N2-3-甲基苯磺酰基-N3-〔〔3-(N-叔丁氧羰基-2-哌啶-4-基)乙基〕异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸叔丁酯(261mg，0.410mmol)与CH2Cl2(2ml)的溶液中加TFA(2ml，26mmol)。室温反应2小时后，溶液减压浓缩，残留物用乙醚(3×5ml)研磨。得到的白色粉末用反相HPLC纯化，得202mg(83％)期待的哌啶；MS(ESI e/z，相对丰度)：481(M+H)+：100％。

                      实施例2103N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸酯三氟乙酸盐A部分：N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4-N-叔丁氧羰基脒基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯

    25℃将N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-Boc-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯(1.40mmol)在4M HCl/二氧六环(10ml，40mmol)中搅拌。2.5小时后，减压蒸去挥发性组分，残留的HCl/二氧六环通过反复加甲苯及蒸发除去。往残留物中加3-(4-N-叔丁氧羰基脒基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酸(510mg，1.47mmol)，TBTU(480mg，1.50mmol)和DMF(15ml)。加三乙胺(0.830ml，603mg，5.97mmol)，反应混合物在25℃搅拌过夜。混合物用水(70ml)稀释，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用水洗2次，用pH4，5％邻苯二甲酸氢钾(25ml)洗，5％NaHCO3水溶液(25ml)洗，用饱和食盐水洗。用无水MgSO4干燥后，除去挥发物，用闪式色谱纯化(乙酸乙酯)，得0.578g期待的产物，HPLC检测(4.6mm×25cm反相柱，1ml/分流速，0.05％TFA/10-90％乙腈/水梯度洗脱20分钟，产品的保留时间为12.9分钟)纯度为96％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(m，2H)，7.63(m，2H)，6.52(bm，1H)，6.07(bd，1H)，5.11(bm，1H)，4.02(bm，1H)，3.66/3.67(2s，3H，非对映异构，甲酯)，3.67-3.45(m，3H)，3.15(m，1H)，2.60/2.61(2s，3H，非对映异构，异噁唑甲基)，2.76-2.55(m，2H)，2.38/2.41(2s，3H，非对映异构，异噁唑甲基)，1.56(s，9H，t-Bu)，MS(ESI)：m/e 607.2(M+H)+。B部分：N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4-N-叔丁氧羰基脒基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸酯

    往200mg(0.329mmol)N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4-叔丁氧羰基-脒基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯与15ml TFA/MeOH/水 1∶1∶1中加138mg(3.29mmol)LiOH。2小时后HPLC(条件见A部分，产品保留时间为11.7分钟)表明反应完成97％。除去挥发组分，用闪式色谱纯化，得0.164g纯度91％(见A部分的HPLC条件)的期待产物，为游离酸和锂盐的混合物(元素分析表明锂盐占0.55％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝8.0Hz，2H)，7.96(m，1H)，7.75(dd，J＝1.5，8.4Hz，2H)，5.02(m，1H)，3.58-3.08(m，5H)，2.55(s，3H，异噁唑甲基)，2.60-2.37(m，2H)，2.34(s，3H，异噁唑甲基)，1.45(s，9H，t-Bu)，MS(ESI)：m/e 593.3(M+H)+。C部分：N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸酯三氟乙酸盐

    137mg(0.231mmol)N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4-N-叔丁氧羰基脒基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸酯与4ml CH2Cl2及TFA的溶液搅拌4小时，然后用60ml乙醚稀释。沉淀干燥，得到0.103g期待的产物，为白色固体，HPLC分析(见A部分的HPLC条件)表明该固体纯度为96％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.79(bs，1H)，9.72(bs，1H)，9.29(bs，2H)，8.25(bs，1H)，8.16(m，1H)，7.87(s，4H)，5.02(bm，1H)，3.78(bs，1H)，3.60-3.08(m，4H)，2.54(s，3H，异噁唑甲基)，2.34(s，3H，异噁唑甲基)，2.62-2.34(m，2H)；MS(ESI)：m/e 493.3(M+H)+；HRMS(FAB)：m/e计算值(C20H25N6O7S)(M+H)+；493.150544；实测值：493.148681。

                      实施例2103aN2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5(R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸酯三氟乙酸盐(另外一种水解方法)

    N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5(R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐(B部分，用氯化铵取代乙酸铵，1.3g，2.6mmol)，室温下在6N HCl(150ml)中搅拌20小时。减压蒸去溶剂，得到粗盐酸盐，为白色固体(1.1g，87％)。0.17g粗品用制备型HPLC纯化(Vydac C18反相柱；2×25cm；流速为10ml/分；25nm检测；梯度洗脱：由100％H2O与0.05TFA至20％H2O和80％乙腈与0.05％TFA，时间50分钟)，得0.12g(70.6％)标题化合物，为白色粉末。手性HPLC分析(SFC，手性OD；0.46×25cm；30℃；流速为2.0ml/分；用0.1％TFA/22％甲醇/78％CO2溶剂系统洗脱；280nm检测；150大气压)表明相对于(S，S)-非对映异构体d.e.高于99％，化学纯度多于98％。MS(ESI)：m/e 493(M+H)+；HRMS(FAB)：m/e计算值(C20H24N6O7S)(M+H)+；493.150649；实测值：493.150544。

                     实施例2103bN2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5(R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲碳酸盐A部分：N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5(R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯

    往3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5(R)-基乙酸(252mg，0.725mmol)、N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-(S)2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐(28.24g，70％纯度，63.0mmol)与DMF(200ml)悬浮液中加TBTU(28.90g，90mmol)。混合物冷至0℃，滴加三乙胺(31.4ml，225mmol)。混合物使升温至室温过夜(18小时)，然后用乙酸乙酯(500ml)稀释。溶液用水洗(4×200ml)，饱和NaHCO3(100ml)洗，饱和NaCl(100ml)洗，无水MgSO4干燥。减压浓缩，残留物真空干燥至恒温，得25.06g(81％)期待的酰胺；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.77(bs，1H)，8.22(t，J＝5.9Hz，1H)，5.02(m，1H)，3.98(t，J＝7.0Hz，1H)，3.55(dd，J＝17.2，10.6Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.42(m，1H)，3.16(m，2H)，2.54(s，3H，与m重迭，1H，DMOS-d5)，2.37(dd，J＝14.6，7.0Hz，1H)，2.33(s，3H)。B部分：N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5(R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯乙酸盐

    往N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5(R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯(25.6g，57.17mmol)与无水甲醇(750ml)的溶液中0℃鼓HCl气泡，鼓3小时。得到的溶液使升温过夜(18小时)，然后减压蒸去溶剂，得到油状物。该油状残留物用乙醚研磨(3×100ml)，得到的固体真空干燥至恒重。粗imidate溶在甲醇(1L)中，加乙酸铵(20.0g，259mmol)。得到的混合物室温搅拌18小时，然后减压浓缩。残留物用乙醇结晶，得21.75g粗脒。一部分该产物(8.5g)用闪式色谱纯化(20％甲醇/乙酸乙酯洗脱)，得3.77g(33％)产物，HPLC分析(4.6mm×25cm，C18反相柱，流速1ml/分，用0.05％TFA/10-90％乙腈/水梯度洗脱，洗脱20分钟)指示纯度为97.6％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.26(bt，1H)，7.86(m，4H)，5.01(m，1H)，3.96(t，J＝6.6Hz，2H)，3.56(dd，J＝17.2，10.6Hz，2H)，3.48(s，3H，与m重迭，1H)，3.18(m，2H)，2.53(s，3H，与m重迭，1H，DMSO-d5)，2.54(s，3H)，2.36(dd，J＝14.6，7.0Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.74(s，3H)，MS(ESI)：m/e 507.3(M+H)+。C部分：N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5(R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸(酶促水解)

    往N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5(R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯乙酸盐(1.866g，3.29mmol)与0.4N Hepes缓冲液(pH7.1，220ml，15mmol)的溶液中加家兔肝酯酶3.6M的硫酸铵结晶悬浮液(2000单位，Sigma)。得到的溶液于37℃孵育60小时。通过超滤(Amicon  YM-10膜)从反应混合物中除去蛋白，滤液减压浓缩并冷冻干燥。用反相硅胶柱(5×9.5cm)水中；粗产品的水溶液上柱，然后每次用水(1200ml)和500ml 5％、10％、20％和30％乙腈-水洗脱。含期待产物的馏份合并，除去乙腈，水溶液冷冻干燥，得1.5g(93％)纯两性离子；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.93(t，1H)，7.76(s，4H)，4.98(m，1H)，3.17-3.50(m，5H，与水重迭)，2.66(dd，1H)，2.56(s，3H)，2.35(s，3H)，2.36(dd，1H)，MS(ESI)：m/e 493.3(M+H)+。D部分：N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5(R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲磺酸盐

    往两性离子(2.75g，5.43mmol)与50％乙腈/水(135ml)的溶液中加甲磺酸(0.57g，5.97mmol)。反应混合物室温搅拌1小时，得到清亮溶液。减压除去溶剂，残留物真空干燥数小时。粗晶体溶在热丙酮和水中直至溶液澄清(总体积120ml)。过滤后溶液缓慢冷却，然后冷冻24小时。滤出生成的白色沉淀，真空干燥，得1.72g(52％)标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.37(bs，2H)，9.03(bs，2H)，8.57(d，J＝9.5Hz，1H)，8.23(t，J＝5.9Hz，1H)，7.88(s，4H)，5.03(m，1H)，3.91(m，2H)，3.57(dd，J＝17.2，10.6Hz，1H)，3.44(m，1H)，3.21(dd，J＝17.6，7.7Hz，1H)，3.09(m，1H)，2.58(dd，J＝14.6，6.6Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.38(dd，J＝14.6，7.3Hz，1H)，2.33(s，3H，MsOH)；MS(ESI)：m/e 493.2(M+H)+；元素分析，计算值(C21H28N6O10S)：C，42.85；H，4.79；N，14.05；S，10.89；实测值：C，42.45；H，4.74；N，14.05；S，11.19。

                    实施例2420N2-正丁氧羰基-N3-〔3-(4-哌啶基丙基)异噁唑啉-5(R，S)-基甲酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯TFA盐.sc568

         1HNMR(CDCl3)δ7.38(1H，brd)，6.95(1H，brd)，

    5.65(1H，m)，4.98(1H，m)，4.42(1H，m)，4.06(2H，m)，

    3.76(3H，s)，3.65(2H，m)，3.48(2H，m)，3.25(2H，m)，

    2.95(2H，m)，2.4(2H，m)，1.95(2H，brd)，1.6(5H，m)，

    1.48(2H，m)，1.35(4H，m)，0.94(3H，m)ppm；ESI

    质谱441(M+H)+游离碱

                  实施例2421N2-对甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-哌啶基丙基)异噁唑啉-5(R，S)-基甲酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯TFA盐.sc570

         1HNMR(CDCl3)δ：7.8(1H，m)，7.68(2H，m)，7.3(3H，m)，

    5.7(1H，m)，4.92(1H，m)，4.1(1H，m)，4.0(1H，m)，3.7(2H，

    m)，3.55(3H，s)，3.45(3H，m)，2.9(2H，brd)，2.4(3H，s)，

    2.38(2H，m)，1.9(3H，m)，1.65(2H，m)，1.54(2H，m)，

    1.35(2H，m)ppm；ESI质谱495.3(M+H)+游离碱

                     实施例2422N2-对甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-哌啶基丙基)异噁唑啉-5(R，S)-基甲酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐.sc571

         1HNMR(CD3OD)δ：7.7(2H，m)，7.32(2H，m)，4.85(1H，m)，

    4.1(1H，m)，3.75(1H，m)，3.65(2H，m)，3.32(3H，m)，3.2(2H，

    m)，2.9(2H，m)，2.4(5H，m)，1.95(2H，m)，1.62(3H，m)，

    1.35(4H，m)，ppm；ESI质谱481.3(M+H)+游离碱

                    实施例2423N2-正丁氧羰基-N3-〔3-(4-哌啶基丙基)异噁唑啉-5(R，S)-基甲酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐。

         1HNMR(CD3OD)δ：4.92(1H，m)，4.3(1H，m)，4.05(2H，m)，

    3.6(2H，m)，3.38(3H，m)，3.15(1H，m)，2.95(2H，m)，

    2.35(2H，m)，1.95(2H，m)，1.6(5H，m)，1.35(6H，m)，

    0.95(3H，m)ppm；ESI质谱427.3(M+H)+游离碱

         sc573

                   实施例2500N3-Boc-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯A部分：N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸甲酯HCl盐

    往N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸(Bachem，220g，0.923mol)与甲醇(2L)的溶液中，0℃下加亚硫酰氯(76ml，1.04mol)历时20分钟。溶液升温至室温过夜(18小时)，然后浓缩得固体。该固体用CHCl3-MeOH结晶，得172g(64％)期待的酯；1H NMR(DMSO-d6)δ8.38(b，3H)，7.96(d，1H)，7.38(m，5H)，5.05(s，2H)，4.44(m，1H)，3.66(s，3H)，3.14(m，2H)。B部分：N2-Cbz-N3-Boc-L-2，3-二氨基丙酸甲酯

    往N2-Cbz-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯HCl盐(172g，0.596mol)和二碳酸二叔丁酯(129.05g，0.591mol)与CH2Cl2(2L)的溶液中，在冰浴冷却下加饱和NaHCO3溶液(1200ml，0.96mol)，该溶液升温至室温过夜(18小时)。分层，水层用CH2Cl2洗(2×500ml)。合并的有机层用饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，浓缩。得到的白色固体用己烷研磨(3×500ml)，真空干燥，得195.99g(93％)期待的产物；1H NMR(DMSO-d6)δ7.60(d，1H)，7.35(m，5H)，6.88(t，1H)，5.02(s，2H)，4.14(m，1H)，3.60(s，3H)，3.28(m，2H)，1.37(s，9H)。C部分：N3-Boc-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯

    往N2-Cbz-N3-Boc-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯(54.7g，0.155mol)与乙醇(300ml)的溶液中加10％pd/C(4.0g)。混合物置帕尔仪中在50p.s.i氢气压下氢化过夜(18小时)。用硅藻土滤去催化剂，滤并用乙醇洗(3×50ml)，滤液减压浓缩，残留物真空干燥，得32.63g(96％)游离碱胺，为金黄色粘稠液体；1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，6.90(t，1H)，5.36(b，3H)，3.61(s，3H)，3.51(t，1H)，3.18(t，2H)，1.38(s，9H)。

                     实施例2502通过结晶法拆分3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酸

    3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5(S)-基乙酸(127g，0.55mol)和(+)-辛可尼定(180.37g，0.55mol)加到丙酮(2L)中并在环境温度下搅拌至少1.5小时。过滤收集得到的沉淀。该沉淀溶到热丙酮(4L)中，同时搅拌。完全溶解后放置过夜。过滤收集生成的结晶，该结晶再用丙酮重结晶，得3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5(S)-基乙酸/(+)-辛可尼定盐，总收率为33％，非对映异构体过量大于99％。将该盐悬浮于HCl/乙醚溶液(1N)中使3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5(S)-基乙酸从它的辛可尼定盐复合物中释放出来，平衡之后滤出固体，乙醚溶液蒸发得到3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5(S)-基乙酸固体。从母液中可得到R体。其它可用的手性碱包括麻黄碱、2-苯基glycinol、2-氨基-3-甲氧基-1-丙醇、奎尼丁和伪麻黄碱。

                      实施例2503

    制备通式(Ie)和(If)化合物的一般方法。A部分：Z-2，3-二氨基丙酸(2.5g，Flukoc)与Fmoc-N-羟基丁二酰亚胺(1.1当量，3.89g)和NaHCO3(3当量，2.65g)，在二氧六环(24ml)和水(21ml)中结合。室温搅拌过夜后，用Na2CO3调pH至9。该溶液用乙醚萃取3次，水层用浓HCl酸化，同时搅拌。在pH4-5，固体沉出。过滤，用1N HCl洗，干燥(93％)。B部分：将王氏树脂(2.0g，1.16mmol/g，Advanced Chem Tech)加到三苯基膦(5当量，3.0g)与20ml DMF中。然后加四溴化碳(5当量，3.85g)，溶液室温搅拌3小时。滤出树脂，用DMF洗。将Fmoc-Z-2，3-二氨基丙酸(1.60g，1.5当量)溶入20ml DMF，加上面的树脂，1.5当量DIEA(0.6ml)和1.0当量CSI(0.60g)，室温搅拌过夜。该树脂过滤，用DMF和甲醇洗。再称重，做IR谱、元素分析和苦味酸测定，以便确定树脂的取代水平大约为0.8mmol/g。C部分：上面的衍生化树脂(150mg)与20％哌啶/DMF混合10分钟脱保护。Fmoc-异噁唑啉衍生物(1.5当量，0.18mmol)溶在1.5mlDMF中并加到树脂，HBTU(1.5当量，68mg)和DIEA(1.5当量，32μl)中。管子混合过夜，用DMF和甲醇洗，树脂分成2份。1份用20％哌啶/DMF脱保护，然后裂解生成一级胺类似物。另一部分用20％哌啶/DMF脱保护，然后与双Boc-S-乙基异硫尿(2当量，37mg)及DEA(2当量，20μl)在DMF中偶联过夜。D部分：淋洗之后，与1∶1 TFA/CH2Cl2混合2小时，使该化合物从树脂上裂解下来。滤液减压旋转蒸发得到油状物，该油状物溶解到1∶1乙腈/水中，冷冻干燥。粗产品进行质谱和HPLC分析。然后用反相HPLC纯化(乙腈/水/0.1％TFA洗脱，C18柱)。

    使用上面的方法和有机合成文献中已知的这些方法的变化，可以制备表1-2、2A-2D、3-14中实施例的化合物。

                           表1实施

      R2  R4                Y     n    R14 n′例号1     H    H                   OH    2    H    02     H    NHSO2nC4H9      OH    2    H    03     H    NHSO2CH2Ph       OH    2    H    04     H    NHCO2CH2Ph       OH    2    H    05     H    NHCOnC4H9        OH    2    H    06     H    H                   OH    1    H    17     H    H                   OH    1    H    08     H    H                   OH    2    H    19     H    NHSO2nC4H9      OH    1    H    110    H    NHSO2CH2Ph       OH    1    H    111    H    NHCO2CH2Ph       OH    1    H    112    H    NHCOnC4H9        OH    1    H    113    H    NHSO2nC4H9      OMe   2    H    014    H    NHCO2CH2Ph       OMe   2    H    015    H    NHSO2nC4H9      OMe   1    H    116    H    NHCO2CH2Ph       OMe   1    H    117    H    NHSO2nC4H9      OEt   2    H    018    H    NHCO2CH2Ph       OEt   2    H    019    H    NHSO2nC4H9      OEt   1    H    120    H    NHCO2CH2Ph       OEt   1    H    121    Boc  NHSO2nC4H9      OH    2    H    022    Boc  NHCO2CH2Ph       OH    2    H    023    Boc  NHSO2nC4H9      OH    1    H    124    Boc  NHCO2CH2Ph       OH    1    H    125    Cbz  NHSO2nC4H9      OH    2    H    026    Cbz  NHCO2CH2Ph       OH    2    H    027    Cbz  NHSO2nC4H9      OH    1    H    1Ex.   R2  R4                 Y     n    R14  n′No.28    Cbz  NHCO2CH2Ph      OH      1      H        129    H    NHSO2nC4H92      H        030    H    NHSO2nC4H9    2      H        031    H    NHSO2nC4H9   2      H        032    H    NHSO2nC4H9     2      H        031    H    NHSO2nC4H9    2      H        033    H    H              OH          2      CO2Me   034    H    H              OMe         2      H        035    H    NHSO2CH2Ph  OMe         2      H        036    H    NHCOnC4H9   OMe         2      H        037    H    H              OMe         1      H        138    H    H              OMe         1      H        039    H    H              OMe         2      H        140    H    NHSO2CH2Ph  OMe         1      H        141    H    NHCOnC4H9   OMe         1      H        142    H    H              OMe         2      CO2Me   0表2实施   R2    R8             Y     MS

                                    (M+H)+例号167    Cbz    Ph              OEt168    Cbz             OEt169    Boc    Ph              OEt170    Boc             OEt338    H      CO2Me          OMe    mp 160°339    H      CO2Me          H      363340    H      CONMe2         OMe    404341    H         OMe    524343    H      n-butyl         OH344    H      n-butyl         OMe    389345    H      n-butyl         OEt346    H      isobutyl        OH347    H      isobutyl        OMe    389348    H      isobutyl        OEt    403349    H      CH2SPh         OH350    H      CH2SPh         OMe    455351    H      CH2SPh         OEt352    H      CH2OPh         OH353    H      CH2OPh         OMe354    H      CH2OPh         OEt355    H      CH2SO2Ph      OH356    H      CH2SO2Ph      OMe357    H      CH2SO2Ph      OEt358    H      CH2NHSO2Ph    OH359    H      CH2NHSO2Ph    OMe    502360    H      CH2NHSO2Ph    OEt361    H      CH2NHSO2n-Bu  OH362    H      CH2NHSO2n-Bu  OMe    482363    H      CH2NHSO2n-Bu  OEt364    H      CH2COOH        OH     377365    H      CH2COOMe       OMe    405实施   R2  R8               Y    MS例号                               (M+H)+366    H    CH2COOEt         OEt367    H    CH2CH2COOH      OH368    H    CH2CH2COOMe     OMe   419369    H    CH2CH2COOEt     OEt370    H    CH2NMe2         OH371    H    CH2NMe2         OMe   390372    H    CH2NMe2         OEt434    BOC  -C(＝O)NH-         OtBu  622

            CH2)2C6H5435    H    -C(＝O)NH-        OH    466

            (CH2)2C6H5439    H    -C(＝O)OC2H5    OEt   419441    H        OH    484446    H    (CH2)3Ph        OMe447    H    CH2-(2-pyr)      OMe448    H    (CH2)2-(2-pyr)  OMe449    H    (CH2)2-(3-pyr)  OMe   438450    H    (CH2)2-(4-pyr)  OMe   438452    H    -C(＝O)NH-         OMe   480

            (CH2)2C6H5453    BOC OMe    635454    H    C(＝O)N(CH3)-    OMe

            (CH2)2C6H5455    H   OMe456    H    i-hexyl           OEt   431457    H    -C≡CSiMe3       OMe   429458    H    -(CH2)2-(3-     OH    424

            pyr)459    H    -(CH2)2-(2-     OH    424

            pyr)460    H    -(CH2)3-C6H5 OH    437

                      表2A实施                                         MS例号   R1-V         R16              Y    (M+H)+275    4-脒基苯基    H                 OH   334276    4-脒基苯基    苯氧羰基          OH   468277    4-脒基苯基    叔丁氧羰基        OH278    4-脒基苯基    正丁氧羰基        OH   434278a   4-脒基苯基    正丁氧羰基        OH   448278b   4-脒基苯基    正丁氧羰基        OH   434279    4-脒基苯基    乙氧羰基          OH280    4-脒基苯基    甲氧羰基          OH290    4-脒基苯基    苯乙基羰基        OH   510291    4-脒基苯基    2，2-二甲基丙羰基 OH292    4-脒基苯基    正戊羰基          OH293    4-脒基苯基    正丁羰基          OH294    4-脒基苯基    丙酰基            OH295    4-脒基苯基    乙酰基            OH296    4-脒基苯基    甲磺酰基          OH297    4-脒基苯基    乙磺酰基          OH298    4-脒基苯基    正丁磺酰基        OH299    4-脒基苯基    苯磺酰基          OH   474300    4-脒基苯基    4-甲基苯磺酰基    OH   488301    4-脒基苯基    苄磺酰基          OH302    4-脒基苯基    2-吡啶羰基        OH303    4-脒基苯基    3-吡啶羰基        OH304    4-脒基苯基    4-吡啶羰基        OH305    4-脒基苯基    2-吡啶甲基羰基    OH实施                                               MS例号    R1-V         R16                 Y     (M+H)+306     4-脒基苯基    3-吡啶甲基羰基       OH307     4-脒基苯基    4-吡啶甲基羰基       OH308     4-脒基苯基    2-吡啶甲基羰基       OH309     4-脒基苯基    3-吡啶甲氧基羰基     OH310     4-脒基苯基    4-吡啶甲氧基羰基     OH311     4-脒基苯基    H                    OMe312     4-脒基苯基    苄氧羰基             OMe    482313     4-脒基苯基    叔丁氧羰基           OMe314     4-脒基苯基    正丁氧羰基           OMe    488315     4-脒基苯基    乙氧羰基             OMe316     4-脒基苯基    甲氧羰基             OMe  317     4-脒基苯基    苯乙磺酰基           OH     502318     4-脒基苯基    2，2-二甲基丙羰基    OMe319     4-脒基苯基    正戊羰基             OMe320     4-脒基苯基    正丁羰基             OMe321     4-脒基苯基    丙酰基               OMe322     4-脒基苯基    乙酰基               OMe323     4-脒基苯基    甲磺酰基             OMe    426324     4-脒基苯基    乙磺酰基             OMe    440325     4-脒基苯基    正丁磺酰基           OMe326     4-脒基苯基    苯磺酰基             OMe    488327     4-脒基苯基    4-甲苯磺酰基         OMe    502328     4-脒基苯基    苄磺酰基             OMe    502329     4-脒基苯基    2-吡啶羰基           OMe330     4-脒基苯基    3-吡啶羰基           OMe331     4-脒基苯基    4-吡啶羰基           OMe332     4-脒基苯基    2-吡啶甲基羰基       OMe333     4-脒基苯基    3-吡啶甲基羰基       OMe334     4-脒基苯基    4-吡啶甲基羰基       OMe335     4-脒基苯基    2-吡啶甲氧基羰       OMe实施                                                    MS例号    R1-V             R16                    Y    (M+H)+336     4-脒基苯基        3-吡啶甲基羰基          OMe337     4-脒基苯基        4-吡啶甲基羰基          OMe374        苄氧羰基                 OMe  475440     4-(Boc-脒基)      苯基苄氧羰基            OMe  582442     4-(Boc-脒基)苯基  正丁氧羰基              OMe  594443     4-脒基苯基        1-萘磺酰基              Ome  538444     4-脒基苯基        2-萘磺酰基              OMe  538445     4-脒基苯基        苯乙烯磺酰基            OMe  514445a    4-脒基苯基        苯乙烯磺酰基            OMe  500451        正丁氧羰基               OMe  441471     4-脒基苯基        4-丁氧苯磺酰基          OMe  560472     4-脒基苯基        2-噻吩磺酰基            OMe  494473     4-脒基苯基        3-甲基苯磺酰基          OMe  502474     4-脒基苯基        4-碘苯基                OMe  614475     4-脒基苯基        3-三氟甲基苯磺酰基      OMe  556476     4-脒基苯基        3-氯苯磺酰基            OMe  522477     4-脒基苯基        2-甲氧羰苯磺酰基        OMe  546478     4-脒基苯基        2，4，6-三甲基苯磺酰基  OMe  530478a    4-脒基苯基        2，4，6-三甲基苯磺酰基  OH   516479     4-脒基苯基        2-氯苯磺酰基            OMe  522479a    4-脒基苯基        2-氯苯磺酰基            OH   508480     4-脒基苯基        2-三氟甲基苯磺酰基      OMe  556481     4-脒基苯基        4-三氟甲基苯磺酰基      OMe  556482     4-脒基苯基        2-氟苯磺酰基            OMe  506483     4-脒基苯基        4-氟苯磺酰基            OMe  506484     4-脒基苯基        4-甲氧苯磺酰基          OMe  518实施                                                       MS例号    R1-V       R16                            Y    (M+H)+485     4-脒基苯基  2，3，5，6-四甲基苯磺酰基       OMe  544485a    4-脒基苯基  2，3，5，6-四甲基苯磺酰基       OH   530486     4-脒基苯基  4-氰基苯磺酰基                  OMe  513487     4-脒基苯基  4-氯苯磺酰基                    OMe  522488     4-脒基苯基  4-乙基苯磺酰基                  OMe  516489     4-脒基苯基  4-丙基苯磺酰基                  OMe  530490     4-脒基苯基  正丙基磺酰基                    OMe  454490a    4-脒基苯基  正丙基磺酰基                    OH   440491     4-脒基苯基  2-苯乙基磺酰基                  OMe  516492     4-脒基苯基  4-异丙基苯磺酰基                OMe  530492a    4-脒基苯基  4-异丙基苯磺酰基                OMe  516493     4-脒基苯基  3-苯丙基磺酰基                  OMe  530494     4-脒基苯基  3-吡啶基磺酰基                  OMe  489495     4-脒基苯基  2-吡啶基磺酰基                  OMe  489496     4-脒基苯基  2，2-二苯基-1-乙烯基磺酰基      OMe  590497     4-脒基苯基  2-嘧啶基磺酰基                  OMe498     4-脒基苯基  4-甲基-2-嘧啶基磺酰基           OMe499     4-脒基苯基  4，6-二甲基-2-嘧啶基磺酰基      OMe500     4-脒基苯基  1，2，4-三唑-3-基磺酰基         OMe501     4-脒基苯基  1-甲基-1，3，4-三唑-5-基磺酰基  OMe502     4-脒基苯基  3，5-二甲基-4-吡唑磺酰基        OMe503     4-脒基苯基  1-苯基-4-吡唑磺酰基             OMe504     4-脒基苯基  正丁氨基磺酰基                  OMe  483505     4-脒基苯基  异丁基磺酰基                    OMe  483506     4-脒基苯基  叔丁氨基磺酰基                  OMe  483507     4-脒基苯基  异丙氨基磺酰基                  OMe  469508     4-脒基苯基  环己氨基磺酰基                  OMe  509509     4-脒基苯基  苯氨基磺酰基                    OMe  503510     4-脒基苯基  苄氨基磺酰基                    OMe  517511     4-脒基苯基  二甲氨基磺酰基                  OMe  455实施                                                  MS例号    R1-V             R16                   Y   (M+H)+512     4-脒基-2-氟苯基  3-甲基苯磺酰基          OMe  520512A    4-脒基-2-氟苯基  3-甲基苯磺酰基          OH   506514     2-脒基-5-吡啶基  3-甲基苯磺酰基          OMe  503514A    2-脒基-5-吡啶基  3-甲基苯磺酰基          OH   489516     3-脒基-6-吡啶基  3-甲基苯磺酰基          OMe  503516A    3-脒基-6-吡啶基  3-甲基苯磺酰基          OH   489518     4-脒基苯基       4-氟苯氨基羰基          OMe  485519     4-脒基苯基       1-萘氨基羰基            OMe  517520     4-脒基苯基       苄氨基羰基              OMe521     4-脒基苯基       正丁氨基羰基            OMe  435522     4-脒基苯基       4-乙基苯基羰基          OMe  480523     4-脒基苯基       联苯基羰基              OMe  528524     4-脒基苯基       2-萘基羰基              OMe  502525     4-脒基苯基       (2-氯苯基)甲氧羰基      OMe  516526     4-脒基苯基       (2-氯苯基)甲氧羰基      OH   502527     4-脒基苯基       (2-溴苯基)甲氧羰基      OMe  562528     4-脒基苯基       (2-溴苯基)甲氧羰基      OH   548528a    4-脒基苯基       (2-溴苯基)羰基          OH   516529     4-脒基苯基       正己氧羰基              OMe  476530     4-脒基苯基       正己氧羰基              OH   460531     4-脒基苯基       异丁氧羰基              OMe  448532     4-脒基苯基       异丁氧羰基              OH   434533     4-脒基苯基       2-环丙基乙氧羰基        OMe  460534     4-脒基苯基       2-环丙基乙氧羰基        OH   446535     4-脒基苯基       2-环戊基乙氧羰基        OMe  488536     4-脒基苯基       2-环戊基乙氧羰基        OH   474537     4-脒基苯基       4，4，4-三氟丁氧羰基    OMe  502538     4-脒基苯基       4，4，4-三氟丁氧羰基    OH   488539     4-脒基苯基       正丙基磺酰基            OMe540     4-脒基苯基       2-甲基苯羰基            OH    452实施                                                          MS例号     R1-V         R16                            Y    (M+H)+540a     4-脒基苯基    2-甲基苯磺酰基                  OH   488541      4-脒基苯基    4-氯-2，5-二甲基苯磺酰基        OMe  550541a     4-脒基苯基    4-氯-2，5-二甲基苯磺酰基        OMe  536542      4-脒基苯基    2，3-三氯苯磺酰基               OMe  556543      4-脒基苯基    2-溴苯磺酰基                    OMe  568544      4-脒基苯基    3-溴苯磺酰基                    OMe  568545      4-脒基苯基    4-溴苯磺酰基                    OMe  568546      4-脒基苯基    联苯基磺酰基                    OMe  564547      4-脒基苯基    5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑基       OMe  540548      4-脒基苯基    3-溴-2-噻吩磺酰基               OMe  574549      4-脒基苯基    5-溴-2-噻吩磺酰基               OMe  574550      4-脒基苯基    5-[1-甲基-5-三氟甲基-3-         OMe  642

                       吡唑基]-2-噻吩磺酰基551      4-脒基苯基    5-(3-异噁唑基)-2-噻吩           OMe  561

                       磺酰基552      4-脒基苯基    5-(2-吡啶基)-2-噻吩磺酰基       OMe  571553      4-脒基苯基    4-甲基-2-甲羰氨基-5-            OMe  566

                       噻唑磺酰基      554      4-脒基苯基    2-苯并噻吩磺酰基                OMe  628555      4-脒基苯基    2-苯并噻吩磺酰基                OMe  544556      4-脒基苯基    3-甲基-2-苯并噻吩磺酰基         OMe  558557      4-脒基苯基    8-喹啉基磺酰基                  OMe  539558      4-脒基苯基    8-喹啉基磺酰基                  OH   525559      4-脒基苯基    2，1，3-苯并噻二唑-4-基磺酰基   OMe  546560      4-脒基苯基    2，1，3-苯并噻二唑-4-基磺酰基   OH   532561      4-脒基苯基    4-N，N-二甲基氨基-1-萘基磺酰基  OMe562      4-脒基苯基    4-N，N二甲基氨基-1-萘基磺酰基   OH563      4-脒基苯基    2，1，3-苯并噁二唑-4-基磺酰基   OMe564      4-脒基苯基    2，1，3-苯并噁二唑-4-基磺酰基   OH实施                                                                  MS例号 R1-V                  R16                                Y     (M+H)+565  4-脒基苯基             2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-  OMe

                            苯并吡喃-6-基磺酰基566  4-脒基苯基             2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-  OH

                            苯并吡喃-6-基磺酰基567  4-N-甲基脒基苯基       3-甲基苯基磺酰基                    OMe568  4-N-乙基脒基苯基       3-甲基苯基磺酰基                    OMe   530569  4-N-正丙基脒基苯基     3-甲基苯基磺酰基                    OMe570  4-N-苄基脒基苯基       3-甲基苯基磺酰基                    OMe571  4-N-正丁基脒基苯基     3-甲基苯基磺酰基                    OMe   558572  4-N-甲基脒基苯基       3-甲基苯基磺酰基                    OH573  4-N-乙基脒基苯基       3-甲基苯基磺酰基                    OH    516574  4-N-正丙基脒基苯基     3-甲基苯基磺酰基                    OH575  4-N-苄基脒基苯基       3-甲基苯基磺酰基                    OH576  4-N-正丁基脒基苯基     3-甲基苯基磺酰基                    OH    544577  4-N-甲基脒基苯基       正丁氧羰基                          OMe578  4-N-乙基脒基苯基       正丁氧羰基                          OMe579  4-N-正丙基脒基苯基     正丁氧羰基                          OMe580  4-N-正丁基脒基苯基     正丁氧羰基                          OMe   504581  4-N-苄基脒基苯基       正丁氧羰基                          OMe582  4-N-甲基脒基苯基       正丁氧羰基                          OH583  4-N-乙基脒基苯基       正丁氧羰基                          OH584  4-N-正丙基脒基苯基     正丁氧羰基                          OH585  4-N-正丁基脒基苯基     正丁氧羰基                          OH586  4-N-苄基脒基苯基       正丁氧羰基                          OH589  4-(乙酰氧基脒基)苯基   正丁氧羰基                          OMe590  4-(乙酰氧基脒基)苯基   正丁氧羰基                          OH591  4-(乙酰氧基脒基)苯基   异丁氧羰基                          OMe592  4-(乙酰氧基脒基)苯基   异丁氧羰基                          OH593  4-(乙酰氧基脒基)苯基   环丙乙氧羰基                        OMe594  4-(乙酰氧基脒基)苯基   环丙乙氧羰基                        OH实施                                                MS例号 R1-V                 R16              Y    (M+H)+595  4-(乙酰氧基脒基)苯基  苄氧羰基          OMe596  4-(乙酰氧基脒基)苯基  苄氧羰基          OH597  4-(乙酰氧基脒基)苯基  4-甲苯基磺酰基    OMe598  4-(乙酰氧基脒基)苯基  4-甲苯基磺酰基    OH599  4-(乙酰氧基脒基)苯基  3-甲苯基磺酰基    OMe600  4-(乙酰氧基脒基)苯基  3-甲苯基磺酰基    OH601  4-胍基苯基            正丁氧羰基        OH602  4-胍基苯基            正丁氧羰基        OMe603  4-胍基苯基            苄氧羰基          OH604  4-胍基苯基            苄氧羰基          OMe605  4-胍基苯基            4-甲苯基磺酰基    OH606  4-胍基苯基            4-甲苯基磺酰基    OMe607  4-胍基苯基            3-甲苯基磺酰基    OH608  4-胍基苯基            3-甲苯基磺酰基    OMe609  4-胍基苯基            正丁基磺酰基      OH610  4-胍基苯基            正丁基磺酰基      OMe613  4-脒基2-氟苯基        正丁氧羰基        OMe   466614  4-哌啶基              正丁氧羰基        OMe   412615  4-哌啶基甲基          正丁氧羰基        OMe   426616  4-哌啶丙基            正丁氧羰基        OMe   454617  4-胍基苯基            正丁氧羰基        OH    449618  4-脒基苯甲基          苄氧羰基          OMe619  4-脒基苯甲基          苄氧羰基          OH620  4-脒基苯甲基          正丁氧羰基        OMe621  4-脒基苯甲基          正丁氧羰基        OH622  4-脒基苯甲基          环丙乙氧羰基      OMe623  4-脒基苯甲基          环丙乙氧羰基      OH624  4-脒基苯甲基          4-甲苯基磺酰基    OMe625  4-脒基苯甲基          4-甲苯基磺酰基    OH    488626  4-脒基苯甲基          3-甲苯基磺酰基    OMe实施                                                      MS例号 R1-V               R16                        Y    (M+H)+627  4-脒基苯甲基        3-甲苯基磺酰基              OH628  4-脒基苯甲基        正丁基磺酰基                OMe629  4-脒基苯甲基        正丁基磺酰基                OH630  4-脒基苯甲氧基      苄氧羰基                    OMe631  4-脒基苯甲氧基      苄氧羰基                    OH632  4-脒基苯甲氧基      正丁氧羰基                  OMe633  4-脒基苯甲氧基      正丁氧羰基                  OH634  4-脒基苯甲氧基      环丙乙氧羰基                OMe635  4-脒基苯甲氧基      环丙乙氧羰基                OH636  4-脒基苯甲氧基      4-甲苯基磺酰基              OMe637  4-脒基苯甲氧基      4-甲苯基磺酰基              OH638  4-脒基苯甲氧基      3-甲苯基磺酰基              OMe639  4-脒基苯甲氧基      3-甲苯基磺酰基              OH640  4-脒基苯甲氧基      正丁基磺酰基                OMe641  4-脒基苯甲氧基      正丁基磺酰基                OH642  4-脒基苯基          5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑基   OMe  526643  4-脒基苯基          1-甲基咪唑-4-基磺酰基       OH   478644  4-脒基苯基          3，5-二甲基-1，3-硫代咪唑   OH   509

                         -2-基磺酰基645  N-叔丁氧羰基-4-     5-(2-吡啶基)-2-噻吩基       OMe  671

     脒基苯基            磺酰基646  N-叔丁氧羰基-4-     3，5-二甲基-1，3-硫代咪唑   OMe  623

     脒基苯基            -2-基磺酰基647  N-叔丁氧羰基-4-     3，5-二甲基异噁唑-4-        OMe  607

     脒基苯基三氟乙酸盐  基磺酰基

     5(R)，N2(S)异构体

                      表2B实施 R1-V        R5a   R16           Y    MS例号                                        (M+H)+651  4-脒基苯基  甲基  苄氧羰基        OMe  496652  4-脒基苯基  甲基  正丁氧羰基      OMe653  4-脒基苯基  甲基  3-甲苯基磺酰基  OMe654  4-脒基苯基  甲基  苄氧羰基        OH655  4-脒基苯基  甲基  正丁氧羰基      OH656  4-脒基苯基  甲基  3-甲苯基磺酰基  OH657  4-脒基苯基  甲基  4-甲苯基磺酰基  OH658  4-脒基苯基  甲基  4-甲苯基磺酰基  OMe659  4-脒基苯基  甲基  正丁基磺酰基    OH660  4-脒基苯基  甲基  正丁基磺酰基    OMe

                    表2C实施 R1-V       R16              R17  Y    MS例号                                          (M+H)+661  4-脒基苯基  苄氧羰基          甲基  OMe662  4-脒基苯基  苄氧羰基          甲基  OH663  4-脒基苯基  正丁氧羰基        甲基  OMe664  4-脒基苯基  正丁氧羰基        甲基  OH665  4-脒基苯基  3-甲苯基磺酰基    甲基  OMe666  4-脒基苯基  3-甲苯基磺酰基    甲基  OH   502667  4-脒基苯基  4-甲苯基磺酰基    甲基  OMe668  4-脒基苯基  4-甲苯基磺酰基    甲基  OH669  4-脒基苯基  正丁基磺酰基      甲基  OMe670  4-脒基苯基  正丁基磺酰基      甲基  OH

                       表2D实施                                             MS例号   R1-V         R16                   Y   (M+H)+701    4-脒基苯基    苄氧羰基               OH702    4-脒基苯基    叔丁氧羰基             OH703    4-脒基苯基    正丁氧羰基             OH704    4-脒基苯基    乙氧羰基               OH705    4-脒基苯基    甲氧羰基               OH706    4-脒基苯基    苯乙基羰基             OH707    4-脒基苯基    2，2-二甲基丙基羰基    OH708    4-脒基苯基    正戊基羰基             OH709    4-脒基苯基    正丁基羰基             OH710    4-脒基苯基    丙酰基                 OH    711    4-脒基苯基    乙酰基                 OH712    4-脒基苯基    甲磺酰基               OH713    4-脒基苯基    乙磺酰基               OH714    4-脒基苯基    正丁基磺酰基           OH715    4-脒基苯基    苯基磺酰基             OH716    4-脒基苯基    4-甲苯基磺酰基         OH717    4-脒基苯基    苄基磺酰基             OH  488718    4-脒基苯基    2-吡啶基羰基           OH719    4-脒基苯基    3-吡啶基羰基           OH720    4-脒基苯基    4-吡啶基羰基           OH721    4-脒基苯基    2-吡啶基甲基羰基       OH722    4-脒基苯基    3-吡啶基甲基羰基       OH723    4-脒基苯基    4-吡啶甲基羰基         OH724    4-脒基苯基    2-吡啶甲氧羰基         OH实施                                            MS例号    R1-V      R16                  Y    (M+H)+725  4-脒基苯基    3-吡啶甲氧羰基        OH726  4-脒基苯基    4-吡啶甲氧羰基        OH727  4-脒基苯基    苄氧羰基              OMe  480728  4-脒基苯基    叔丁氧羰基            OMe729  4-脒基苯基    正丁氧羰基            OMe  446730  4-脒基苯基    乙氧羰基              OMe731  4-脒基苯基    甲氧羰基              OMe732  4-脒基苯基    苯乙基羰基            OMe733  4-脒基苯基    2，2-二甲基丙基羰基   OMe734  4-脒基苯基    正戊基羰基            OMe735  4-脒基苯基    正丁基羰基            OMe736  4-脒基苯基    丙酰基                OMe737  4-脒基苯基    乙酰基                OMe738  4-脒基苯基    甲磺酰基              OMe739  4-脒基苯基    乙磺酰基              OMe740  4-脒基苯基    正丁基磺酰基          OMe741  4-脒基苯基    苯基磺酰基            OMe742  4-脒基苯基    4-甲苯基磺酰基        OMe743  4-脒基苯基    苄基磺酰基            OMe744  4-脒基苯基    2-吡啶基羰基          OMe745  4-脒基苯基    3-吡啶基羰基          OMe746  4-脒基苯基    4-吡啶基羰基          OMe747  4-脒基苯基    2-吡啶基甲基羰基      OMe748  4-脒基苯基    3-吡啶基甲基羰基      OMe749  4-脒基苯基    4-吡啶甲基羰基        OMe750  4-脒基苯基    2-吡啶甲氧基羰基      OMe751  4-脒基苯基    3-吡啶甲氧基羰基      OMe752  4-脒基苯基    4-吡啶甲氧基羰基      OMe753  4-吡啶基乙基  苄羰基                OMe实施                                               MS例号    R1-V               R16              Y  (M+H)+754     4-(叔丁氧羰基脒基)  苄氧羰基          OMe

        苯基755     4-(叔丁氧羰基脒基)  正丁氧羰基        OMe

        苯基756     4-脒基苯基          1-萘基磺酰基      OMe757     4-脒基苯基          2-萘基磺酰基      OMe758     4-哌啶基乙基        正丁氧羰基        OMe759     4-脒基苯基          2-噻吩磺酰基      OMe760     4-脒基苯基          3-甲苯磺酰基      OMe761     4-脒基苯基          4-氟苯磺酰基      OMe762     4-脒基苯基          4-甲氧苯磺酰基    OMe763     4-脒基苯基          正丙基磺酰基      OMe764     4-脒基苯基          2-苯乙磺酰基      OMe765     4-脒基苯基          4-异丙苯磺酰基    OMe766     4-脒基苯基          3-苯丙基磺酰基    OMe767     4-脒基苯基          3-吡啶基磺酰基    OMe768     4-脒基苯基          2-吡啶基磺酰基    OMe769     4-脒基苯基          正丁氨基磺酰基    OMe770     4-脒基苯基          异丁氨基磺酰基    OMe771     4-脒基苯基          叔丁氨基磺酰基    OMe772     4-脒基苯基          异丙氨基磺酰基    OMe773     4-脒基苯基          环己氨基磺酰基    OMe774     4-脒基苯基          苯氨基磺酰基      OMe775     4-脒基苯基          苄氨基磺酰基      OMe776     4-脒基苯基          二甲氨基磺酰基    OMe777     2-氟-4-脒基苯基     3-甲苯基磺酰基    OMe778     5-脒基-2-吡啶基     正丁氧羰基        OMe779     5-脒基-2-吡啶基     3-甲苯磺酰基      OMe780     6-脒基-3-吡啶基     正丁氧羰基        OMe781     6-脒基-3-吡啶基     3-甲苯磺酰基      OMe实施                                                     MS例号    R1-V         R16                       Y   (M+H)+782     4-脒基苯基    苯氨基羰基                 OMe783     4-脒基苯基    苄氨基羰基                 OMe784     4-脒基苯基    正丁氨羰基                 OMe785     4-脒基苯基    正己氧羰基                 OMe786     4-脒基苯基    正己氧羰基                 OH787     4-脒基苯基    异丁氧羰基                 OMe788     4-脒基苯基    异丁氧羰基                 OH789     4-脒基苯基    2-环丙乙氧羰基             OMe790     4-脒基苯基    2-环丙乙氧羰基             OH791     4-脒基苯基    2-环戊乙氧羰基             OMe792     4-脒基苯基    2-环戊乙氧羰基             OH793     4-脒基苯基    正丙基磺酰基               OMe794     4-脒基苯基    2-甲苯基磺酰基             OMe795     4-脒基苯基    2-苯并噻吩磺酰基           OMe796     4-脒基苯基    2-苯并噻吩磺酰基           OMe797     4-脒基苯基    2，2，5，7，8-五甲基-3，4- OH

                      二氢-2H苯并吡喃-6-

                      基磺酰基798     4-脒基苯基    3-甲苯基磺酰基              OH

                        表2E实施                                               MS例号    R1-V         R16                   Y   (M+H)+801     4-脒基苯基    苄氧羰基               OH802     4-脒基苯基    叔丁氧羰基             OH803     4-脒基苯基    正丁氧羰基             OH804     4-脒基苯基    乙氧羰基               OH805     4-脒基苯基    甲氧羰基               OH806     4-脒基苯基    苯乙基羰基             OH807     4-脒基苯基    2，2-二甲基丙基羰基    OH808     4-脒基苯基    正戊基羰基             OH809     4-脒基苯基    正丁基羰基             OH810     4-脒基苯基    丙酰基                 OH811     4-脒基苯基    乙酰基                 OH812     4-脒基苯基    甲磺酰基               OH813     4-脒基苯基    乙磺酰基               OH814     4-脒基苯基    正丁基磺酰基           OH815     4-脒基苯基    苯基磺酰基             OH816     4-脒基苯基    4-甲苯基磺酰基         OH817     4-脒基苯基    苄基磺酰基             OH818     4-脒基苯基    2-吡啶基羰基           OH819     4-脒基苯基    3-吡啶基羰基           OH820     4-脒基苯基    4-吡啶基羰基           OH821     4-脒基苯基    2-吡啶基甲基羰基       OH822     4-脒基苯基    3-吡啶基甲基羰基       OH823     4-脒基苯基    4-吡啶甲基羰基         OH824     4-脒基苯基    2-吡啶甲氧基羰基       OH实施                                            MS例号    R1-V         R16                 Y   (M+H)+825     4-脒基苯基    3-吡啶甲氧基羰基     OH826     4-脒基苯基    4-吡啶甲氧基羰基     OH827     4-脒基苯基    苄氧羰基             OMe828     4-脒基苯基    叔丁氧羰基           OMe829     4-脒基苯基    正丁氧羰基           OMe830     4-脒基苯基    乙氧羰基             OMe831     4-脒基苯基    甲氧羰基             OMe832     4-脒基苯基    苯乙基羰基           OMe833     4-脒基苯基    2，2-二甲丙羰基      OMe834     4-脒基苯基    正戊基羰基           OMe835     4-脒基苯基    正丁基羰基           OMe836     4-脒基苯基    丙酰基               OMe837     4-脒基苯基    乙酰基               OMe838     4-脒基苯基    甲磺酰基             OMe839     4-脒基苯基    乙磺酰基             OMe840     4-脒基苯基    正丁磺酰基           OMe841     4-脒基苯基    苯基磺酰基           OMe842     4-脒基苯基    4-甲苯磺酰基         OMe843     4-脒基苯基    苄基磺酰基           OMe844     4-脒基苯基    2-吡啶基羰基         OMe845     4-脒基苯基    3-吡啶基羰基         OMe846     4-脒基苯基    4-吡啶基羰基         OMe847     4-脒基苯基    2-吡啶基甲基羰基     OMe848     4-脒基苯基    3-吡啶基甲基羰基     OMe849     4-脒基苯基    4-吡啶基甲基羰基     OMe850     4-脒基苯基    2-吡啶基甲氧基羰基   OMe851     4-脒基苯基    3-吡啶基甲氧基羰基   OMe852     4-脒基苯基    4-吡啶基甲氧基羰基   OMe853     4-哌啶基乙基  苄基羰基             OMe实施                                             MS例号   R1-V              R16              Y  (M+H)+854    4-(叔丁氧羰基脒基) 苄氧羰基          OMe

       苯基855    4-(叔丁氧羰基脒基) 正丁氧羰基        OMe

       苯基856    4-脒基苯基         1-萘基磺酰基      OMe857    4-脒基苯基         2-萘基磺酰基      OMe858    4-哌啶基乙基       正丁氧羰基        OMe859    4-脒基苯基         2-噻吩基磺酰基    OMe860    4-脒基苯基         3-甲苯磺酰基      OMe861    4-脒基苯基         4-氟苯磺酰基      OMe862    4-脒基苯基         4-甲氧苯磺酰基    OMe863    4-脒基苯基         正丙基磺酰基      OMe864    4-脒基苯基         2-苯乙基磺酰基    OMe865    4-脒基苯基         4-异丙苯磺酰基    OMe866    4-脒基苯基         3-苯丙基磺酰基    OMe867    4-脒基苯基         2-吡啶基磺酰基    OMe868    4-脒基苯基         2-吡啶基磺酰基    OMe869    4-脒基苯基         正丁氨基磺酰基    OMe870    4-脒基苯基         异丁氨基磺酰基    OMe871    4-脒基苯基         叔丁氨基磺酰基    OMe872    4-脒基苯基         异丙氨基磺酰基    OMe873    4-脒基苯基         环己氨基磺酰基    OMe874    4-脒基苯基         苯氨基磺酰基      OMe875    4-脒基苯基         苄氨基磺酰基      OMe876    4-脒基苯基         二甲氨基磺酰基    OMe877    2-氟-4-脒基苯基    3-甲苯基磺酰基    OMe878    5-脒基-2-吡啶基    正丁氧羰基        OMe879    5-脒基-2-吡啶基    3-甲苯基磺酰基    OMe880    6-脒基-3-吡啶基    正丁氧羰基        OMe881    6-脒基-3-吡啶基    3-甲苯基磺酰基    OMe实施                                                   MS例号    R1-V         R16                        Y  (M+H)+882     4-脒基苯基    苯氨基羰基                  OMe883     4-脒基苯基    苄氨基羰基                  OMe884     4-脒基苯基    正丁氨基羰基                OMe885     4-脒基苯基    正己氧基羰基                OMe886     4-脒基苯基    正己氧基羰基                OH887     4-脒基苯基    异丁氧基羰基                OMe888     4-脒基苯基    异丁氧基羰基                OH889     4-脒基苯基    2-环丙乙氧羰基              OMe890     4-脒基苯基    2-环丙乙氧羰基              OH891     4-脒基苯基    2-环戊乙氧羰基              OMe892     4-脒基苯基    2-环戊乙氧羰基              OH893     4-脒基苯基    正丙基磺酰基                OMe894     4-脒基苯基    2-甲苯磺酰基                OMe895     4-脒基苯基    2-苯并噻吩基磺酰基          OMe896     4-脒基苯基    2-苯并噻吩基磺酰基          OMe897     4-脒基苯基    2，2，5，7，8-五甲基-3，4-  OH

                      二氢-2H苯并呋喃-6-

                      基磺酰基表3表4实施    R2   R1a      z1    Y例号273    Boc    CH2    OEt274    Cbz    CH2    OEt表5                         表6实施    R2        R3   R4a        X             Y    (M+H)例号                                                     +ESI950     H          H     3-甲苯基    2-氟-苯-1，4  OCH3 521

                         磺酰基      -二基951     H          H     3-甲苯基    2-氟-苯-1，4  OH    507

                         磺酰基      -二基952           H    3-甲苯基     苯-1，4-二基  OCH3 545磺酰基953           H    3-甲苯基     苯-1，4-二基  OH    532磺酰基954     H          H     正丁氧羰基  苯-1，4-二基  OH    435955     H          H     3-甲苯基    苯-1，4-二基  OCH3 503

                         磺酰基956     H          H     3-甲苯基    苯-1，4-二基  OH    489

                         磺酰基957     H          H       苯-1，4-二基  OH    527958     H          H     4-CF3-苯   苯-1，4-二基  OH    543

                         磺酰基959     H          H         苯-1，4-二基  OH960     O-CH3O-苄基H    3-甲苯基    苯-1，4-二基  OH

                         磺酰基实施    R2       R3    R4a          X             Y    (M+H)例号                                                        +ESI974     正丁基    CH3   3-甲苯磺酰基  苯-1，4-二基  OH975     正丁基    CH3       苯-1，4-二基  OH976     CH3      CH3        苯-1，4-二基  OH977     CH3      CH3   3-甲苯磺酰基 苯-1，4-二基  OH978     H         H      3-甲苯磺酰基  5-羧酰氨基    OMe  490

                         吡啶-2-基979     H         H      4-乙苯磺酰基  苯-1，4-二基  OH   503

                        表7实施                                              MS例号   R1-V         R16                   Y   (M+H)+980    4-脒基苯基    H                      OH981    4-脒基苯基    苄氧羰基               OH982    4-脒基苯基    叔丁氧羰基             OH983    4-脒基苯基    正丁氧羰基             OH984    4-脒基苯基    乙氧羰基               OH985    4-脒基苯基    甲氧羰基               OH986    4-脒基苯基    苯乙基羰基             OH987    4-脒基苯基    2，2-二甲基丙基羰基    OH988    4-脒基苯基    正戊基羰基             OH989    4-脒基苯基    正丁基羰基             OH990    4-脒基苯基    丙酰基                 OH991    4-脒基苯基    乙酰基                 OH992    4-脒基苯基    甲磺酰基               OH993    4-脒基苯基    乙磺酰基               OH994    4-脒基苯基    正丁基磺酰基           OH995    4-脒基苯基    苯基磺酰基             OH996    4-脒基苯基    4-甲苯基磺酰基         OH  474997    4-脒基苯基    苄基磺酰基             OH998    4-脒基苯基    2-吡啶基羰基           OH999    4-脒基苯基    3-吡啶基羰基           OH1000   4-脒基苯基    4-吡啶基羰基           OH1001   4-脒基苯基    2-吡啶基甲基羰基       OH1002   4-脒基苯基    3-吡啶基甲基羰基       OH1003   4-脒基苯基    4-吡啶甲基羰基         OH1004   4-脒基苯基    2-吡啶甲氧基羰基       OH实施                                             MS例号    R1-V         R16                  Y  (M+H)+1005    4-脒基苯基    3-吡啶甲氧基羰基      OH1006    4-脒基苯基    4-吡啶甲氧基羰基      OH1007    4-脒基苯基    H                     OMe1008    4-脒基苯基    苄氧羰基              OMe1009    4-脒基苯基    叔丁氧羰基            OMe1010    4-脒基苯基    正丁氧羰基            OMe1011    4-脒基苯基    乙氧羰基              OMe1012    4-脒基苯基    甲氧羰基              OMe1013    4-脒基苯基    苯乙基羰基            OMe1014    4-脒基苯基    2，2-二甲丙羰基       OMe1015    4-脒基苯基    正戊基羰基            OMe1016    4-脒基苯基    正丁基羰基            OMe1017    4-脒基苯基    丙酰基                OMe1018    4-脒基苯基    乙酰基                OMe1019    4-脒基苯基    甲磺酰基              OMe1020    4-脒基苯基    乙磺酰基              OMe1021    4-脒基苯基    正丁磺酰基            OMe1022    4-脒基苯基    苯基磺酰基            OMe1023    4-脒基苯基    4-甲苯磺酰基          OMe1024    4-脒基苯基    苄基磺酰基            OMe1025    4-脒基苯基    2-吡啶基羰基          OMe1026    4-脒基苯基    3-吡啶基羰基          OMe1027    4-脒基苯基    4-吡啶基羰基          OMe1029    4-脒基苯基    2-吡啶基甲基羰基      OMe1030    4-脒基苯基    3-吡啶基甲基羰基      OMe1031    4-脒基苯基    4-吡啶基甲基羰基      OMe1032    4-脒基苯基    2-吡啶基甲氧基羰基    OMe1033    4-脒基苯基    3-吡啶基甲氧基羰基    OMe1034    4-脒基苯基    4-吡啶基甲氧基羰基    OMe1035    4-哌啶基乙基  苄基羰基              OMe实施                                                    MS例号    R1-V               R16                   Y  (M+H)+1036    4-(叔丁氧羰基脒基   苄氧羰基              OMe

        苯基1037    4-(叔丁氧羰基脒基)  正丁氧羰基            OMe

        苯基1038    4-脒基苯基          1-萘基磺酰基          OMe1039    4-脒基苯基          2-萘基磺酰基          OMe1040    4-脒基苯基          苯乙烯基磺酰基        OMe1041    4-哌啶基乙基        正丁氧羰基            OMe1042    4-脒基苯基          4-丁氧苯基磺酰基      OMe1043    4-脒基苯基          2-噻吩基磺酰基        OMe1044    4-脒基苯基          3-甲苯磺酰基          OMe1045    4-脒基苯基          4-碘苯基              OMe1046    4-脒基苯基          3-三氟甲苯基磺酰基    OMe1047    4-脒基苯基          3-氯苯基磺酰基        OMe1048    4-脒基苯基          2-甲氧羰基苯基磺酰基  OMe1050    4-脒基苯基          2，4，6-三甲苯磺酰基  OMe1051    4-脒基苯基          2-氯苯磺酰基          OMe1052    4-脒基苯基          2-三氟甲苯磺酰基      OMe1053    4-脒基苯基          4-三氟甲苯磺酰基      OMe1054    4-脒基苯基          2-氟苯磺酰基          OMe1055    4-脒基苯基          4-氟苯磺酰基          OMe1056    4-脒基苯基          4-甲氧苯磺酰基        OMe1057    4-脒基苯基          2，3，5，6-四甲苯基   OMe

                            磺酰基1058    4-脒基苯基          4-氰基苯基磺酰基      OMe1059    4-脒基苯基          4-氯苯磺酰基          OMe1060    4-脒基苯基          4-乙苯磺酰基          OMe1061    4-脒基苯基          4-丙苯磺酰基          OMe1062    4-脒基苯基          正丙基磺酰基          OMe1063    4-脒基苯基          2-苯乙基磺酰基        OMe实施                                                    MS例号    R1-V              R16                    Y  (M+H)+1064    4-脒基苯基         4-异丙苯磺酰基          OMe1065    4-脒基苯基         3-苯丙磺酰基            OMe1066    4-脒基苯基         3-吡啶基磺酰基          OMe1068    4-脒基苯基         2-吡啶基磺酰基          OMe1069    4-脒基苯基         2，2-二苯基-1-乙烯      OMe

                           基磺酰基1070    4-脒基苯基         2-嘧啶基磺酰基          OMe1071    4-脒基苯基         4-甲基-2-嘧啶基磺酰基   OMe1072    4-脒基苯基         4，6-二甲基-2-嘧啶      OMe

                           基磺酰基1073    4-脒基苯基         1，2，4-三唑-3-基磺酰基 OMe1074    4-脒基苯基         1-甲基-1，3，4-三唑-5-  OMe

                           基磺酰基1075    4-脒基苯基         3，5-二甲基-4-吡唑基    OMe

                           磺酰基1076    4-脒基苯基         1-苯基-4-吡唑基磺酰基   OMe1077    4-脒基苯基         正丁氨基磺酰基          OMe1078    4-脒基苯基         异丁氨基磺酰基          OMe1079    4-脒基苯基         叔丁氨基磺酰基          OMe1080    4-脒基苯基         异丙氨基磺酰基          OMe1081    4-脒基苯基         环己氨基磺酰基          OMe1082    4-脒基苯基         苯基氨基磺酰基          OMe1083    4-脒基苯基         苄氨基磺酰基            OMe1084    4-脒基苯基         二甲氨基磺酰基          OMe1085    4-脒基-2-氟苯基    3-甲苯基磺酰基          OMe1086    2-脒基-5-吡啶基    正丁氧羰基              OMe1088    2-脒基-5-吡啶基    3-甲苯基磺酰基          OMe1089    3-脒基-6-吡啶基    正丁氧羰基              OMe1090    3-脒基-6-吡啶基    3-甲苯基磺酰基          OMe1091    4-脒基苯基         苯基氨基羰基            OMe实施                                               MS例号    R1-V         R16                    Y  (M+H)+1092    4-脒基苯基    4-氟苯基氨基羰基        OMe1093    4-脒基苯基    1-萘基氨基羰基          OMe1094    4-脒基苯基    苄基氨基羰基            OMe1095    4-脒基苯基    正丁氨基羰基            OMe1096    4-脒基苯基    4-乙苯基羰基            OMe1097    4-脒基苯基    双苯基羰基              OMe1098    4-脒基苯基    2-萘基羰基              OMe1099    4-脒基苯基    (2-氯苯基)甲氧羰基      OMe1100    4-脒基苯基    (2-氯苯基)甲氧羰基      OH1101    4-脒基苯基    (2-溴苯基)甲氧羰基      OMe1102    4-脒基苯基    (2-溴苯基)甲氧羰基      OH1103    4-脒基苯基    正己氧羰基              OMe1104    4-脒基苯基    正己氧羰基              OH1105    4-脒基苯基    异丁氧羰基              OMe1106    4-脒基苯基    异丁氧羰基              OH1107    4-脒基苯基    2-环丙乙氧羰基          OMe1108    4-脒基苯基    2-环丙乙氧羰基          OH1110    4-脒基苯基    2-环戊乙氧羰基          OMe1111    4-脒基苯基    2-环戊乙氧羰基          OH1112    4-脒基苯基    4，4，4-三氟丁氧羰基    OMe1113    4-脒基苯基    4，4，4-三氟丁氧羰基    OH1114    4-脒基苯基    正丙基磺酰基            OH1115    4-脒基苯基    2-甲苯基磺酰基          OMe1116    4-脒基苯基    4-氯-2，5-二甲苯基      OH

                      磺酰基1117    4-脒基苯基    2，3-二氯苯基磺酰基     OMe1118    4-脒基苯基    2-溴苯基磺酰基          OMe1119    4-脒基苯基    3-溴苯基磺酰基          OMe1120    4-脒基苯基    4-溴苯基磺酰基          OMe1121    4-脒基苯基    双苯基磺酰基            OMe实施                                                           MS例号    R1-V             R16                             Y (M+H)+1122    4-脒基苯基        5-氯-1，3-二甲基-4-吡啶基        OMe1123    4-脒基苯基        3-溴-2-噻吩基磺酰基              OMe1124    4-脒基苯基        5-溴-2-噻吩基磺酰基              OMe1125    4-脒基苯基        5-[1-甲基-5-三氟甲基-3-          OMe

                          吡唑基]-2-噻吩基磺酰基1127    4-脒基苯基        5-(3-异噁唑基)-2-噻吩基          OMe

                          磺酰基1128    4-脒基苯基        5-(2-吡啶基)-2-噻吩基            OMe

                          磺酰基1129    4-脒基苯基        4-甲基-2-甲羰氨基-5-             OMe

                          噻唑基磺酰基1130    4-脒基苯基        2-苯并噻吩基磺酰基               OMe1131    4-脒基苯基        2-苯并噻吩基磺酰基               OMe1132    4-脒基苯基        3-甲基-2-苯并噻吩基              OMe

                          磺酰基1133    4-脒基苯基        8-喹啉基磺酰基                   OMe1134    4-脒基苯基        8-喹啉基磺酰基                   OH1135    4-脒基苯基        2，1，3-苯并噻二唑-4-基磺酰基    OMe1136    4-脒基苯基        2，1，3-苯并噻二唑-4-基磺酰基    OH1137    4-脒基苯基        4-N，N-二甲氨基-1-萘基磺酰基     OMe1138    4-脒基苯基        4-N，N-二甲氨基-1-萘基磺酰基     OH1139    4-脒基苯基        2，1，3-苯并噁二唑-4-基磺酰基    OMe1140    4-脒基苯基        2，1，3-苯并噁二唑-4-基磺酰基    OH1141    4-脒基苯基        2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-  OMe

                          2H苯并吡喃-6-基磺酰基1143    4-脒基苯基        2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-  OH

                          2H苯并吡喃-6-基磺酰基1144    4-N-甲脒基苯基    3-甲苯磺酰基                     OMe1145    4-N-乙脒基苯基    3-甲苯磺酰基                     OMe1146    4-N-正丙脒基苯基  3-甲苯磺酰基                     OMe实施                                             MS例号    R1-V               R16            Y  (M+H)+1147    4-N-苄脒基苯基      3-甲苯磺酰基    OMe1148    4-N-正丁脒基苯基    3-甲苯磺酰基    OMe1149    4-N-甲脒基苯基      3-甲苯磺酰基    OH1150    4-N-乙脒基苯基      3-甲苯磺酰基    OH1151    4-N-正丙脒基苯基    3-甲苯磺酰基    OH1152    4-N-苄脒基苯基      3-甲苯磺酰基    OH1153    4-N-正丁脒基苯基    3-甲苯磺酰基    OH1154    4-N-甲脒基苯基      正丁氧羰基      OMe1155    4-N-乙脒基苯基      正丁氧羰基      OMe1156    4-N-正丙脒基苯基    正丁氧羰基      OMe1157    4-N-正丁脒基苯基    正丁氧羰基      OMe1158    4-N-苄基脒基苯基    正丁氧羰基      OMe1160    4-N-甲脒基苯基      正丁氧羰基      OH1161    4-N-乙脒基苯基      正丁氧羰基      OH1162    4-N-正丙脒基苯基    正丁氧羰基      OH1163    4-N-正丁脒基苯基    正丁氧羰基      OH1164    4-N-苄基脒基苯基    正丁氧羰基      OH1165    4-(乙酰氧脒基)苯基  正丁氧羰基      OMe1166    4-(乙酰氧脒基)苯基  正丁氧羰基      OH1167    4-(乙酰氧脒基)苯基  异丁氧羰基      OMe1168    4-(乙酰氧脒基)苯基  异丁氧羰基      OH1169    4-(乙酰氧脒基)苯基  环丙乙氧羰基    OMe1170    4-(乙酰氧脒基)苯基  环丙乙氧羰基    OH1171    4-(乙酰氧脒基)苯基  苄氧羰基        OMe1172    4-(乙酰氧脒基)苯基  苄氧羰基        OH1173    4-(乙酰氧脒基)苯基  4-甲苯磺酰基    OMe1174    4-(乙酰氧脒基)苯基  4-甲苯磺酰基    OH1175    4-哌啶基乙基        正丁氧羰基      OMe1176    4-哌啶基乙基        苄氧羰基        OMe1177    4-哌啶基乙基        正丙氧羰基      OMe实施                                                 MS例号    R1-V           R16                        Y  (M+H)+1178    4-哌啶基乙基    异丁氧羰基                  OMe1179    4-哌啶基乙基    2-甲苯磺酰基                OMe1180    4-哌啶基乙基    3-甲苯磺酰基                OMe1181    4-哌啶基乙基    4-甲苯磺酰基                OMe1182    4-哌啶基乙基    2-溴苯磺酰基                OMe1138    4-哌啶基乙基    3-溴苯磺酰基                OMe1184    4-哌啶基乙基    2-甲氧苯基磺酰基            OMe1185    4-哌啶基乙基    3-甲氧苯基磺酰基            OMe1186    4-哌啶基乙基    3-三氟甲苯磺酰基            OMe1187    4-哌啶基乙基    正丙基磺酰基                OMe1188    4-哌啶基乙基    正丁基磺酰基                OMe1189    4-哌啶基乙基    异丙基磺酰基                OMe1190    4-哌啶基乙基    正丁基磺酰基                OMe1191    4-哌啶基乙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OMe1192    4-哌啶基乙基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基     OMe1193    4-哌啶基丙基    正丁氧羰基                  OMe1194    4-哌啶基丙基    正丙氧羰基                  OMe1195    4-哌啶基丙基    苄氧羰基                    OMe1196    4-哌啶基丙基    异丁氧羰基                  OMe1197    4-哌啶基丙基    2-甲苯基磺酰基              OMe1198    4-哌啶基丙基    3-甲苯基磺酰基              OMe1199    4-哌啶基丙基    4-甲苯基磺酰基              OMe1200    4-哌啶基丙基    2-溴苯基磺酰基              OMe1201    4-哌啶基丙基    正丁基磺酰基                OMe1202    4-哌啶基丙基    异丁基磺酰基                OMe1203    4-哌啶基丙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OMe1204    4-哌啶基丙基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基     OMe1205    4-哌啶基乙基    正丁氧羰基                  OH1206    4-哌啶基乙基    正丙氧羰基                  OH1207    4-哌啶基乙基    苄氧羰基                    OH实施                                                   MS例号    R1-V           R16                       Y  (M+H)+1208    4-哌啶基乙基    异丁氧羰基                 OH1209    4-哌啶基乙基    2-甲苯基磺酰基             OH1210    4-哌啶基乙基    3-甲苯基磺酰基             OH1211    4-哌啶基乙基    4-甲苯基磺酰基             OH1212    4-哌啶基乙基    2-溴苯基磺酰基             OH1213    4-哌啶基乙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH1214    4-哌啶基乙基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH1215    4-哌啶基乙基    正丁基磺酰基               OH1216    4-哌啶基乙基    异丁基磺酰基               OH1217    4-哌啶基丙基    正丁氧羰基                 OH1218    4-哌啶基丙基    正丙氧羰基                 OH1219    4-哌啶基丙基    异丁氧羰基                 OH1220    4-哌啶基丙基    2-甲苯基羰基               OH1221    4-哌啶基丙基    4-甲苯基羰基               OH1222    4-哌啶基丙基    2-溴苯基羰基               OH1223    4-哌啶基丙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH1224    4-哌啶基丙基    正丁基磺酰基               OH1225    4-哌啶基丙基    异丁基磺酰基               OH1226    4-脒基哌啶基    正丁氧羰基                 OMe1227    4-脒基哌啶基    异丁氧羰基                 OMe1228    4-脒基哌啶基    正丙氧羰基                 OMe1229    4-脒基哌啶基    苄氧羰基                   OMe1230    4-脒基哌啶基    正丁基磺酰基               OMe1231    4-脒基哌啶基    异丁基磺酰基               OMe1232    4-脒基哌啶基    正丙基磺酰基               OMe1233    4-脒基哌啶基    2-甲苯基磺酰基             OMe1234    4-脒基哌啶基    4-甲苯基磺酰基             OMe1235    4-脒基哌啶基    苄基磺酰基                 OMe1236    4-脒基哌啶基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe1237    4-脒基哌啶基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe实施                                                      MS例号    R1-V             R16                        Y  (M+H)+1238    4-脒基哌啶基      4-甲苯基磺酰基              OH1239    4-脒基哌啶基      正丁氧羰基                  OH1240    4-脒基哌啶基      异丁氧羰基                  OH1241    4-脒基哌啶基      正丙氧羰基                  OH1242    4-脒基哌啶基      苄氧羰基                    OH1243    4-脒基哌啶基      正丁基磺酰基                OH1244    4-脒基哌啶基      异丁基磺酰基                OH1245    4-脒基哌啶基      2-甲苯基磺酰基              OH1246    4-脒基哌啶基      3-甲苯基磺酰基              OH1247    4-脒基哌啶基      4-甲苯基磺酰基              OH1248    4-脒基哌啶基      2-溴苯基磺酰基              OH1249    4-脒基哌啶基      3-溴苯基磺酰基              OH1250    4-脒基哌啶基      3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OH1251    4-脒基哌啶基      2，4-二甲基噻唑基磺酰基     OH1252    4-脒基哌啶基甲基  正丁氧羰基                  OMe1253    4-脒基哌啶基甲基  正丙氧羰基                  OMe1254    4-脒基哌啶基甲基  苄氧羰基                    OMe1255    4-脒基哌啶基甲基  正丁基磺酰基                OMe1256    4-脒基哌啶基甲基  正丙基磺酰基                OMe1257    4-脒基哌啶基甲基  2-甲苯基磺酰基              OMe1258    4-脒基哌啶基甲基  3-甲苯基磺酰基              OMe1259    4-脒基哌啶基甲基  4-甲苯基磺酰基              OMe1260    4-脒基哌啶基甲基  2-溴苯基磺酰基              OMe1261    4-脒基哌啶基甲基  3-溴苯基磺酰基              OMe1262    4-脒基哌啶基甲基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OMe1263    4-脒基哌啶基甲基  4-甲苯基磺酰基              OH1264    4-脒基哌啶基甲基  正丁氧羰基                  OH1265    4-脒基哌啶基甲基  正丙氧羰基                  OH1266    4-脒基哌啶基甲基  苄氧羰基                    OH1267    4-脒基哌啶基甲基  正丁基磺酰基                OH实施                                                    MS例号    R1-V             R16                         Y  (M+H)+1268    4-脒基哌啶基甲基  2-甲苯基磺酰基               OH1269    4-脒基哌啶基甲基  3-甲苯基磺酰基               OH1270    4-脒基哌啶基甲基  2-溴苯基磺酰基               OH1271    4-脒基哌啶基甲基  3-溴苯基磺酰基               OH1272    4-脒基哌啶基甲基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OH1273    4-奎宁环基乙基    正丁氧羰基                   OH1274    4-奎宁环基乙基    正丙氧羰基                   OH1275    4-奎宁环基乙基    苄氧羰基                     OH1276    4-奎宁环基乙基    正丁基磺酰基                 OH1277    4-奎宁环基乙基    2-甲苯基磺酰基               OH1278    4-奎宁环基乙基    4-甲苯基磺酰基               OH1279    4-奎宁环基乙基    2-溴苯基磺酰基               OH1280    4-奎宁环基乙基    3-溴苯基磺酰基               OH1281    4-奎宁环基乙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OH1282    胍基丙基          正丁氧羰基                   OMe1283    胍基丙基          正丙氧羰基                   OMe1284    胍基丙基          苄氧羰基                     OH1285    胍基丙基          正丁基磺酰基                 OMe1286    胍基丙基          2-甲苯基磺酰基               OMe1287    胍基丙基          3-甲苯基磺酰基               OMe1288    胍基丙基          2-溴苯基磺酰基               OMe1289    胍基丙基          3-溴苯基磺酰基               OMe1290    胍基丙基          3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OMe1291    胍基丙基          苄基                         OMe1292    胍基丙基          苯乙烯基磺酰基               OMe1293    胍基丙基          2-苯并噻吩基磺酰基           OMe1294    胍基丙基          正丁氧羰基                   OH1295    胍基丙基          正丙氧羰基                   OH1296    胍基丙基          苄氧羰基                     OH1297    胍基丙基          正丁基磺酰基                 OH实施                                                 MS例号    R1-V       R16                        Y  (M+H)+1298    胍基丙基    2-甲苯基磺酰基              OH1299    胍基丙基    3-甲苯基磺酰基              OH1300    胍基丙基    4-甲苯基磺酰基              OH1301    胍基丙基    2-溴苯基磺酰基              OH1302    胍基丙基    3-溴苯基磺酰基              OH1303    胍基丙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OH1304    胍基丙基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基     OH1305    胍基丙基    苄基磺酰基                  OH1306    胍基丙基    苯乙烯基磺酰基              OH1307    胍基丙基    2-苯并噻吩基磺酰基          OH1308    胍基丁基    正丁氧羰基                  OH1309    胍基丁基    正丁磺酰基                  OH1310    胍基丁基    苯基磺酰基                  OH1311    胍基丁基    2-甲苯基磺酰基              OH1312    胍基丁基    4-甲苯基磺酰基              OH1313    胍基丁基    2-溴苯基磺酰基              OH1314    胍基丁基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OH1315    胍基丁基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基     OH1316    胍基丁基    苄基磺酰基                  OH1317    胍基丁基    苯乙烯基磺酰基              OH1318    胍基丁基    3-氟苯基磺酰基              OH1319    胍基丁基    正丁氧羰基                  OMe1320    胍基丁基    正丁基磺酰基                OMe1321    胍基丁基    苄氧羰基                    OH1322    胍基丁基    苯基磺酰基                  OMe1323    胍基丁基    2-甲苯基磺酰基              OMe1324    胍基丁基    2-溴苯基磺酰基              OMe1325    胍基丁基    3-溴苯基磺酰基              OMe1326    胍基丁基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OMe1327    胍基丁基    苄基磺酰基                  OMe实施                                                       MS例号    R1-V               R16                        Y  (M+H)+1328    胍基丙基            正丁氧羰基                  OH1329    胍基丙基            异丁氧羰基                  OH1330    胍基丙基            正丙氧羰基                  OH1331    胍基丙基            苯基磺酰基                  OH1332    胍基丙基            正丁基磺酰基                OH1333    胍基丙基            2-甲苯基磺酰基              OH1334    胍基丙基            3-甲苯基磺酰基              OH1335    胍基丙基            4-甲苯基磺酰基              OH1336    胍基丙基            2-溴苯基磺酰基              OH1337    4-哌啶基甲氨基羰基  正丁氧羰基                  OH1338    4-哌啶基甲氨基羰基  正丁氧羰基                  OMe1339    4-哌啶基甲氨基羰基  苄氧羰基                    OH1340    4-哌啶基甲氨基羰基  苄氧羰基                    OMe1341    4-哌啶基甲氨基羰基  正丁基磺酰基                OH1342    4-哌啶基甲氨基羰基  正丁基磺酰基                OMe1343    4-哌啶基甲氨基羰基  2-甲苯基磺酰基              OH1344    4-哌啶基甲氨基羰基  2-甲苯基磺酰基              OMe1345    4-哌啶基甲氨基羰基  3-甲苯基磺酰基              OH1346    4-哌啶基甲氨基羰基  4-甲苯基磺酰基              OH1347    4-哌啶基甲氨基羰基  3-甲苯基磺酰基              OMe1348    4-哌啶基甲氨基羰基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OH1349    4-哌啶基甲氨基羰基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OMe1350    N-(4-哌啶基甲基)    正丁氧羰基                  OH

        -N-甲氨基羰基1351    N-(4-哌啶基甲基)    正丁氧羰基                  OMe

        -N-甲氨基羰基1352    N-(4-哌啶基甲基)    苄氧羰基                    OH

        -N-甲氨基羰基1353    N-(4-哌啶基甲基)    苄氧羰基                    OMe

        -N-甲氨基羰基实施                                                            MS例号    R1-V                 R16                         Y  (M+H)+1354    N-(4-哌啶基甲基)      正丁基磺酰基                 OH

        -N-甲氨基羰基1355    N-(4-哌啶基甲基)      正丁基磺酰基                 OMe

        -N-甲氨基羰基    1356    N-(4-哌啶基甲基)      2-甲苯基磺酰基               OH

        -N-甲氨基羰基1357    N-(4-哌啶基甲基)      2-甲苯基磺酰基               OMe

        -N-甲氨基羰基1358    N-(4-哌啶基甲基)      3-甲苯基磺酰基               OH

        -N-甲氨基羰基1359    N-(4-哌啶基甲基)      4-甲苯基磺酰基               OH

        -N-甲氨基羰基1360    N-(4-哌啶基甲基)      3-甲苯基磺酰基               OMe

        -N-甲氨基羰基1361    N-(4-哌啶基甲基)      3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OH

        -N-甲氨基羰基1362    N-(4-哌啶基甲基)      3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OMe

        -N-甲氨基羰基1363    4-哌啶基氨基羰基      正丁氧羰基                   OH1364    4-哌啶基氨基羰基      4-甲苯基磺酰基               OH1365    4-胍基苯基            2-甲苯基磺酰基               OH1366    4-胍基苯基            2-甲苯基磺酰基               OMe1367    4-胍基苯基            2-溴苯基磺酰基               OH1368    4-胍基苯基            2-溴苯基磺酰基               OMe1369    4-胍基苯基            3-甲苯基磺酰基               OH1370    4-胍基苯基            3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OH1371    4-胍基苯基            3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OMe1372    4-胍基苯基            2，4-二甲基噻唑基磺酰基      OH1373    4-胍基苯基            2，4-二甲基噻唑基磺酰基      OMe1374    4-胍基苯基            苄基磺酰基                   OH实施                                                      MS例号    R1-V             R16                       Y  (M+H)+1375    4-胍基苯基        苄基磺酰基                 OMe1376    4-胍基苯基        苯乙烯基磺酰基             OH1377    4-胍基苯基        苯乙烯基磺酰基             OMe1378    4-胍基苯基        2-苯并噻吩基磺酰基         OH1379    3-胍基苯基        正丁氧羰基                 OH1380    3-胍基苯基        正丁氧羰基                 OMe1381    3-胍基苯基        正丙氧羰基                 OH1382    3-胍基苯基        2-溴苯基磺酰基             OH1383    3-胍基苯基        2-溴苯基磺酰基             OMe1384    3-胍基苯基        2-甲苯基磺酰基             OH1385    3-胍基苯基        4-甲苯基磺酰基             OH1386    3-胍基苯基        4-甲苯基磺酰基             OMe1387    3-胍基苯基        正丁基磺酰基               OH1388    3-胍基苯基        正丁基磺酰基               OMe1389    3-胍基苯基        苯乙烯基磺酰基             OH1390    3-胍基苯基        苄氧羰基                   OH1391    3-胍基苯基        苄氧羰基                   OMe1392    4-脒基苯基甲基    2-甲苯基磺酰基             OH1393    4-脒基苯基甲基    2-甲苯基磺酰基             OMe1394    4-脒基苯基甲基    苯基磺酰基                 OH1395    4-脒基苯基甲基    苯基磺酰基                 OMe1396    4-脒基苯基甲基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH1397    4-脒基苯基甲基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe1398    4-脒基苯基甲基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH1399    4-脒基苯基甲基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe1400    4-脒基苯基甲基    对甲苯基磺酰基             OH1401    3-脒基苯基甲基    正丁氧羰基                 OH1402    3-脒基苯基甲基    正丁氧羰基                 OMe1403    3-脒基苯基甲基    苯基磺酰基                 OH1404    3-脒基苯基甲基    苯基磺酰基                 OMe实施                                                      MS例号    R1-V             R16                       Y  (M+H)+1405    3-脒基苯基甲基    2-溴苯基磺酰基             OH1406    3-脒基苯基甲基    2-溴苯基磺酰基             OMe1407    3-脒基苯基甲基    2-甲苯基磺酰基             OH1408    3-脒基苯基甲基    2-甲苯基磺酰基             OMe1409    3-脒基苯基甲基    4-甲苯基磺酰基             OH1410    3-脒基苯基甲基    4-甲苯基磺酰基             OMe1411    3-脒基苯基甲基    苯乙烯基磺酰基             OH1412    3-脒基苯基甲基    苯乙烯基磺酰基             OMe1413    3-脒基苯基甲基    苄氧羰基                   OH1414    3-脒基苯基甲基    苄氧羰基                   OMe1415    3-脒基苯基甲基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH1416    3-脒基苯基甲基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe1417    3-脒基苯基甲基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH1418    3-脒基苯基甲基    苄基磺酰基                 OH1419    4-吡啶基乙基      正苄氧羰基                 OMe1420    4-吡啶基乙基      正苄氧羰基                 OH1421    4-吡啶基乙基      正丁氧羰基                 OMe1422    4-吡啶基乙基      正丁氧羰基                 OH1423    4-吡啶基乙基      2-甲苯基磺酰基             OH1424    4-吡啶基乙基      2-甲苯基磺酰基             OMe1425    4-吡啶基乙基      2-溴苯基磺酰基             OH1426    4-吡啶基乙基      2-溴苯基磺酰基             OMe1427    4-吡啶基乙基      3-甲苯基磺酰基             OH1428    4-吡啶基乙基      3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH1429    4-吡啶基乙基      3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe1430    4-吡啶基乙基      2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH1431    4-吡啶基乙基      2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe1432    4-吡啶基乙基      苄基磺酰基                 OH1433    4-吡啶基乙基      苯乙烯基磺酰基             OH1434    4-吡啶基乙基      苯乙烯基磺酰基             OMe实施                                                           MS例号    R1-V                R16                         Y  (M+H)+1435    4-吡啶基乙基         2-苯并噻吩基磺酰基           OH1436    3-吡啶基乙基         正苄氧羰基                   OMe1437    3-吡啶基乙基         正苄氧羰基                   OH1438    3-吡啶基乙基         正丁氧羰基                   OMe1439    3-吡啶基乙基         正丁氧羰基                   OH1440    3-吡啶基乙基         2-甲苯基磺酰基               OH1441    3-吡啶基乙基         2-甲苯基磺酰基               OMe1442    3-吡啶基乙基         2-溴苯基磺酰基               OH1443    3-吡啶基乙基         2-溴苯基磺酰基               OMe1444    3-吡啶基乙基         3-甲苯基磺酰基               OH1445    3-吡啶基乙基         3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OH1446    3-吡啶基乙基         3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OMe1447    3-吡啶基乙基         2，4-二甲基噻唑基磺酰基      OH1448    3-吡啶基乙基         2，4-二甲基噻唑基磺酰基      OMe1449    3-吡啶基乙基         苄基磺酰基                   OH1450    3-吡啶基乙基         苯乙烯基磺酰基               OH1451    3-吡啶基乙基         苯乙烯基磺酰基               OMe1452    3-吡啶基乙基         2-苯并噻吩基磺酰基           OH1453    2-氨基-4-吡啶基乙基  正苄氧羰基                   OMe1454    2-氨基-4-吡啶基乙基  正苄氧羰基                   OH1455    2-氨基-4-吡啶基乙基  正丁氧羰基                   OMe1456    2-氨基-4-吡啶基乙基  正丁氧羰基                   OH1457    2-氨基-4-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基               OH1458    2-氨基-4-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基               OMe1459    2-氨基-4-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基               OH1460    2-氨基-4-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基               OMe1461    2-氨基-4-吡啶基乙基  3-甲苯基磺酰基               OH1462    2-氨基-4-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OH1463    2-氨基-4-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OMe1464    2-氨基-4-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基      OH实施                                                        MS例号    R1-V                R16                       Y  (M+H)+1465    2-氨基-4-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe1466    2-氨基-4-吡啶基乙基  苄基磺酰基                 OH1467    2-氨基-4-吡啶基乙基  苄基磺酰基                 OMe1468    2-氨基-4-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基             OH1469    2-氨基-4-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基             OMe1470    2-氨基-4-吡啶基乙基  2-苯并噻吩基磺酰基         OH1471    6-氨基-3-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OMe1472    6-氨基-3-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OH1473    6-氨基-3-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OMe1474    6-氨基-3-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OH1475    6-氨基-3-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OH1476    6-氨基-3-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OMe1477    6-氨基-3-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基             OH1478    6-氨基-3-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基             OMe1479    6-氨基-3-吡啶基乙基  3-甲苯基磺酰基             OH1480    6-氨基-3-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH1481    6-氨基-3-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe1482    6-氨基-3-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH1483    6-氨基-3-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe1484    6-氨基-3-吡啶基乙基  苄基磺酰基                 OH1485    6-氨基-3-吡啶基乙基  苄基磺酰基                 OMe1486    6-氨基-3-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基             OH1487    6-氨基-3-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基             OMe1488    6-氨基-3-吡啶基乙基  2-苯并硫代苯基磺酰基       OH1489    2-脒基-4-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OMe1490    2-脒基-4-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OH1491    2-脒基-4-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OMe1492    2-脒基-4-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OH1493    2-脒基-4-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OH1494    2-脒基-4-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OMe实施                                                           MS例号    R1-V                R16                         Y  (M+H)+1495    2-脒基-4-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基               OH1496    2-脒基-4-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基               OMe1497    2-脒基-4-吡啶基乙基  3-甲苯基磺酰基               OH1498    2-脒基-4-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OH1499    2-脒基-4-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OMe1500    2-脒基-4-吡啶基乙基  2，4-二甲基异噻唑基磺酰基    OH1501    2-脒基-4-吡啶基乙基  2，4-二甲基异噻唑基磺酰基    OMe1502    2-脒基-4-吡啶基乙基  苄基磺酰基                   OH1503    2-脒基-4-吡啶基乙基  苄基磺酰基                   OMe1504    2-脒基-4-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基               OH1505    2-脒基-4-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基               OMe1506    2-脒基-4-吡啶基乙基  2-苯并硫代苯基磺酰基         OH1507    6-脒基-3-吡啶基乙基  正苄氧羰基                   OMe1508    6-脒基-3-吡啶基乙基  正苄氧羰基                   OH1509    6-脒基-3-吡啶基乙基  正丁氧羰基                   OMe1510    6-脒基-3-吡啶基乙基  正丁氧羰基                   OH1511    6-脒基-3-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基               OH1512    6-脒基-3-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基               OMe1513    6-脒基-3-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基               OH1514    6-脒基-3-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基               OMe1515    6-脒基-3-吡啶基乙基  3-甲苯基磺酰基               OH1516    6-脒基-3-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OH1517    6-脒基-3-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OMe1518    6-脒基-3-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基      OH1519    6-脒基-3-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基      OMe1520    6-脒基-3-吡啶基乙基  苄基磺酰基                   OH1521    6-脒基-3-吡啶基乙基  苄基磺酰基                   OMe1522    6-脒基-3-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基               OH1523    6-脒基-3-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基               OMe1524    6-脒基-3-吡啶基乙基  2-苯并噻吩基磺酰基           OH1525    胍基乙基             苄基羰基                     OH

                            表8实施                                                        MS例号  R1-V               P1  P2 R16                Y   (M+H)1540  4-脒基苯基          2    1   正丁氧羰基          OH  4461541  4-脒基苯基          2    1   3-甲苯基磺酰基      OH  4481542  4-脒基苯基          1    1   苄氧羰基            OMe1543  4-脒基苯基          1    1   (2-甲苯基)甲氧羰基  OH1544  4-脒基苯基          1    1   (3-甲苯基)甲氧羰基  OH1545  4-脒基苯基          1    2   异丁氧羰基          OMe1546  4-脒基苯基          1    2   4-甲苯基磺酰基      OH1547  4-脒基苯基          1    2   2-甲苯基磺酰基      OH1548  4-脒基苯基          2    1   3，5-二甲基吡唑基   OH

                                   磺酰基1549  4-脒基苯基          2    1   3，5-二甲基异噁唑   OH

                                   基磺酰基1550  4-脒基苯基          2    1   异丁基氨基磺酰基    OH1551  4-脒基苯基          2    1   2-溴苯基磺酰基      OH1552  4-哌啶基乙基        1    1   丙氧羰基            OMe1553  4-哌啶基乙基        1    2   丁基磺酰基          OH1554  4-哌啶基乙基        1    2   (3-溴苯基)甲磺酰基  OH1555  4-哌啶基乙基        2    1   (3-甲苯基)甲氧羰基  OMe1556  4-哌啶基乙基        2    1   2-苯基乙氧羰基      OH1557  4-(N-苄基脒基)苯基  1    1   正丁氧羰基          OH1558  4-[N-(2-甲苯基)-    1    1   3-甲苯磺酰基        OH

      甲脒基]苯基1559  4-[N-(2-溴苯基)-    1    2   2-溴苯磺酰基        OH

      甲脒基]苯基实施                                                       MS例号  R1-V                P1 P2 R16                 Y (M+H)1560  4-(N-丁基脒基)苯基   2   1   3，5-二甲基吡唑基    OH

                                   磺酰基1561  4-[N-(2-甲氧苯基)-   2   1   3-甲苯基磺酰基       OH

      甲基脒基]苯基 1562  4-[N-(3-[三氟甲基]   2   1   2，5-二甲基噻唑基    OH

      苯基)甲基脒基]苯基           磺酰基1563  4-脒基-2-氟苯基      1   1   3-甲苯基磺酰基       OH1564  4-脒基-2-氟苯基      1   2   异丁基氨基磺酰基1565  4-脒基-2-氟苯基      2   1   3，5-二甲基异噁唑基  OH

                                   磺酰基1566  5-脒基-2-吡啶基      1   1   正丁氧羰基           OMe1567  5-脒基-2-吡啶基      1   2   2-甲苯基磺酰基       OH1568  5-脒基-2-吡啶基      1   2   3-甲苯基磺酰基       OMe1569  5-脒基-2-吡啶基      2   1   正丁基磺酰基         OH1570  5-脒基-2-吡啶基      2   1   3，5-二甲基异噁唑基  OH

                                   磺酰基1571  2-脒基-5-吡啶基      1   1   2-溴苯基磺酰基       OH1572  2-脒基-5-吡啶基      1   1   2-(三氟甲基)苯基     OMe

                                   磺酰基1573  2-脒基-5-吡啶基      1   2   正丙氨基羰基         OMe1574  2-脒基-5-吡啶基      1   2   4-甲苯基磺酰基       OH1575  2-脒基-5-吡啶基      2   1   2-氟苯基磺酰基       OH

                            表9实施                                                      MS例号    R1-V           R16                       Y    (M+H)+1585    4-哌啶基乙基    正丁氧羰基                 OMe  4411585A   4-哌啶基甲基    正丁氧羰基                 OH   4271586    4-哌啶基乙基    苄氧羰基                   OMe1587    4-哌啶基乙基    正丙氧羰基                 OMe1588    4-哌啶基乙基    异丁氧羰基                 OMe1589    4-哌啶基乙基    2-甲苯基磺酰基             OMe1590    4-哌啶基乙基    3-甲苯基磺酰基             OMe1591    4-哌啶基乙基    4-甲苯基磺酰基             OMe1592    4-哌啶基乙基    2-溴苯基磺酰基             OMe1593    4-哌啶基乙基    3-溴苯基磺酰基             OMe1594    4-哌啶基乙基    2-甲氧苯基磺酰基           OMe1595    4-哌啶基乙基    3-甲氧苯基磺酰基           OMe1596    4-哌啶基乙基    3-三氟甲苯基磺酰基         OMe1597    4-哌啶基乙基    正丙基磺酰基               OMe1598    4-哌啶基乙基    正丁基磺酰基               OMe1599    4-哌啶基乙基    异丙基磺酰基               OMe1600    4-哌啶基乙基    异丁基磺酰基               OMe1601    4-哌啶基乙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe1602    4-哌啶基乙基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe1603    4-哌啶基丙基    正丁氧羰基                 OMe  4551604    4-哌啶基丙基    正丙氧羰基                 OMe1605    4-哌啶基丙基    苄氧羰基                   OMe1606    4-哌啶基丙基    异丁氧羰基                 OMe1607    4-哌啶基丙基    2-甲苯基磺酰基             OMe实施                                                    MS例号    R1-V           R16                       Y   (M+H)+1608    4-哌啶基丙基    3-甲苯基磺酰基             OMe1609    4-哌啶基丙基    4-甲苯基磺酰基             OMe1610    4-哌啶基丙基    2-溴苯基磺酰基             OMe1611    4-哌啶基丙基    正丁基磺酰基               OMe1612    4-哌啶基丙基    异丁基磺酰基               OMe1613    4-哌啶基丙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe1614    4-哌啶基丙基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe1615    4-哌啶基乙基    正丁氧羰基                 OH1616    4-哌啶基乙基    正丙氧羰基                 OH1617    4-哌啶基乙基    苄氧羰基                   OH1618    4-哌啶基乙基    异丁氧羰基                 OH1619    4-哌啶基乙基    2-甲苯基磺酰基             OH  4811620    4-哌啶基乙基    3-甲苯基磺酰基             OH  4811621    4-哌啶基乙基    4-甲苯基磺酰基             OH  4811622    4-哌啶基乙基    2-溴苯基磺酰基             OH  5451623    4-哌啶基乙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH  4861624    4-哌啶基乙基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH  5021625    4-哌啶基乙基    正丁基磺酰基               OH  4471626    4-哌啶基乙基    异丁基磺酰基               OH1627    4-哌啶基丙基    正丁氧羰基                 OH  4411628    4-哌啶基丙基    正丙氧羰基                 OH1629    4-哌啶基丙基    异丁氧羰基                 OH1630    4-哌啶基丙基    2-甲苯基羰基               OH1631    4-哌啶基丙基    4-甲苯基羰基               OH  4951632    4-哌啶基丙基    2-溴苯基羰基               OH1633    4-哌啶基丙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH1634    4-哌啶基丙基    正丁基磺酰基               OH1635    4-哌啶基丙基    异丁基磺酰基               OH1636    4-脒基哌啶基    正丁氧羰基                 OMe1637    4-脒基哌啶基    异丁氧羰基                 OMe实施                                                       MS例号    R1-V             R16                       Y   (M+H)+1638    4-脒基哌啶基      正丙氧羰基                 OMe1639    4-脒基哌啶基      苄氧羰基                   OMe1640    4-脒基哌啶基      正丁基磺酰基               OMe1641    4-脒基哌啶基      异丁基磺酰基               OMe1642    4-脒基哌啶基      正丙基磺酰基               OMe1643    4-脒基哌啶基      2-甲苯基磺酰基             OMe1644    4-脒基哌啶基      4-甲苯基磺酰基             OMe1645    4-脒基哌啶基      苄基磺酰基                 OMe1646    4-脒基哌啶基      3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe1647    4-脒基哌啶基      2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe1648    4-脒基哌啶基      4-甲苯基磺酰基             OH1649    4-脒基哌啶基      正丁氧羰基                 OH1650    4-脒基哌啶基      异丁氧羰基                 OH1651    4-脒基哌啶基      正丙氧羰基                 OH1652    4-脒基哌啶基      苄氧羰基                   OH1653    4-脒基哌啶基      正丁基磺酰基               OH1654    4-脒基哌啶基      异丁基磺酰基               OH1655    4-脒基哌啶基      2-甲苯基磺酰基             OH1656    4-脒基哌啶基      3-甲苯基磺酰基             OH  4951657    4-脒基哌啶基      4-甲苯基磺酰基             OH  4951658    4-脒基哌啶基      2-溴苯基磺酰基             OH1659    4-脒基哌啶基      3-溴苯基磺酰基             OH1660    4-脒基哌啶基      3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH1661    4-脒基哌啶基      2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH1662    4-脒基哌啶基甲基  正丁氧羰基                 OMe 4271663    4-脒基哌啶基甲基  正丙氧羰基                 OMe1664    4-脒基哌啶基甲基  苄氧羰基                   OMe1665    4-脒基哌啶基甲基  正丁基磺酰基               OMe1666    4-脒基哌啶基甲基  正丙基磺酰基               OMe1667    4-脒基哌啶基甲基  2-甲苯基磺酰基             OMe实施                                                        MS例号    R1-V             R16                       Y    (M+H)+1668    4-脒基哌啶基甲基  3-甲苯基磺酰基             OMe1669    4-脒基哌啶基甲基  4-甲苯基磺酰基             OMe1670    4-脒基哌啶基甲基  2-溴苯基磺酰基             OMe1671    4-脒基哌啶基甲基  3-溴苯基磺酰基             OMe1672    4-脒基哌啶基甲基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe1673    4-脒基哌啶基甲基  4-甲苯基磺酰基             OH   5091674    4-脒基哌啶基甲基  正丁氧羰基                 OH1675    4-脒基哌啶基甲基  正丙氧羰基                 OH1676    4-脒基哌啶基甲基  苄氧羰基                   OH1677    4-脒基哌啶基甲基  正丁基磺酰基               OH1678    4-脒基哌啶基甲基  2-甲苯基磺酰基             OH1679    4-脒基哌啶基甲基  3-甲苯基磺酰基             OH1680    4-脒基哌啶基甲基  2-溴苯基磺酰基             OH1681    4-脒基哌啶基甲基  3-溴苯基磺酰基             OH1682    4-脒基哌啶基甲基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH1683    4-奎宁环基乙基    正丁氧羰基                 OH1684    4-奎宁环基乙基    正丙氧羰基                 OH1685    4-奎宁环基乙基    苄氧羰基                   OH1686    4-奎宁环基乙基    正丁基磺酰基               OH1687    4-奎宁环基乙基    2-甲苯基磺酰基             OH1688    4-奎宁环基乙基    4-甲苯基磺酰基             OH1689    4-奎宁环基乙基    2-溴苯基磺酰基             OH1690    4-奎宁环基乙基    3-溴苯基磺酰基             OH1691    4-奎宁环基乙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH1692    胍基丙基          正丁氧羰基                 OMe1693    胍基丙基          正丙氧羰基                 OMe1694    胍基丙基          苄氧羰基                   OH   4491695    胍基丙基          正丁基磺酰基               OMe1696    胍基丙基          2-甲苯基磺酰基             OMe1697    胍基丙基          3-甲苯基磺酰基             OMe实施                                                   MS例号    R1-V        R16                        Y    (M+H)+1698    胍基丙基    2-溴苯基磺酰基              OMe1699    胍基丙基    3-溴苯基磺酰基              OMe1700    胍基丙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OMe1701    胍基丙基    苄基磺酰基                  OMe1702    胍基丙基    苯乙烯基磺酰基              OMe1703    胍基丙基    2-苯并噻吩基磺酰基          OMe1704    胍基丙基    正丁氧羰基                  OH   5291705    胍基丙基    正丙氧羰基                  OH1706    胍基丙基    苄氧羰基                    OH1707    胍基丙基    正丁基磺酰基                OH1708    胍基丙基    2-甲苯基磺酰基              OH1709    胍基丙基    3-甲苯基磺酰基              OH1710    胍基丙基    4-甲苯基磺酰基              OH1711    胍基丙基    2-溴苯基磺酰基              OH1712    胍基丙基    3-溴苯基磺酰基              OH1713    胍基丙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OH1714    胍基丙基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基     OH1715    胍基丙基    苄基磺酰基                  OH1716    胍基丙基    苯乙烯基磺酰基              OH1717    胍基丙基    2-苯并噻吩基磺酰基          OH1718    胍基丁基    正丁氧羰基                  OH1719    胍基丁基    正丁基磺酰基                OH1720    胍基丁基    苯基磺酰基                  OH1721    胍基丁基    2-甲苯基磺酰基              OH1722    胍基丁基    4-甲苯基磺酰基              OH1723    胍基丁基    2-溴苯基磺酰基              OH1724    胍基丁基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OH1725    胍基丁基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基     OH1726    胍基丁基    苄基磺酰基                  OH1727    胍基丁基    苯乙烯基磺酰基              OH实施                                                            MS例号    R1-V               R16                         Y    (M+H)+1728    胍基丁基            3-氟苯基磺酰基               OH1729    胍基丁基            正丁氧羰基                   OMe1730    胍基丁基            正丁基磺酰基                 OMe1731    胍基丁基            苄氧羰基                     OH1732    胍基丁基            苯基磺酰基                   OMe1733    胍基丁基            2-甲苯基磺酰基               OMe1734    胍基丁基            2-溴苯基磺酰基               OMe1735    胍基丁基            3-溴苯基磺酰基               OMe1736    胍基丁基            3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OMe1737    胍基丁基            苄基磺酰基                   OMe1738    胍基丁基            正丁氧羰基                   OH1739    胍基丁基            异丁氧羰基                   OH1740    胍基丁基            正丙氧羰基                   OH1741    胍基丁基            苯基磺酰基                   OH1742    胍基丁基            正丁基磺酰基                 OH1743    胍基丁基            2-甲苯基磺酰基               OH1744    胍基丁基            3-甲苯基磺酰基               OH1745    胍基丁基            4-甲苯基磺酰基               OH1746    胍基丁基            2-溴苯基磺酰基               OH1747    4-哌啶基甲氨基羰基  正丁氧羰基                   OH1748    4-哌啶基甲氨基羰基  正丁氧羰基                   OMe1749    4-哌啶基甲氨基羰基  苄氧羰基                     OH1750    4-哌啶基甲氨基羰基  苄氧羰基                     OMe1751    4-哌啶基甲氨基羰基  正丁基磺酰基                 OH1752    4-哌啶基甲氨基羰基  正丁基磺酰基                 OMe1753    4-哌啶基甲氨基羰基  2-甲苯基磺酰基               OH1754    4-哌啶基甲氨基羰基  2-甲苯基磺酰基               OMe1755    4-哌啶基甲氨基羰基  3-甲苯基磺酰基               OH1756    4-哌啶基甲氨基羰基  4-甲苯基磺酰基               OH   5101757    4-哌啶基甲氨基羰基  3-甲苯基磺酰基               OMe实施                                                            MS例号    R1-V               R16                         Y    (M+H)+1758    4-哌啶基甲氨基羰基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OH1759    4-哌啶基甲氨基羰基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OMe1760    N-(4-哌啶基甲基)    正丁氧羰基                   OH

        -N-甲氨基羰基1761    N-(4-哌啶基甲基)    正丁氧羰基                   OMe

        -N-甲氨基羰基1762    N-(4-哌啶基甲基)    苄氧羰基                     OH

        -N-甲氨基羰基1763    N-(4-哌啶基甲基)    苄氧羰基                     OMe

        -N-甲氨基羰基1764    N-(4-哌啶基甲基)    正丁基磺酰基                 OH

        -N-甲氨基羰基1765    N-(4-哌啶基甲基)    正丁基磺酰基                 OMe

        -N-甲氨基羰基1766    N-(4-哌啶基甲基)    2-甲苯基磺酰基               OH

        -N-甲氨基羰基1767    N-(4-哌啶基甲基)    2-甲苯基磺酰基               OMe

        -N-甲氨基羰基1768    N-(4-哌啶基甲基)    3-甲苯基磺酰基               OH

        -N-甲氨基羰基1769    N-(4-哌啶基甲基)    4-甲苯基磺酰基               OH   524

        -N-甲氨基羰基1770    N-(4-哌啶基甲基)    3-甲苯基磺酰基               OMe

        -N-甲氨基羰基1771    N-(4-哌啶基甲基)    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OH

        -N-甲氨基羰基1772    N-(4-哌啶基甲基)    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OMe

        -N-甲氨基羰基1773    4-哌啶基氨基羰基    正丁氧羰基                   OH1774    4-哌啶基氨基羰基    4-甲苯基磺酰基               OH   496实施                                                        MS例号    R1-V             R16                         Y    (M+H)+1775    4-胍基苯基        2-甲苯基磺酰基               OH1776    4-胍基苯基        2-甲苯基磺酰基               OMe1777    4-胍基苯基        2-溴苯基磺酰基               OH1778    4-胍基苯基        2-溴苯基磺酰基               OMe1779    4-胍基苯基        3-甲苯基磺酰基               OH1780    4-胍基苯基        3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OH1781    4-胍基苯基        3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OMe1782    4-胍基苯基        2，4-二甲基噻唑基磺酰基      OH1783    4-胍基苯基        2，4-二甲基噻唑基磺酰基      OMe1784    4-胍基苯基        苄基磺酰基                   OH1785    4-胍基苯基        苄基磺酰基                   OMe1786    4-胍基苯基        苯乙烯基磺酰基               OH1787    4-胍基苯基        苯乙烯基磺酰基               OMe1788    4-胍基苯基        2-苯并噻吩基磺酰基           OH1789    3-胍基苯基        正丁氧羰基                   OH1790    3-胍基苯基        正丁氧羰基                   OMe1791    3-胍基苯基        正丙氧羰基                   OH1792    3-胍基苯基        2-溴苯基磺酰基               OH1793    3-胍基苯基        2-溴苯基磺酰基               OMe1794    3-胍基苯基        2-甲苯基磺酰基               OH1795    3-胍基苯基        4-甲苯基磺酰基               OH1796    3-胍基苯基        4-甲苯基磺酰基               OMe1797    3-胍基苯基        正丁基磺酰基                 OH1798    3-胍基苯基        正丁基磺酰基                 OMe1799    3-胍基苯基        苯乙烯基磺酰基               OH1800    3-胍基苯基        苄氧羰基                     OH1801    3-胍基苯基        苄氧羰基                     OMe1802    4-脒基苯基甲基    2-甲苯基磺酰基               OH1803    4-脒基苯基甲基    2-甲苯基磺酰基               OMe1804    4-脒基苯基甲基    苯基磺酰基                   OH实施                                                      MS例号    R1-V             R16                       Y  (M+H)+1805    4-脒苯基甲基      苯基磺酰基                 OMe1806    4-脒基苯基甲基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH1807    4-脒基苯基甲基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe1808    4-脒基苯基甲基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH1809    4-脒基苯基甲基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe1810    4-脒基苯基甲基    对甲苯基磺酰基             OH1811    3-脒基苯基甲基    正丁氧羰基                 OH1812    3-脒基苯基甲基    正丁氧羰基                 OMe1813    3-脒基苯基甲基    苯基磺酰基                 OH1814    3-脒基苯基甲基    苯基磺酰基                 OMe1815    3-脒基苯基甲基    2-溴苯基磺酰基             OH1816    3-脒基苯基甲基    2-溴苯基磺酰基             OMe1817    3-脒基苯基甲基    2-甲苯基磺酰基             OH1818    3-脒基苯基甲基    2-甲苯基磺酰基             OMe1819    3-脒基苯基甲基    4-甲苯基磺酰基             OH1820    3-脒基苯基甲基    4-甲苯基磺酰基             OMe1821    3-脒基苯基甲基    苯乙烯基磺酰基             OH1822    3-脒基苯基甲基    苯乙烯基磺酰基             OMe1823    3-脒基苯基甲基    苄氧羰基                   OH1824    3-脒基苯基甲基    苄氧羰基                   OMe1825    3-脒基苯基甲基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH1826    3-脒基苯基甲基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe1827    3-脒基苯基甲基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH1828    3-脒基苯基甲基    苄基磺酰基                 OH1829    4-吡啶基乙基      正苄氧羰基                 OMe1830    4-吡啶基乙基      正苄氧羰基                 OH1831    4-吡啶基乙基      正丁氧羰基                 OMe1832    4-吡啶基乙基      正丁氧羰基                 OH1833    4-吡啶基乙基      2-甲苯基磺酰基             OH1834    4-吡啶基乙基      2-甲苯基磺酰基             OMe实施                                                         MS例号    R1-V                R16                       Y  (M+H)+1835    4-吡啶基乙基         2-溴苯基磺酰基             OH1836    4-吡啶基乙基         2-溴苯基磺酰基             OMe1837    4-吡啶基乙基         3-甲苯基磺酰基             OH1838    4-吡啶基乙基         3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH1839    4-吡啶基乙基         3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe1840    4-吡啶基乙基         2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH1841    4-吡啶基乙基         2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe1842    4-吡啶基乙基         苄基磺酰基                 OH1843    4-吡啶基乙基         苯乙烯基磺酰基             OH1844    4-吡啶基乙基         苯乙烯基磺酰基             OMe1845    4-吡啶基乙基         2-苯并噻吩基磺酰基         OH1846    3-吡啶基乙基         正苄氧羰基                 OMe1847    3-吡啶基乙基         正苄氧羰基                 OH1848    3-吡啶基乙基         正丁氧羰基                 OMe1849    3-吡啶基乙基         正丁氧羰基                 OH1850    3-吡啶基乙基         2-甲苯基磺酰基             OH1851    3-吡啶基乙基         2-甲苯基磺酰基             OMe1852    3-吡啶基乙基         2-溴苯基磺酰基             OH1853    3-吡啶基乙基         2-溴苯基磺酰基             OMe1854    3-吡啶基乙基         3-甲苯基磺酰基             OH1855    3-吡啶基乙基         3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH1856    3-吡啶基乙基         3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe1857    3-吡啶基乙基         2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH1858    3-吡啶基乙基         2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe1859    3-吡啶基乙基         苄基磺酰基                 OH1860    3-吡啶基乙基         苯乙烯基磺酰基             OH1861    3-吡啶基乙基         苯乙烯基磺酰基             OMe1862    3-吡啶基乙基         2-苯并噻吩基磺酰基         OH1863    2-氨基-4-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OMe1864    2-氨基-4-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OH实施                                                         MS例号    R1-V                R16                       Y  (M+H)+1865    2-氨基-4-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OMe1866    2-氨基-4-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OH1867    2-氨基-4-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OH1868    2-氨基-4-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OMe1869    2-氨基-4-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基             OH1870    2-氨基-4-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基             OMe1871    2-氨基-4-吡啶基乙基  3-甲苯基磺酰基             OH1872    2-氨基-4-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH1873    2-氨基-4-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe1874    2-氨基-4-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH1875    2-氨基-4-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe1876    2-氨基-4-吡啶基乙基  苄基磺酰基                 OH1877    2-氨基-4-吡啶基乙基  苄基磺酰基                 OMe1878    2-氨基-4-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基             OH1879    2-氨基-4-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基             OMe1880    2-氨基-4-吡啶基乙基  2-苯并噻吩基磺酰基         OH1881    6-氨基-3-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OMe1882    6-氨基-3-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OH1883    6-氨基-3-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OMe1884    6-氨基-3-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OH1885    6-氨基-3-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OH1886    6-氨基-3-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OMe1887    6-氨基-3-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基             OH1888    6-氨基-3-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基             OMe1889    6-氨基-3-吡啶基乙基  3-甲苯基磺酰基             OH1890    6-氨基-3-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH1891    6-氨基-3-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe1892    6-氨基-3-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH1893    6-氨基-3-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe1894    6-氨基-3-吡啶基乙基  苄基磺酰基                 OH实施                                                         MS例号    R1-V                R16                       Y  (M+H)+1895    6-氨基-3-吡啶基乙基  苄基磺酰基                 OMe1896    6-氨基-3-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基             OH1897    6-氨基-3-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基             OMe1898    6-氨基-4-吡啶基乙基  2-苯并噻吩基磺酰基         OH1899    2-脒基-4-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OMe1900    2-脒基-4-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OH1901    2-脒基-4-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OMe1902    2-脒基-4-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OH1903    2-脒基-4-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OH1904    2-脒基-4-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OMe1905    2-脒基-4-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基             OH1906    2-脒基-4-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基             OMe1907    2-脒基-4-吡啶基乙基  3-甲苯基磺酰基             OH1908    2-脒基-4-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH1909    2-脒基-4-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe1910    2-脒基-4-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH1911    2-脒基-4-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe1912    2-脒基-4-吡啶基乙基  苄基磺酰基                 OH1913    2-脒基-4-吡啶基乙基  苄基磺酰基                 OMe1914    2-脒基-4-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基             OH1915    2-脒基-4-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基             OMe1916    2-脒基-4-吡啶基乙基  2-苯并噻吩基磺酰基         OH1917    6-脒基-3-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OMe1918    6-脒基-3-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OH1919    6-脒基-3-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OMe1920    6-脒基-3-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OH1921    6-脒基-3-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OH1922    6-脒基-3-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OMe1923    6-脒基-3-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基             OH1924    6-脒基-3-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基             OMe1925    6-脒基-3-吡啶基乙基  3-甲苯基磺酰基             OH实施                                                             MS例号    R1-V                R16                        Y     (M+H)+1926    6-脒基-3-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OH1927    6-脒基-3-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OMe1928    6-脒基-3-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基     OH1929    6-脒基-3-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基     OMe1930    6-脒基-3-吡啶基乙基  苄基磺酰基                  OH1931    6-脒基-3-吡啶基乙基  苄基磺酰基                  OMe1932    6-脒基-3-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基              OH1933    6-脒基-3-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基              OMe1934    6-脒基-3-吡啶基乙基  2-苯并噻吩基磺酰基          OH1935    4-脒基-2-氟苯基      2-甲苯基磺酰基              OH1936    4-脒基-2-氟苯基      3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OH1937    2-脒基-5-吡啶基      2-甲苯基磺酰基              OH1938    2-脒基-5-吡啶基      2-溴苯基磺酰基              OH1939    2-脒基-5-吡啶基      异丁氧羰基                  OMe1940    2-脒基-5-吡啶基      3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OH1941    3-脒基-6-吡啶基      2-甲苯基磺酰基              OH1942    3-脒基-6-吡啶基      2-溴苯基磺酰基              OMe1943    3-脒基-6-吡啶基      2，5-二甲噻唑基磺酰基       OH1944    3-脒基-6-吡啶基      3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OH1945    4-哌啶基乙基         3-甲苯基磺酰基              OH    4811946    4-(N-2-甲氧苄基)     2-甲苯基磺酰基              OMe  622.3

        脒基苯基盐酸盐1947    4-(N-2-甲氧苄基)     2-甲苯基磺酰基              OH   608.3

        脒基苯基三氟乙酸盐1948    4-(N-正丁基)脒基     2-甲苯基磺酰基              OMe  558.4

        苯基1949    4-(N-正丁基)脒基     2-甲苯基磺酰基              OH   544.4

        苯基1950    4-(N-乙基)脒基       2-甲苯基磺酰基              OMe  530.3

        苯基实施                                            MS例号    R1-V           R16              Y   (M+H)+1951    4-(N-乙基)脒基  2-甲苯基磺酰基    OH  516.3

        苯基1952    4-脒基苯氧甲基  苄氧羰基          OMe1953    4-脒基苯氧甲基  苄氧羰基          OH1954    4-脒基苯氧甲基  正丁氧羰基        OMe1955    4-脒基苯氧甲基  正丁氧羰基        OH1956    4-脒基苯氧甲基  环丙乙氧羰基      OMe1957    4-脒基苯氧甲基  环丙乙氧羰基      OH1958    4-脒基苯氧甲基  4-甲苯基磺酰基    OMe1959    4-脒基苯氧甲基  4-甲苯基磺酰基    OH1960    4-脒基苯氧甲基  3-甲苯基磺酰基    OMe1961    4-脒基苯氧甲基  3-甲苯基磺酰基    OH1962    4-脒基苯氧甲基  正丁基磺酰基      OMe1963    4-脒基苯氧甲基  正丁基磺酰基      OH1964    4-脒基苯氧基    苄氧羰基          OMe1965    4-脒基苯氧基    苄氧羰基          OH1967    4-脒基苯氧基    正丁氧羰基        OMe19681969    4-脒基苯氧基    正丁氧羰基        OH1970    4-脒基苯氧基    环丙乙氧羰基      OMe1971    4-脒基苯氧基    环丙乙氧羰基      OH1972    4-脒基苯氧基    4-甲苯基磺酰基    OMe1973    4-脒基苯氧基    4-甲苯基磺酰基    OH1974    4-脒基苯氧基    3-甲苯基磺酰基    OMe1975    4-脒基苯氧基    3-甲苯基磺酰基    OH1976    4-脒基苯氧基    正丁基磺酰基      OMe1977    4-脒基苯氧基    正丁基磺酰基      OH1978    4-脒基苯乙基    苄氧羰基          OMe1979    4-脒基苯乙基    苄氧羰基          OH1980    4-脒基苯乙基    正丁氧羰基        OMe实施                                         MS例号    R1-V           R16            Y  (M+H)+1981    4-脒基苯乙基    正丁氧羰基      OH1982    4-脒基苯乙基    环丙乙氧羰基    OMe1983    4-脒基苯乙基    环丙乙氧羰基    OH1984    4-脒基苯乙基    4-甲苯基磺酰基  OMe1985    4-脒基苯乙基    4-甲苯基磺酰基  OH1986    4-脒基苯乙基    3-甲苯基磺酰基  OMe1987    4-脒基苯乙基    3-甲苯基磺酰基  OH1988    4-脒基苯乙基    正丁基磺酰基    OMe1989    4-脒基苯乙基    正丁基磺酰基    OH1990    N-(4-脒基苯基)  苄氧羰基        OMe

        氨基甲基1991    N-(4-脒基苯基)  苄氧羰基        OH

        氨基甲基1993    N-(4-脒基苯基)  正丁氧羰基      OMe

        氨基甲基1994    N-(4-脒基苯基)  正丁氧羰基      OH

        氨基甲基1995    N-(4-脒基苯基)  环丙乙氧羰基    OH

        氨基甲基1996    N-(4-脒基苯基)  4-甲苯磺酰基    OMe

        氨基甲基1997    N-(4-脒基苯基)  4-甲苯磺酰基    OH

        氨基甲基1998    N-(4-脒基苯基)  3-甲苯磺酰基    OMe

        氨基甲基1999    N-(4-脒基苯基)  3-甲基磺酰基    OH

        氨基甲基2000    N-(4-脒基苯基)  正丁磺酰基      OMe

        氨基甲基实施                                           MS例号    R1-V             R16            Y  (M+H)+2001    N-(4-脒基苯基)    正丁磺酰基      OH

        氨基甲基2002    4-脒基苯基甲氨基  苄氧羰基        OMe2003    4-脒基苯基甲氨基  苄氧羰基        OH2004    4-脒基苯基甲氨基  正丁氧羰基      OMe2005    4-脒基苯基甲氨基  正丁氧羰基      OH2006    4-脒基苯基甲氨基  环丙乙氧羰基    OMe2007    4-脒基苯基甲氨基  环丙乙氧羰基    OH2008    4-脒基苯基甲氨基  4-甲苯基磺酰基  OMe2010    4-脒基苯基甲氨基  4-甲苯基磺酰基  OH2011    4-脒基苯基甲氨基  3-甲苯基磺酰基  OMe2012    4-脒基苯基甲氨基  正丁基磺酰基    OMe2013    4-脒基苯基甲氨基  正丁基磺酰基    OH2014    N-(4-脒基苯基)    苄氧羰基        OMe

        氨基羰基2015    N-(4-脒基苯基)    苄氧羰基        OH

        氨基羰基2016    N-(4-脒基苯基)    正丁氧羰基      OMe

        氨基羰基2017    N-(4-脒基苯基)    正丁氧羰基      OH

        氨基羰基2018    N-(4-脒基苯基)    环丙乙氧羰基    OMe

        氨基羰基2019    N-(4-脒基苯基)    环丙乙氧羰基    OH

        氨基羰基2020    N-(4-脒基苯基)    4-甲苯磺酰基    OMe

        氨基羰基2021    N-(4-脒基苯基)    4-甲苯磺酰基    OH

        氨基羰基实施                                             MS例号    R1-V               R16            Y  (M+H)+2022    N-(4-脒基苯基)      3-甲苯磺酰基    OMe

        氨基羰基2023    N-(4-脒基苯基)      3-甲苯磺酰基    OH

        氨基羰基2024    N-(4-脒基苯基)      正丁基磺酰基    OMe

        氨基羰基2025    N-(4-脒基苯基)      正丁基磺酰基    OH

        氨基羰基2027    4-脒基苯基羰氨基    苄氧羰基        OMe2028    4-脒基苯基羰氨基    苄氧羰基        OH2029    4-脒基苯基羰氨基    正丁氧羰基      OMe2030    4-脒基苯基羰氨基    正丁氧羰基      OH2031    4-脒基苯基羰氨基    环丙乙氧羰基    OMe2032    4-脒基苯基羰氨基    环丙乙氧羰基    OH2033    4-脒基苯基羰氨基    4-甲苯基磺酰基  OMe2034    4-脒基苯基羰氨基    4-甲苯基磺酰基  OH2035    4-脒基苯基羰氨基    3-甲苯基磺酰基  OMe2036    4-脒基苯基羰氨基    3-甲苯基磺酰基  OH2037    4-脒基苯基羰氨基    正丁苯基磺酰基  OMe2038    4-脒基苯基羰氨基    正丁苯基磺酰基  OH2039    N-(4-脒基苯基)氨基  苄氧羰基        OMe2040    N-(4-脒基苯基)氨基  苄氧羰基        OH2041    N-(4-脒基苯基)氨基  正丁氧羰基      OMe2042    N-(4-脒基苯基)氨基  正丁氧羰基      OH2044    N-(4-脒基苯基)氨基  环丙乙氧羰基    OMe2045    N-(4-脒基苯基)氨基  环丙乙氧羰基    OH2046    N-(4-脒基苯基)氨基  4-甲苯基磺酰基  OMe2047    N-(4-脒基苯基)氨基  4-甲苯基磺酰基  OH2048    N-(4-脒基苯基)氨基  3-甲苯基磺酰基  OMe2049    N-(4-脒基苯基)氨基  3-甲苯基磺酰基  OH实施                                            MS例号    R1-V                R16            Y(M+H)+2050    N-(4-脒基苯基)氨基   正丁基磺酰基    OMe2051    N-(4-脒基苯基)氨基   正丁基磺酰基    OH2052    N-(4-脒基苯基)-N-    苄氧羰基        OMe

        甲氨基2053    N-(4-脒基苯基)-N-    苄氧羰基        OH

        甲氨基2054    N-(4-脒基苯基)-N-    正丁氧羰基      OMe

        甲氨基2055    N-(4-脒基苯基)-N-    正丁氧羰基      OH

        甲氨基2056    N-(4-脒基苯基)-N-    环丙乙氧羰基    OMe

        甲氨基2057    N-(4-脒基苯基)-N-    环丙乙氧羰基    OH

        甲氨基2058    N-(4-脒基苯基)-N-    4-甲苯基磺酰基  OMe

        甲氨基2059    N-(4-脒基苯基)-N-    4-甲苯基磺酰基  OH

        甲氨基2061    N-(4-脒基苯基)-N-    3-甲苯基磺酰基  OMe

        甲氨基2062    N-(4-脒基苯基)-N-    3-甲苯基磺酰基  OH

        甲氨基2063    N-(4-脒基苯基)-N-    正丁苯基磺酰基  OMe

        甲氨基2064    N-(4-脒基苯基)-N-    正丁苯基磺酰基  OH

        甲氨基2065    4-脒基苯甲酰基       苄氧羰基        OMe2066    4-脒基苯甲酰基       苄氧羰基        OH2067    4-脒基苯甲酰基       正丁氧羰基      OMe2068    4-脒基苯甲酰基       正丁氧羰基      OH实施                                               MS例号    R1-V               R16              Y  (M+H)+2069    4-脒基苯甲酰基      环丙乙氧羰基      OMe2070    4-脒基苯甲酰基      环丙乙氧羰基      OH2071    4-脒基苯甲酰基      4-甲苯基磺酰基    OMe2072    4-脒基苯甲酰基      4-甲苯基磺酰基    OH2073    4-脒基苯甲酰基      3-甲苯基磺酰基    OMe2074    4-脒基苯甲酰基      3-甲苯基磺酰基    OH2075    4-脒基苯甲酰基      正丁基磺酰基      OMe2076    4-脒基苯甲酰基      正丁基磺酰基      OH2077    4-脒基苯基甲基羰基  苄氧羰基          OMe2078    4-脒基苯基甲基羰基  苄氧羰基          OH2079    4-脒基苯基甲基羰基  苄氧羰基          OMe2080    4-脒基苯基甲基羰基  正丁氧羰基        OH2081    4-脒基苯基甲基羰基  正丁氧羰基        OMe2083    4-脒基苯基甲基羰基  环丙乙氧羰基      OH2084    4-脒基苯基甲基羰基  4-甲苯基磺酰基    OMe2085    4-脒基苯基甲基羰基  4-甲苯基磺酰基    OH2086    4-脒基苯基甲基羰基  3-甲苯基磺酰基    OMe2087    4-脒基苯基甲基羰基  3-甲苯基磺酰基    OH2088    4-脒基苯基甲基羰基  正丁基磺酰基      OMe2089    4-脒基苯基甲基羰基  正丁基磺酰基      OH2090    4-脒基苯基羰基甲基  苄氧羰基          OMe2091    4-脒基苯基羰基甲基  苄氧羰基          OH2092    4-脒基苯基羰基甲基  正丁氧羰基        OMe2093    4-脒基苯基羰基甲基  正丁氧羰基        OH2094    4-脒基苯基羰基甲基  环丙乙氧羰基      OMe2095    4-脒基苯基羰基甲基  环丙乙氧羰基      OH2096    4-脒基苯基羰基甲基  4-甲苯基磺酰基    OMe2097    4-脒基苯基羰基甲基  4-甲苯基磺酰基    OH2098    4-脒基苯基羰基甲基  3-甲苯基磺酰基    OMe2100    4-脒基苯基羰基甲基  3-甲苯基磺酰基    OH实施                                                              MS例号    R1-V                  R16                        Y     (M+H)+2101    4-脒基苯基羰基甲基     正丁基磺酰基                OMe2102    4-脒基苯基羰基甲基     正丁基磺酰基                OH2103    4-脒基苯基乙酸盐，     3，5-二甲基异噁唑-4-        OMe   HNMR

        5(R)，N2(S)异构体      基磺酰基2104    4-脒基苯基三氟乙酸盐， 3，5-二甲基异噁唑-4-        OH    493

        5(R)，N2(S)异构体      基磺酰基2105    4-脒基苯基乙酸盐，     3，5-二甲基异噁唑-4-        OMe   HNMR

        5(S)，N2(S)异构体      基磺酰基2106    4-脒基苯基三氟乙酸盐， 3，5-二甲基异噁唑-4-        OH

        5(S)，N2(S)异构体      基磺酰基2107    4-脒基苯基乙酸盐，     3，5-二甲基异噁唑-4-        OMe

        5(R)，N2(R)异构体      基磺酰基2108    4-脒基苯基乙酸盐，     3，5-二甲基异噁唑-4-        OMe

        5(S)，N2(R)异构体      基磺酰基2109    2-胍乙基               羰苄氧基                    OH    4352110    5-胍基戊酰基           羰苄氧基                    OH    4772111    4-(N-2-甲氧苄基)-      2-甲苯磺酰基                OMe   622

        脒基苯基盐酸盐2112    4-(N-2-甲氧苄基)-      2-甲苯磺酰基                OH    608

        脒基苯基盐酸盐2113    4-(N-正丁基)-脒基      2-甲苯磺酰基                OMe   558

        苯基三氟乙酸盐2114    4-(N-正丁基)-脒基      2-甲苯磺酰基                OH    544

        苯基三氟乙酸盐2115    4-(N-乙基)-脒基        2-甲苯磺酰基                OMe   530

        苯基三氟乙酸盐2116    4-(N-乙基)-脒基        2-甲苯磺酰基                OH    516

        苯基三氟乙酸盐2117    4-脒基苯基             4-甲基-2-甲基羰基氨基-5-    OH    566

                               噻唑基磺酰基三氟乙酸盐实施                                                      MS例号    R1-V            R16                    Y      (M+H)+2118    4-脒基苯基       5-苯磺酰基-2-噻吩基磺   OMe    634

                         酰基三氟乙酸盐2119    4-脒基苯基       5-苯磺酰基-2-噻吩基磺   OMe    620

                         酰基三氟乙酸盐2120    N-叔丁氧羰基     5-苯磺酰基-2-噻吩基磺   OMe    720

        -4-脒基苯基      酰基三氟乙酸盐

                           表10实施                                                MS例号    R1-V         R5a    R16               Y (M+H)2121    4-哌啶乙基    甲基    苄羰氧基           OH2122    4-哌啶乙基    甲基    2-甲苯磺酰基       OH2123    4-哌啶乙基    甲基    3，5-二甲基异噁唑  OH

                              基磺酰基2124    4-哌啶乙基    甲基    正丁基磺酰基       OH2125    4-哌啶乙基    甲基    正丁基磺酰基       OMe2126    4-哌啶甲基    甲基    正丁基磺酰基       OH2127    4-哌啶甲基    甲基    正丁基磺酰基       OMe2128    4-哌啶甲基    甲基    2-甲苯磺酰基       OH2129    4-哌啶甲基    甲基    2-溴苯磺酰基       OH2130    4-哌啶甲基    甲基    3-甲苯磺酰基       OH2131    4-哌啶甲基    甲基    3-甲苯磺酰基       OMe2132    4-哌啶甲基    甲基    3，5-二甲基异噁唑  OH

                              基磺酰基2133    4-哌啶甲基    甲基    3，5-二甲基异噁唑  OMe

                              基磺酰基2134    4-哌啶甲基    甲基    苯乙烯基磺酰基     OH2135    4-哌啶甲基    甲基    苄羰氧基           OH2136    4-哌啶甲基    甲基    苄羰氧基           OMe2137    4-哌啶甲基    甲基    正丁氧羰基         OH2138    4-哌啶甲基    甲基    正丁氧羰基         OMe2139    4-哌啶丙基    甲基    正丁基磺酰基       OH2140    4-哌啶丙基    甲基    正丁基磺酰基       OMe实施                                                      MS例号    R1-V             R5a     R16               Y  (M+H)2141    4-哌啶丙基        甲基     2-甲苯磺酰基       OH2142    4-哌啶丙基        甲基     2-溴苯磺酰基       OH2143    4-哌啶丙基        甲基     3-甲苯磺酰基       OH2144    4-哌啶丙基        甲基     3-甲苯磺酰基       OMe2145    4-哌啶丙基        甲基     3，5-二甲基异噁唑  OH

                                   基磺酰基2146    4-哌啶丙基        甲基     3，5-二甲基异噁唑  OMe

                                  基磺酰基2147    4-哌啶丙基        甲基    苯乙烯基磺酰基      OH2148    4-哌啶丙基        甲基    苄羰氧基            OH2149    4-哌啶丙基        甲基    苄羰氧基            OMe2150    4-哌啶丙基        甲基    正丁氧羰基          OH2151    4-哌啶丙基        甲基    正丁氧羰基          OMe2152    4-脒基哌啶基      甲基    正丁基磺酰基        OH2153    4-脒基哌啶基      甲基    正丁基磺酰基        OMe2154    4-脒基哌啶基      甲基    2-甲苯磺酰基        OH2155    4-脒基哌啶基      甲基    2-溴苯磺酰基        OH2156    4-脒基哌啶基      甲基    3-甲苯磺酰基        OH2157    4-脒基哌啶基      甲基    3-甲苯磺酰基        OMe2158    4-脒基哌啶基      甲基    3，5-二甲基异噁唑   OH

                                  基磺酰基2159    4-脒基哌啶基      甲基    3，5-二甲基异噁唑   OMe

                                  基磺酰基2160    4-脒基哌啶基      甲基    苯乙烯基磺酰基      OH2161    4-脒基哌啶基      甲基    苄羰氧基            OH2162    4-脒基哌啶基      甲基    苄羰氧基            OMe2163    4-脒基哌啶基      甲基    正丁氧羰基          OH2164    4-脒基哌啶基      甲基    正丁氧羰基          OMe2165    4-脒基哌啶基甲基  甲基    正丁基磺酰基        OH2166    4-脒基哌啶基甲基  甲基    正丁基磺酰基        OMe实施                                                   MS例号    R1-V             R5a  R16               Y  (M+H)2167    4-脒基哌啶基甲基  甲基  2-甲苯磺酰基       OH2168    4-脒基哌啶基甲基  甲基  2-溴苯磺酰基       OH2169    4-脒基哌啶基甲基  甲基  3-甲苯磺酰基       OH2170    4-脒基哌啶基甲基  甲基  3-甲苯磺酰基       OMe2171    4-脒基哌啶基甲基  甲基  3，5-二甲基异噁唑  OH

                                基磺酰基2172    4-脒基哌啶基甲基  甲基  3，5-二甲基异噁唑  OMe

                                基磺酰基2173    4-脒基哌啶基甲基  甲基  苯乙烯基磺酰基     OH2174    4-脒基哌啶基甲基  甲基  苄羰氧基           OH2175    4-脒基哌啶基甲基  甲基  苄羰氧基           OMe2176    4-脒基哌啶基甲基  甲基  正丁氧羰基         OH2177    4-脒基哌啶基甲基  甲基  正丁氧羰基         OMe2178    4-脒基苯基        甲基  苯基羰基           OMe2179    4-脒基苯基        甲基  苯基羰基           OH2180    4-脒基苯基        甲基  2，6-甲苯羰基      OMe2181    4-脒基苯基        甲基  2，6-甲苯羰基      OH2182    4-脒基苯基        甲基  2-甲苯羰基         OMe2183    4-脒基苯基        甲基  2-甲苯羰基         OH2184    4-脒基苯基        甲基  2-溴苯羰基         OMe2185    4-脒基苯基        甲基  2-溴苯羰基         OH2186    4-脒基苯基        甲基  3-甲苯羰基         OMe2187    4-脒基苯基        甲基  3-甲苯羰基         OH2188    4-脒基苯基        甲基  3，5-二甲基异噁唑  OMe

                                羰基2189    4-脒基苯基        甲基  3，5-二甲基异噁唑  OH

                                羰基2190    4-哌啶基乙基      甲基  苯基羰基           OMe2191    4-哌啶基乙基      甲基  苯基羰基           OH2192    4-哌啶基乙基      甲基  2，6-甲苯羰基      OMe实施                                                    MS例号    R1-V           R5a    R16                Y  (M+H)2193    4-哌啶基乙基    甲基    2，6-甲苯羰基       OH2194    4-哌啶基乙基    甲基    2-甲苯羰基          OMe2195    4-哌啶基乙基    甲基    2-甲苯羰基          OH2196    4-哌啶基乙基    甲基    2-溴苯羰基          OMe2197    4-哌啶基乙基    甲基    2-溴苯羰基          OH2198    4-哌啶基乙基    甲基    3-甲苯羰基          OMe2199    4-哌啶基乙基    甲基    3-甲苯羰基          OH2200    4-哌啶基乙基    甲基    3，5-二甲基异噁唑   OMe

                                羰基2201    4-哌啶基乙基    甲基    3，5-二甲基异噁唑   OH

                                羰基2202    4-哌啶基乙基    甲基    正丁氧羰基          OH

    表112258 o-甲氧苄基-C∫CH          OH

                       表12实施                                        MS例号    R1     R16        m      n       (M+H)2280    胍基    苄氧羰基    2      2       4492281    胍基    苄氧羰基    1      2       4352282    胍基    苄氧羰基2283    胍基    苄氧羰基2284    胍基    苄氧羰基2285    胍基    苄氧羰基

                       表13实施                                        MS例号    R1     R16        m      n       (M+H)2400    胍基    苄氧羰基    2      2       4492401    胍基    苄氧羰基    3      0       4352402    胍基    苄氧羰基    5      0       4632403    胍基    苄氧羰基    3      2       4632404    胍基    苄氧羰基    4      2       4772405    胍基    苄氧羰基    2      0       4212406    胍基    苄氧羰基    4      0       449

                            表14实施                                          MS例号    R1-V           R16            Y   (M+H)+2420    4-哌啶基丙基    正丁氧羰基      OMe 4412421    4-哌啶基丙基    4-甲苯磺酰基    OMe 4952422    4-哌啶基丙基    4-甲苯磺酰基    OH  4812423    4-哌啶基丙基    正丁氧羰基      OH  427

                             功效

    本发明的化合物按照下面描述的标准的血小板聚集测定或血小板纤维蛋白结合测定提供的证据，本发明的化合物具有抗血小板功能。若化合物的IC50值小于大约1mM，那么该化合物便认为对该测定是活性的。下面描述了可用于说明本发明的化合物抗血小板活性的血小板聚集和纤维蛋白结合实验。

    血小板聚集测定从受试人的手臂取静脉血，受试者在采血前至少2周未服药和阿司匹林。血液收集到10ml的枸椽酸化的Vacutainer管内。血液在室温下150×g离心15分钟，取出富血小板血浆(PRP)。剩余的血液室温下1500×g离心15分钟，取出贫血小板血浆(PPP)。样品在聚集仪(APA-4血小板聚集图形仪)上检测，用PPP作空白(100％透光)。往每个微量测定管中加200μl PRP，透光率调至0％。加20μl各种激动剂(ADP、胶原、花生四烯酸、肾上腺素、凝血酶)、画聚集图(％透光率对时间作图)。结果用激动剂诱导的血小板聚集的％抑制率表示。为了评价IC50，在血小板活化前加各种浓度的被测化合物。

    酯类前药预先与100IU/ml猪肝酯酶(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO #E-3128)孵育(10-3M.F.C.)，37℃，2小时。各等份然后用pH 7.4 0.1M Tris稀释为期待的浓度。20μl一份的酯预处理的前药加到200μl  人血小板血浆中。样品放入血小板聚集仪中37℃放置8分钟，然后加100μM二磷酸腺苷(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO #A-6521)，使产生血小板聚集。使血小板聚集发生5分钟。将被测化合物的百分聚集值被对照的百分聚集率除，乘以100，计算百分抑制率。100减该值，得到百分抑制率。在具有IC50程序的Texas仪TI59上计算IC50。纯GPIIb-IIIa纤维蛋白原结合ELISA

    在GPIIb-IIIa纤维蛋白原结合ELISA中用以下试剂：

    纯GPIIb-IIIa(148.8μg/ml)；

    生物素化的纤维蛋白原(大约1mg/ml或3000nM)；

    抗生物素碱性酸酯合成缀合物(Sigma，A7418号)；

    平底、高结合、96孔板(Costar Cat.3590号)；

    磷酸酯合成酶底物(Sigma 104)(40mg胶囊)；

    牛血清白蛋白(BSA)(Sigma，A3294号)；

    碱性磷酸酯合成酶缓冲液0.1M甘氨酸HCl，1mMMgCl2·6H2O，1mM ZnCl2，pH10.4；

    结合缓冲液-20mM  Tris-HCl，150mM NaCl，1mMCaCl2·2H2O，0.02％NaN3，pH7.0；

    缓冲液A-50mM Tris-HCl，100mM NaCl，2mMCaCl2·2H2O，0.02％NaN3，pH7.4；

    缓冲液A-3.5％BSA(封锁缓冲液)；

    缓冲液A+0.1％BSA(稀释缓冲液)；

    2N NaOH

    在GPIIb-IIIa纤维蛋白原结合ELISA中使用下述方法和步骤：

    血小板用结合缓冲液中的GPIIb-IIIa(1250ng/100μl/孔)4℃包盖过夜。(第一栏未包盖的留作非特异性结合)。将血小板盖住并于-70℃冷冻待用。血小板于室温熔化1小时或在4℃溶化过夜。倾去包盖缓冲液，每孔用200μl结合缓冲液洗1次。在振荡器上每孔用200μl缓冲液A+3.5％BSA(封锁缓冲液)室温下将血小板封锁2小时。倾去封锁缓冲液，每孔用200μl缓冲液A+0.1％BSA(稀释缓冲液)洗1次。往成对的孔中吸11μl待测化合物(在稀释缓冲液中的被测浓度×10)。往非特异性孔和总结合孔中吸入11μl稀释缓冲液。往每孔中加100μl生物素化的纤维蛋白原(1/133的稀释缓冲液溶液，终浓度为20nM)。在血小板振荡器上室温将血小板孵育。倾去检测溶液，每孔用300μl结合缓冲液洗一次。往每孔中加100μl抗生物素碱性磷酸酯合成酶缀合物(1/1500的稀释缓冲液溶液)。在血小板振荡器上将血小板于室温孵育1小时。倾去缀合物，每孔用300μl结合缓冲液洗一次。往每孔中加100μl磷酸酯合成酶底物(1.5mg/ml的碱性磷酸酯合成酶缓冲液溶液)。在振荡器上室温孵育血小板直至颜色加深。每孔加25μl 2N NaOH终止颜色加深。在405nm处读取血小板数。空白对非特异性结合(NSB)孔。％抑制率计算为：

    100-(被测化合物Abs/总Abs)×100

    血小板-纤维蛋白原结合测定：按Bennett等的方法(1983，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 80：2417-2422)略作以下修改，进行125I纤维蛋白原与血小板结合实验。将人PRP(h-PRP)用于琼脂糖(凝胶)柱纯化血小板馏份。在凝胶纯化的血小板(h-GPP)活化前，往可稳定的96孔板中加等分的血小板(5×108个细胞)和1mM氯化钙。用ADP、胶原、花生四烯酸、肾上腺素，和/或凝血酶在配基125I-纤维蛋白原存在下活化凝胶纯化的人血小板。离心使125I-纤维蛋白原结合到活化的血小板与游离态分离，然后用γ计数器计算。为了评价IC50值。在血小板活化前加不同浓度的被测化合物。

    本发明的通式I的化合物也具有溶血栓效应，即它们也能够溶解(打碎)已经形成的富血小板纤维血块，因而可用于治疗血栓形成，下面所述的活性测定为此提供了证据。用于溶栓的本发明的优选自化合物包括那些IC50值(即达到50％血块溶解的化合物的浓度)小于大约1μM的化合物，更优选的化合物的IC50值小于大约0.1μM。

    溶栓试验：从受试人的臂取静脉血，受试者在采血前至少2周末服药和未服阿司匹林，将取的血放到10ml枸椽酸化的Vacutainer管中。血液在1500×g，室温离心15分钟，取出富血小板血浆(PRP)。然后往PRP中加1×10-3M激动剂ADP、肾上腺素、胶原、花生四烯酸、血清素或凝血酶、或它们的混合物，PRP孵育30分钟。PRP于室温2500×g离心12分钟。倾出上清液，试管中的血小板再悬浮到贫血小板血浆(PPP)中，PPP保存作为纤维蛋白溶酶原的来源。悬浮液然后在Couter计数仪上检测(Coulter Electronics，Inc.，Hialeah，FL)确定零时间点的血小板数。得到零时间点的血小板数之后，加入不同浓度的被测化合物。在不同的时间点取样，用Coulter计数仪计血小板数。为确定溶栓的百分数，用零时间点的血小板数减去加被测化合物时间点的血小板数，差值被零时间点的血小板数除。得到的商乘以100得到被测化合物达到的血块溶解的百分数。为了评价IC50，加入各种浓度的被测化合物并计算由被测化合物引起的溶解百分数。

    本发明的通式I的化合物也可用于和抗凝剂例如华法令或肝素联合用药，或和抗血小板剂例如阿司匹林、piroxicam或ticlopidine联合用药，或和凝血酶抑制剂例如和硼肽、水蛭素或argatroban联合用药，或和溶栓剂例如和组织纤溶酶原激活剂、anistreplase、尿激酶或链激酶联合用药，或与它们的联合联合用药。

    本发明的通式I的化合物亦可用作其它结合分子例如αv/β3或体外粘附蛋白受体，α4/β1或α5/β1或的拮抗剂，而且亦可用于治疗和诊断骨质疏松、癌转移、糖尿病性视网膜疾病，炎症和自幼免疫失调。本发明的通式I的化合物亦可用于治疗或预防其它包括细胞粘附过程的疾病，包括但不限于炎症、骨降解、风湿性关节炎、气喘、变态反应、成人呼吸窘迫综合症、移植引起的宿主疾病、器官移植、败血性休克、牛皮癣、湿疹、接触性皮炎、骨质疏松、骨关节病、动脉粥样硬化、癌转移、创伤愈合、糖尿病性视网膜疾病、肠内炎症和其它自动免疫性疾病。

    下面的表A说明了本发明的代表性化合物的抗血小板活性。标明的化合物被测定它们的血小板聚集抑制能力(用富血小板血浆(PRP))。给出了IC50值(与不含拮抗剂的对照相比使血小板聚集抑制50％的浓度)。在表5中IC50值表示为+++＝IC50＜10μM；++＝IC50为10-50μM；+＝IC50为50-100μM(μM＝微摩尔)。

                     表A实施例号

               血小板聚集测定    血小板聚集测定

               IC50(无酯合成酶) IC50(有酯合成酶)

     1               +++4(异构体A)           ++4(异构体B)           ++

     6               +++

     7               ＞100

     8               +9(异构体A)           +++9(异构体B)           +++

    33               ＞100

    43               +++

    89                                 +++   115                                 +++119A (3R)                              +++119B (3S)                              +++120A (3R)                              +++120B (3S)                              +++120C (3R)                          +++   166                                 +++   189               ＞100   190               +

    275                                 +++

    276                                 +++

    278                                 +++

    290                                 +++

    300                                 +++

    312                                 +++314A (2S)                             +++314B (2S)                           +++

    323                                 +++

    324                                 +++

    326                                 +++  327 (2S)                              +++  328 (2S)                              +++  338 (3S)          +                   +++  339 (3S)         +++  340 (3S)          +                   ++  341 (3S)         +++  342 (2S)         +++  344 (3R)                              +++

    345                                 +++  347 (3R)                          +++  348 (3R)                              +++

    350                                 +++

    359                                 +++

    362                                 +++

    365                                 +++

    368                                 +++

    373            ++

    371A                                +++

    371B                                +++  374 (2S)          +                   +++

    375*          +++

    377            +++

    394                                 +++

    394A                            +++

    400            +++

    413*                               +++

    415                                     +++

    435                                     +++

    436                                     +++

    437                                     +++

    438                                     +++

    439                                     +++

    440                                     +++

    441                  +++

    442                                     +++443  (2S)                                   +++444  (2S)                                   +++445  (2S)                                   +++

    446                                     +++

    449A                                    +++

    449B                                    +++

    450                                     +++

    451                                     +++

    452                                     +++

    453                                     +++

    454                                     +++

    455                                     +++

    456                                     ++

    457                                     +++

    458A                  +++

    458B                  +++

    460A                  +++

    460B                  +++

    462                                     +++

    463                   +++

    464                                     +++

    465                                     +++

    466                                     +++

    467                                     +++

    468                                     +++

    469                                     +++

    470                                     +++

    471                                     +++

    472                                +++

    473                                +++473A (2S)                            +++473B (2S)                          +++

    474                                +++

    475                                +++

    476                                +++

    477                                +++

    478                                +++

    479                                +++

    480                                +++

    481                                +++

    482                                +++

    483                                +++

    484                                +++

    485                                +++

    486                                +++

    487                                +++

    488                                +++

    489                                +++

    490                                +++

    491                                +++

    492                                +++

    493                                +++

    494                                +++

    495                                +++

    496                                +++

    504                                +++

    505                                +++

    506                                +++

    507                                +++

    508                                +++

    509                                +++

    510                                +++

    511                                +++

    512                                +++

    513                                +++514                              +++515                              +++516                              +++517                              +++518                              +++519                              +++520                              +++522                              +++523                              +++524                              +++525                              +++526              +++527                              +++528              +++529                              +++530              +++531                              +++532              +++533                              +++534              +++535                              +++536              +++537                              +++538              +++539                              +++540                              +++541                              +++542                              +++543                              +++544                              +++545                              +++546                              +++547                              +++548                              +++549                              +++550                              +++551                              +++

    552                                 +++

    553                                 +++

    554                                 +++

    555                                 +++

    556                                 +++587A  (2S)           +++

    588                                 +++

    602                                 +++

    611                                 +++

    612                                 +++

    613                                 +++

    616                  +++

    642                                 +++

    643                                 +++

    644                                 +++

    651                                 +++

    727                                 +++

    729                                 +++

    798                                 +++

    829                                 +++

    1284                                +++

    1321                                +++

    1525                                +++

    1694                                +++

    1731                                +++

    2104                                +++

    2109                                +++

    2110                                +++

    2111                                +++

    2112                                +++

    2113                                +++

    2114                                +++

    2115                                +++

    2116                                +++

    2117                                +++

    2118                                +++

    2119                                +++

         2120                                  +++

         2280                                  +++

         2281                                  +++

         2400                                  +++

         2401                                  +++

         2402                                  +++

         2403                                  +++

         2404                                  +++

         2405                                  +++

         2406                                  +++

    *单一非对映异构体，外消旋

    +异噁唑啉的5位碳的S构型

    ++异噁唑啉的5位碳为R构型

    本发明的化合物可用于治疗或预防包括细胞粘附过程的其它疾病，包括但不限于炎症、骨降解、血栓、风湿性关节炎、气喘、变态反应、成人呼吸窘迫综合症、移植引起的宿主疾病、器官移植、败血性休克、牛皮癣、湿疹、接触性皮炎、骨关节病、动脉粥样硬化、癌转移、创伤翕合、糖尿病性视网膜疾病。肠内炎症或其它血管生成疾病。

    通式(Ie)和(If)的化合物可选择性地拮抗整合蛋白例如拮抗αv/β3，玻连蛋白粘附受体。

    本发明的化合物的整合蛋白拮抗活性通过测定特异性的整合蛋白与天然配基来说明，例如用下面描述的用于玻连蛋白与αv/β3受体的结合的ELISA检测来说明。本发明提供的化合物亦可用作测定潜在的药物抑制整合蛋白-配基结合能力的标准和试剂。这些将以包含本发明的化合物的试剂盒出售。纯化的αv/β3(人胎盘)、玻连蛋白ELISA：

    由用葡萄糖辛苷制备的人胎盘萃取物分离αv/β3受体。该萃取物过由抗-αv/β3单克隆抗体(LM609)组成亲和Affigal的柱。该柱在然后pH7和pH4.5广泛地洗，接着在pH3洗脱。得到的样品用麦芽凝集素色谱浓缩，得到在SDS凝胶上的2个带SDS凝胶由西方墨水(Westernblotting)确认为αv/β3。

    亲和的纯蛋白稀释为不同水平，并点到96孔板上。用固定浓度的生物素化体外粘附蛋白(大约80nM/孔)完成ELISA。根据SDS凝胶(αv/β1)和阻断ELISA中αv/β3或αv/β5抗体的阻断情况，该受体制品含αv/β3，而αv/β5测不出。

    根据用固定受体浓度和不同浓度生物素化的玻连蛋白得到的浓度响应曲线选择生物素化玻连蛋白的亚极大浓度。αv/β3-玻连蛋白结合测定

    纯化的受体用包盖缓冲液稀释(20mM Tris-HCl，150mMNaCl，2.0mM CaCl2，1.0MgCl2·6H2O，1.0mM MnCl2·4H2O)并在Coster(3590)高容量结合板上40℃包盖(100μl/孔)过夜。倾去包盖缓冲液，用封锁结合缓冲液(B/B缓冲液，50mM Tris-HCl，100mM NaCl，2.0mM CaCl2，1.0mM MgCl2·6H2O，1.0mMMnCl2·4H2O)洗一次。然后用3.5％B/B缓冲液的BSA溶液室温封锁2小时。用1.0％B/B缓冲液的BSA溶液洗1次后往每孔中加生物素化的体外粘附蛋白(100μl)和或者抑制剂(11μl)或者B/B缓冲液W/0.1％BSA(11μl)。血小板于室温孵育2小时。血小板用B/B缓冲液洗2次，用含1.0％BSA的B/B缓冲液的抗生物素碱性磷酸酯合成酶室温孵育1小时。血小板用B/B缓冲液洗2次。加碱性磷酸酯合成酶底物(100μl)。室温下颜色加深。加2N NaOH(25μl/孔)终止颜色加深，在405nm读取吸收度。封锁50％玻连蛋白结合到受体上所需要的被测化合物的浓度为IC50。以整合蛋白细胞为基础的粘附测定

    进行粘附测定时，96孔的板用配基(即纤维蛋白原)包盖并于4℃孵育过夜。第二天收获细胞，洗涤后用荧光染料染色。将化合物和细胞加到一块，然后立即加到包盖的板上。孵育之后从板上取走疏松的细胞，粘附上细胞的板用荧光计计数。由IC50值得出被测化合物抑制50％细胞的能力并描述被测化合物对于由整合蛋白介导的结合的抑制能力。用αv/β3，αv/β5与整合蛋白的特异性相互作用测定化合物阻断细胞粘附的能力。

                          剂量和配方

    本发明的化合物可以以口服剂型给药，例如以片剂、胶囊(均包括持续释药如定时释药的配方)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂和乳化剂等剂型给药。同样，也可以静脉给药(微丸或输注)、腹膜内给药、皮下给药或肌内给药，所有使用的剂型都是制药行业的常规技术人员熟知的。作为抗血小板聚集药可以使用有效量但非有毒量的期待化合物。最后，本发明的化合物亦可鼻内给药。

    本发明的化合物可以通过能够使活性剂与活性剂的作用部位产生接触，即使活性剂与哺乳动物体内的糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)产生接触的任何途径给药。它们可以和常规使用的药物协同给药，或作为独立的治疗剂或作为结合在一起的治疗剂协同给药，例如与作为第二个抗血小板药协同治疗，例如与为专属激动剂的阿司匹林或ticlopidine协同给药。虽然它们可以单独给药，但一般是与一种药物载体一块给药，选择药物载体的基础是选择的给药途径和校准的制药实践。

    本发明的化合物的剂量安排当然应根据已知因素变化，例如根据特定化合物的药物动力学性质、给药模式或给药途径；根据哺乳动物的种类、年龄、健康状况、用药状况和用药者的体重；根据症状的性质和程度；同时治疗的疾病种类；根据治疗的频率；根据给药途径、病人的肾功能和肝功能以及期望的效应而变化。有常规技术的内科医生或兽医容易确定防止、逆转或中断疾病的进程。

    当用于指明的功能时，按一般的指导方式，各活性组份的日口服剂量范围在大约0.001至1000mg/kg体重，优选为0.01至100mg/kg的体重每天，最优选为大约1.0至20mg/kg/天。静脉用药时，最优选的剂量范围为大约1至大约10mg/kg/分钟，用药时灌注速度恒定。有利地，本发明的化合物可以一天用一次药，或者一天的总剂量分为2次、3次或4次服药。

    本发明的化合物可以使用适合的鼻内赋形剂用鼻内剂型给药，或用技术人员熟知的膏药的形式经透皮形式给药。使用透皮给药系统时，整个给药剂量计划当然应当是连续的而不是间断的。

    出乎预料地发现，本发明的化合物可以通过鼻给药途径释放。实施例327(以及它的实施例300的游离酸)通过鼻途径释放提供了很高的生物活性(抑制血小板聚集)，这种高的生物活性与通过静脉给予相同剂量后观察到的效应类似。由狗过渡到狗的剂量变异性很小。例如经鼻和静脉给药0.025mg/kg产生的抑制血小板聚集作用相类似。而口服时要观察到相同的效果使用的剂量必须等于或大于0.4mg/kg。所以实施例327经鼻释放的优点是增加了生物利用度，降低了变异性。由于这些类型的化合物具有急剧的剂量响应，所以后面一条很重要。

    哺乳动物经鼻施用活性成分的剂量范围为大约0.01至0.5mg/kg，优选的剂量范围为大约0.01至0.1mg/kg。

    按照技术人员熟知的方法制备活性成分适宜的配方可以鼻内给予活性成分的组合物。优选的配方使用适宜的无毒药物上可以接受的成分制备。这些成分对于鼻内剂型制备的技术人员是已知的并可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Comany，17th edition，1985，中找到，这是一本该领域的标准参考书。合适载体的选择高度依赖于期待的鼻内剂型的确切性质，例如依赖于是溶液剂、悬浮剂、软膏剂还是凝胶剂。除活性成分外，鼻内剂型一般含大量水。还可以含有其它微量成分例如pH调节剂，乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶化剂、或缓冲剂和其它稳定剂及助溶剂。优选地，鼻用剂型与鼻分泌物等渗。

    本发明的鼻溶液组合物的例子包含：

    活性药物                            0.2-2g

    山梨醇                              0.6g

    Benzalkonium Chloride               0.002g

    盐酸                                调pH

    氢氧化钠                            调pH

    纯化水                              加至10ml

    本例中活性药物可以装在一个玻璃瓶中，其它配方可以装在另一个玻璃瓶中。需要时药物可以再构成。

    本发明的配方可以变化，使包括：(1)其它酸和碱，调pH用；(2)其它调等渗的药物，例如甘油和葡萄糖；(3)其它抗微生物的防腐剂，例如其它的对羟基苯甲酸酯、山梨酸酯、苯甲酸酯、丙酸酯、氯丁醇、苯乙醇和汞制剂；(4)其它调粘度的药物，例如羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇和其它胶；(5)适宜的吸收增强剂；(6)稳定剂，例如抗氧化剂、象二硫化物和抗坏血酸，金属螯合剂例如EDTA钠和药物溶解度增强剂，例如聚乙二醇。

    上面的配方可以作为滴剂、喷雾剂、气雾剂或任何其它鼻内剂型给药。随意地，该释放系统可以是单位剂量释放系统。每个剂量释放的溶液剂或悬浮剂的体积可以为5μl至400μl，优选为50μl至150μl。各种剂型的释放系统可以是滴瓶、塑料压榨单元、雾化器、喷雾器或药用气雾器，单剂量包装或多剂量包装。

    在本发明的方法中，这里详细描述的化合物可以形成活性成分，给药时典型地与合适的药用稀释剂、赋形剂或载体(这里总称为载体物)混合给药，适当地选择载体时考虑意想的给药形态，即口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等，并与常规的制药实践一致。

    例如，以片剂或胶囊口服给药时，活性药物可与一种口服的、非毒性的、药物上可以接受的惰性载体结合，例如与乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、callulose甲苷、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等等结合；以液体剂口服给药时，口服的药物成分可与任何口服的、非毒性的、药物上可以接受的惰性载体结合，例如与乙醇、甘油、水等结合。进一步说，当希望或必须时，混合物亦可加入适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂、以及着色剂。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖、玉米糖、天然和合成胶，例如阿拉伯胶、黄蓍胶、或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、xanthan胶等等。

    本发明的化合物还可以脂质释放系统给药，例如以小的单层囊、大的单层囊、以及多层囊给药。脂质体可由各种磷脂形成，例如由胆甾醇、硬脂酰胺、或缩醛磷脂酰胆碱形成。

    本发明的化合物亦可与作为靶向药物载体的可溶性高聚体偶联。这些高聚体可以包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚体、聚羟丙基异丁烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺-苯酚，或被棕榈酰残基取代的聚亚乙基氧-聚赖氨酸。更进一步说，本发明的化合物可与一族能达到药物控释的可生物降解的高聚物偶合，例如与聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚体，聚ω-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基酰化物、以及水凝胶的交联的或两亲性块的共聚物偶合。

    适合于服用的剂型(药物组合物)的每个单位剂量中可以含大约1mg至大约100mg活性成分。在这些药物组合物中，正常存在的活性成分的量为组合物总重量的大约0.5％至95％。

    活性成分可以以固体剂型口服给药，例如以胶囊、片剂和粉剂的形式给药，或以液体剂型口服给药，例如以酏剂、糖浆剂、和悬浮剂的形式口服给药。活性成分还可以以灭菌液体剂型非肠道给药。

    明胶胶囊可以含活性成分和粉状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等等。可以使用类似的稀释剂压片。片剂和胶囊二者都可作为持续释放产物的系统来制造以便在几小时的周期内连续释放药物。压的片剂可以包糖衣或包薄膜，以便包住任何令人不愉快的味道并使片子不接触空气，或包上肠溶衣以便选择性地在肠道崩解。

    口服的液体剂型可以含着色剂和芳香剂，以便病人容易接受。

    一般说来，水、适宜的油、生理盐水、葡萄糖水溶液和有关的糖溶液和乙二醇类，例如丙二醇或聚乙二醇是非肠道溶液剂的合适的载体。非肠道给药的溶液剂优选含活性成分的水溶性盐、适宜的稳定剂，以及必要时还可含缓冲物。抗氧化剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、或抗坏血酸、既可单独用又可合用，是适宜的稳定剂。也可以用柠檬酸和它的盐类以及EDTA钠。此外，非肠道溶液剂可以含防腐剂，例如可以含benzalkonium chloride、甲基-paraben或丙基-paraken，和氯丁醇。

    适宜的药用载体见于Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，这是一本该领域的标准参考书。

    本发明的化合物的表述性的有用的药物剂型可以说明如下：

    胶囊

    大量的胶囊制备用标准的两片硬脂明胶胶囊填充，每粒含1-20mg粉状活性成分，150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。

    软质明胶胶囊

    制备活性成分与可消化的油，例如与豆油、椰子油或橄榄油的混合物，用正压加料泵注入明胶中以便形成含1-20mg活性成分的软质明胶胶囊。该胶囊洗涤并干燥。

    片剂

    用常规方法制备六号片剂，以便每片含1-20mg活性成分、0.2mg胶态二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可使用合适的包衣以便增加好味道或延缓吸收。

    注射剂

    制备适合于注射给药的非肠道组合物时，在10％体积的丙二醇和水中搅拌1.5％重量的活性成分。该溶液用NaCl制成等渗并灭菌。

    悬浮剂

    制备口服的水性悬浮液时，使每5ml悬浮液含1-20mg粉碎极细的活性成分，200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨糖醇、美国药典，和0.025ml香草醛。

    本发明的化合物可与第二种治疗剂联合应用，第二种治疗剂选自：抗凝剂，例如华法令或肝素；抗血小板药，例如阿司匹林、piroxocam或ticlopidine；凝血酶抑制剂，例如硼肽类凝血酶抑制剂，或水蛭素；或溶血栓剂，例如纤维蛋白溶酶原激活剂，例如组织纤溶酶原激活剂，anistreplase、尿激酶或链激酶。通式I的俄这类第二种治疗剂可以分开给药，或作为物理结合物以单一剂量单元给药，如上所述，可以以任何剂型给药，并可以由任何给药途径给药。

    通式I的化合物可以和第二种治疗剂一块配方成为单一剂量单元(即合在同一胶囊中，同一片子中，同一粉末中或同一液体中等等)。当通式I的化合物与第二种治疗剂不配方成单一剂量单元时，通式I的化合物和第二种治疗剂(抗凝剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、和/或溶栓剂)可以本质上在同一时间服用，或按任何次序服用；例如通式I的化合物可以先服，接着再服第二种治疗剂(抗凝剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、和/或溶血栓剂)。若不在同一时间服用，优选的服用通式I的化合物和第二种治疗剂相隔少于1小时。

    通式I的化合物的优选给药途径是口服。虽然优选是通式I的化合物与第二种治疗剂(抗凝剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、和/或溶血栓剂)二者采用相同的途径给药(即例如二者都口服)，但是如果希望的话，它们各自可以按不同的途径，采用不同的剂型给药(即，例如联合用药的一个成分可以口服给药，另一成分可以静脉给药)。

    当通式I的化合物单独给药或与第二种治疗剂联合给药时，如同上面讲的剂量非常依赖于各种因素，例如依赖于特定化合物的药代动力学性质，以及给药模式和途径，患者的年龄、健康状况和体重、症状的性质及程度、治疗的种类、治疗的频率和希望的疗效。

    虽然当通式I的化合物与第二种治疗剂联合用药时，有经验的医务工作者容易确定它的剂量，但一旦借助于本发明，那么一般指导意见是，当本发明的化合物与抗凝剂联合用药时，例如日剂量可以是通式I的化合物为大约0.1mg至100mg/kg体重，抗凝剂为大约1mg至7.5mg/kg体重。对片剂而言，本发明的新化合物的量是每个剂量单元含大约1mg至10mg，抗凝剂的量是每个剂量单元含大约1mg至5mg。

    当通式I的化合物与第二种抗血小板剂联合用药时，一般指导意见是，典型的日剂量可以是通式I的化合物大约为0.01至25mg/kg体重，外加的抗血小板剂为大约50mg至150mg/kg体重，通式I的化合物优选为大约0.1mg至1mg/kg体重，抗血小板剂优选为1mg至3mg/kg体重。

    进一步的一般指导意见是，当通式I的化合物与溶栓剂联合用药时，典型的日剂量是，通式I的化合物为大约0.1mg至1mg/kg体重，溶栓剂的用量可以比单独使用时的剂量降低大约70％至80％。

    当两种或多种前面讲的第二种治疗剂与通式I的化合物联合用药时，从治疗剂联合用药的加和作用或协同作用的观点看，每种组分的典型日剂量和典型的剂型相对于单独用药时的通常剂量可以降低。

    特别是当作为单一剂量单元提供时，联合用药的活性组分之间存在潜在的化学相互作用。考虑到这个原因，当通式I的化合物和第二种治疗剂在配方的单一剂量单元中联合时，应当做到尽管活性成分在一个剂量单元中联合，但活性成分间的物理接触最少化(即降低物理接触)。例如一种活性成分可以包肠溶衣。将一种活性成分包肠衣后，不但可能将联合的活性成分之间的接触最少化，还可能控制这些组分之一在肠道释放。即这些组分之一不在胃里释放而在肠道释放。活性成分之一也可以用持续释放物料包衣，这种包衣物料产生整个肠道的持续释放并使联合的活性成分之间的物理接触降到最低。另外，持续释放的组分可以外加肠衣使得该组分只在肠道释放。还有另一种方法是联合产物的配方对把一种组分用持续释放高聚物和/或肠释放高聚物包衣，另一种组分用低粘度级别的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或文献已知的其它合适的高聚物料包衣，以便使活性成分进一步分开。

    只要借助于本发明，专业人员便容易明白，在这些和其它使本发明的联合产物的组分间的接触最少化方法中到底应当以单一剂型给药还是应当在相同的时间，按相同的途径，以分开的剂型给药。

    本发明还包括例如用于抑制血小板聚集，治疗血块，和/或治疗血栓痢疾的药盒，该药盒含一个或多个容器，容器中含有效治疗量的通式I的化合物。需要时，这类药盒进一步包括一种或多种不同的常规药盒组分，例如含一种或多种药物上可以接受的载体的容器，和另外的容器等等，这些对专业人员都是明确的。说明书或以插页的形式或以标签的形式放入药盒中，用以指导各组分的用药量，说明如何服药，和/或说明各组分如何混合。

    应当明白，虽然在本发明中的特殊物料和条件对于实施本发明是重要的，但是非特殊的物料和条件只要不妨碍对本发明的好外的认识就概不排除。