制备苄基环氧化物的方法及其中间体.pdf

本发明公开了制备通式(1)环氧化物的中间体和方法，其中R和PROT如文中定义。此类环氧化物在生物活性化合物制备中，即在药物试剂的制备中被用作中间体。

1.  通式化合物

其中
R为任选被1，2，3或4个独立选自下列基团的取代基所取代的苯基：
(A)C₁-C₆烷基，其任选被1，2或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、羟基、硫、其中R₁₀和R₁₁独立为氢或C₁-C₆烷基的-NR₁₀R₁₁、氰基、三氟甲基以及C₁-C₃烷氧基的基团所取代；
(B)C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基；
(C)卤素、羟基、氰基、任选被1，2或3个氟基所取代的C₁-C₆烷氧基；
(D)-NR₁₂R₁₃，其中每次出现的R₁₂和R₁₃可相同也可不同，并代表：
(a)-H；
(b)-C₁-C₈烷基，其任选被选自(i)-OH；(ii)-NH₂；(iii)苯基之一的基团所取代；
(c)-C₁-C₈烷基，其任选被1，2或3个独立选自卤素的基团所取代；
(d)-C₃-C₈环烷基、-(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₈环烷基)、-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基；以及
(E)C₃-C₇环烷基、-C(O)(C₁-C₄烷基)、-SO₂NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁，或-SO₂(C₁-C₄烷基)；
R₁选自
(I)C₁-C₆烷基，其任选被一个卤素所取代；
(II)-CH₂-CH＝CH₂；
(III)苯基，其任选被一个硝基、卤素或氰基所取代；以及
(IV)苄基，其苯环上任选被硝基、卤素或氰基所取代；以及
R₃₀代表氢或PROT，其中PROT是氮保护基。

2.  通式(II)的酯化合物

其中，R₁选自
(I)C₁-C₆烷基，其任选被一个卤素所取代；
(II)-CH₂-CH＝CH₂；
(III)苯基，其任选被一个硝基、卤素或氰基所取代；以及
(IV)苄基，其苯环任选被硝基、卤素或氰基所取代，以及PROT是氮保护基。

3.  根据权利要求1所述的酯化合物，其中PROT是t-丁氧羰基。

4.  根据权利要求1所述的酯化合物，其中PROT是苄氧羰基。

5.  根据权利要求1所述的酯化合物，其中R¹是C₁-C₂烷基。

6.  根据权利要求5所述的酯化合物，其中R¹是C₁烷基。

7.  根据权利要求1所述的酯化合物，其选自
(2S)-2-[(t-丁氧羰基)氨基]-3-(3，5-二氟苯基)丙酸甲酯，和
(2S)-2-[[(苄氧)羰基]氨基]-3-(3，5-二氟苯基)丙酸甲酯。

8.  通式化合物

其中R₂为
氯、溴，或
-Si(R₂₁)₃，其中每个R₂₁独立为
C₁-C₅烷基；
-N(R₂₃)(R₂₄)，其中R₂₃和R₂₄相同或不同，且代表
C₁-C₅烷基，
或其中NR₂₃R₂₄代表哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
苯基，其任选被1，2或3个C₁-C₂烷基取代，条件是至少一个R₂₁基团是任选取代的苯基。

9.  根据权利要求8所述的化合物，其中R₂为氯。

10.  根据权利要求8所述的化合物，其中R₂为溴。

11.  根据权利要求8所述的化合物，其为(2S，3S)-3-氨基-1-氯-4-(3，5-二氟苯基)丁-2-醇。

12.  通式化合物


13.  通式化合物

其中
X₁为氯、溴或咪唑基；PROT为氮保护基。

14.  根据权利要求13所述的化合物，其中PROT为t-丁氧羰基或苄氧羰基。

15.  根据权利要求13所述的化合物，其中X₁为氯。

16.  根据权利要求13所述的化合物(XI)，其中该化合物为(1S)-2-氯-1-[3，5-二氟苄基]-2-氧代乙基氨基甲酸t-丁酯。

17.  通式化合物

其中
PROT为氮保护基；且
R₁选自
(I)C₁-C₆烷基，其任选被一个氯所取代；
(II)-CH₂-CH＝CH₂；
(III)苯基，其任选被一个硝基、卤素或氰基所取代；以及
(IV)苄基，其苯环任选被硝基、卤素或氰基所取代。

18.  根据权利要求17所述的化合物，其中PROT为t-丁氧羰基或苄氧羰基。

19.  根据权利要求17所述的化合物，其中R₁为C₁-C₂烷基。

20.  根据权利要求19所述的化合物，其中R₁为C₁烷基。

21.  根据权利要求17所述的化合物，其为(2Z)-2-[(苄氧)羰基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-丙酸甲酯。

22.  通式化合物

其中
R₁选自
(I)C₁-C₆烷基，其任选被一个氯所取代；
(II)-CH₂-CH＝CH₂；
(III)苯基，其任选被一个硝基、卤素或氰基所取代；以及
(IV)苄基，其苯环任选被硝基、卤素或氰基所取代。

23.  根据权利要求22所述的化合物，其中R₁为C₁-C₂烷基。

24.  根据权利要求23所述的化合物，其中R₁为C₁烷基。

25.  根据权利要求22所述的化合物，其为(2S)-2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙酸甲酯。

26.  一种制备通式酯化合物的方法

其中
R₁选自
(I)C₁-C₆烷基，其任选被一个-Cl所取代；
(II)-CH₂-CH＝CH₂；以及
(III)苄基，其苯环任选被硝基、卤素或氰基所取代，且PROT为氮保护基，
该方法包括：
(a)使通式(I)被保护的氨基酸和碱相接触

其中PROT和R如上述所定义；
(b)使(a)的混合物和通式的烷基化试剂相接触
(a)X₄-C₁-C₄烷基，其任选被碘、溴、氯之一所取代；
(a’)二甲基硫酸酯；
(b)X₄-CH₂-CH＝CH₂，
(c)X₄-苄基，其中苯环任选被硝基、卤素和氰基取代，且，
X₄为碘、溴、氯、-O-甲苯磺酸酯、-O-甲基磺酸酯、或-O-三氟乙酸酯。

27.  根据权利要求26所述的方法，其中PROT为t-丁氧羰基或苄氧羰基。

28.  根据权利要求26所述的方法，其中碱为氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐，LDA，n-(C₁-C₈烷基)锂、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS。

29.  根据权利要求28所述的方法，其中碱为氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。

30.  根据权利要求29所述的方法，其中碱为碳酸盐。

31.  根据权利要求26所述的方法，其中烷基化试剂为二甲基硫酸酯，甲基碘化物或三氟乙酸甲酯。

32.  根据权利要求31所述的方法，其中烷基化试剂为二甲基硫酸酯。

33.  根据权利要求26所述的方法，其中当碱为LDA、n-(C₁-C₈烷基)锂、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS时，在加入碱之前，使(a)的混合物冷却到从约-78°到约25°的范围内。

34.  根据权利要求33所述的方法，其中在加入碱之前，使(a)的混合物冷却到从约-20°到约25°的温度范围内。

35.  根据权利要求26所述的方法，其中使(b)的混合物加热至从约20°到约50°的范围内。

36.  根据权利要求26所述的方法，其中酯化合物(II)是指(2S)-2-[(t-丁氧羰基)氨基]-3-(3，5-二氟苯基)丙酸甲酯。

37.  一种制备通式酯化合物的方法

其中
R₁选自苯基，其任选被硝基、卤素或氰基之一所取代；以及PROT为氮保护基，
该方法包括：
(1)使通式(I)的被保护的氨基酸和活化试剂相接触

其中PROT的定义如上；
(2)使(1)的混合物和通式的含苯氧基的化合物相接触
(d)HO-φ，其中的-φ任选被下列基团之一取代：
(A)-NO₂；
(B)-F，-Cl，-Br，-I；
(C)-CN。

38.  根据权利要求37所述的方法，其中PROT为t-丁氧羰基和苄氧羰基。

39.  根据权利要求37所述的方法，其中活化试剂为CDI。

40.  根据权利要求37所述的方法，其中活化试剂为DCC。

41.  一种制备通式III的酮化合物的方法，

其中PROT为氮保护基，且
R₂为
氯、溴，或
-Si(R₂₁)₃，其中每个R₂₁独立为
C₁-C₅烷基；
-N(R₂₃)(R₂₄)，其中R₂₃和R₂₄相同或不同，且代表
C₁-C₅烷基，或
其中NR₂₃R₂₄代表哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
苯基，其任选被1，2或3个C₁-C₂烷基取代，条件是至少一个R₂₁基团是任选取代的苯基，
该方法包括：
(a)形成通式II的酯化合物和二卤代甲烷R₂CH₂X²的混合物，其中R₂定义如上，且X²为-Br或-I；

其中
R₁选自
(I)C₁-C₄烷基，其任选被一个-Cl所取代；
(II)-CH₂-CH＝CH₂；
(III)苯基，其任选被一个硝基、卤素或氰基所取代；以及
(IV)苄基，其苯环任选被硝基、卤素或氰基所取代；以及
PROT的定义如上；
(b)添加碱至(a)中的混合物；
(c)酸化(b)中的混合物。

42.  根据权利要求41所述的方法，其中PROT为t-丁氧羰基和苄氧羰基。

43.  根据权利要求41所述的方法，其中R₁为C₁-C₂烷基。

44.  根据权利要求43所述的方法，其中R₁为C₁烷基。

45.  根据权利要求41所述的方法，其中R₂为氯或溴。

46.  根据权利要求45所述的方法，其中R₂为氯。

47.  根据权利要求41所述的方法，其中R₂CH₂X²的量为基于酯化合物II量的约1至约1.5当量。

48.  根据权利要求41所述的方法，其中X²为碘。

49.  根据权利要求41所述的方法，其中强碱为LDA、(C₁-C₈烷基)锂、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS。

50.  根据权利要求49所述的方法，其中强碱为LDA。

51.  根据权利要求41所述的方法，其中强碱的量为基于酯化合物II量的2到2.5当量。

52.  根据权利要求41所述的方法，其中加入第二部分碱，该第二部分碱为(C₁-C₄烷基)锂、苯基锂、(C₁-C₄)烷基-格氏试剂或苯基-格氏试剂。

53.  根据权利要求52所述的方法，其中第二部分碱为苯基锂、n-丁基锂、仲-丁基锂、t-丁基锂、甲基锂、甲基溴化镁、甲基氯化镁、苯基溴化镁或苯基氯化镁。

54.  根据权利要求53所述的方法，其中第二部分碱为n-丁基锂。

55.  根据权利要求41所述的方法，其中第二部分碱的量为基于酯化合物II的量的约1至约1.5当量。

56.  根据权利要求41所述的方法，其中酸化是采用pka值小于约10的酸。

57.  根据权利要求56所述的方法，其中的酸选自：乙酸、硫酸、盐酸、柠檬酸、磷酸、硝酸、对甲苯磺酸和苯甲酸及其混合物。

58.  根据权利要求57所述的方法，其中的酸为盐酸或乙酸。

59.  根据权利要求41所述的方法，其中酮化合物(III)为(1S)-3-氯-1-(3，5-二氟苄基)-2-氧代丙基氨基甲酸t-丁酯。

60.  一种制备通式(III)酮化合物的方法

其中PROT为氮保护基，且
其中R₂为-Cl或-Br，
该方法包括
(a)使酸R₂-CH₂-COOH和碱相接触，其中R₂的定义如上；
(b)使(a)的混合物和通式(II)的酯化合物相接触

其中
R₁选自
(I)C₁-C₄烷基，其任选被一个-Cl所取代；
(II)-CH₂-CH＝CH₂；
(III)苯基，其任选被下列基团之一取代：
(A)-NO₂；
(B)-F，-Cl，-Br，-I；
(C)-CN，和
(IV)-CH₂-φ，其中-φ环任选被下列基团所取代：
(A)-NO₂；
(B)-F，-Cl，-Br，-I；
(C)-CN，且
其中PROT的定义如上，
(c)酸化(b)的混合物。

61.  根据权利要求60所述的方法，其中PROT为t-丁氧羰基和苄氧羰基。

62.  根据权利要求60所述的方法，其中R₁为C₁-C₂烷基。

63.  根据权利要求62所述的方法，其中R₁为C₁烷基。

64.  根据权利要求60所述的方法，其中R₂为氯或溴。

65.  根据权利要求64所述的方法，其中R₂为氯。

66.  根据权利要求60所述的方法，其中的碱为强碱，且为LDA、(C₁-C₈烷基)锂、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS。

67.  根据权利要求66所述的方法，其中强碱为LDA。

68.  根据权利要求60所述的方法，其中强碱的量为基于酯化合物II量的约3到约3.5当量。

69.  根据权利要求60所述的方法，其中酸化所采用的酸是pka值小于约10的酸。

70.  根据权利要求69所述的方法，其中的酸选自：乙酸、硫酸、盐酸、柠檬酸、磷酸、和苯甲酸及其混合物。

71.  根据权利要求70所述的方法，其中的酸为盐酸或乙酸。

72.  一种制备通式(XI)化合物的方法

其中X₁为-Cl，-Br或咪唑基；
其中PROT为氮保护基，
该方法包括：
(1)使通式(I)被保护的氨基酸，其中PROT如上定义，

和选自下列的试剂相接触：亚硫酰氯、SO₂Cl₂、三氯化磷、草酰氯、三溴化磷、二溴化三苯基膦，草酰溴、1，2-亚苯基三氯磷酸酯和2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪或CDI。

73.  根据权利要求72所述的方法，其中PROT为t-丁氧羰基和苄氧羰基。

74.  根据权利要求72所述的方法，其中X₁为-Cl。

75.  根据权利要求72所述的方法，其中通式XI的化合物和亚硫酰氯或草酰氯相接触。

76.  根据权利要求72所述的方法，其中该方法生成了(1S)-2-氯-1-[3，5-二氟苄基]-2-氧代乙基氨基甲酸t-丁酯。

77.  一种制备通式(III)酮化合物的方法

其中
R₂为-Cl或-Br；且
PROT为氮保护基，
该方法包括：
(1)使通式(XI)的化合物与LiCH₂Cl或LiCH₂Br相接触，

其中，X₁为-Cl，-Br和咪唑基；且
PROT的定义如上。

78.  根据权利要求77所述的方法，其中PROT为t-丁氧羰基和苄氧羰基。

79.  根据权利要求77所述的方法，其中X₁为-Cl。

80.  根据权利要求77所述的方法，其中R₂为-Cl。

81.  根据权利要求77所述的方法，其中该方法生成了(1S)-3-氯-1-(3，5-二氟苄基)-2-氧代丙基氨基甲酸t-丁酯。

82.  一种制备通式(II)酯化合物的方法

其中
R₁选自
(I)C₁-C₄烷基，其任选被一个-Cl所取代；
(II)-CH₂-CH＝CH₂；
(III)苯基，其任选被下列基团之一取代：
(A)-NO₂；
(B)-F，-Cl，-Br，-I；
(C)-CN，和
(IV)-CH₂-φ，其中-φ环任选被下列基团所取代：
(A)-NO₂；
(B)-F，-Cl，-Br，-I；
(C)-CN，且
PROT为氮保护基，
该方法包括：
(b)在从1大气压到约100psi的压力和氢化催化剂的存在下，用氢气处理溶剂中的通式XIV化合物，

其中R₁和PROT的定义如上。

83.  根据权利要求82所述的方法，其中PROT为t-丁氧羰基和苄氧羰基。

84.  根据权利要求82所述的方法，其中R₁为C₁-C₂烷基。

85.  根据权利要求84所述的方法，其中R₁为C₁烷基。

86.  根据权利要求82所述的方法，其中步骤(a)的溶剂为脱气溶剂。

87.  根据权利要求82所述的方法，其中在步骤(1)之后，步骤(2)之前，用氧气清洗反应容器。

88.  根据权利要求69所述的方法，其中氢化催化剂为通式[Rh(二烯)L]⁺X^-的一种化合物
其中Rh为铑，
其中二烯为环辛二烯和降冰片二烯，
其中L为DIPMAP，MeDuPhos，EtDuPhos，Binaphane，f-Binaphane，Me-KetalPhos，Me-f-KetalPhos，Et-f-KetalPhos，BINAP，DIOP，BPPFA，BPPM，CHIRAPHOS，PROPHOS，NORPHOS，CYCLOPHOS，BDPP，DEGPHOS，PNNP，且
X^-为ClO₄^-，BF₄^-，CF₃-SO₃^-，Cl^-，Br^-，PF^-₆和SbF^-₆。

89.  根据权利要求88所述的方法，其中氢化催化剂为DIPMAP。

90.  根据权利要求88所述的方法，其中氢化催化剂为EtDuPhos。

91.  根据权利要求82所述的方法，其中反应温度为从约0°至约回流温度。

92.  根据权利要求91所述的方法，其中反应温度为从约0°至约25°。

93.  根据权利要求82所述的方法，其中反应压力为从约1大气压至约70psig。

94.  根据权利要求93所述的方法，其中反应压力为从约10psig至约40psig。

95.  根据权利要求82所述的方法，其中得到的酯化合物(II)的对映异构体的纯度大于90％。

96.  根据权利要求95所述的方法，其中得到的酯化合物(II)的对映异构体的纯度大于95％。

97.  根据权利要求82所述的方法，其中酯化合物(II)为(2S)-2-{[(苄氧)羰基]氨基}-3-(3，5-二氟苯基)丙酸甲酯。

98.  一种制备通式V-R环氧化合物的方法

包括
(a)将通式II的酯化合物转化为通式III的酮化合物；
(b)将酮还原为相应的式IV的醇；
(c)用碱处理醇，得到环氧化物。

99.  根据权利要求98所述的方法，其进一步包括酯化通式(0)的酸以得到通式II的酯化合物。

100.  一种制备通式(XX)化合物的方法，

其中
R₅₇为H，C₁-C₆烷基，或苄基；
R₁为-(CH₂)_1-2-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)，-CH₂-CH₂-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)，或
C₁-C₆烷基，其任选被1，2或3个独立选自下列的基团所取代：卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、＝O、-SH、-CN、-CF₃、-C₁-C₃烷氧基、氨基、单或二烷基氨基、-N(R)C(O)R’-、-OC(＝O)-氨基和-OC(＝O)-单-或二烷基氨基，或
C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基，其中的每一个任选被1，2或3个独立选自下列的基团所取代：卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、-CF₃、-C₁-C₃烷氧基、氨基、单或二烷基氨基，或
芳基，杂芳基，杂环基，-C₁-C₆烷基-芳基，-C₁-C₆烷基-杂芳基或-C₁-C₆烷基-杂环基，其中，每一个取代基的环部分任选被1，2，3或4个独立选自以下的基团所取代：卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、-NR₇R’₇、-C(＝O)-(C₁-C₄)烷基、-SO₂-氨基、-SO₂-单或二烷基氨基、-C(＝O)-氨基、-C(＝O)-单或二烷基氨基、-SO₂-(C₁-C₄)烷基、-CO₂R、-N(R)COR’，或-N(R)SO₂R’，或
-C₁-C₆烷氧基，其任选被1，2或3个独立选自卤素的基团所取代；或
C₃-C₇环烷基，其任选被1，2或3个独立选自下列的基团所取代：卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、-CF₃、C₁-C₃烷氧基、氨基、-C₁-C₆烷基和单或二烷基氨基，或
C₁-C₁₀烷基，其任选被1，2或3个独立选自下列的基团所取代：卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、-CF₃、-C₁-C₃烷氧基、氨基、单或二烷基氨基和-C₁-C₃烷基，或
C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基，其中的每一个分别任选被1，2或3个独立选自下列的基团所取代：卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、-CF₃、-C₁-C₃烷氧基、氨基、C₁-C₆烷基和单或二烷基氨基；以及进一步被氧任选取代的杂环基；
R₇和R₇’独立为H或-C₁-C₆烷基；
R₂和R₃独立选自下列基团：H；C₁-C₆烷基，其任选被1，2或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、-OH、-SH、-CN、-CF₃、-C₁-C₃烷氧基和-NR₃₀R₃₁的基团所取代；-(CH₂)_0-4-芳基；-(CH₂)_0-4-杂芳基；-(CH₂)_0-4-杂环基；C₂-C₆烯基，其任选被1，2或3个独立选自-F、-Cl、-OH、-SH、-CN、-CF₃、-C₁-C₃烷氧基和-NR₃₀R₃₁的基团所取代；C₂-C₆炔基，其任选被1，2或3个独立选自-F、-Cl、-OH、-SH、-CN、-CF₃、-C₁-C₃烷氧基和-NR₃₀R₃₁的基团所取代；以及-(CH₂)_0-4-C₃-C₇环烷基，其中的环烷基任选被1，2或3个独立选自-F、-Cl、-OH、-SH、-CN、-CF₃、-C₁-C₃烷氧基和-NR₃₀R₃₁的基团所取代；
或
R₂、R₃和将它们相连接的碳原子形成包括3，4，5，6或7碳原子的碳环，其中有1，2或3个碳原子任选被独立选自-O-、-S-、-SO₂-和-NR₂₂-的基团所替换；其中每次出现代R₃₀和R₃₁独立地为H或C₁-C₆烷基；
R₂₂选自下列基团：-H、-C₁-C₆烷基、羟C₁-C₆烷基、氨C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、-C₃-C₇环烷基、-(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₇环烷基)、-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基、具有一个双键和一个三键的-C₁-C₆烷基链、芳基、杂芳基和杂环烷基；
Rc选自C₁-C₁₀烷基，其任选被1，2或3个独立选自下列的基团所取代：R₂₀₅、-OC＝ONR₂₃₅R₂₄₀、-S(＝O)_0-2R₂₃₅、-NR₂₃₅C＝ONR₂₃₅R₂₄₀、-C＝ONR₂₃₅R₂₄₀和-S(＝O)₂NR₂₃₅R₂₄₀；-(CH₂)_0-3-(C₃-C₈)环烷基，其中环烷基任选被1，2或3个独立选自下列的基团所取代：R₂₀₅、-CO₂H和-CO₂-(C₁-C₄烷基)；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-芳基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂芳基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂环烷基、-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-芳基-杂芳基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-芳基-杂环烷基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-芳基-芳基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂芳基-芳基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂芳基-杂环烷基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂芳基-杂芳基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂环烷基-杂芳基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂环烷基-杂环烷基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂环烷基-芳基；-[C(R₂₅₅)(R₂₆₀)]_1-3-CO-N-(R₂₅₅)₂；-CH(芳基)₂；-CH(杂芳基)₂；-CH(杂环烷基)₂；-CH(芳基)(杂芳基)；与芳基、杂芳基或杂环烷基稠合的环戊基、环己基或环庚基，其中环戊基、环己基或环庚基的一个碳任选被NH、NR₂₁₅、O或S(＝O)_0-2所替换，且其中环戊基、环己基或环庚基可任选被1或2个独立为R₂₀₅或＝O的基团所取代；-CO-NR₂₃₅R₂₄₀；或-SO₂-(C₁-C₄烷基)；C₂-C₁₀烯基，其任选被1，2或3个R₂₀₅基团所取代；C₂-C₁₀炔基，其任选被1，2或3个R₂₀₅基团所取代；-(CH₂)_0-1-CH((CH₂)_0-6-OH)-(CH₂)_0-1-芳基；-(CH₂)_0-1-CHR_c-6-(CH₂)_0-1-杂芳基；-CH(-芳基或-杂芳基)-CO-O(C₁-C₄烷基)；-CH(-CH₂-OH)-CH(OH)-苯基-NO₂；(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₆烷基)-OH；-CH₂-NH-CH₂-CH(-O-CH₂-CH₃)₂；-H；和-(CH₂)_0-6-C(＝NR₂₃₅)(NR₂₃₅R₂₄₀)；其中
每个芳基任选被1，2，或3个R₂₀₀取代；
每个杂芳基任选被1，2，3或4个R₂₀₀取代；
每个杂环烷基任选被1，2，3或4个R₂₁₀取代；
每次出现的R₂₀₀独立的选自下列基团：任选被1，2或3个R₂₀₅所取代的C₁-C₆烷基；OH；-NO₂；卤素；-CO₂H；-CN；-(CH₂)_0-4-CO-NR₂₂₀R₂₂₅；-(CH₂)_0-4-CO-(C₁-C₁₂烷基)；-(CH₂)_0-4-CO-(C₂-C₁₂烯基)；-(CH₂)_0-4-CO-(C₂-C₁₂炔基)；-(CH₂)_0-4-CO-(C₃-C₇环烷基)；-(CH₂)_0-4-CO-芳基；-(CH₂)_0-4-CO-杂芳基；-(CH₂)_0-4-CO-杂环烷基；-(CH₂)_0-4-CO-O-R₂₁₅；-(CH₂)_0-4-SO₂-NR₂₂₀R₂₂₅；-(CH₂)_0-4-SO-(C₁-C₈烷基)；-(CH₂)_0-4-SO₂-(C₁-C₁₂烷基)；-(CH₂)_0-4-SO₂-(C₃-C₇环烷基)；-(CH₂)_0-4-N(H或R₂₁₅)-CO-O-R₂₁₅；-(CH₂)_0-4-N(H或R₂₁₅)-CO-N(R₂₁₅)₂；-(CH₂)_0-4-N-CS-N(R₂₁₅)₂；-(CH₂)_0-4-N-(H或R₂₁₅)-CO-R₂₂₀；-(CH₂)_0-4-NR₂₂₀R₂₂₅；-(CH₂)_0-4-O-CO-(C₁-C₆烷基)；-(CH₂)_0-4-O-P(O)-(OR₂₄₀)₂；-(CH₂)_0-4-O-CO-N(R₂₁₅)₂；-(CH₂)_0-4-O-CS-N(R₂₁₅)₂；-(CH₂)_0-4-O-(R₂₁₅)₂；-(CH₂)_0-4-O-(R₂₁₅)₂-COOH；-(CH₂)_0-4-S-(R₂₁₅)₂；-(CH₂)_0-4-O-(C₁-C₆烷基，其任选被1，2，3或5个-F所取代)；C₃-C₇环烷基；任选被1或2个R₂₀₅所取代的C₂-C₆烯基；任选被1或2个R₂₀₅所取代的C₂-C₆炔基；-(CH₂)_0-4-N(H或R₂₁₅)-SO₂-R₂₂₀；以及-(CH₂)_0-4-C₃-C₇环烷基；
其中每次出现的每个芳基任选被1，2或3个独立选自以下的基团所取代：R₂₀₅，R₂₁₀或任选被1，2或3个独立选自R₂₀₅或R₂₁₀的基团所取代的C₁-C₆烷基；
其中每次出现的每个杂环烷基任选被1，2或3个独立为R₂₁₀的基团所取代；
其中每次出现的每个杂芳基任选被1，2或3个独立选自下列的基团所取代：R₂₀₅，R₂₁₀或任选被1，2或3个独立选自R₂₀₅或R₂₁₀的基团所取代的C₁-C₆烷基；
每次出现的R₂₀₅独立选自下列基团：C₁-C₆烷基、卤素、-OH、-O-苯基、-SH、-CN、-CF₃、-C₁-C₆烷氧基、NH₂-、NH(C₁-C₆烷基)，以及N-(C₁-C₆烷基)(C₁-C₆烷基)；
每次出现的R₂₁₀独立选自下列基团：任选被1，2或3个R₂₀₅所取代的C₁-C₆烷基、任选被1，2或3个R₂₀₅所取代的C₂-C₆烯基、任选被1，2或3个R₂₀₅所取代的C₂-C₆炔基、卤素、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-NR₂₂₀R₂₂₅、-OH、-CN、任选被1，2或3个R₂₀₅所取代的C₃-C₇环烷基、-CO-(C₁-C₄烷基)、-SO₂-NR₂₃₅R₂₄₀、-CO-NR₂₃₅R₂₄₀、-SO₂-(C₁-C₄烷基)，以及＝O；其中
每次出现的R₂₁₅独立地选自下列基团：C₁-C₆烷基、-(CH₂)_0-2-(芳基)、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基，以及-(CH₂)_0-2-(杂芳基)、-(CH₂)_0-2-(杂环烷基)；其中每次出现的芳基任选被1，2或3个独立选自R₂₀₅或R₂₁₀的基团所取代；其中每次出现的杂环烷基任选被1，2或3个R₂₁₀所取代；其中每次出现的杂芳基任选被1，2或3个R₂₁₀所取代；
每次出现的R₂₂₀和R₂₂₅独立选自下列基团：-H、-C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、氨基C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、-C₃-C₇环烷基、-(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₇环烷基)、-(C₁-C₆-烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基、具有一个双键和一个三键的C₁-C₆烷基链、芳基、杂芳基，以及杂环烷基，其中每次出现的芳基任选被1，2或3个独立选自R₂₀₅或R₂₁₀的基团所取代；
其中每次出现的杂环烷基任选被1，2或3个R₂₁₀基团所取代；
其中每次出现的杂芳基任选被1，2或3个R₂₁₀基团所取代；
每次出现的R₂₃₅和R₂₄₀独立为H，或C₁-C₆烷基；
每次出现的R₂₄₅和R₂₅₀独立地选自下列基团：H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄羟烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基、(CH₂)_0-4-C₃-C₇环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基，以及苯基；或
R₂₄₅和R₂₅₀和与它们相连的C原子一起连接形成具有3，4，5，6或7个碳原子的碳环，其中的某个碳原子任选被选自-O-、-S-、-SO₂-以及-NR₂₂₀-的杂原子所替换；
每次出现的R₂₅₅和R₂₆₀独立地选自下列基团：H、任选被1，2或3个R₂₀₅所取代的C₁-C₆烷基、任选被1，2或3个R₂₀₅所取代的C₂-C₆烯基、任选被1，2或3个R₂₀₅所取代的C₂-C₆炔基、-(CH₂)_1-2-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、任选被1，2或3个R₂₀₅所取代的-(CH₂)_0-4-C₃-C₇环烷基、-(C₁-C₄烷基)-芳基、-(C₁-C₄烷基)-杂芳基、-(C₁-C₄烷基)-杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-(CH₂)_1-4-R₂₆₅-(CH₂)_0-4-芳基、-(CH₂)_1-4-R₂₆₅-(CH₂)_0-4-杂芳基，以及-(CH₂)_1-4-R₂₆₅-(CH₂)_0-4-杂环烷基；其中
每次出现的R₂₆₅独立地为-O-、-S-或-N(C₁-C₆烷基)-；
每个芳基或苯基任选被1，2或3个独立选自R₂₀₅，R₂₁₀或C₁-C₆烷基所取代，其中C₁-C₆烷基为任选被1，2或3个独立选自R₂₀₅或R₂₁₀的基团所取代；每个杂芳基任选被1，2，3或4个R₂₀₀所取代，
每个杂环烷基任选被任选被1，2，3或4个R₂₁₀所取代；
R_N为-C(＝O)-(CRR’)_0-6R₁₀₀、R’₁₀₀、-SO₂R’₁₀₀、-(CRR’)_1-6R’₁₀₀、-C(＝O)-(CRR’)-O-R’₁₀₀、-C(＝O)-(CRR’)-S-R’₁₀₀、-C(＝O)-(CRR’)-NR₁₀₀-R’₁₀₀；
R₁₀₀和R’₁₀₀独立地为芳基、杂芳基、-芳基-W-芳基、-芳基-W-杂芳基、-芳基-W-杂环基、-杂芳基-W-芳基、-杂芳基-W-杂芳基、-杂芳基-W-杂环基、-杂环基-W-芳基-、-杂环基-W-杂芳基-、-杂环基-W-杂环基、-C(＝O)-CH[(CH₂)_0-2-O-R₇]-(CH₂)_0-2-芳基、-C(＝O)-CH[(CH₂)_0-2-O-R₇]-(CH₂)_0-2-杂环基，或-C(＝O)-CH[(CH₂)_0-2-O-R₇]-(CH₂)_0-2-杂芳基，其中每个基团的环部分任选被1，2或3个独立选自下列的基团所取代：
-OR、-NO₂、卤素、-CN、-SR、-SO₂R₁₄₅、-C(＝O)R、-OCF₃、-CF₃、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、N(R)(COR’)、-N(R)(SO₂R₁₄₅)、-(CH₂)_0-4-CO-NR₁₀₅R’₁₀₅、-(CH₂)_0-4-O-(CH₂)0-4-CONRR’、-(CH₂)_0-4-CO-(C₁-C₁₂烷基)、-(CH₂)_0-4-CO-(C₂-C₁₂烯基)、-(CH₂)_0-4-CO-(C₂-C₁₂炔基)、-(CH₂)_0-4-CO-(C₃-C₇环烷基)、-(CH₂)_0-4-R₁₁₀、-(CH₂)_0-4-R₁₂₀、-(CH₂)_0-4-R₁₃₀、-(CH₂)_0-4-CO-R₁₁₀、-(CH₂)_0-4-CO-R₁₂₀、-(CH₂)_0-4-CO-R₁₃₀、-(CH₂)_0-4-CO-R₁₄₀、-(CH₂)_0-4-CO-O-R₁₅₀、-(CH₂)_0-4-SO₂-NR₁₀₅R’₁₀₅、-(CH₂)_0-4-SO-(C₁-C₈)烷基、-(CH₂)_0-4-SO₂-(C₁-C₁₂)烷基、-(CH₂)_0-4-SO₂-(C₃-C₇环烷基)、-(CH₂)_0-4-N(H或R₁₅₀)-CO-O-R₁₅₀、-(CH₂)_0-4-N(H或R₁₅₀)-CO-N(R₁₅₀)₂、-C(CH₂)_0-4-N(H或R₁₅₀)-CS-N(R₁₅₀)₂、-(CH₂)_0-4-N(H或R₁₅₀)-CO-R₁₀5、-(CH₂)_0-4-NR₁₀₅R’₁₀₅、-(CH₂)_0-4-R₁₄₀、-(CH₂)_0-4-O-CO-(C₁-C₆烷基)、-(CH₂)_0-4-O-P(O)-(O-R₁₁₀)₂、-(CH₂)_0-4-O-CO-N(R₁₅₀)₂、-(CH₂)_0-4-O-CS-N(R₁₅₀)₂、-(CH₂)_0-4-O-(R₁₅₀)、-(CH₂)_0-4-O-(R₁₅₅)-COOH、-(CH₂)_0-4-S-(R₁₅₀)、C₃-C₇环烷基、-(CH₂)_0-4-N(-H或R₁₅₀)-SO₂-R₇，或-(CH₂)_0-4-C₃-C₇环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基，或
R₁₀₀为任选被1，2或3个R₁₁₅基团所取代的C₁-C₁₀烷基，其中
每次出现的R₁₁₅独立地为卤素、-OH、-CO₂R、-C₁-C₆硫代烷氧基、-CO₂-苯基、-NR₁₀₅R’₇、-SO₂-(C₁-C₈)烷基、-C(＝O)R₁₈₀、R₁₈₀、-CONR₁₀₅R’₁₀₅、-SO₂NR₁₀₅R’₁₀₅、-NH-CO-(C₁-C₆烷基)、-NH-C(＝O)-OH、-NH-C(＝O)-OR、-NH-C(＝O)-O-苯基、-O-C(＝O)-(C₁-C₆烷基)、-O-C(＝O)-氨基、-O-C(＝O)-单或二烷基氨基、-O-C(＝O)-苯基、-O-(C₁-C₆烷基)-CO₂H、NH-SO₂-(C₁-C₆烷基)、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆卤代烷氧基；或
R₁₀₀为-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₆烷基)或-(C₁-C₆烷基)-S-(C₁-C₆烷基)，其中的每一个任选被1，2或3个R₁₁₅基团所取代；或
R₁₀₀为-(C₃-C₈环烷基)，其任选被1，2或3个R₁₁₅基团所取代；
R和R’独立为H、任选被1，2或3个独立选自F、Cl、Br或I的基团所取代的C₁-C₆烷基，或-(C₁-C₆)-R₁₁₀；
W为-(CH₂)_0-4-、-O-、-S(O)_0-2-、-N(R₁₃₅)-，或-C(O)-；
R₇和R’₇独立选自下列基团：H、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、芳基、杂芳基和杂环基，
R₁₀₅和R’₁₀₅可相同可也不同，代表-H、-R₁₁₀、-R₁₂₀、-C₃-C₇环烷基、-(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₇环烷基)、-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基，或具有一个双键和一个三键的C₁-C₆烷基链，或
任选被-OH或-NH₂取代的-C₁-C₆烷基；或任选被1，2或3个独立选自卤素的基团所取代的-C₁-C₆烷基；
R₁₃₅为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、-(CH₂)_0-2-芳基、-(CH₂)_0-2-杂芳基，或-(CH₂)_0-2-杂环基；
R₁₄₀为杂环基，其任选被1，2，3或4个独立选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C₁-C₆)烷基氨基、二(C₁-C₆)烷基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、氨基(C₁-C₆)烷基、单(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基，二(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基，以及＝O；
R₁₄₅为C₁-C₆烷基或CF₃；
R₁₅₀为H、C₃-C₇环烷基、-(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₇环烷基)、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、具有一个双键和一个三键的C₁-C₆烷基、-R₁₁₀、-R₁₂₀，或任选被1，2，3或4个独立选自-OH、-NH₂、C₁-C₃烷氧基、R₁₁₀和卤素的基团所取代的C₁-C₆烷基；
R₁₅₅为C₃-C₇环烷基、-(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₇环烷基)、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、具有一个双键和一个三键的C₁-C₆烷基、-R₁₁₀、-R₁₂₀，或任选被1，2，3或4个独立选自-OH、-NH₂、C₁-C₃烷氧基和卤素的基团所取代的C₁-C₆烷基；
R₁₈₀选自下列基团：吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S-氧化物、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基以及吡咯烷基，其中的每个任选被1，2，3或4个独立选自C₁-C₆烷基C₁-C₆烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C₁-C₆)烷基氨基、二(C₁-C₆)烷基氨基、C_2-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、氨基(C₁-C₆)烷基、单(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基、二(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基，以及＝O的基团所取代；R₁₁₀为任选被1或2个R₁₂₅基团所取代的芳基，
其中
每次出现的R₁₂₅独立为卤素、氨基、单-或二烷基氨基、-OH、-CN、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C₁-C₆烷基、-SO₂-N(C₁-C₆烷基)₂、-SO₂-(C₁-C₄烷基)、-CO-NH₂、-CO-NH-(C₁-C₆)烷基，或-CO-N(C₁-C₆烷基)₂；或C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基，其中的每一个任选被1，2或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、-OH、-SH、-CN、-CF₃、C₁-C₃烷氧基、氨基，以及单-或二烷基氨基的基团所取代；或C₁-C₆烷氧基，其任选被1，2或3个卤素原子取代；
R₁₂₀为杂芳基，其任选被1或2个R₁₂₅基团所取代；以及
R₁₃₀为杂环基，其任选被1或2个R₁₂₅基团所取代；
该方法包括：
(a)还原式(III)的酮化合物，以产生式(IV)的醇化合物；以及
(b)用碱处理式(IV)的醇化合物，以生成环氧化物。

101.  根据权利要求100所述的方法，其进一步包括使环氧化物和通式RcNH(R₅₇)的胺相接触，以产生式VII-1的被保护的胺。

102.  根据权利要求101所述的方法，其进一步包括生成式VIII-1未保护的胺，并采用式VIII-1胺和其中Z为OH，Cl，或咪唑基的R_NCOZ化合物形成酰胺。

103.  通式的氨基醇化合物

其中
R为苯基，其任选被1，2，3或4个独立选自下列基团的取代基所取代：
(A)C₁-C₆烷基，其任选被1，2或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、羟基、硫、其中R₁₀和R₁₁独立为氢或C₁-C₆烷基的-NR₁₀R₁₁、氰基、三氟甲基以及C₁-C₃烷氧基的基团所取代；
(B)C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基；
(C)卤素、羟基、氰基、任选被1，2或3个氟基所取代的C₁-C₆烷氧基；
(D)-NR₁₂R₁₃，其中每次出现的R₁₂和R₁₃相同或不同，并代表：
(a)-H；
(b)-C₁-C₈烷基，其任选被选自(i)-OH；(ii)-NH₂；(iii)苯基之一的基团所取代；
(c)-C₁-C₈烷基，其任选被1，2或3个独立选自卤素的基团所取代；
(d)-C₃-C₈环烷基、(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₈环烷基)、-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基；以及
(E)C₃-C₇环烷基、-C(O)(C₁-C₄烷基)、-SO₂NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁，或-SO₂(C₁-C₄烷基)；且
R₂为
氯、溴，或
-Si(R₂₁)₃，其中每个R₂₁独立为
C₁-C₅烷基；
-N(R₂₃)(R₂₄)，其中R₂₃和R₂₄相同或不同，且代表
C₁-C₅烷基，
或其中NR₂₃R₂₄代表哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
苯基，其任选被1，2或3个C₁-C₂烷基取代，条件是至少一个R₂₁基团是被任选取代的苯基。

104.  通式化合物

其中
R为苯基，其任选被1，2，3或4个独立选自下列基团的取代基所取代的：
(A)C₁-C₆烷基，其任选被1，2或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、羟基、硫、其中R₁₀和R₁₁独立为氢或C₁-C₆烷基的-NR₁₀R₁₁、氰基、三氟甲基以及C₁-C₃烷氧基的基团所取代；
(B)C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基；
(C)卤素、羟基、氰基、任选被1，2或3个氟所取代的C₁-C₆烷氧基；
(D)-NR₁₂R₁₃，其中每次出现的R₁₂和R₁₃相同或不同，并代表：
(a)-H；
(b)-C₁-C₈烷基，其任选被选自(i)-OH；(ii)-NH₂；(iii)苯基之一的基团所取代；
(c)-C₁-C₈烷基，其任选被1，2或3个独立选自卤素的基团所取代；
(d)-C₃-C₈环烷基、(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₈环烷基)、-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基；以及
(E)C₃-C₇环烷基、-C(O)(C₁-C₄烷基)、-SO₂NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁，或-SO₂(C₁-C₄烷基)。

105.  通式化合物

其中
X₁为氯，溴或咪唑基，或
X₁为-CH₂-R₂，其中
R₂为氯、溴，或
-Si(R₂₁)₃，其中每个R₂₁独立为
C₁-C₅烷基；
-N(R₂₃)(R₂₄)，其中R₂₃和R₂₄相同或不同，且代表
C₁-C₅烷基，
或其中NR₂₃R₂₄代表哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
苯基，其任选被1，2或3个C₁-C₂烷基取代，条件是至少一个R₂₁基团是任选被取代的苯基；
R为苯基，其任选被1，2，3或4个独立选自下列基团的取代基所取代：
(A)C₁-C₆烷基，其任选被1，2或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、羟基、硫、其中R₁₀和R₁₁独立为氢或C₁-C₆烷基的-NR₁₀R₁₁、氰基、三氟甲基以及C₁-C₃烷氧基的基团所取代；
(B)C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基；
(C)卤素、羟基、氰基、任选被1，2或3个氟所取代的C₁-C₆烷氧基；
(D)-NR₁₂R₁₃，其中每次出现的R₁₂和R₁₃相同或不同，并代表：
(a)-H；
(b)-C₁-C₈烷基，其任选被选自(i)-OH；(ii)-NH₂；(iii)苯基之一的基团所取代；
(c)-C₁-C₈烷基，其任选被1，2或3个独立选自卤素的基团所取代；
(d)-C₃-C₈环烷基、(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₈环烷基)、-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基；以及
(E)C₃-C₇环烷基、-C(O)(C₁-C₄烷基)、-SO₂NR₁₀R₁₁、
(O)NR₁₀R₁₁，或-SO₂(C₁-C₄烷基)；以及
PROT是氮保护基。

106.  通式化合物

其中
R₁选自
(I)C₁-C₆烷基，其任选被一个卤素所取代；
(II)-CH₂-CH＝CH₂；
(III)苯基，其任选被一个硝基、卤素或氰基所取代；以及
(IV)苄基，其苯环任选被硝基、卤素或氰基所取代；
R为苯基，其任选被1，2，3或4个独立选自下列基团的取代基所取代：
(A)C₁-C₆烷基，其任选被1，2或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、羟基、硫、其中R₁₀和R₁₁独立为氢或C₁-C₆烷基的-NR₁₀R₁₁、氰基、三氟甲基以及C₁-C₃烷氧基的基团所取代；
(B)C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基；
(C)卤素、羟基、氰基、任选被1，2或3个氟所取代的C₁-C₆烷氧基；
(D)-NR₁₂R₁₃，其中每次出现的R₁₂和R₁₃相同或不同，并代表：
(a)-H；
(b)-C₁-C₈烷基，其任选被选自(i)-OH；(ii)-NH₂；(iii)苯基之一的基团所取代；
(c)-C₁-C₈烷基，其任选被1，2或3个独立选自卤素的基团所取代；
(d)-C₃-C₈环烷基、(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₈环烷基)、-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基；以及
(E)C₃-C₇环烷基、-C(O)(C₁-C₄烷基)、-SO₂NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁，或-SO₂(C₁-C₄烷基)；且
PROT为氮保护基。

107.  一种制备通式化合物的方法

其中
R₁选自
(I)C₁-C₆烷基，其任选被一个卤素所取代；
(II)-CH₂-CH＝CH₂；
(III)苯基，其任选被一个硝基、卤素或氰基所取代；以及
(IV)苄基，其苯环任选被硝基、卤素或氰基所取代；
该方法包括：
(1)在碱的存在下，用烷基化试剂对通式被保护的氨基酸进行酯化

其中，R为苯基，其任选被1，2，3或4个独立选自下列基团的取代基所取代的：
(A)C₁-C₆烷基，其任选被1，2或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、羟基、硫、其中R₁₀和R₁₁独立为氢或C₁-C₆烷基的-NR₁₀R₁₁、氰基、三氟甲基以及C₁-C₃烷氧基的基团所取代；
(B)C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基；
(C)卤素、羟基、氰基、任选被1，2或3个氟所取代的C₁-C₆烷氧基；
(D)-NR₁₂R₁₃，其中每次出现的R₁₂和R₁₃相同或不同，并代表：
(a)-H；
(b)-C₁-C₈烷基，其任选被选自(i)-OH；(ii)-NH₂；(iii)苯基之一的基团所取代；
(c)-C₁-C₈烷基，其任选被1，2或3个独立选自卤素的基团所取代；
(d)-C₃-C₈环烷基、(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₈环烷基)、-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基；以及
(E)C₃-C₇环烷基、-C(O)(C₁-C₄烷基)、-SO₂NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁，或-SO₂(C₁-C₄烷基)；且
PROT为氮保护基。

108.  一种制备通式化合物的方法

其中R₁为任选取代的苯基；
R为苯基，其任选被1，2，3或4个独立选自下列基团的取代基所取代：
(A)C₁-C₆烷基，其任选被1，2或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、羟基、硫、其中R₁₀和R₁₁独立为氢或C₁-C₆烷基的-NR₁₀R₁₁、氰基、三氟甲基以及C₁-C₃烷氧基的基团所取代；
(B)C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基；
(C)卤素、羟基、氰基、任选被1，2或3个氟所取代的C₁-C₆烷氧基；
(D)-NR₁₂R₁₃，其中每次出现的R₁₂和R₁₃相同或不同，并代表：
(a)-H；
(b)-C₁-C₈烷基，其任选被选自(i)-OH；(ii)-NH₂；(iii)苯基之一的基团所取代；
(c)-C₁-C₈烷基，其任选被1，2或3个独立选自卤素的基团所取代；
(d)-C₃-C₈环烷基、(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₈环烷基)、-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基；以及
(E)C₃-C₇环烷基、-C(O)(C₁-C₄烷基)、-SO₂NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁，或-SO₂(C₁-C₄烷基)；且
PROT为氮保护基；
该方法包括：
(a)形成活化试剂和下式被保护的氨基酸的混合物

(b)使(a)中的混合物与在苯环上任选被硝基、卤素或氰基所取代的苯酚相接触。

109.  一种制备通式化合物的方法

其中R₁选自
(I)C₁-C₆烷基，其任选被一个卤素所取代；
(II)-CH₂-CH＝CH₂；
(III)苯基，其任选被一个硝基、卤素或氰基所取代；以及
(IV)苄基，其苯环任选被硝基、卤素或氰基所取代；
R为苯基，其任选被1，2，3或4个独立选自下列基团的取代基所取代：
(A)C₁-C₆烷基，其任选被1，2或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、羟基、硫、其中R₁₀和R₁₁独立为氢或C₁-C₆烷基的-NR₁₀R₁₁、氰基、三氟甲基以及C₁-C₃烷氧基的基团所取代；
(B)C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基；
(C)卤素、羟基、氰基、任选被1，2或3个氟所取代的C₁-C₆烷氧基；
(D)-NR₁₂R₁₃，其中每次出现的R₁₂和R₁₃相同或不同，并代表：
(a)-H；
(b)-C₁-C₈烷基，其任选被选自(i)-OH；(ii)-NH₂；(iii)苯基之一的基团所取代；
(c)-C₁-C₈烷基，其任选被1，2或3个独立选自卤素的基团所取代；
(d)-C₃-C₈环烷基、(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₈环烷基)、-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基；以及
(E)C₃-C₇环烷基、-C(O)(C₁-C₄烷基)、-SO₂NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁，或-SO₂(C₁-C₄烷基)；且
PROT为氮保护基；
该方法包括：
用还原剂还原下式的化合物。


110.  根据权利要求109所述的方法，其中还原剂为NaBH₄、NaCNBH₃或氢气和催化剂。

111.  根据权利要求110所述的方法，其中还原剂为氢气和催化剂。

112.  根据权利要求111所述的方法，其中氢化是在从1大气压到约100psig的压力下进行的。

113.  一种制备通式化合物的方法

其中
R为苯基，其任选被1，2，3或4个独立选自下列基团的取代基所取代的：
(A)C₁-C₆烷基，其任选被1，2或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、羟基、硫、其中R₁₀和R₁₁独立为氢或C₁-C₆烷基的-NR₁₀R₁₁、氰基、三氟甲基以及C₁-C₃烷氧基的基团所取代；
(B)C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基；
(C)卤素、羟基、氰基、任选被1，2或3个氟所取代的C₁-C₆烷氧基；
(D)-NR₁₂R₁₃，其中每次出现的R₁₂和R₁₃相同或不同，并代表：
(a)-H；
(b)-C₁-C₈烷基，其任选被选自(i)-OH；(ii)-NH₂；(iii)苯基之一的基团所取代；
(c)-C₁-C₈烷基，其任选被1，2或3个独立选自卤素的基团所取代；
(d)-C₃-C₈环烷基、(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₈环烷基)、-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基；以及
(E)C₃-C₇环烷基、-C(O)(C₁-C₄烷基)、-SO₂NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁，或-SO₂(C₁-C₄烷基)；
R₂为
氯、溴，或
-Si(R₂₁)₃，其中每个R₂₁独立为
C₁-C₅烷基；
-N(R₂₃)(R₂₄)，其中R₂₃和R₂₄相同或不同，且代表
C₁-C₅烷基，
或其中NR₂₃R₂₄代表哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
苯基，其任选被1，2或3个C₁-C₂烷基所取代，条件是至少一个R₂₁基团是任选被取代的苯基；且
PROT为氮保护基；
该方法包括：
(a)形成通式化合物和R₂CH₂X²的混合物

其中R₁选自
(I)C₁-C₆烷基，其任选被一个卤素所取代；
(II)-CH₂-CH＝CH₂；
(III)苯基，其任选被一个硝基、卤素或氰基所取代；以及
(IV)苄基，其苯环任选被硝基、卤素或氰基所取代；
且
R₂的定义如上，
X²为-Br或-I；
(b)向(a)中的混合物加入pKb值大于约30的强碱；
(c)酸化(b)的混合物。

114.  一种制备通式化合物的方法

其中
R为苯基，其任选被1，2，3或4个独立选自下列基团的取代基所取代：
(A)C₁-C₆烷基，其任选被1，2或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、羟基、硫、其中R₁₀和R₁₁独立为氢或C₁-C₆烷基的-NR₁₀R₁₁、氰基、三氟甲基以及C₁-C₃烷氧基的基团所取代；
(B)C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基；
(C)卤素、羟基、氰基、任选被1，2或3个氟所取代的C₁-C₆烷氧基；
(D)-NR₁₂R₁₃，其中每次出现的R₁₂和R₁₃相同或不同，并代表：
(a)-H；
(b)-C₁-C₈烷基，其任选被选自(i)-OH；(ii)-NH₂；(iii)苯基之一的基团所取代；
(c)-C₁-C₈烷基，其任选被1，2或3个独立选自卤素的基团所取代；
(d)-C₃-C₈环烷基、(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₈环烷基)、-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基；以及
(E)C₃-C₇环烷基、-C(O)(C₁-C₄烷基)、-SO₂NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁，或-SO₂(C₁-C₄烷基)；
R₂为
氯、溴，或
-Si(R₂₁)₃，其中每个R₂₁独立为
C₁-C₅烷基；
-N(R₂₃)(R₂₄)，其中R₂₃和R₂₄相同或不同，且代表
C₁-C₅烷基，
或其中NR₂₃R₂₄代表哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
苯基，其任选被1，2或3个C₁-C₂烷基所取代，条件是至少一个R₂₁基团是任选被取代的苯基；且
PROT为氮保护基；
该方法包括：
(a)形成酸R₂-CH₂-COOH和碱的混合物；
(b)用通式的酯化合物处理(a)的混合物

其中R和PROT的定义如上，且
R₁选自
(I)C₁-C₆烷基，其任选被一个卤素所取代；
(II)-CH₂-CH＝CH₂；
(III)苯基，其任选被一个硝基、卤素或氰基所取代；以及
(IV)苄基，其苯环任选被硝基、卤素或氰基所取代；
(c)酸化(b)的混合物。

115.  根据权利要求114所述的方法，其中碱的pKb值大于或等于30。

116.  一种制备通式化合物的方法

其中
R为苯基，其任选被1，2，3或4个独立选自下列基团的取代基所取代：
(A)C₁-C₆烷基，其任选被1，2或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、羟基、硫、其中R₁₀和R₁₁独立为氢或C₁-C₆烷基的-NR₁₀R₁₁、氰基、三氟甲基以及C₁-C₃烷氧基的基团所取代；
(B)C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基；
(C)卤素、羟基、氰基、任选被1，2或3个氟所取代的C₁-C₆烷氧基；
(D)-NR₁₂R₁₃，其中每次出现的R₁₂和R₁₃相同或不同，并代表：
(a)-H；
(b)-C₁-C₈烷基，其任选被选自(i)-OH；(ii)-NH₂；(iii)苯基之一的基团所取代；
(c)-C₁-C₈烷基，其任选被1，2或3个独立选自卤素的基团所取代；
(d)-C₃-C₈环烷基、(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₈环烷基)、-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基；以及
(E)C₃-C₇环烷基、-C(O)(C₁-C₄烷基)、-SO₂NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁，或-SO₂(C₁-C₄烷基)；
R₂为Cl或Br；
且PROT为氮保护基；
该方法包括：
使其中X₁为氯、溴或咪唑基的通式化合物和LiCH₂Cl或LiCH₂Br相接触


117.  一种制备通式化合物的方法

其中
X₁为氯、溴或咪唑基；
R为苯基，其任选被1，2，3或4个独立选自下列基团的取代基所取代：
(A)C₁-C₆烷基，其任选被1，2或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、羟基、硫、其中R₁₀和R₁₁独立为氢或C₁-C₆烷基的-NR₁₀R₁₁、氰基、三氟甲基以及C₁-C₃烷氧基的基团所取代；
(B)C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基；
(C)卤素、羟基、氰基、任选被1，2或3个氟所取代的C₁-C₆烷氧基；
(D)-NR₁₂R₁₃，其中每次出现的R₁₂和R₁₃相同或不同，并代表：
(a)-H；
(b)-C₁-C₈烷基，其任选被选自(i)-OH；(ii)-NH₂；(iii)苯基之一的基团所取代；
(c)-C₁-C₈烷基，其任选被1，2或3个独立选自卤素的基团所取代；
(d)-C₃-C₈环烷基、(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₈环烷基)、-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基；以及
(E)C₃-C₇环烷基、-C(O)(C₁-C₄烷基)、-SO₂NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁，或-SO₂(C₁-C₄烷基)；且
PROT为氮保护基；
该方法包括：
使下式化合物与亚硫酰氯、三氯化磷、草酰氯、三溴化磷、二溴化三苯基磷、草酰溴、1，2-亚苯基三氯磷酸酯、2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪或羰基二咪唑相接触

制备苄基环氧化物的方法及其中间体
发明背景
本发明要求以美国临时申请序列号60/285,772，申请日为2001年4月23日的专利申请为优先权。
发明领域
本发明提供了可用于生物活性化合物制备的苄基取代环氧化物的制备方法，以及用于此类方法中的中间体。
相关技术的描述
国际公布文本WO02/02512公开了用于治疗阿尔茨海默氏病的多种羟乙基胺。大多数产物制备中的共同中间体是N-保护的环氧化物。因此，存在有对能有效地制备出N-保护的环氧化物的制备方法和中间体的需要。
发明概述
在大范围的方案中，本发明提供了通式II的化合物

其中
R为苯基，其任选被1，2，3或4个独立选自下列基团的取代基所取代：
(A)C₁-C₆烷基，其任选被1，2或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、羟基、硫、其中R₁₀和R₁₁独立为氢或C₁-C₆烷基的-NR₁₀R₁₁、氰基、三氟甲基以及C₁-C₃烷氧基的基团所取代；
(B)C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基；
(C)卤素、羟基、氰基、任选被1，2或3个氟所取代的C₁-C₆烷氧基；
(D)-NR₁₂R₁₃，其中每次出现的R₁₂和R₁₃可相同也可不同，并代表：
(a)-H；
(b)-C₁-C₈烷基，其任选被选自(i)-OH；(ii)-NH₂；(iii)苯基之一的基团所取代；
(c)-C₁-C₈烷基，其任选被1，2或3个独立选自卤素的基团所取代；
(d)-C₃-C₈环烷基、-(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₈环烷基)、-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基；以及
(E)C₃-C₇环烷基、-C(O)(C₁-C₄烷基)、-SO₂NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁，或-SO₂(C₁-C₄烷基)；
R₁选自
(I)C₁-C₆烷基，其任选被一个卤素所取代；
(II)-CH₂-CH＝CH₂；
(III)苯基，其任选被一个硝基、卤素或氰基所取代；以及
(IV)苄基，其苯环任选被硝基、卤素或氰基所取代；以及
R₃₀代表氢或PROT，其中PROT是氮保护基。
在另一方案中，本发明提供了通式的氨基醇：

     (IV-未保护)
其中，
R如上述式II中所定义；且
R₂为
氯、溴，或
-Si(R₂₁)₃，其中每个R₂₁独立为
C₁-C₅烷基；
-N(R₂₃)(R₂₄)，其中R₂₃和R₂₄可相同也可不同，且代表
C₁-C₅烷基，
或其中NR₂₃R₂₄代表哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
苯基，其任选被1，2或3个C₁-C₂烷基取代，条件是至少一个R₂₁基团是任选被取代的苯基。
本发明的另一方案提供了一种通式V-未保护的未被保护的环氧化物

     V-未保护
其中R如通式II中所定义。
本发明进一步提供了一种通式XI的化合物

其中X₁为氯、溴或咪唑基；R和PROT如通式II中所定义。
本发明的另一个方案提供了一种通式XIV的化合物

其中R，PROT和R₁如通式II中所定义。
再一方案，本发明提供了一种制备通式II的酯化合物的方法，

其中
该方法包括
(1)在碱的存在下，用烷基化试剂对通式I被保护的氨基酸进行酯化：

其中PROT和R如上述所定义。
在相关的一方案中，本发明提供了另一种制备通式II酯化合物的方法

其中R₁为任选取代的苯基，该方法包括：
(a)形成通式I被保护的氨基酸和活化试剂的混合物；
(b)使(a)中的混合物与苯环上任选被硝基、卤素或氰基所取代的苯酚相接触。
在另一相关的方案中，本发明提供了一种制备通式II酯化合物的方法，该方法包括在氢化催化剂的存在下，于1个大气压至约100psi的压力范围内，并优选在适当的溶剂中用氢气处理通式XIV的化合物。
本发明还提供了一种制备通式III化合物的方法

其中PROT，R和R₂如通式IV-未保护的化合物中所定义，该方法包括：
(a)形成通式II的酯化合物和二卤代甲烷R₂CH₂X²的混合物，其中，R₂如上所定义，X²为-Br或-I；
(b)添加pkb值大于约30的强碱至(a)中得到的混合物；
(c)酸化(b)的混合物。
在相关的一方案中，本发明提供了另外一种制备通式III化合物的方法，其中PROT，R和R₂的定义如上。该方法包括：
(a)形成酸R₂-CH₂-COOH和一种碱的混合物，其中的碱优选为pkb值大于约30的强碱；
(b)用通式II的酯化合物处理(a)的混合物；以及
(c)酸化(b)的混合物。
在进一步相关的一方案中，本发明提供了一种制备通式III的酮化合物的方法，其中R₂为Cl或Br，该方法包括使通式XI的化合物和LiCH₂Cl或LiCH₂Br相接触。
在另一方案中，本发明提供了一种制备通式XI化合物的方法。该方法包括使通式I的被保护的(s)氨基酸与亚硫酰氯、三氯化磷、草酰氯、三溴化磷、二溴化三苯基磷、草酰溴、1，2-亚苯基三氯磷酸酯、2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪或CDI相接触。
在另一个相关方案中，本发明提供了一种制备通式XX化合物的方法

其中
R₅₇为H，C₁-C₆烷基，或苄基；
R₁为-(CH₂)_1-2-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)，-CH₂-CH₂-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)，或
C₁-C₆烷基，其任选被1，2或3个独立选自下列的基团所取代：卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、＝O、-SH、-CN、-CF₃、-C₁-C₃烷氧基、氨基、单或二烷基氨基、-N(R)C(O)R’-、-OC(＝O)-氨基和-OC(＝O)-单-或二烷基氨基，或
C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基，其中的每一个任选被1，2或3个独立选自下列的基团所取代：卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、-CF₃、-C₁-C₃烷氧基、氨基、单或二烷基氨基，或
芳基，杂芳基，杂环基，-C₁-C₆烷基-芳基，-C₁-C₆烷基-杂芳基或-C₁-C₆烷基-杂环基，其中，每一个取代基的环部分任选被1，2，3或4个独立选自以下的基团所取代：卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、-NR₇R’₇、-C(＝O)-(C₁-C₄)烷基、-SO₂-氨基、-SO₂-单或二烷基氨基、-C(＝O)-氨基、-C(＝O)-单或二烷基氨基、-SO₂-(C₁-C₄)烷基、-CO₂R、-N(R)COR’，或-N(R)SO₂R’，或
-C₁-C₆烷氧基，其任选被1，2或3个独立选自卤素的基团所取代；或
C₃-C₇环烷基，其任选被1，2或3个独立选自下列的基团所取代：卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、-CF₃、C₁-C₃烷氧基、氨基、-C₁-C₆烷基和单或二烷基氨基，或
C₁-C₁₀烷基，其任选被1，2或3个独立选自下列的基团所取代：卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、-CF₃、-C₁-C₃烷氧基、氨基、单或二烷基氨基和-C₁-C₃烷基，或
C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基，其中地每一个分别任选被1，2或3个独立选自下列的基团所取代：卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、-CF₃、-C₁-C₃烷氧基、氨基、C₁-C₆烷基和单或二烷基氨基；以及进一步被氧任选取代的杂环基；
R₇和R₇’独立为H或-C₁-C₆烷基；
R₂和R₃独立选自下列基团：H；C₁-C₆烷基，其任选被1，2或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、-OH、-SH、-CN、-CF₃、-C₁-C₃烷氧基和-NR₃₀R₃₁的基团所取代；-(CH₂)_0-4-芳基；-(CH₂)_0-4-杂芳基；-(CH₂)_0-4-杂环基；C₂-C₆烯基，其任选被1，2或3个独立选自-F、-Cl、-OH、-SH、-CN、-CF₃、-C₁-C₃烷氧基和-NR₃₀R₃₁的基团所取代；C₂-C₆炔基，其任选被1，2或3个独立选自-F、-Cl、-OH、-SH、-CN、-CF₃、-C₁-C₃烷氧基和-NR₃₀R₃₁的基团所取代；以及-(CH₂)_0-4-C₃-C₇环烷基，其中的环烷基任选被1，2或3个独立选自-F、-Cl、-OH、-SH、-CN、-CF₃、-C₁-C₃烷氧基和-NR₃₀R₃₁的基团所取代；
或
R₂、R₃和将它们相连接的碳原子形成包括3，4，5，6或7碳原子的碳环，其中有1，2或3个碳原子任选被独立选自-O-、-S-、-SO₂-和-NR₂₂-的基团所替换；其中每次出现代R₃₀和R₃₁独立地为H或C₁-C₆烷基；
R₂₂选自下列基团：-H、-C₁-C₆烷基、羟C₁-C₆烷基、氨C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、-C₃-C₇环烷基、-(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₇环烷基)、-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基、具有一个双键和一个三键的-C₁-C₆烷基链、芳基、杂芳基和杂环烷基；
Rc选自C₁-C₁₀烷基，其任选被1，2或3个独立选自下列的基团所取代：R₂₀₅、-OC＝ONR₂₃₅R₂₄₀、-S(＝O)_0-2R₂₃₅、-NR₂₃₅C＝ONR₂₃₅R₂₄₀、-C＝ONR₂₃₅R₂₄₀和-S(＝O)₂NR₂₃₅R₂₄₀；-(CH₂)_0-3-(C₃-C₈)环烷基，其中环烷基任选被1，2或3个独立选自下列的基团所取代：R₂₀₅、-CO₂H和-CO₂-(C₁-C₄烷基)；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-芳基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂芳基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂环烷基、-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-芳基-杂芳基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-芳基-杂环烷基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-芳基-芳基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂芳基-芳基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂芳基-杂环烷基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂芳基-杂芳基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂环烷基-杂芳基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂环烷基-杂环烷基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂环烷基-芳基；-[C(R₂₅₅)(R₂₆₀)]_1-3-CO-N-(R₂₅₅)₂；-CH(芳基)₂；-CH(杂芳基)₂；-CH(杂环烷基)₂；-CH(芳基)(杂芳基)；与芳基、杂芳基或杂环烷基稠合的环戊基、环己基或环庚基，其中环戊基、环己基或环庚基的一个碳任选被NH、NR₂₁₅、O或S(＝O)_0-2所替换，且其中环戊基、环己基或环庚基可任选被1或2个独立为R₂₀₅或＝O的基团所取代；-CO-NR₂₃₅R₂₄₀；或-SO₂-(C₁-C₄烷基)；C₂-C₁₀烯基，其任选被1，2或3个R₂₀₅基团所取代；C₂-C₁₀炔基，其任选被1，2或3个R₂₀₅基团所取代；-(CH₂)_0-1-CH((CH₂)_0-6-OH)-(CH₂)_0-1-芳基；-(CH₂)_0-1-CHR_c-6-(CH₂)_0-1-杂芳基；-CH(-芳基或-杂芳基)-CO-O(C₁-C₄烷基)；-CH(-CH₂-OH)-CH(OH)-苯基-NO₂；(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₆烷基)-OH；-CH₂-NH-CH₂-CH(-O-CH₂-CH₃)₂；-H；和-(CH₂)_0-6-C(＝NR₂₃₅)(NR₂₃₅R₂₄₀)；其中
每个芳基任选被1，2，或3个R₂₀₀取代；
每个杂芳基任选被1，2，3或4个R₂₀₀取代；
每个杂环烷基任选被1，2，3或4个R₂₁₀取代；
每次出现的R₂₀₀独立的选自下列基团：任选被1，2或3个R₂₀₅所取代的C₁-C₆烷基；OH；-NO₂；卤素；-CO₂H；-CN；-(CH₂)_0-4-CO-NR₂₂₀R₂₂₅；-(CH₂)_0-4-CO-(C₁-C₁₂烷基)；-(CH₂)_0-4-CO-(C₂-C₁₂烯基)；-(CH₂)_0-4-CO-(C₂-C₁₂炔基)；-(CH₂)_0-4-CO-(C₃-C₇环烷基)；-(CH₂)_0-4-CO-芳基；-(CH₂)_0-4-CO-杂芳基；-(CH₂)_0-4-CO-杂环烷基；-(CH₂)_0-4-CO-O-R₂₁₅；-(CH₂)_0-4-SO₂-NR₂₂₀R₂₂₅；-(CH₂)_0-4-SO-(C₁-C₈烷基)；-(CH₂)_0-4-SO₂-(C₁-C₁₂烷基)；-(CH₂)_0-4-SO₂-(C₃-C₇环烷基)；-(CH₂)_0-4-N(H或R₂₁₅)-CO-O-R₂₁₅；-(CH₂)_0-4-N(H或R₂₁₅)-CO-N(R₂₁₅)₂；-(CH₂)_0-4-N-CS-N(R₂₁₅)₂；-(CH₂)_0-4-N-(_H或R₂₁₅)-CO-R₂₂₀；-(CH₂)_0-4-NR₂₂₀R₂₂₅；-(CH₂)_0-4-O-CO-(C₁-C₆烷基)；-(CH₂)_0-4-O-P(O)-(OR₂₄₀)₂；-(CH₂)_0-4-O-CO-N(R₂₁₅)₂；-(CH₂)_0-4-O-CS-N(R₂₁₅)₂；-(CH₂)_0-4-O-(R₂₁₅)₂；-(CH₂)_0-4-O-(R₂₁₅)₂-COOH；-(CH₂)_0-4-S-(R₂₁₅)₂；-(CH₂)_0-4-O-(C₁-C₆烷基，其任选被1，2，3或5个-F所取代)；C₃-C₇环烷基；任选被1或2个R₂₀₅所取代的C₂-C₆烯基；任选被1或2个R₂₀₅所取代的C₂-C₆炔基；-(CH₂)_0-4-N(H或R₂₁₅)-SO₂-R₂₂₀；以及-(CH₂)_0-4-C₃-C₇环烷基；
其中每次出现的每个芳基任选被1，2或3个独立选自以下的基团所取代：R₂₀₅，R₂₁₀或任选被1，2或3个独立选自R₂₀₅或R₂₁₀的基团所取代的C₁-C₆烷基；
其中每次出现的每个杂环烷基任选被1，2或3个独立为R₂₁₀的基团所取代；
其中每次出现的每个杂芳基任选被1，2或3个独立选自下列的基团所取代：R₂₀₅，R₂₁₀或任选被1，2或3个独立选自R₂₀₅或R₂₁₀的基团所取代的C₁-C₆烷基；
每次出现的R₂₀₅独立选自下列基团：C₁-C₆烷基、卤素、-OH、-O-苯基、-SH、-CN、-CF₃、-C₁-C₆烷氧基、NH₂-、NH(C₁-C₆烷基)，以及N-(C₁-C₆烷基)(C₁-C₆烷基)；
每次出现的R₂₁₀独立选自下列基团：任选被1，2或3个R₂₀₅所取代的C₁-C₆烷基、任选被1，2或3个R₂₀₅所取代的C₂-C₆烯基、任选被1，2或3个R₂₀₅所取代的C₂-C₆炔基、卤素、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-NR₂₂₀R₂₂₅、-OH、-CN、任选被1，2或3个R₂₀₅所取代的C₃-C₇环烷基、-CO-(C₁-C₄烷基)、-SO₂-NR₂₃₅R₂₄₀、-CO-NR₂₃₅R₂₄₀、-SO₂-(C₁-C₄烷基)，以及＝O；其中
每次出现的R₂₁₅独立地选自下列基团：C₁-C₆烷基、-(CH₂)_0-2-(芳基)、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基，以及-(CH₂)_0-2-(杂芳基)、-(CH₂)_0-2-(杂环烷基)；其中每次出现的芳基任选被1，2或3个独立选自R₂₀₅或R₂₁₀的基团所取代；其中每次出现的杂环烷基任选被1，2或3个R₂₁₀所取代；其中每次出现的杂芳基任选被1，2或3个R₂₁₀所取代；
每次出现的R₂₂₀和R₂₂₅独立选自下列基团：-H、-C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、氨基C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、-C₃-C₇环烷基、-(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₇环烷基)、-(C₁-C₆-烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基、具有一个双键和一个三键的C₁-C₆烷基链、芳基、杂芳基，以及杂环烷基，其中每次出现的芳基任选被1，2或3个独立选自R₂₀₅或R₂₁₀的基团所取代；
其中每次出现的杂环烷基任选被1，2或3个R₂₁₀基团所取代；
其中每次出现的杂芳基任选被1，2或3个R₂₁₀基团所取代；
每次出现的R₂₃₅和R₂₄₀独立为H，或C₁-C₆烷基；
每次出现的R₂₄₅和R₂₅₀独立地选自下列基团：H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄羟烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基、(CH₂)_0-4-C₃-C₇环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基，以及苯基；或
R₂₄₅和R₂₅₀和与它们相连的C原子一起连接形成具有3，4，5，6或7个碳原子的碳环，其中的某个碳原子任选被选自-O-、-S-、-SO₂-以及-NR₂₂₀-的杂原子所替换；
每次出现的R₂₅₅和R₂₆₀独立地选自下列基团；H、任选被1，2或3个R₂₀₅所取代的C₁-C₆烷基、任选被1，2或3个R₂₀₅所取代的C₂-C₆烯基、任选被1，2或3个R₂₀₅所取代的C₂-C₆炔基、-(CH₂)_1-2-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、任选被1，2或3个R₂₀₅所取代的-(CH₂)_0-4-C₃-C₇环烷基、-(C₁-C₄烷基)-芳基、-(C₁-C₄烷基)-杂芳基、-(C₁-C₄烷基)-杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-(CH₂)_1-4-R₂₆₅-(CH₂)_0-4-芳基、-(CH₂)_1-4-R₂₆₅-(CH₂)_0-4-杂芳基，以及-(CH₂)_1-4-R₂₆₅-(CH₂)_0-4-杂环烷基；其中
每次出现的R₂₆₅独立地为-O-、-S-或-N(C₁-C₆烷基)-；
每个芳基或苯基任选被1，2或3个独立选自R₂₀₅，R₂₁₀或C₁-C₆烷基所取代，其中C₁-C₆烷基为任选被1，2或3个独立选自R₂₀₅或R₂₁₀的基团所取代；每个杂芳基任选被1，2，3或4个R₂₀₀所取代，
每个杂环烷基任选被任选被1，2，3或4个R₂₁₀所取代；
R_N为-C(＝O)-(CRR’)_0-6R₁₀₀、R’₁₀₀、-SO₂R’₁₀₀、-(CRR’)_1-6R’₁₀₀、-C(＝O)-(CRR’)-O-R’₁₀₀、-C(＝O)-(CRR’)-S-R’₁₀₀、-C(＝O)-(CRR’)-NR₁₀₀-R’₁₀₀；
R₁₀₀和R’₁₀₀独立地为芳基、杂芳基、-芳基-W-芳基、-芳基-W-杂芳基、-芳基-W-杂环基、-杂芳基-W-芳基、-杂芳基-W-杂芳基、-杂芳基-W-杂环基、-杂环基-W-芳基-、-杂环基-W-杂芳基-、-杂环基-W-杂环基、-C(＝O)-CH[(CH₂)_0-2-O-R₇]-(CH₂)_0-2-芳基、-C(＝O)-CH[(CH₂)_0-2-O-R₇]-(CH₂)_0-2-杂环基，或-C(＝O)-CH[(CH₂)_0-2-O-R₇]-(CH₂)_0-2-杂芳基，其中每个基团的环部分任选被1，2或3个独立选自下列的基团所取代：
-OR、-NO₂、卤素、-CN、-SR、-SO₂R₁₄₅、-C(＝O)R、-OCF₃、-CF₃、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、N(R)(COR’)、-N(R)(SO₂R₁₄₅)、-(CH₂)_0-4-CO-NR₁₀₅R’₁₀₅、-(CH₂)_0-4-O-(CH₂)_0-4-CONRR’、-(CH₂)_0-4-CO-(C₁-C₁₂烷基)、-(CH₂)_0-4-CO-(C₂-C₁₂烯基)、-(CH₂)_0-4-CO-(C₂-C₁₂炔基)、-(CH₂)_0-4-CO-(C₃-C₇环烷基)、-(CH₂)_0-4-R₁₁₀、-(CH₂)_0-4-R₁₂₀、-(CH₂)_0-4-R₁₃₀、-(CH₂)_0-4-CO-R₁₁₀、-(CH₂)_0-4-CO-R₁₂₀、-(CH₂)_0-4-CO-R₁₃₀、-(CH₂)_0-4-CO-R₁₄₀、-(CH₂)_0-4-CO-O-R₁₅₀、-(CH₂)_0-4-SO₂-NR₁₀₅R’₁₀₅、-(CH₂)_0-4-SO-(C₁-C₈)烷基、-(CH₂)_0-4-SO₂-(C₁-C₁₂)烷基、-(CH₂)_0-4-SO₂-(C₃-C₇环烷基)、-(CH₂)_0-4-N(H或R₁₅₀)-CO-O-R₁₅₀、-(CH₂)_0-4-N(H或R₁₅₀)-CO-N(R₁₅₀)₂、-C(CH₂)_0-4-N(H或R₁₅₀)-CS-N(R₁₅₀)₂、-(CH₂)_0-4-N(H或R₁₅₀)-CO-R₁₀₅、-(CH₂)_0-4-NR₁₀₅R’₁₀₅、-(CH₂)_0-4-R₁₄₀、-(CH₂)_0-4-O-CO-(C₁-C₆烷基)、-(CH₂)_0-4-O-P(O)-(O-R₁₁₀)₂、-(CH₂)_0-4-O-CO-N(R₁₅₀)₂、-(CH₂)_0-4-O-CS-N(R₁₅₀)₂、-(CH₂)_0-4-O-(R₁₅₀)、-(CH₂)_0-4-O-(R₁₅₅)-COOH、-(CH₂)_0-4-S-(R₁₅₀)、C₃-C₇环烷基、-(CH₂)_0-4-N(-H或R₁₅₀)-SO₂-R₇，或-(CH₂)_0-4-C₃-C₇环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基，或
R₁₀₀为任选被1，2或3个R₁₁₅基团所取代的C₁-C₁₀烷基，其中
每次出现的R₁₁₅独立地为卤素、-OH、-CO₂R、-C₁-C₆硫代烷氧基、-CO₂-苯基、-NR₁₀₅R’₇、-SO₂-(C₁-C₈)烷基、-C(＝O)R₁₈₀、R₁₈₀、-CONR₁₀₅R’₁₀₅、-SO₂NR₁₀₅R’₁₀₅、-NH-CO-(C₁-C₆烷基)、-NH-C(＝O)-OH、-NH-C(＝O)-OR、-NH-C(＝O)-O-苯基、-O-C(＝O)-(C₁-C₆烷基)、-O-C(＝O)-氨基、-O-C(＝O)-单或二烷基氨基、-O-C(＝O)-苯基、-O-(C₁-C₆烷基)-CO₂H、NH-SO₂-(C₁-C₆烷基)、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆卤代烷氧基；或
R₁₀₀为-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₆烷基)或-(C₁-C₆烷基)-S-(C₁-C₆烷基)，其中的每一个任选被1，2或3个R₁₁₅基团所取代；或
R₁₀₀为-(C₃-C₈环烷基)，其任选被1，2或3个R₁₁₅基团所取代；
R和R’独立为H、任选被1，2或3个独立选自F、Cl、Br或I的基团所取代的C₁-C₆烷基，或-(C₁-C₆)-R₁₁₀；
W为-(CH₂)_0-4-、-O-、-S(O)_0-2-、-N(R₁₃₅)-，或-C(O)-；
R₇和R’₇独立选自下列基团：H、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、芳基、杂芳基和杂环基，
R₁₀₅和R’₁₀₅可相同可也不同，代表-H、-R₁₁₀、-R₁₂₀、-C₃-C₇环烷基、-(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₇环烷基)、-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基，或具有一个双键和一个三键的C₁-C₆烷基链，或
任选被-OH或-NH₂取代的-C₁-C₆烷基；或任选被1，2或3个独立选自卤素的基团所取代的-C₁-C₆烷基；
R₁₃₅为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、-(CH₂)_0-2-芳基、-(CH₂)_0-2-杂芳基，或-(CH₂)_0-2-杂环基；
R₁₄₀为杂环基，其任选被1，2，3或4个独立选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C₁-C₆)烷基氨基、二(C₁-C₆)烷基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、氨基(C₁-C₆)烷基、单(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基，二(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基，以及＝O；
R₁₄₅为C₁-C₆烷基或CF₃；
R₁₅₀为H、C₃-C₇环烷基、-(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₇环烷基)、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、具有一个双键和一个三键的C₁-C₆烷基、-R₁₁₀、-R₁₂₀，或任选被1，2，3或4个独立选自-OH、-NH₂、C₁-C₃烷氧基、R₁₁₀和卤素的基团所取代的C₁-C₆烷基；
R₁₅₅为C₃-C₇环烷基、-(C₁-C₂烷基)-(C₃-C₇环烷基)、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、具有一个双键和一个三键的C₁-C₆烷基、-R₁₁₀、-R₁₂₀，或任选被1，2，3或4个独立选自-OH、-NH₂、C₁-C₃烷氧基和卤素的基团所取代的C₁-C₆烷基；
R₁₈₀选自下列基团：吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S-氧化物、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基以及吡咯烷基，其中的每个任选被1，2，3或4个独立选自C₁-C₆烷基C₁-C₆烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C₁-C₆)烷基氨基、二(C₁-C₆)烷基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、氨基(C₁-C₆)烷基、单(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基、二(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基，以及＝O的基团所取代；R₁₁₀为任选被1或2个R₁₂₅基团所取代的芳基，其中
每次出现的R₁₂₅独立为卤素、氨基、单-或二烷基氨基、-OH、-CN、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C₁-C₆烷基、-SO₂-N(C₁-C₆烷基)₂、-SO₂-(C₁-C₄烷基)、-CO-NH₂、-CO-NH-(C₁-C₆)烷基，或-CO-N(C₁-C₆烷基)₂；或C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基，其中的每一个任选被1，2或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、-OH、-SH、-CN、-CF₃、C₁-C₃烷氧基、氨基，以及单-或二烷基氨基的基团所取代；或C₁-C₆烷氧基，其任选被1，2或3个卤素原子取代；
R₁₂₀为杂芳基，其任选被1或2个R₁₂₅基团所取代；以及
R₁₃₀为杂环基，其任选被1或2个R₁₂₅基团所取代；
该方法包括：
(a)还原式(III)的酮化合物，以产生式(IV)的醇化合物；以及
(b)用碱处理式(IV)的醇化合物，以生成环氧化物。
在另一方案中，本发明提供了一种制备式(XX)化合物的方法，进一步包括使环氧化物和式RcNH(R₅₇)的胺相接触，以产生式(VII-1)的被保护的胺。进一步包括对式(VII-1)的被保护的胺进行脱保护反应。
在另一方案中，本发明提供了一种制备通式(XX)化合物的方法，进一步包括对式(VII-1)被保护的胺进行脱保护以生成式(VIII-1)的胺或其酸加成盐。
在另一方案，本发明提供了一种制备化合物(XX)的方法，进一步包括式(VIII-1)未保护的胺，并用该胺与式R_NZ的化合物形成酰胺，其中Z为CO²H、COCl、-SO₂Cl、卤素、-O-甲磺酸酯、-O-甲苯磺酸酯、-O-对硝基苯磺酸酯、-O-对溴苯磺酸酯、-O-三氟甲基磺酸酯，或-CO-咪唑基。在一种更优选的实施方式中，Z为CO₂H。在一同等优选的实施方式中，Z为COCl。在另一个同等优选的实施方式中，Z为CO-咪唑基。在另一个同等优选的实施方式中，Z为-SO₂Cl。在另一个同等优选的实施方式中，Z为-O-甲磺酸酯、-O-甲苯磺酸酯、-O-对硝基苯磺酸酯、-O-对溴苯磺酸酯，或-O-三氟甲基磺酸酯。
发明详述
式II的优选化合物包括R₃₀为PROT且R为至多被两个基团R_P和R_q取代的苯基，其中R_P和R_q独立地代表
(A)C₁-C₆烷基，其任选被1，2，或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、羟基、-R₁₁，其中R₁₀和R₁₁独立地选自氢或C₁-C₆烷基、三氟甲基和C₁-C₃烷氧基所取代，
(B)卤素、羟基、氰基、任选被1，2或3个氟所取代的C₁-C₆烷氧基，或
(C)-NR₁₂R₁₃，其中每一次出现的R₁₂和R₁₃可相同也可不同，且代表氢或烷基。
更优选的通式II化合物为通式II-A的化合物

其中PROT和R₁的定义如上。
此类化合物，即通式II-A的化合物，为本发明的制备方法中优选采用的酯化合物。
通式II-A中优选的R₁为任选被溴或氯之一所取代的C₁-C₆烷基。更优选为任选被溴或氯原子，最优选为氯原子所取代的C₁-C₄烷基。
优选的通式III化合物包括通式III-A的化合物

其中R，PROT，和R₂如通式II中所定义。
此类化合物，即通式III-A的化合物，为本发明制备方法中优选使用的通式III化合物。
通式III-A更优选的化合物包括其中R为至多被两个基团R_P和R_q取代的苯基，其中R_P和R_q独立地代表
(A)C₁-C₆烷基，其任选被1，2，或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、羟基、-NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁独立地选自氢或C₁-C₆烷基、三氟甲基和C₁-C₃烷氧基所取代，
(B)卤素、羟基、氰基、任选被1，2或3个氟所取代的C₁-C₆烷氧基，或
(C)-NR₁₂R₁₃，其中每一次出现的R₁₂和R₁₃可相同也可不同，且代表氢或烷基。
特别优选的通式III-A化合物为其中R_P和R_q独立代表C₁-C₂烷基、卤素、羟基或C₁-C₂烷氧基的化合物。而另一些特别优选的通式III-A化合物包括其中R_P和R_q独立为卤素的化合物。特别优选的通式III-A化合物为通式III-B的化合物

优选的PROT基团为t-丁氧羰基、苄氧羰基、甲酰基、三苯甲基、苯邻二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基羰基、4-乙氧基苄氧基羰基、4-氟代苄氧基羰基、4-氯代苄氧基羰基、3-氯代苄氧基羰基、2-氯代苄氧基羰基、2，4-二氯代苄氧基羰基、4-溴代苄氧基羰基、3-溴代苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-氰基苄氧基羰基、2-(4-联苯基)异丙氧羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧代羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧代羰基、2-苯基丙-2-基氧代羰基、2-(p-甲苯甲酰基)丙-2-基氧代羰基、环戊氧基羰基、1-甲基环戊氧基羰基、环己氧基羰基、1-甲基环己氧基羰基、2-甲基环己氧基羰基、2-(4-甲苯甲酰基磺酰基)乙氧基羰基、2-(甲基磺酰基)乙氧基羰基、(三苯基膦基)乙氧基羰基、(三甲基硅甲基)丙-1-烯氧基羰基、5-苯并异草酰甲氧羰基(benzisoxalylmethoxycarbonyl)、4-乙酰氧基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧基羰基、异冰片氧羰基、1-哌啶氧羰基、碳酸9-氟烯(fluoroenyl)甲酯、-CH-CH＝CH₂以及(-N＝)CH-苯基。
优选氮保护基(PROT)为t-丁氧羰基(BOC)或苄氧羰基(CBZ)，更优选PROT为t-丁氧羰基。本领域的技术人员应该了解本发明中引入t-丁氧基羰基或苄氧基羰基的方法，也可参考T.W.Green和P..M.Wuts所著“Protective Groups in Organic Chemistry，3^rd edition”，JOHN Wiley & Sons，Inc.New York，N.Y.，1999作为指导。
通式IV-未保护的优选化合物包括通式IV-A-未保护的化合物

    (IV-A-未保护)
其中R和R₂如通式IV-未保护的化合物中所定义。
此类化合物，即通式IV-A-未保护的化合物，优选为本发明制备方法中所采用的通式IV-未保护的化合物。
优选的通式IV-A-未保护的化合物包括通式IV-B-未保护的化合物

      IV-B-未保护
其中R_P和R_q独立地代表
(A)C₁-C₆烷基，其任选被1，2，或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、羟基、-NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁独立地选自氢或C₁-C₆烷基、三氟甲基和C₁-C₃烷氧基所取代，
(B)卤素、羟基、氰基、任选被1，2或3个氟所取代的C₁-C₆烷氧基，或
(C)-NR₁₂R₁₃，其中每一次出现的R₁₂和R₁₃可相同也可不同，且代表氢或烷基。
通式IV-B-未保护的化合物中优选的R_P和R_q独立选自卤素。更优选地，R_P和R_q为氟原子。特别优选的IV-B-未保护的化合物中，R_P和R_q为相对于苯环和母体亚甲基连接点的3-位和5-位上的氟原子。
优选的通式V-未保护的化合物包括通式V-A-未保护的化合物

       通式V-A-未保护
其中R如通式V-未保护的化合物中所定义。
此类化合物，即通式V-A-未保护的化合物，为本发明制备方法中所优选采用的通式V-未保护的化合物。
优选的通式V-A-未保护的化合物包括其中R是至多被两个基团R_P和R_q所取代的苯基，其中R_P和R_q独立地代表
(A)C₁-C₆烷基，其任选被1，2，或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、羟基、-NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁独立地选自氢或C₁-C₆烷基、三氟甲基和C₁-C₃烷氧基所取代，
(B)卤素、羟基、氰基、任选被1，2或3个氟所取代的C₁-C₆烷氧基，或
(C)-NR₁₂R₁₃，其中每一次出现的R₁₂和R₁₃可相同也可不同，且代表氢或烷基。
通式V-A-未保护的化合物中优选的R_P和R_q独立选自卤素。更优选，R_P和R_q为氟原子。特别优选的通式V-A-未保护的化合物中，R_P和R_q为相对于苯基环和母体亚甲基的连接点的3-位和5-位上的氟原子。
优选的通式XI化合物包括通式XI-A的化合物

其中R和X₁如通式XI的化合物中所定义。
此类化合物，即通式XI-A的化合物，为本发明制备方法中所优选采用的通式XI化合物。
优选的通式XI-A化合物包括其中R是至多被两个基团R_P和R_q所取代的苯基，其中R_P和R_q独立地代表
(A)C₁-C₆烷基，其任选被1，2，或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、羟基、-NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁独立地选自氢或C₁-C₆烷基、三氟甲基和C₁-C₃烷氧基所取代，
(B)卤素、羟基、氰基、任选被1，2或3个氟所取代的C₁-C₆烷氧基，或
(C)-NR₁₂R₁₃，其中每一次出现的R₁₂和R₁₃可相同也可不同，且代表氢或烷基。
通式XI-A的化合物中优选的R_P和R_q独立选自卤素。更优选的R_P和R_q为氟原子。特别优选的通式XIA的化合物中，R_P和R_q为相对于苯环和母体亚甲基连接点的3-位和5-位上的氟原子。
优选的通式XIV化合物包括其中R是至多被两个基团R_P和R_q所取代的苯基，其中R_P和R_q独立地代表
(A)C₁-C₆烷基，其任选被1，2，或3个独立选自C₁-C₃烷基、卤素、羟基、-NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁独立地选自氢或C₁-C₆烷基、三氟甲基和C₁-C₃烷氧基所取代，
(B)卤素、羟基、氰基、任选被1，2或3个氟所取代的C₁-C₆烷氧基，或
(C)-NR₁₂R₁₃，其中每一次出现的R₁₂和R₁₃可相同也可不同，且代表氢或烷基。
通式XIV的化合物中优选的R_P和R_q独立选自卤素。更优选的R_P和R_q为氟原子。特别优选的通式XIV的化合物中，R_P和R_q是相对于苯基环和母体亚甲基连接点的3-位和5-位上的氟原子。
其它优选的通式II化合物为通式XV的化合物

即其中R₃₀为氢的通式II化合物。在通式XV化合物中，R₁如通式II的化合物中所定义。
用于将I酯化为II的优选烷基化试剂包括
(a)X₄-C₁-C₄烷基，其任选被碘、溴或氯之一所取代，优选被氯所取代；
(a)二甲基硫酸酯；
(b)X₄-CH₂-CH＝CH₂，
(c)X₄-CH₂-苯基，其中苯环任选被硝基、卤素和氰基取代，且，
其中X₄为碘、溴、氯、-O-甲苯磺酸酯、-O-甲磺酸酯、或三氟乙酸酯(triflate)。
优选的通式I化合物为具有(s)立体化学构型的化合物，且其中R为任选被两个卤素原子，优选氟原子所取代的苯基。苯基优选在3-位和5-位被取代，更优选在3-位和5-位被氟原子取代。
以下所列出的代表性化合物是为了使读者更好地理解可用本发明制备而得的通式X的化合物。除非另有说明，本文中所有命名采用AdvancedChemistry Development Inc.(ACD)命名法，IUPAC Name Batch Version 4.5或Version 5.09进行。
N¹-((1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(2，3-二氯苄基)氨基]-2-羟丙基}-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3，5-二氯苄基)氨基]-2-羟丙基}-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3，5-二氟苄基)氨基]-2-羟丙基}-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-((1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}丙基)-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-(异丁氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基}丙基)-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S)-2-(异丁氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基}丙基)-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N³-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S)-2-(异丁氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基}丙基)-N⁵，N⁵-二丙基-3，5-吡啶二甲酰胺
N¹-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-(异丁氨基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基]氨基}丙基)-5-甲基-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-(异丁氨基)-2-氧代乙基]氨基}丙基)-5-甲基-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({(1S)-1-[(异丁氨基)羰基]丙基)氨基}丙基)-5-甲基-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({(1R)-1-[(异丁氨基)羰基]丙基)氨基}丙基)-5-甲基-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-(乙氨基)-2-羟丙基]-5-甲基-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(异丁氨基)丙基]-5-甲基-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-[(异丁氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[4-(二甲氨基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-[(1S，2R)-3-{[(1S)-1-苄基-2-(异丁氨基)-2-氧代乙基]氨基}1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({(1S)-1-[(异丁氨基)羰基]2-甲基丙基)氨基}丙基)-5-甲基-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{([2-(二甲氨基)乙基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-吡啶甲基)-氨基]丙基}-5-甲基-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-[(1S，2R)-3-{[(1S)-1-[(苄氧基)甲基]-2-(异丁氨基)-2-氧代乙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基)-5-甲基-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[1-甲基-1-苯乙基]氨基]丙基}-5-甲基-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({(1R)-1-[(异丁氨基)羰基]-2-甲基丙基}氨基)丙基)]-5-甲基-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}丙基)-5-甲基-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-氟苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
N¹-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丙氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺
反应路线1-7一般性地描述了本发明的方法，而这些反应路线中采用了不同的本发明的优选化合物作为中间体和起始物质，应该理解的是，这些方法也适用于不具有反应路线中所描述的特定立体化学构型或取代方式的化合物。
反应路线1一般性地描述了从已知的氨基酸(0)制备N-保护的环氧化物V的方法。通式V的环氧化物在制备生物活性化合物，如治疗阿尔茨海默氏病的药物中被用作中间体。
反应路线2公开了将环氧化物V转化为预期化合物X的方法。
反应路线3公开了另一种将被保护的氨基酸(I)转化为相应的酮化合物(III)的方法。
反应路线4公开了另一种制备酯化合物(II)的方法。
反应路线5公开了一种改变酯化合物的保护基的方法。
反应路线6公开了一种制备未保护的醇化合物(IV-未保护)和未保护的环氧化物(V-未保护)的方法。
反应路线7公开了一种将环氧化物V-1转化为预期通式X-1化合物的方法。
以下是制备本发明化合物的代表性实施例和方法。
反应路线1

反应路线2

反应路线3

反应路线4

反应路线5

反应路线6

反应路线7

通式V的环氧化物具有两个手性中心，因此，通式V能以四种立体异构体，即两对非对映异构体中的任何一种存在。生物活性终产物来自于所有的立体异构体，特别优选(S，S)构型。环氧化物(V)的其中一个手性中心来自于起始原料氨基酸(0)。因此，与其以混合物开始，且必须经过拆分才能得到所需氨基酸(0)的(S)-对映体，不如优选在开始时使用含有所需对映体中心的氨基酸。
反应路线1描述了氨基酸(0)转化到N-保护的氨基环氧化物(V)的转化过程。采用氮保护基团(PROT)对优选(S)-氨基酸(0)上自由氨基进行保护，得到具有相同立体化学的被保护的氨基酸(I)。氮保护基团对于本领域的技术人员是公知的，参见例如“Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis”，JohnWiley and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter 7；“Nitrogen Protecting Groupsin Organic Chemistry”，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 2.也可参见，T.W.Green和P.G.M.Wunts所著“Nitrogen Protecting Groups inOrganic Synthesis，3^rd edition”，John Wiley & Sons，Inc.New York，N.Y.，1999。当不再需要氮原子保护基时，可将其脱去。其适宜的方法对本领域的技术人员来说是公知的。可再次参考上述提及的参考文献。
将被保护的氨基酸(I)(优选为(S)立体化学)转化为相应的被保护的酯化合物(II)(保留优选的(S)立体化学)，可通过多种方法完成。
当R₁为(a)任选被一个-Cl所取代的C₁-C₄烷基，(b)-CH₂-CH＝CH₂，或(c)任选被一个硝基、卤素或氰基所取代的苯基时，从(I)到(II)的转化反应包括
(1)在碱的存在下，用烷基化试剂对通式I被保护的氨基酸进行酯化。
合适的烷基化试剂包括：
(a)由通式X₄-C₁-C₄烷基代表的化合物，其任选被一个Cl所取代，其中X₄为碘，溴，氯，-O-甲苯磺酸酯、-O-甲磺酸酯、或-O-三氟乙酸酯；
(b)二甲基硫酸酯；
(c)X₄-CH₂-CH＝CH₂，其中X₄的定义如上；
(d)甲基基团上被X₄所取代的苄基，其中X₄的定义如上，且苯环任选被硝基、卤素或氰基取代。
当多种碱都适用于酯化反应时，优选的碱为氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、LDA、n-(C₁-C₈烷基)锂、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS。更优选地，碱为氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。更优选的碱为碳酸盐。
优选的烷基化试剂为二甲基硫酸酯，碘化甲烷，和三氟甲基磺酸甲酯(methyl triflate)。更优选的烷基化试剂为二甲基硫酸酯。当碱是LDA、n-(C₁-C₈烷基)锂、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS时，在加入碱之前，优选使酯的溶液冷却到从约-78℃，更优选从约-20℃至约25℃的温度范围内。在加入烷基化试剂之后，优选将化合物从约20℃加热到约50℃。当烷基化试剂为二甲基硫酸酯时，加热特别有效。
选择性地，当R₁为任选取代的苄基基团时，酯化反应可通过以下方法完成：
(a)使被保护的氨基酸(I)和活化试剂相接触，即活化氨基酸或形成一种活化的氨基酸；并且
(b)在(a)的混合物中加入在苯环上任选被硝基、卤素或氰基所取代的苯酚。
活化试剂，举例来说，有氯甲酸烷基酯如氯甲酸异丁酯，CDI和DCC，该活化试剂与醇一起用于酸的酯化反应中，这对本领域的技术人员来说是公知的。本文中优选的活化试剂为CDI和DCC。本方法优选的酯为其中R₁为甲基或乙基，更优选为甲基的酯。特别优选的酯为(2S)-2-[(t-丁氧羰基)-氨基]-3-(3，5-二氟苯基)丙酸甲酯。
反应路线4展示了另一种获得酯化合物(II)的方法。参见实施例9和10。在反应路线4中，优选的3，5-二氟苯甲醛(XII)(其可从商业途径获得，如，Aldrich，Milwaukee，Wisconsin，USA，)和磷化合物(XIII)进行反应，其中X₃为一适宜的离去基团，以生成链烯烃(XIV)。适宜的离去基团对本领域的普通技术人员来说是公知的。特别优选的链烯烃(XIV)为甲基(2Z)-2-[[(苄氧基)羰基]-3-(3，5-二氟代苯基)-2-丙烯酸酯。
磷化合物(XIII)对本领域的普通技术人员是公知的。X₃优选为C₁-C₃烷基，更优选为甲基。醛(XII)和磷化合物(XIII)典型是在非质子极性有机溶剂例如THF、MTBE、二噁烷、醚或DME中进行混合；然后将混合物，优选为溶液冷却至0℃左右。将碱如DBU或TMG加入到混合物中，然后升温到20-25℃，并进行搅拌直至反应完全，即，转化率优选大于约90％，更优选大于95％，最优选大于99％。一旦反应完全，由于Z异构体具有优选的链烯烃立体化学，因此优选对E-和Z-链烯烃异构体(XIV)进行分离，并在某些必要的情况下，产生预期的产物。采用本领域普通技术人员所公知的方法进行分离，例如硅胶色谱法。
然后采用合适的氢化催化剂对链烯烃(XIV)的氢化进行催化，生成了预期的酯(II)。该反应可在压力为约1至约100psi的范围下进行。多种合适的催化剂对本领域的普通技术人员来说是公知的。一类适宜的催化剂的例子为通式[Rh(二烯)L]⁺X^-的化合物
其中Rh为铑，
二烯为环辛二烯和降冰片二烯；
L为选自下列的配体：DIPMAP，MeDuPhos，EtDuPhos，EtDuphos，Binaphane，f-Binaphane，Me-KetalPhos，Me-f-KetalPhos，Et-f-KetalPhos，BINAP，DIOP，BPPFA，BPPM，CHIRAPHOS，PROPHOS，NORPHOS，CYCLOPHOS，BDPP，DEGPHOS，PNNP和
X^-选自ClO₄^-，BF₄^-，CF₃-SO₃^-，Cl^-，Br^-，PF^-₆和SbF^-₆。
这类催化剂优选用于本发明的这一方法中，特别是当L为DIPMAP或EtDuPhos时。
本发明的普通技术人员对选择氢化还原中适宜的具体步骤是公知的。一般而言，链烯烃XIV首先溶解于反应容器中的溶剂中，或者是溶液其后再被转移到反应容器中。将氢气和催化剂导入到容器中。氢气典型在压力如约25-75psi的氢气压力下加入，催化剂可以纯催化剂，或以溶液，如甲醇溶液的形式加入。
一些氢化反应会产生外消旋的酯化合物(II)。由于优选的酯化合物(II)的立体化学为(S)-，因此优选采用Z-链烯基(XIV)和合适的氢化催化剂。用于氢化的合适溶剂包括极性溶剂如THF和各种醇，优选C₁-C₅醇，最优选甲醇、乙醇，异丙醇。另一种优选的溶剂为THF。溶剂优选为脱气溶剂。进一步地，在链烯烃(XIV)溶解于溶剂中之后，而在引入催化剂之前，优选对容器进行清洗。
氢化优选为手性氢化，在约0℃至约回流的温度下进行；优选反应在约0℃到室温(20-25℃)下进行。手性氢化在约1大气压到100psig的压力下进行。优选手性氢化在约1大气压到约70psig的压力下进行；更优选手性氢化在约10到约40psig的压力下进行。获得的酯化合物(II)的对映体纯度大于90％，优选对映体纯度大于95％。氢化可以不同的方式进行，例如分批方式或连续方式。
反应路线5以及实施例11和12公开了另一种制备酯化合物II的方法。反应路线5中的方法允许将氮保护基由一种改变为另外一种，并提供了游离胺XV。例如，如果酯化合物(II)中的氮被“BOC”所保护，且想要获得由“CBZ”保护的酯化合物(II)，典型做法是将“BOC”保护的酯化合物(II)和酸如盐酸在合适的溶剂如甲醇中，在-20℃到回流温度的温度范围内进行反应，以得到游离胺(XV)。优选的胺(XV)为(2S)-2-氨基-3-(3，5-二氟代苯基)丙酸甲酯。游离胺(XV)然后被另一个不同的氮保护基如“CBZ”所保护，而得到相应的由“CBZ”保护的酯。
被保护的酯化合物(II)，优选为(S)-立体化学，然后通过多种方法中的一种转化为相应的优选(S)-被保护的酮化合物(III)。
R₂优选为-Cl或-Br，更优选R₂为-Cl。将(S)-被保护的酯(II)转化为相应的(S)-被保护的酮化合物(III)的方法的示例如实施例16。
一般而言，优选具有(S)-立体化学的被保护的酯化合物(II)与二卤代甲烷试剂相混合，然后在该混合物中加入合适的碱。优选将碱加入到酯和二卤代甲烷的混合物中而不是采取其他的方式。然后，向所得的碱/酯/二卤代甲烷的混合物中加入第二部分的碱。优选将第二部分碱加入到现有混合物中。最后，用酸处理碱/酯/二卤代甲烷。优选X²为-I。优选采用约1到1.5当量的R₂CH₂X²。
强碱的pKb值应该大于约30。优选的强碱选自下列基团：LDA、(C₁-C₈烷基)锂、LiHMDS、NaHMDS和KHMDS；更优选的强碱为LDA。优选强碱以约2至约2.5当量存在。
第二部分碱的例子包括选自下列的化合物：(C₁-C₄)烷基锂、苯基锂、(C₁-C₄)烷基-格氏试剂和苯基-格氏试剂。优选的第二种碱选自苯基锂、n-丁基锂、甲基溴化镁、甲基氯化镁、苯基溴化镁或苯基氯化镁；更优选第二种碱为n-丁基锂。优选第二种碱以约1到约1.5当量存在。
适宜的酸为pka值小于10的酸。优选的酸选自下列化合物：乙酸、硫酸、盐酸、柠檬酸、磷酸、苯甲酸及其混合物。更优选的酸为盐酸或乙酸。
该方法中可采用多种溶剂，优选的溶剂为THF。反应可在约-80℃到约-50℃的温度范围内进行。优选的反应温度为约-75℃到约-65℃。优选的酮化合物(III)为(1S)-3-氯-1-(3，5-二氟苄基)-2-氧代丙基氨基甲酸t-丁基酯。
将(S)-被保护的酯化合物(II)转化为相应的(S)-被保护的酮化合物(III)的方法也可通过不加入第二种碱的条件下进行，参见实施例2。该方法要求CH₂(R₂)X²过量，pkb值大于约30的强碱量为3当量或更多，随后再加入酸。
此外，(S)-被保护的酯(II)在下列方法中也被转化为相应的酮化合物(III)：
(1)使R₂-CH₂-COOH与pKb值大于约30的强碱相接触；
(2)将步骤(1)的混合物和通式(II)的酯化合物相接触；和
(3)使步骤(2)的混合物和酸相接触。
在该方法中，优选的强碱选自LDA、(C₁-C₈烷基)锂、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS；更优选的碱为LDA。优选采用约2到约2.5当量的强碱。此处也可采用上面所述的同样的酸。
反应路线3和实施例15给出了从氨基酸(I)制备酮化合物(III)的又一种方法。该方法首先将氨基酸(I)转化为中间体(XI)，然后再将中间体(XI)转化为预期的酮化合物(III)。将氨基酸(I)转化为中间体(XI)的方法包括：
(1)使通式(I)被保护的氨基酸和选自下列的试剂相接触：亚硫酰氯、SO₂Cl₂、三氯化磷、草酰氯、三溴化磷、二溴三苯基磷，草酰溴，1，2-亚苯基三氯磷酸酯和2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪。优选的试剂为亚硫酰氯或草酰氯。中间体(XI)不经分离。优选的中间体(XI)为(1S)-2-氯-1-[3，5-二氟苄基]-2-氧代乙基氨基甲酸t-丁基酯。中间体(IX)然后在以下的方法中被转化为预期的酮化合物(III)，该方法包括：
(1)使其中X₁为-Cl、-Br和咪唑基的通式(XI)的羰基化合物和LiCH₂Cl或LiCH₂Br相接触。然后使该化合物和从CH₂R₂X²试剂衍生得到的阴离子反应。可采用的多种溶剂是本领域的技术人员所公知的；优选的溶剂为THF。反应应该在从约-78℃到-50℃的冷却温度下进行。
(S)-被保护的酮化合物(III)然后通过本领域普通技术人员所公知的将酮还原为相应的仲醇的方法，被还原为相应的(S)-醇化合物(IV)或(IV-a)。参见实施例3。此外，欧洲专利申请EP 0963972A2和PCT/US01/21012的国际公布文本WO02/02512中公开了可用于还原反应中且作用良好的其它试剂。还原反应在-78℃到升高至所采用的溶剂的回流温度的范围内，进行1个小时到3天。优选在约-78℃到0℃的温度范围内进行还原反应。如果采用硼烷，可采用复合物，如硼烷-甲基硫化物复合物，硼烷-哌啶复合物，或硼烷-四氢呋喃复合物。优选的还原试剂的组合和所需的反应条件对本领域的技术人员来说是公知的，参见例如Larock，R.C.in Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers，1989。
(S)-被保护的酮化合物(III)被还原到相应的醇化合物(IV)的反应产生了第二个手性中心且产生了第二个手性中心的非对映体混合物，(S，R/S)-醇化合物(IV)。这一非对映体混合物然后通过本领域技术人员所公知的方法进行分离，例如选择性的低温重结晶或色谱分离，最优选采用重结晶，柱色谱法或利用商业可获得的手性色谱柱进行分离。
在另一种实施方式中，通过(S)-被保护的化合物(III)的非选择性还原反应得到的非对映体混合物不经过分离，就被直接转化为环氧化物。然后通过本领域公知的方法对环氧化物非对映异构体进行分离。或者，环氧化物的非对映异构体可以和胺，R_CNH(R₅₇)进行反应，形成类似于结构(VII-1，其中R_C为3-甲氧苄基，R₅₇为氢)的化合物。非对映体可在此时进行分离，或者在进行非对映体分离之前进行更进一步的转化。例如，可在对醇化合物(VII)进行脱保护，形成游离胺(VIII)之后进行非对映体的分离，或在胺(VIII)转化为结构(X)之后再进行非对映体的分离。
可选择的方法还有将(S)-被保护的化合物(III)选择性地还原为S或R醇，如反应路线I中选择性地形成了S醇。选择性还原降低了上述的分离非对映异构体的需要，且增加了所需异构体的量。理想的是，在酮到醇的还原过程中，形成了单一的非对映体而不需要进行分离。
醇(IV)通过本领域技术人员所公知的方法被转化为相应的环氧化物(V)，参见反应路线6(见上)和实施例4。形成的环氧化物(V)保持了(S)-(IV)手性中心的立体化学。优选的方法是通过与碱进行反应，例如从氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等产生的氢氧根离子，但并不限于此。反应条件包括采用C₁-C₆醇溶剂，优选乙醇。反应在从约-45℃到所采用的醇的回流温度的温度范围内进行，优选的温度范围为从约-20℃到约40℃。
氨基酸的被保护的环氧化物(V)作为制备血管紧张肽原酶(renin)和HIV抑制剂的药剂中的中间体，对本领域的技术人员来说是公知的，参见如US专利5,482,947，5,508,294，5,510,349，5,510,388，5,521,219，5,583,238，5,610,190，5,639,769，5,760,064以及5,965,588。此外，被保护的环氧化物(V)还可以用作制备治疗阿尔茨海默氏病的药剂的中间体。环氧化物(V)通过反应路线2和3，实施例5至8中的方法被转化为有用的化合物。优选的化合物为实施例8中的化合物。
未保护的环氧化物(V-未保护)可以相同的方式得以应用。其易于被保护形成环氧化物(V)，或不被保护而进行反应。在一些例子中，游离的氨基可能会干扰随后的反应，但在其它情况下作用良好。在某些情况下可能会首先结束N-末端上的反应，然后打开环氧基而产生预期的化合物(X)。
化合物(X)为胺，当和酸反应时，可形成盐。药学上可接受的盐优于相应的化合物(X)，原因在于它们通常形成了水溶性，稳定性和/或结晶性更好的化合物。药学上可接受的盐为任何保留母体化合物的活性，且不对被给药的患者和被给药的环境带来任何毒性或不希望的效果的盐类。药学上可接受的盐类包括有机酸和无机酸的盐类。优选的药学上可接受的盐包括以下的盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲磺酸、CH₃-(CH₂)_n1-COOH，其中n₁为0到4，HOOC-(CH₂)_n1-COOH，其中n₁的定义如上，HOOC-CH＝CH-COOH，Φ-COOH。其他可接受的盐参见Int.J.Pham.，33，201-217(1986)。
化合物(X)和药学上可接受的盐因此可用于治疗患有阿尔茨海默氏病的人，帮助防止或延缓阿尔茨海默氏病的开始，治疗具有轻度认知性损伤(MCI)的病人，并对那些可能会从MIC发展到AD疾病的病人起到防止和延缓阿尔茨海默氏病的开始的作用，治疗Down’s综合症，治疗患有遗传性脑部出血和Dutch-型淀粉样变性病的病人，治疗大脑血管淀粉样变性并防止其潜在后果，即单发性或复发性叶出血，治疗其他退化性痴呆症，包括混合血管和退化性来源的痴呆，与帕金森氏病相关的痴呆，与渐进性核上瘫痪相关的痴呆，与皮层基部的退化相关的痴呆，弥漫性莱维小体(lewy body)型阿尔茨海默氏病。化合物优选用于治疗，防止和/或减轻阿尔茨海默氏病。
定义和约定
以下的定义和解释适用于全部文件，包括说明书和权利要求书中的术语。
本发明中“烷基”和“C₁-C₆烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链的链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、仲丁基、t-丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。应该理解的是，在其中取代基(如烷基、烷氧基或链烯基)的烷基链长于或短于6个碳原子，其第二个“C”则标明最多的碳原子数，如“C₁-C₁₀”表示具有最多10个碳原子。
本发明中“烷氧基”和“C₁-C₆烷氧基”是指具有1-6个碳原子，并与一个二价氧原子相连接的直链或支链烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、仲丁氧基、t-丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基和3-甲基戊氧基。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“烯基”和“C₂-C₆烯基”是指具有2-6个碳原子和1到3个双键的直链或支链烃基，如乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等类似基团。
“炔基”和“C₂-C₆炔基”是指具有2到6个碳原子和1或2个三键的直链或支链烃基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等类似基团。
此处“环烷基”是指具有3到12个碳原子的饱和碳环基团。环烷基可以为单环或多环稠合系统。此类基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选的环烷基为环戊基、环己基和环庚基。此处环烷基为非取代的或特定地在一个或多个取代位置上被多种基团所取代。例如，环烷基可任选被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C₁-C₆)烷基氨基、双(C₁-C₆)烷基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、氨基(C₁-C₆)烷基、单(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基或二(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基。
“芳基”是指具有单环(如苯基)，多环(如，联苯基)，或其中至少一个环为芳香环的多个稠合环(如1，2，3，4-四氢萘基，萘基)的芳香性碳环基团，其优选被单-，双-，或三-取代。本发明优选的芳基基团为苯基、1-萘基、2-萘基、2，3-二氢化茚基、茚基、二氢萘基、1，2，3，4-四氢化萘基或6，7，8，9-四氢-5H-苯并-[a]-环庚烯基。此处芳基可为取代或为特定地在一个或多个取代位置上被多种基团所取代。例如，芳基可以任选被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C₁-C₆)烷基氨基、双(C₁-C₆)烷基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、氨基(C₁-C₆)烷基、单(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基或二(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基。
“杂芳基”是指一个或多个5-，6-或7-元环的芳香环系，其包括9-11个原子的稠合环系，其中的原子包括至少1个，至多4个选自氮、氧或硫的杂原子。本发明优选的杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基(indolizinyl)、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基(naphthyridinyl)、肉啉基、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、色酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基(dihydroquinolinonyl)、二氢异喹啉酮基(dihydroisoquinolinonyl)、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异二氢吲哚酮基(isoindolinonyl)、苯并二噁烷、苯并噁唑啉酮基(benzoxazolinonyl)、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、2，3二氮杂萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、苯并噻喃基S，S-二氧化物。此处杂芳基可为未取代的，或特定地在一个或多个取代位置上被多种基团所取代。例如，此类杂芳基可以任选被选自例如以下的基团所取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C₁-C₆)烷基氨基、二(C₁-C₆)烷基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、氨基(C₁-C₆)烷基、单(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基或二(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基。
“杂环”，“杂环烷基”和“杂环基”是指一个或多个4-，5-，6-或7-元环系的碳环系，其包括9-11个原子稠合的环系，其中的原子包括至少1个至多4个选自氮、氧或硫的杂原子。本发明优选的杂环包括吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S，S-二氧化物和高硫代吗啉基S-氧化物。本文中杂环基可为未取代的，或特定地在一个或多个取代位置上被多种基团所取代。例如，此类杂环基可以任选被选自例如以下的基团所取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C₁-C₆)烷基氨基、二(C₁-C₆)烷基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、氨基(C₁-C₆)烷基、单(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基、二(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基或＝O。
所有的温度为摄氏温度。
TLC是指薄层色谱。
HPLC是指高效液相色谱。
THF是指四氢呋喃。
psig是指每平方英寸上以磅计的压力。
CDI是指1，1’-羰基二咪唑。
DCC是指二环己基碳二亚胺。
TMG是指1，1，3，3-四甲基胍。
DMF是指二甲基甲酰胺。
DBU是指1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
DBN是指1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯。
LDA是指二异丙基胺基锂。
LiHMDS是指二(三甲基硅烷)胺基锂。
NaHMDS是指二(三甲基硅烷)胺基钠。
KHMDS是指二(三甲基硅烷)胺基钾。
BOC是指t-丁氧羰基；1，1-二甲基乙氧羰基；(CH₃)₃C-O-CO-。
Hunig’s碱是指DIPEA，二异丙基乙基胺，[(CH₃)₂CH]2N-CH₂CH₃。
DMAP是指二甲氨基吡啶，(CH₃)₂N-吡啶-1-基。
盐水是指饱和氯化钠水溶液。
色谱法(柱色谱和快速色谱)是指通过(支持物；洗提液)表示的化合物的纯化/分离。应该理解，合适的馏分被汇合并浓缩，得到预期的化合物(s)。
CMR是指C-13磁共振谱，化学位移以ppm(δ)记录的从TMS起向前场的位移。
NMR是指核(质子)磁共振谱，化学位移以ppm(d)记录的从TMS起向前场的位移。
TMS是指三甲基硅烷。
-Φ是指苯基(C₆H₅)。
MS是指以m/e，m/z或质量/电荷单位表示的质谱。[M+H]⁺是指母体加上氢原子而形成的正离子。EI是指电子碰撞。CI是指化学电离。FAB是指快速原子轰击。
ESMS是指电喷射质谱。
HRMS是指高分辨质谱。
药学上可接受的是指可被患者从药理学/毒物学角度上接受的，且可被制药学家从关于组合物、制剂、稳定性、患者可接受性和生物利用度的物理/化学角度上接受的那些性质和/或物质。
药学上可接受的阴离子盐包括以下酸的盐：甲磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、CH₃-(CH₂)_n-COOH，其中n为0到4、HOOC-(CH₂)_n-COOH，其中n的定义如上。
-O-甲磺酸酯是指-O-甲磺酸。
-O-甲苯磺酸酯是指-O-甲苯磺酸。
-O-三氟乙酸酯(-O-triflate)是指-O-三氟乙酸。
当采用溶剂对时，采用溶剂的比率用体积/体积(v/v)。
当采用固体溶解于溶剂中的溶解度时，固体和溶剂的比率用重量/体积表示(wt/v)。
DIPMAP是指(R，R)-1，2-二[(o-甲氧苯基)-苯基膦]乙烷。
MeDuPhos是指1，2-二((2S，5S)-2，5-二甲基phospholano)苯。
EtDuPhos是指1，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基phospholano)苯。
Binaphane是指(S，S)-1，2-二{(S)-4，5-二氢-3H-二萘并[2，1-c：1’，2’-e]phosphepino}苯。
f-Binaphane是指(R，R)-1，1’-二{(R)-4，5-二氢-3H-二萘并[2，1-c：1’，2’-e]phosphepino}二茂铁，“f”是指二茂铁基。
Me-KetalPhos是指1，2-二-[(2s，3s，4s，5s)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基-2，5-二甲基]苯。
Me-f-KetalPhos是指1，1’-二-[(2s，3s，4s，5s)-2，5-二甲基-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基phospholanyl]二茂铁。
Et-f-KetalPhos是指1，1’-二-[(2s，3s，4s，5s)-2，5-二乙基-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基phospholanyl]二茂铁。
BINAP指R-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-二萘基。
DIPO是指(R，R)-2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基膦基)-丁烷。
BPPFA是指R-1-[(S)-1’，2-双(二苯基膦基)二茂铁基]-乙基二甲胺。
BPPM是指(2S，4S)-N-丁氧羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷。
CHIRAPHOS是指(S，S)-2，3-双(二苯基膦基)丁烷。
PROPHOS是指(S)-1，2-双(二苯基膦基)丙烷。
NORPHOS是指(R，R)-5，6-双(二苯基膦基)-2-降冰片烯。
CYCLOPHOS是指R-1-环己基-1，2-双(二苯基膦基)乙烷。
BDPP是指(2S，4S)-双(二苯基膦基)戊烷。
DEGPHOS是指1-取代的(S，S)-3，4-双-(二苯基膦基)-吡咯烷。
PNNP是指N，N’-双(二苯基膦基)-N，N’-双[(R)-1-苯基]乙二胺。
亚硫酰氯是指SOCl₂。
三氯化磷是指PCl₃。
草酰氯是指(COCl)₂。
三溴化磷是指PBr₃。
二溴化三苯基磷是指Φ₃PBr₂
草酰溴是指(COBr)₂。
醚是指二乙醚。
1，2-亚苯基三氯磷酸酯是指

2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪是指

MTBE是指甲基t-丁基醚。
DME是指二甲氧基乙烷。
本申请中所公开的所有文章，参考文献，包括专利列于此以作参考。
通过以下的实施例对本发明进行进一步的阐述，但实施例不应解释为将本发明的范围或精神限定到实施例所描述的特定方法。
起始原料和多种中间体可从商业途径获得，也可从商业可得的有机化合物制备而得，或用公知的合成方法制备。
实施例
以下的具体实施例描述了怎样制备多种化合物和/或实施本发明的多种方法，且实施例仅为举例阐述，并非用于限定本发明的范围。本领域的普通技术人员可以对试剂，反应条件和技术等方面，进行适宜的改变。
实施例1
(2S)-2-[(t-丁氧羰基)氨基]-3-(3，5-二氟苯基)丙酸甲酯(II)

在配有磁力搅拌器，氮气入口和热电偶的11三颈圆底烧瓶中，加入(2S)-2-[(t-丁氧羰基)氨基]-3-(3，5-二氟苯基)丙酸(I，40g，0.133mol，1当量)，然后加入THF(240ml)。一次性加入氢氧化锂的一水合物(5.6g，0.133mol，1当量)，搅拌30分钟，使内容物温度降至0°。降温后即通过注射器滴加硫酸二甲酯(12.6ml，0.133mol，1当量)，然后搅拌30分钟。接着将混合物升温至约50°，并用HPLC监测直到转化率达到90％。此时，混合物被冷却至零下20°(固化)。将混合物倾入碳酸氢钠(200ml)中，搅拌15分钟，然后用甲基t-丁基醚(200ml)进行萃取。分离各相，并用甲基t-丁基醚(2×200ml)萃取水相。合并的有机相用水(400ml)洗涤，硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，得到一固体。该物质然后在己烷中重结晶，得到标题化合物，mp＝81°，NMR(DMSO-d₆)δ7.51，7.15-7.25，4.43，3.81，3.00-3.26以及1.49；CMR(DMSO-d₆)δ172.43，163.74，161.20，155.67，142.58，112.70，120.23，78.69，54.71，52.24，39.25以及28.37。
实施例2(1S)-3-氯-1-(3，5-二氟苄基)-2-氧代丙基氨基甲酸t-丁基酯

在配有磁力搅拌器，氮气入口、热电偶和滴液漏斗的11三颈圆底烧瓶中，加入(2S)-2-[(t-丁氧羰基)氨基]-3-(3，5-二氟苯基)丙酸甲酯(II，实施例1，10.0g，0.0317mol，1当量)，然后加入THF(175ml)，冷却到-78°。混合物冷却后，通过注射器一次性加入碘氯甲烷(9.25ml，0.127mol，4当量)。滴液漏斗中装有LDA(79ml，0.158mol，5当量，庚烷/THF中的浓度为2.0M)，随后被滴加入内部温度保持低于-70°的混合物中。滴加完毕后搅拌15分钟，然后通过滴液漏斗滴加乙酸(47.2ml，0.824mol，26当量)，保持内温低于-65°。滴加完毕后搅拌15分钟，然后升温到0°，倾入水(500ml)，盐水(500ml)和甲基t-丁基醚(500ml)中，之后转移到分液漏斗中。进行相分离，水相用甲基t-丁基醚(2×250ml)洗提。用饱和碳酸氢钠(500ml)，亚硫酸钠(500ml)和水(500ml)洗涤合并的有机相。然后用硫酸钠干燥有机相，过滤并在减压下浓缩，得到固体。该固体通过庚烷/异丙醇(10/1)重结晶，得到标题化合物，mp＝139°，NMR(DMSO-d₆)δ7.47，7.06-7.14，4.78，4.49，3.20，2.82以及1.40；CMR(DMSO-d₆)δ200.87，163.74，161.20，142.74，112.80，102.13，79.04，58.97，47.72，34.95以及28.30。
实施例3(1S，2S)-3-氯-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸t-丁酯(IV)

在250ml配有磁力搅拌棒，氮气入口和热电偶的三颈圆底烧瓶中，加入(1S)-3-氯-1-(3，5-二氟苄基)-2-氧代丙基氨基甲酸t-丁酯(III，实施例2，4.4g，0.0132mol，1当量)，然后加入THF(20ml)和乙醇(30ml)并冷却到-78°。混合物冷却后，在超过30分钟的时间内加入固体硼氢化钠(2.0g，0.0527mol，4当量)，保持内温低于-70°。添加完毕后在-78°下搅拌2小时，然后升温到0°，继续搅拌1小时。加入饱和硫酸氢钾(15ml)和水(15ml)停止混合物的反应。在20-25°搅拌浆状物达30分钟，然后在减压下浓缩至一半的体积。然后将混合物冷却到0°并搅拌30分钟。之后，过滤，将收集到的固体用水(2×50ml)洗涤，在50°下减压干燥，得到粗产物。检测到的顺/反比率为4-9∶1。通过己烷/乙醇(25/1)对产物进行重结晶，得到标题化合物，mp＝149°，NMR(DMSO-d₆)δ6.89-7.16，5.61，3.64-3.83，3.19，2.69和1.41；CMR(DMSO-d₆δ163.67，161.24，155.44，112.70，101.55，78.04，72.99，54.29，48.24，35.97和28.37。
实施例4(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-oxiranyl]乙基氨基甲酸t-丁酯(V)

在250ml配有磁力搅拌棒，氮气入口和热电偶的三颈圆底烧瓶中，加入(1S，2S)-3-氯-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基氨基甲酸t-丁酯(IV，实施例3，3.5g，0.010mol，1当量)，然后加入绝对乙醇(60ml)并冷却到0°。在超过1小时的时间内向该混合物中加入溶解于无水乙醇(10ml)中的氢氧化钾(0.73g，0.013mol，1.25当量)，然后将所得的悬浮液加热到15-20°，搅拌1小时。此时，加入水(100ml)并将反应物冷却到-5°，搅拌30分钟。过滤收集固体，并用冷水洗涤(2×25ml)，然后在45°下减压干燥，得到标题化合物，mp＝133，NMR(DMSO-d₆)δ7.03，3.61，2.68-2.98和1.33；CMR(DMSO-d₆)δ163.72，161.29，155.55，143.35，112.65，101.80，78.17，53.42，52.71，44.90，36.98和28.36。
反式非对映体，mp＝101°。
实施例5
(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基甲酸t-丁酯(VII)
将(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-oxiranyl]乙基氨基甲酸t-丁酯(V，实施例4，245mg，0.82mmol)悬浮于异丙醇(6ml)中，并在20-25°搅拌下加入3-甲氧基苄胺(160μl，1.22mmol)。将混合物加热到轻微回流(浴温85°)，在氮气氛中保持2小时，将得到的混合物在减压下浓缩，得到标题化合物。用快速色谱法(2-5％甲醇/二氯甲烷；梯度洗脱)纯化，得到纯净的标题化合物。
实施例6
(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇(VIII)
将(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3甲氧基苄基)氨基]丙基氨基甲酸t-丁酯(VII，实施例5，258mg，0.59mmol)在20-25°溶解于二氯甲烷(1ml)中，在氮气氛围和搅拌下加入三氟乙酸(1ml)。20-25°下，搅拌混合物达1小时，然后在减压下浓缩混合物，得到标题化合物。无需进一步纯化，标题化合物即可用于下一步的反应中。
实施例7
N¹-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺(X)
将(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇(VIII，实施例6)溶解于无水DMF(3ml)中，冷却到0°。搅拌下加入三乙胺(500μl，3.6mmol)和5-甲基-N，N-二丙基间苯甲酰胺甲酸(IX，156mg，0.59mmol)。混合物加热到20-25°，使羧酸完全溶解，然后重新冷却到0°。搅拌下加入1-羟基苯并三唑(157mg，1.2mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(229mg，1.2mmol)。得到的混合物在0°下搅拌5分钟，然后加热到20-25°下维持15小时。然后用柠檬酸水溶液(10％)使混合物停止反应，用乙酸乙酯洗提混合物3次。用饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗标题化合物。经快速色谱法(2-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得到纯净的标题化合物，MS(ES)MH⁺＝582.3。
实施例8
N¹-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N³，N³-二丙基间苯二甲酰胺(X)
除采用3-碘苄基胺之外，其余按照实施例5，6和7的一般方法获得了标题化合物。
实施例9  (2Z)-2-[[(苄氧基)羰基]-3-(3，5-二氟苯基)]-2-丙烯酸甲酯(XIV)

将3，5-二氟苯甲醛(XII，2.87g，0.02mol，1当量)和THF(100ml)相混合并冷却到约0°。将N-(苄氧基羰基)膦酸基-氨基乙酸三甲酯(XIII，8.7g，0.026mol，1.3当量)加入到3，5-二氟苯甲醛(XII)/THF的混合物中。然后滴加入1，1，3，3-四甲基胍(4.0ml，0.032mol，1.56当量)。反应物在0°下搅拌5分钟，然后升温到20-25°。2小时后，反应达到完全(通过TLC分析)，此时加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)。分离出有机相，并用乙酸乙酯(100ml)洗提水相，然后用盐水(100ml)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩，得到粗产物固体。用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷；15/85)纯化后，得到标题化合物，mp＝112°。NMR(CDCl₃)δ7.19，7.06，6.86，6.15，6.43，4.97和3.69；CMR(CDCl₃)δ165.56，164.54，164.41，162.07，137.39，136.02，128.97，128.80，128.62，128.57，128.47，126.25，112.57，112.38，105.22，104.97，104.72，68.17和53.33。同时还收集到E和Z烯烃的混合物。
实施例10  (2S)-2-[[(苄氧基)羰基]氨基]-3-(3，5-二氟苯基)]-2-丙酸甲酯(II)

将(2Z)-2-[[(苄氧基)羰基]-3-(3，5-二氟苯基)]-2-丙烯酸甲酯(XIV，实施例9，0.100g，0.228mmol)和脱气的甲醇(10ml)在100ml哈司特镍合金罐中混合。用氢气(60psig)洗涤三次，然后在20-25°，60psig氢气下搅拌60分钟。然后加入溶解于甲醇(1ml，脱气)中的(R，R)-DIPAP)Rh(5.2mg，3mol％)，并用氢气(3×60psig)洗涤该体系。在25°，20psig氢气下搅拌过夜后，由HPLC监测反应完全。洗涤该体系，过滤除去催化剂，减压下除去溶剂，得到标题化合物。
实施例11  (2S)-2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙酸甲酯(XV)

将(2S)-2-[(t-丁氧羰基]氨基]-3-(3，5-二氟苯基)]丙酸甲酯(II，实施例1，0.60g，0.002mol，1当量)，甲醇(20ml)和盐酸(3N，20ml)相混合。然后将混合物加热到50°，并搅拌，直到HPLC监测反应完全。当反应完全时，冷却到20-25°，并用饱和碳酸氢钠调节混合物的pH值到8，然后在减压下浓缩。用乙酸乙酯(2×20ml)洗提混合物，将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，HPLC(保留时间＝2.89分钟；Zorbax RX-C8乙腈/0.05M磷酸二氢钾，60/40；1.0ml/min，λ＝210nm)。
无需进一步纯化，将得到的物质用于下一步反应中。
实施例12  (2S)-2-[[(苄氧基)羰基]氨基]-3-(3，5-二氟苯基)丙酸甲基酯(II)

将(2S)-2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙酸甲酯(XV，实施例11，0.300g，1.40mmol，1当量)和水(10ml)相混合。加入碳酸钠(0.15g，1.40mmol，1当量)后，再加入氯甲酸苄酯(0.2ml，0.24g，1.4mmol，1当量)，然后将混合物在20-25°下搅拌直至HPLC监测显示反应完全。一旦反应完全，即加入乙酸乙酯(20ml)然后进行相分离。用乙酸乙酯洗提(2×20ml)水相，将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用己烷/乙酸乙酯结晶浓缩物，得到标题化合物，mp＝54°；NMR(DMSO-d6)δ7.84，7.28，7.06，4.98，4.35，3.68，3.12和2.88。
实施例13  (2S)-2-[(t-丁氧羰基)氨基]-3-(3，5-二氟苯基)丙酸甲酯(II)
将(2S)-2-[(t-丁氧羰基)氨基]-3-(3，5-二氟苯基)丙酸(I，5.0g，0.017mol，1.0当量)和碳酸钾(2.5g，0.018mol，1.1当量)在THF(100ml)中相混合。在该不均一的混合物中加入硫酸二甲基酯(1.6ml，2.1g，0.017mol，1.0当量)，然后在20-25°下搅拌过夜。一旦用HPLC监测到反应完全时，则加入氢氧化铵(10％，20ml)并搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(3×50ml)抽提混合物。合并有机相并用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩，得到标题化合物。
实施例14  (2S)-2-[(t-丁氧羰基)氨基]-3-(3，5-二氟苯基)丙酸甲酯(II)
将(2S)-2-[(t-丁氧羰基)氨基]-3-(3，5-二氟苯基)丙酸(I，5.0g，0.017mol，1.0当量)，碳酸钾(2.5g，0.018mol，1.1当量)和DMF(100ml)相混合。在该不均一的混合物中加入硫酸二甲基酯(1.6ml，2.1g，0.017mol，1.0当量)，然后在20-25°下搅拌过夜。一旦用HPLC监测到反应完全，则加入氢氧化铵(10％，20ml)并搅拌1小时。混合物搅拌30分钟之后冷却到0°并过滤。用冷水(20ml)洗涤固体，并在减压下干燥，得到标题化合物。
实施例15  (1S)-3-氯-1-(3，5-二氟苄基)-2-氧代丙基氨基甲酸t-丁酯(III)
将(2S)-2-[(t-丁氧羰基)氨基]-3-(3，5-二氟苯基)丙酸(I)溶解在THF中，并在20-25°下搅拌。加入草酰氯(1当量)并搅拌混合物达15分钟，得到(1S)-2-氯-1-[3，5-二氟苄基]-2-氧代乙基氨基甲酸t-丁酯(XI)。将混合物冷却到0°以下，并加入LiCHICl(大于2当量)。搅拌混合物直到反应完全。加水使反应停止，并用乙酸乙酯抽提产物。合并后的有机相用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到标题化合物。
实施例16  (1S)-3-氯-1-(3，5-二氟苄基)-2-氧代丙基氨基甲酸t-丁酯(III)
将ICH₂Cl(3.54g，1.46ml，19.82mmol，1.25当量)和THF(5ml)加入(2S)-2-[(t-丁氧羰基)氨基]-3-(3，5-二氟苯基)丙酸甲酯(II，实施例1，5g，15.86mmol，1当量)中。将混合物冷却到-78°，此时滴加入LDA(22.3ml，44.60mmol，2.25当量，2.0M)，并保持温度低于-60°。完成滴加后，在-78°下搅拌30分钟，此时滴加入n-丁基锂(15.3ml，19.82mmol，1.25当量；己烷中的浓度为1.3M)，并保持温度低于约-60°。搅拌30分钟后，加入0°的盐酸(1N)停止反应。加入乙酸乙酯并进行相分离，水相用乙酸乙酯洗提。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物，NMR(DMSO-d6)δ7.47，7.06-7.14，4.78，4.49，3.20，2.82和1.40；CMR(DMSO-d6)δ200.87，163.74，161.20，142.74，112.80，102.13，79.04，58.97，47.72，34.95和28.30。
实施例17  (2S，3S)-3-氨基-1-氯-4-(3，5-二氟苯基)丁-2-醇

将(1S，2S)-3-氯-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基氨基甲酸t-丁基酯(IV，实施例3，1.0mg，2.98mmol)，Dowex50WX2-400树脂(4.6mg，23.8mmol)和甲醇(25ml)相混合。然后将混合物置于J-Kim搅拌器上，并在50°加热2小时。ESMS分析表明混合物中无起始原料残留。用烧结漏斗过滤反应液，用甲醇(25ml)和甲醇/二氯甲烷(1/1，25ml)洗涤树脂。用甲醇中的氨(2N，2×25ml)洗提得到的混合物，洗提液在减压下浓缩，得到标题化合物，ESMS＝236.1。
实施例18  (1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙胺

将(2S，3S)-3-氯-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丙基胺(实施例17，33mg，0.14mmol)和绝对乙醇(1.5ml)相混合。将氢氧化钾(9.8mg，0.175mmol)的绝对乙醇溶液(0.5ml)加入到混合物中，并将得到的混合物在20-25度下搅拌30分钟。此时ESMS显示形成了产物(MH⁺＝200.1)。加入水(2ml)，然后使混合物在减压下浓缩至一半体积，然后用乙酸乙酯(15ml)稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯(2×10ml)洗提。合并有机相，用盐水洗涤并通过无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，MH⁺＝200.1。
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