技术领域
本发明涉及一种S-和R-型二醇和酯的西酞普兰中间体的制备方法。
背景技术
西酞普兰是市场上销售多年的已知结构的抗抑郁症药物，具有以下结构：
它能选择性抑制5-羟基胺(5-HT)的再摄取，因此具有抗抑郁活性。研究表明， 西酞普兰的S-对映异构体比R-对映异构体具有更显著的疗效，西酞普兰的S-对 映异构体结构如下：
我们发现以上述式(II)的酯为原料可通过选择性酶催化醇解反应得到高旋光 纯度的二醇S-或R-对映体或其酯，酶促反应得到的各个对映体可通过随后的一系 列分离和纯化操作分别制备获得。
S-西酞普兰是有效的抗抑郁症药物。根据反应过程，制备光学活性S-西酞 普兰的方法可分为两类，一类是利用结晶法进行拆分，通过分离某一对映体数量 多于50％的R-和S-西酞普兰混合物，从而得到制备外消旋西酞普兰和或S-或 R-西酞普兰(如专利号为CN1520405中所描述的方法)，或对开环的西酞普兰游离 碱或盐的晶体进行结晶拆分(如专利号为CN1629153，CN1510024及CN1520404 中所描述的方法)。主要缺点在于步骤复杂，拆分过程冗长，所需试剂昂贵，收 率低，产物纯度较低。另外一种方法就是通过生物方法拆分外消旋二醇或其酯， 实现高光学纯度S-二醇的制备。由于酶催化反应具有高度的化学、区域和立体 的专一性以及反应条件温和等优势，目前使用较多的是酶法，主要酶源为脂肪 酶.具体的拆分过程也可以利用脂肪酶催化选择性酯化进行拆分，还可以利用脂 肪酶或酯酶对酯进行选择性水解进行拆分(例如专利CN1675144中描述的方法)， 由于选择性酯化及水解存在非酶促副反应，因此收率较低，选择性不高，而且水解 反应速度比较慢。
发明内容
本发明的目的是提供S-和R-型二醇和酯的西酞普兰中间体的制备方法。
S-或R-型西酞普兰中间体二醇分子结构式为：
通式(I)
其中R1是CN或可以转化为CN的基团。
S-或R-型西酞普兰中间体酯分子结构式为：
通式(II)
其中R1是CN或可以转化为CN的基团，R2是C2-10-烷基，C2-10-烯基或C2-10- 炔基，它们均可任选被取代基取代一次或多次。
S-和R-型二醇和酯的西酞普兰中间体的制备方法是将0.001～0.05mol酯、 0.002～0.2mol醇和10～500ml含有0％～1％水的有机溶剂加入到反应器中，然 后加入25～1500mg脂肪酶，在0℃～70℃反应温度下，搅拌反应30～180小时， 分离获得未反应底物S-酯或R-二醇，得到的S-酯用NaOH水解得到S-二醇。反 应温度优选为0℃～50℃。
所述的酯为：二醇乙酸酯、二醇丙酸酯、二醇丁酸酯、二醇叔丁酸酯、二 醇戊酸酯、二醇异丙酸酯、二醇己酸酯、二醇辛酸酯、二醇庚酸酯、二醇壬酸 酯、二醇癸酸酯、二醇丁炔酸酯、二醇丙烯酸酯、二醇戊烯酸酯或二醇癸炔酸 酯。醇为甲醇、乙醇、氯丙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、 叔丁醇、异戊醇、正己醇、正辛醇、异辛醇或十六醇。有机溶剂为四氢呋喃、 甲苯、苯、异丙醚、乙醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷、正 庚烷、异辛烷、乙腈或甲基叔丁基醚中的一种或多种。
本发明通过将酯和醇溶解于有机溶剂中，然后加入酶，在酶的催化作用下， 酯和醇发生不对称醇解反应，获得具有高光学活性的S-酯和R-二醇，反应选择 性好，转化率高，获得的产品S-酯光学纯度高，反应适用温度范围宽，可在常 温下进行，反应条件温和，操作方便，设备简单。通过酶催化不对称醇解反应 得到的高纯度S-酯和R-二醇，可以直接应用于后续反应步骤。该技术是在有机 溶剂中实现，酶活力稳定，不流失，可反复循环使用，因而具有较大的工业应 用前景。
具体实施方式
本发明中的所用到的所说的醇为甲醇、乙醇、氯丙醇、正丙醇、异丙醇、 正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、异戊醇、正己醇、正辛醇、异辛醇或十六 醇。其他结构的脂肪醇也可以用作反应底物，在此不再一一列举。有机溶剂为 四氢呋喃、甲苯、苯、异丙醚、乙醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、正己烷、 环己烷、正庚烷、异辛烷、乙腈或甲基叔丁基醚中的一种或多种相互混合获得 的混合有机溶剂。所述的底物二醇酯可以是二醇甲酸酯、二醇乙酸酯、二醇丙 酸酯或者二醇异丙酸酯等，通式(II)中的R2为其他取代基的酯也可以作为反应底 物。通式(I)和(II)中的R1是CN，或可以转化为CN的基团，R2是C2-10-烷基，C2-10- 烯基或C2-10-炔基，它们均可任选被取代基取代一次或多次.本发明所用的脂肪酶 可以是通过微生物培养后，经过初步分离纯化获得的粗脂肪酶；也可以是商品 脂肪酶，比如来源于Candida rugosa，Candida cylindracea，Porcine pancreatic， Pseudomonas sp.(Sigma公司)、Rhizopus delemar，Chromobacterium viscosum， Rhizopus niveus，Aspergillus niger，Aspergillus oryzae，Candida Antarctica， Candida lipolytica，，Mucor javanicus，Rhizopus miehei(Fluka公司)，Alcaligenes sp.Pseudomonas stutzeri(Meito Sangyo公司)以及Rhizopus arrhizus(Roche Mol. Biochemical公司)等具有高选择性催化能力的纯脂肪酶或固定化脂肪酶。上述 的有机溶剂中可以含有0％～1％重量的水，含有更高浓度水量的有机溶剂也可 以进行反应，但是可能会影响产物的光学纯度和转化率，推荐有机溶剂中含有 0.01％～1％重量的水。本发明所述的有机溶剂中的微量水，可以是有机溶剂中 本来就含有的，也可以是向无水有机溶剂中人工添加的。酶当中通常也含有少 量的水。
采用本发明生产光学活性的S-酯和R-二醇时，是利用酶的高度对映体选择 性，在微水有机溶剂中催化酯和醇发生不对称醇解反应，将消旋的酯不对称醇 解为相应的R-二醇，但是S-酯反应速度较慢，在反应结束时将大量积累在反应 体系中。其化学反应式如下：
上述分子式中的R1是CN，或可以转化为CN的基团，R2是C2-10-烷基，C2-10-烯 基C2-10-炔基，它们均可任选被取代基取代一次或多次.
反应实施过程如下：
反应前将所有试剂，包括酯、醇和有机溶剂进行预处理，以除去其中存在的 水分，然后根据具体的反应条件向无水溶剂中加入一定量的水，达到预定的水 含量。为了防止溶剂和反应物的挥发，反应在密封的反应器中进行。反应时将 消旋酯、醇、有机溶剂和酶先后加入到反应器中，如前所述，所用到的醇为甲 醇、乙醇、氯丙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、异 戊醇、正己醇、正辛醇、异辛醇和十六醇，其他结构的脂肪醇也可以用作反应 底物，在此不再一一列举。所用的有机溶剂可以是醚、芳烃、取代芳烃、烷烃、 卤代烷或者酮等常用溶剂，包括上述溶剂的相互混合获得的混合溶剂，只要所 用的有机溶剂对于反应是惰性的，如四氢呋喃、甲苯、苯、异丙醚、乙醚、二 氧六环、二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷、乙腈或甲基叔 丁基醚。所用的底物消旋酯可以是甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯或者异丙酸酯等， 通式(II)中的R2为其他取代基的二醇酯也可以作为反应底物。通式(I)和(II)中的 R1是CN，或可以转化为CN的基团，R2是C2-10-烷基，C2-10-烯基或C2-10-炔基，它们均 可任选被取代基取代一次或多次。反应体系中消旋酯、醇和酶的量按照预先设 定的酯和醇的摩尔比以及酯和酶的用量比加入。然后将反应器密封，控制反应 温度在0℃～70℃，(20℃～55℃为佳)。搅拌反应30～180小时后结束反应。产 物的转化率和对映体纯度用手性高效液相色谱测定。收率的定义为反应结束后 得到产物的摩尔数和反应开始时加入底物的摩尔数的比值；产品S-酯的对映体 纯度的计算公式为：e.e.％＝(S-R)/(S+R)×100％，其中S代表S-酯或S-二醇的含量， R代表R-酯或R-二醇的含量。
实施例1
在30℃下将0.025mol(9.6g)二醇乙酸酯，0.025mol正辛醇(3.25g)和 500ml含有0％～1％水的四氢呋喃加入到1000ml反应瓶中，然后加入500mg酶 (Candida rugosa)，搅拌反应80小时，溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液 相色谱分析，S-酯收率为46.2％，e.e.值为95.0％。R-二醇收率为53.8％，e.e. 值为81.4％。
实施例2
在70℃下将0.01mol(3.98g)二醇丙酸酯，0.01mol异丁醇(0.74g)和100ml 含有0％～1％水的甲苯加入到500ml反应瓶中，然后加入250mg酶(Candida cylindracea)，搅拌反应50小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱 分析，S-酯收率为45.5％，e.e.值为92.0％。R-二醇收率为54.5％，e.e.值为76.9 ％。
实施例3
在55℃下将0.005mol(2.06g)二醇丁酸酯，0.005mol氯丙醇(0.47g)和 50ml含有0％～1％水的苯加入到100ml反应瓶中，然后加入100mg酶(Porcine pancreatic)，搅拌反应32小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱 分析，S-酯收率为46.7％，e.e.值为95.0％。R-二醇收率为53.3％，e.e.值为83.1％。
实施例4
在室温下将0.05mol(20.6g)二醇叔丁酸酯，0.2mol正己醇(76.50g)和250ml 含有0％～1％水的异丙醚加入到500ml反应瓶中，然后加入1.5g酶(Pseudomonas sp.)，搅拌反应80小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分析， S-酯收率为41.5％，e.e.值为92.7％。R-二醇收率为58.3％，e.e.值为65.8％。
实施例5
在室温下将0.03mol(12.78g)二醇戊酸酯，0.12mol异丙醇(7.20g)和250ml 含有0％～1％水的乙醚加入到500ml反应瓶中，然后加入750mg酶(Rhizopus delemar)，，搅拌反应40小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分 析，S-酯收率为51.3％，e.e.值为85.7％。R-二醇收率为48.7％，e.e.值为90.2％。
实施例6
在0℃下将0.01mol(3.98g)二醇异丙酸酯，0.01mol仲丁醇(0.74g)和30ml 含有0％～1％水的二氧六环加入到50ml反应瓶中，然后加入200mg酶 (Chromobacterium viscosum)，搅拌反应80小时。溶液中的酯和二醇的含量用 手性高效液相色谱分析，S-酯收率为51.4％，e.e.值为77.0％。R-二醇收率为48.6 ％，e.e.值为81.5％。
实施例7
在室温下将0.01mol(4.40g)二醇己酸酯，0.1mol正丁醇(7.40g)和100ml 含有0％～1％水的二氯甲烷加入到250ml反应瓶中，然后加入250mg酶(Rhizopus niveus)，搅拌反应40小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分析， S-酯收率为46.0％，e.e.值为99.0％。R-二醇收率为54.0％，e.e.值为84.4％。
实施例8
在20℃下将0.001mol(0.468g)二醇辛酸酯，0.002mol叔丁醇(0.15g)和 20ml含有0％～1％水的氯仿加入到50ml反应瓶中，然后加入50mg酶(Aspergillus niger)，搅拌反应30小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分析， S-酯收率为50.1％，e.e.值为98.0％。R-二醇收率为49.9％，e.e.值为98.4％。
实施例9
在55℃下将0.01mol(4.54g)二醇庚酸酯，0.02mol正丙醇(1.20g)和100ml 含有0％～1％水的异辛烷加入到250ml反应瓶中，然后加入200mg酶(Aspergillus oryzae)，搅拌反应60小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分析， S-酯收率为49.9％，e.e.值为80.0％。R-二醇收率为50.1％，e.e.值为79.6％。
实施例10
在55℃下将0.01mol(4.82g)二醇壬酸酯，0.01mol甲醇(0.32g)和50ml 含有0％～1％水的甲基叔丁基醚加入到500ml反应瓶中，然后加入200mg酶 (Candida Antarctica)，搅拌反应180小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高 效液相色谱分析，S-酯收率为54.0％，e.e.值为76.3％。R-二醇收率为46％，e.e. 值为89.6％。
实施例11
在室温下将0.05mol(24.8g)二醇癸酸酯，0.1mol异辛醇(13.00g)和200ml 含有0％～1％水的正庚烷加入到500ml反应瓶中，然后加入1g酶(Candida lipolytica)，搅拌反应80小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分 析，S-酯收率为50.9％，e.e.值为65.0％。R-二醇收率为49.1％，e.e.值为67.4％。
实施例12
在40℃下将0.01mol(4.08g)二醇丁炔酸酯，0.01mol十六醇(2.42g)和30ml 含有0％～1％水的正己烷加入到50ml反应瓶中，然后加入250mg酶(Mucor javanicu)，搅拌反应60小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分 析，S-酯收率为74.6％，e.e.值为30.0％。R-二醇收率为25.4％，e.e.值为88.2％。
实施例13
在室温下将0.001mol(0.396g)二醇丙烯酸酯，0.002mol乙醇(0.092g)和 10ml含有0％～1％水的乙腈加入到50ml反应瓶中，然后加入25mg酶(Rhizopus miehe)，搅拌反应70小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分析， S-酯收率为44.9％，e.e.值为95.0％。R-二醇收率为55.1％，e.e.值为77.5％。
实施例14
在室温下将0.005mol(2.12g)二醇戊烯酸酯，0.0025mol甲醇(0.08g)和50ml 含有0％～1％水的环己烷加入到100ml反应瓶中，然后加入25mg酶(Alcaligenes sp.)，搅拌反应60小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分析， S-酯收率为47.3％，e.e.值为90.0％。R-二醇收率为52.7％，e.e.值为80.7％。
实施例15
在室温下将0.0lmol(4.92g)二醇癸炔酸酯，0.2mol异戊醇(17.60g)和100ml 含有0％～1％水的甲基叔丁基醚加入到250ml反应瓶中，然后加入100mg酶 (Pseudomonas stutzeri)，搅拌反应100小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性 高效液相色谱分析，S-酯收率为52.8％，e.e.值为78.0％。R-二醇收率为47.2％， e.e.值为87.3％。
实施例16
在室温下将0.01mol(3.84g)二醇乙酸酯，0.2mol异戊醇(17.60g)和100ml 含有0％～1％水的甲基叔丁基醚加入到250ml反应瓶中，然后加入100mg酶 (Rhizopus arrhizus)，搅拌反应50小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效 液相色谱分析，S-酯收率为52.1％，e.e.值为90.3％。R-二醇收率为47.9％，e.e. 值为98.1％。