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1、10申请公布号CN101993408A43申请公布日20110330CN101993408ACN101993408A21申请号201010571538X22申请日20101203C07D209/4820060171申请人中国中化股份有限公司地址100031北京市西城区复兴门内大街28号申请人中化江苏有限公司72发明人白振林徐宇伦安劲松裴玉琼74专利代理机构南京天华专利代理有限责任公司32218代理人徐冬涛54发明名称一种制备21,3二氧代1,3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯的方法57摘要本发明公开了一种制备21，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯的方法，包括以下步骤A、以谷氨酸与苯酐为原料，。
2、以叔胺为催化剂，和与水共沸溶剂回流反应410小时，冷却旋蒸除去溶剂制得中间体1粗产品，然后将所得的中间体1的粗产品洗涤纯化；B、在溶剂中，以步骤A所得的中间体1和苯甲醇为原料，加入催化剂，回流反应136小时，冷却旋蒸除去溶剂，得到目标产物的粗产物，将所得目标产物的粗产物洗涤纯化。该方法合成路线及方法新颖；工艺方法操作简单，易于工业化；原材料便宜易得；综合成本低；手性保持好。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书4页附图2页CN101993411A1/2页21一种制备21，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯的方法，其特征在于所述的21，3二氧代1。
3、，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯是通过如下反应路线制备的2根据权利要求1所述的制备21，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯的方法，其特征在于该方法包括以下步骤A、以谷氨酸与苯酐为原料，以叔胺为催化剂，在与水共沸溶剂中回流反应410小时，冷却旋蒸除去溶剂制得中间体1粗产品，然后将所得的中间体1的粗产品洗涤纯化；B、在溶剂中，以步骤A所得的中间体1和苯甲醇为原料，加入催化剂，回流反应136小时，冷却旋蒸除去溶剂，得到目标产物的粗产物，将所得目标产物的粗产物洗涤纯化。3根据权利要求2所述的制备21，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯的方法，其特征在于步骤A中的反应温度应该控制在80150，。
4、步骤B中的反应温度控制在1585。4根据权利要求2所述的制备21，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯的方法，其特征在于步骤A中所述的谷氨酸与苯酐的摩尔比为1115，叔胺与苯酐的摩尔比为0211，溶剂的体积用量为固体反应物总重量的515倍；步骤B中所述的中间体1与苯甲醇的摩尔比为113，催化剂的与中间体1的摩尔比为01041，溶剂的体积用量为中间体1重量的25倍。5根据权利要求4所述的制备21，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯的方法，其特征在于步骤A中所述的谷氨酸与苯酐的摩尔比为1112，叔胺与苯酐的摩尔比为03051，溶剂的体积用量为固体反应物总重量的810倍；步骤B中所述的中间。
5、体1与苯甲醇的摩尔比为1122，催化剂的与中间体1的摩尔比为020251，溶剂的体积用量为中间体1重量的23倍。6根据权利要求2、4或5所述的制备21，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯的方法，其特征在于步骤A中所述的叔胺为三乙胺、三丙胺或N，N二甲基丁胺，所述的与水共沸溶剂为环己烷、苯、甲苯、二甲苯或乙苯；步骤B中所述的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、丙酮、N，N二甲基甲酰胺、苯、甲苯或二甲苯，所述的催化剂为对甲苯磺酸、甲磺酸或浓硫酸。7根据权利要求6所述的制备21，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯的方法，其特征在于步骤A中所述的叔胺为三乙胺，所述的与水共沸溶剂为甲苯；步骤B所述的溶。
6、剂为丙酮，催化剂为对甲苯磺酸。权利要求书CN101993408ACN101993411A2/2页38根据权利要求2所述的制备21，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯的方法，其特征在于步骤A中中间体1粗产品洗涤纯化的过程为在中间体1的粗产品中加入稀酸充分搅拌后再加入二氯甲烷或三氯甲烷并搅拌过滤，滤饼依次用水以及二氯甲烷或三氯甲烷洗涤后干燥；步骤B中所述的将所得目标产物的粗产物洗涤纯化的过程为在所得目标产物的粗产物中加入二氯甲烷或三氯甲烷搅拌、过滤，滤液加入碳酸氢钠溶液萃取后分液，将分液所得水相PH值调至PH23，用乙酸乙酯萃取后分液，将分出的有机相洗涤、干燥后旋蒸除去溶剂即得到成品。权利要。
7、求书CN101993408ACN101993411A1/4页4一种制备21，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯的方法技术领域0001本发明属于化合物合成领域，涉及一种谷氨酸衍生物的制备方法，具体涉及化合物21，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯，又名N邻苯二甲酰谷氨酸苄酯的合成方法。背景技术000221，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯，又名N邻苯二甲酰谷氨酸苄酯MW36735，是长效降压药西拉普利WO2001083458等血管紧张素转化酶抑制剂EP0629627A2及其它蛋白酶抑制剂WO99/46248的合成中间体，也可用于作为保健品及饮食调味剂的茶氨酸的合成。文献涉及其。
8、合成方法主要有两种，都是由谷氨酸苄酯反应制得。0003一种方法是由谷氨酸苄酯与N乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺制得，二者在碳酸钠水溶液和二氧六环中反应后，经用稀盐酸处理、有机溶剂萃取、二环己胺成复盐分离，再经硫酸氢钾溶液处理纯化游离出目标物EP0629627A2/US5508272A，见反应式1。0004反应式100050006另一种方法是由谷氨酸苄酯与苯酐反应制得WO2006123909A1，见反应式2。谷氨酸苄酯与苯酐在甲苯中回流分水反应后，经后处理纯化制得化合物221，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯WO99/46248，WO2006/123909，或在甲苯中在三乙胺存在下回流分水反应后。
9、减压蒸除溶剂，再用乙酸乙酯和稀盐酸分液提取，有机层蒸除溶剂而得EP0629627A2。0007反应式20008说明书CN101993408ACN101993411A2/4页50009谷氨酸苄酯通常由谷氨酸与苄醇酯化而得见反应式3。谷氨酸和苄醇可以在有机溶剂中及浓硫酸或甲磺酸存在下反应后，再用乙醇和弱碱如吡啶或氨水处理得到谷氨酸苄酯DE2049332A1，US2004/0133033A1，也可在硫酸水溶液中加热蒸水酯化，再用碳酸钠水溶液处理制得谷氨酸苄酯JOURNALOFMOLECULARCATALYSISBENZYMATIC1220015359。0010反应式300110012第一种方法中用到。
10、的化合物N乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺价格较贵且不稳定，使其制备及使用尤其工业化方面既不经济又不易掌控；第二种方法中氨基用苯酐酰化时温度较高，苄酯容易部分分解，而且两种方法所用的谷氨酸苄酯在制备时收率不高因而成本相应较高。因此开发简单而且经济的化合物221，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯的合成工艺方法显得尤为必要。发明内容0013本发明的目的在于提供一种制备21，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯的方法。0014本发明的目的可以通过以下技术方案实现0015一种制备21，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯的方法，反应路线如下0016说明书CN101993408ACN1019934。
11、11A3/4页60017上述的制备21，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯的方法，该方法包括以下步骤0018A、以谷氨酸与苯酐为原料，以叔胺为催化剂，在与水共沸溶剂中回流反应410小时，温度80150，冷却旋蒸除去溶剂制得中间体1N邻苯二甲酰谷氨酸的粗产品，然后将所得的中间体1的粗产品洗涤纯化。0019其中，谷氨酸与苯酐的摩尔比为1115，优选为1112；叔胺与苯酐的摩尔比为0211，优选为03051。溶剂的体积用量V为固体反应物总重量W的515倍；优选为810倍，溶剂体积单位为ML时，相对应的固体反应物总重量单位为G，溶剂体积单位为L时，相对应的固体反应物总重量单位为KG。所述的叔胺为。
12、三乙胺、三丙胺或N，N二甲基丁胺，优选为三乙胺，所述的与水共沸溶剂为环己烷、苯、甲苯、二甲苯或乙苯，优选为甲苯。0020所述的洗涤纯化的过程为在中间体1的粗产品中加入稀酸充分搅拌后再加入二氯甲烷或三氯甲烷并搅拌过滤，滤饼依次用水以及二氯甲烷或三氯甲烷洗涤，除去未反应的谷氨酸和苯酐后，干燥得到为白色固体不溶物的中间体1N邻苯二甲酰谷氨酸MW27723。所述的稀酸可以为稀硫酸或稀盐酸。0021B、在溶剂中，以通过步骤A制备的中间体1和苯甲醇为原料，加入催化剂，回流反应136小时，温度1585，冷却旋蒸除去溶剂，得到目标产物的粗产物，将所得目标产物的粗产物洗涤纯化。0022其中，中间体1与苯甲醇的摩。
13、尔比为113，优选为1122，催化剂的与中间体1的摩尔比为01041，优选为020251，溶剂的体积用量为中间体1重量的25倍，优选为23倍，溶剂体积单位为ML时，相对应的固体反应物总重量单位为G，溶剂体积单位为L时，相对应的固体反应物总重量单位为KG。所述的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、丙酮、N，N二甲基甲酰胺、苯、甲苯或二甲苯，优选为丙酮，所述的催化剂为对甲苯磺酸、甲磺酸或浓硫酸，优选为对甲苯磺酸。0023所述的将所得粗产物洗涤纯化的过程为在所得粗产物中加入二氯甲烷或三氯甲烷搅拌、过滤，滤液加入碳酸氢钠溶液萃取后分液，将分液所得水相PH值调至PH23，用乙酸乙酯萃取后分液，将分出的有机相洗涤、。
14、干燥后旋蒸除去溶剂即得到成品。通过二氯甲烷或三氯甲烷提取以滤除未反应的中间体1未反应的中间体1不溶，二氯甲烷或三氯甲烷提取液中的目标物通过稀弱碱碳酸氢钠溶液中和萃取入水相，过量的苯甲醇和少量二苄酯化物则留在有机相而除去，水相再用稀酸酸化游离出目标物，用乙酸乙酯萃取、干燥、蒸除溶剂得到目标产物21，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯。所述的稀酸可以为稀硫酸或稀盐酸。0024上述的制备21，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯的方法可以很好的原材料和产物的手性，所用的原料谷氨酸可以为L谷氨酸、D谷氨酸或DL谷氨酸混旋物，通过步骤A反应得到的中间体1对应为N邻苯二甲酰L谷氨酸、N邻苯二甲酰。
15、D谷氨酸或N邻苯二甲酰DL谷氨酸，通过步骤B反应得到的对应的目标产物为S21，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯、R21，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯或R/S21，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯。说明书CN101993408ACN101993411A4/4页70025本发明的有益效果00261、合成路线及方法新颖；00272、工艺方法操作简单，易于工业化；00283、原材料便宜易得；00294、综合成本低；00305、手性保持好。附图说明0031图1中间体1的1HNMRDMSOD6图谱。0032图2目标产物的HPLC图谱。0033图3目标产物的1HNMRCDCL3图。
16、谱。具体实施方式0034本发明将用下面实施例加以阐明但不受其限制。0035实施例10036500ML烧瓶中放入L谷氨酸1472G，01MOL，苯酐1482G，01MOL，甲苯300ML和三乙胺72ML，005MOL，配上回流分水器，搅拌加热回流7小时，冷却后50旋蒸除去溶剂，加入1NHCL40ML充分搅拌后再加入二氯甲烷60ML，搅拌析出大量固体，过滤，滤饼依次用水和二氯甲烷洗涤，真空干燥得中间体1白色固体N邻苯二甲酰L谷氨酸2187G，收率789。0037上述制备的中间体12187G，0079MOL放入250ML烧瓶中，再加入苯甲醇17G，0157MOL，丙酮50ML和对甲苯磺酸27G，00。
17、157MOL，加热回流3小时，冷却后旋蒸除去溶剂，加入二氯甲烷40ML搅拌2小时，滤除固体，固体再用二氯甲烷20ML洗涤，过滤，合并滤液用10碳酸氢钠溶液120ML萃取，充分搅拌后分液，水相用1N盐酸调至PH23，用乙酸乙酯60ML萃取，分出的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后旋蒸除去溶剂，得淡黄色粘稠液，冷冻逐渐固化为目标物，S21，3二氧代1，3二氢异吲哚2基戊二酸5苄酯2025G，收率698。0038中间体1的分析鉴定00391HNMRDMSOD6PPM1260BROAD，2H，785M，4H，476T，1H，232M，4H见图10040目标产物的分析鉴定0041HPLC纯度993见图20042光学纯度99用手性柱HPLC纯度0043LCMS3661M1；3681M100441HNMRCDCL3PPM870BROAD，1H，784M，2H，773M，2H，731M，5H，506S，2H，500M，1H，230280M，4H见图3说明书CN101993408ACN101993411A1/2页8图1图2说明书附图CN101993408ACN101993411A2/2页9图3说明书附图CN101993408A。