抑制生长因子如VEGF的作用的喹啉衍生物.pdf

抑制生长因子如VEGF的作用的喹啉衍生物
    本发明涉及喹啉衍生物、其制备方法、含有它们作为活性成分的药用组合物、用于治疗与血管发生和/或血管通透性增加有关疾病的方法以及它们在生产用于在对温血动物如人中产生抗血管发生和/或血管通透性降低作用的药物中的用途。

    正常的血管发生在包括胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能的几个部分的许多过程中发挥着重要的作用。不希望地或病理上的血管发生与下列疾病状态有关：包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌、类风湿性关节炎、粉瘤、Kaposi氏肉瘤和血管瘤(Fan等，1995,TrendsPharmacol.Sci.16:57-66；Folkman,1995,Nature Medicine 1:27-31)。据认为血管通透性的改变在正常的和病理生理学过程中都发挥作用(Cullinan-Bove等，1993,Endocrinology 133:829-837；Senger等，1993，Cancer and Metastasis Reviews,12:303-324)。已经证实了几种在体外的内皮细胞生长显示活性的多肽：包括酸性或碱性成纤维细胞生长因子(aFGF&bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。考虑到其受体的限制性表达，与FGFs的生长因子的活性比较，VEGF的生长因子的活性相对来说是针对内皮细胞。最近的证据表明VEGF是正常和病理血管发生(Jakeman等，1993,Endocrinology,133:848-859；Kolch等，1995，Breast Cancer Research and Treatment,36:139-155)以及血管通透性(Connolly等，1989,J.Biol.Chem.264:20017-20024)的重要的刺激物。通过用抗体掩蔽(sequestration)VEGF而引起的对VEGF的拮抗作用可抑制肿瘤的生长(Kim等，1993,Nature 362:841-844)。

    酪氨酸激酶受体(RTKs)在生化信号通过细胞质膜的传递中是重要的。这些跨膜分子特征为包括通过质膜中的片段与细胞内酪氨酸激酶域连接的细胞外配体结合域。配体与受体的结合导致对与酪氨酸激酶活性相关的受体的刺激，它使得受体和其它细胞内分子上的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化中的这些变化所引发的信号级联放大导致各种细胞应答。目前，至少19种通过氨基酸序列同源定义的不同RTK亚家族已经被鉴定。这些亚家族之一目前由fms样酪氨酸激酶受体、Flt或Flt1、含有插入域的激酶受体、KDR(也称为Flk-1)和另一fms-样酪氨酸激酶受体Flt4所构成。已经证明这些相关的RTKs中的二个，即Flt和KDR以高亲和性与VEGF结合(De Vries等，1992,Science255:989-991；Terman等，1992,Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187:1579-1586)。VEGF与这些以异源细胞表达的受体的结合与细胞的蛋白质的酪氨酸磷酸化状态的变化和钙通量相关。

    欧洲专利公开No.0326330公开了某些喹啉、喹唑啉和噌啉植物杀菌剂。据说其中的某些植物杀菌剂也具有杀昆虫和杀螨虫的活性。然而没有公开或任何建议上述所公开的任何化合物可以以任何目的应用于动物如人类。特别是，上述欧洲专利公开未涉及任何由生长因子如VEGF所介导的血管发生和/或血管通透性增加。

    本发明基于令人惊奇的发现，即某些喹啉类抑制VEGF的作用，其价值在于治疗与血管发生和/或血管通透性增加相关的疾病如癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、Kaposi氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫病、急性炎症和视网膜血管增生眼病。本发明的化合物对于VEGF受体酪氨酸激酶具有良好的活性，同时对于表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶也具有部分活性。而且，本发明的化合物对于VEGF受体酪氨酸激酶的效力显著高于对EGF受体酪氨酸激酶或FGF R1受体酪氨酸激酶的效力。由此已经测试的本发明的化合物对于VEGF受体酪氨酸激酶具有活性，使得它们可以以对VEGF受体酪氨酸激酶产生足够的抑制，而同时对于EGF受体酪氨酸激酶或FGF R1受体酪氨酸激酶无显著活性的量使用。

    根据本发明的一个方面提供式Ⅰ化合物及其盐在生产用于在对温血动物如人中产生抗血管发生和/或血管通透性降低作用药物中的用途：(Ⅰ)在式(Ⅰ)中：R2代表羟基、卤代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；n为0-5的整数；Z代表-O-、-NH-、-S-或-CH2-；G1代表苯基或含有1-3个选自O、S和N的杂原子的5-10元杂芳环或双环基团；Y1、Y2、Y3和Y4分别独立代表碳或氮，前提为Y1、Y2、Y3和Y4不都为氮；R1代表氟或氢；m为1-3的整数；R3代表氢、羟基、卤代、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-BR4R5(其中R4和R5可以相同或不同，分别代表氢或C1-3烷基)，或基团R6-X1-，其中X1代表-O-、-CH2-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、SO2-、-NR7CO-、-CONR8-、-SO2NR9、-NR10SO2-或-NR11-(其中R7、R8、R9、R10和R11分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R6选自下列16个基团之一：1)未取代或可以被一个或多个选自羟基、氟和氨基的基团取代的C1-5烷基；2)C1-5烷基X2COR12(其中X2代表-O-或-NR13-(其中R13代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R12代表-NR14R15-或-OR16-(其中R14、R15和16可以相同或不同，分别代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R17(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR18CO-、-CONR19-、-SO2NR20、-NR21SO2-或-NR22-(其中R18、R19、R20、R21和R22分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R17代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或具有一或二个独立选自O、S和N的杂原子的五或六元饱和杂环基，所述C1-3烷基可有一或二个选自氧代、羟基、卤代和C1-4烷氧基的取代基，并且所述环基可有一或二个选自氧代、羟基、卤代、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；    4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R23(其中X4和X5可以相同或不同，分别代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR24CO-、-CONR25-、-SO2NR26、-NR27SO2-或-NR28-(其中R24、R25、R26、R27和R28分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R23代表氢或C1-3烷基)；5)C1-5烷基R29(其中R29为具有一或二个独立选自O、S和N的杂原子的五或六元饱和杂环基，所述杂环基可具有一或二个选自氧代、羟基、卤代、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；6)(CH2)qX6R30(其中q为0-5的整数，X6代表一个直接键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR31CO-、-CONR32-、-SO2NR33-、-NR34SO2-或-NR35-(其中R31、R32、R33、R34和R35每一个分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R30为苯基、吡啶酮基或具有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元芳香杂环基，所述苯基、吡啶酮基或芳香杂环基可具有多至5个取代基，该取代基选自羟基、卤代、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4羟基烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、羧基、氰基、-CONR36R37-和-NR38COR39(其中R36、R37、R38和R39可以相同或不同，分别代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；7)C2-6链烯基R29(其中R29如此处所定义)；8)C2-6链炔基R29(其中R29如此处所定义)；9)X7R40(其中X7为-SO2-、-O-或-CONR41R42-(其中R41和R42可以相同或不同，分别代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R40代表C1-5烷基，它可以是未被取代的或是被选自羟基、氟代和氨基的一个或多个基团所取代)，前提是当X7为-SO2-时，X1为-O-，当X7为-O-时，X1为羰基，当X7为-CONR41R42-,X1为-O-或NR11(其中R41、R42和R11如此前所定义)；10)C2-6链烯基R30(其中R30如此前所定义)；11)C2-6链炔基R30(其中R30如此前所定义)；12)C2-6链烯基X8R30(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR43CO-、-CONR44-、-SO2NR45-、-NR46SO2-或-NR47-(其中R43、R44、R45、R46和R47分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R30如此前所定义)；13)C2-6链炔基X9R30(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR48CO-、-CONR49-、-SO2NR50-、-NR51SO2-或-NR52-(其中R48、R49、R50、R51和R52分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R30如此前所定义)；14)C1-3烷基X10C1-3烷基R30(其中X10代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR53CO-、-CONR54-、-SO2NR55、-NR56SO2-或-NR57-(其中R53、R54、R55、R56和R57分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R30如此前所定义)；15)R29(其中R29如此前所定义)；和16)C1-3烷基X10C1-3烷基R29(其中X10和R29如此前所定义)。在本发明的一个实施方案中，R2代表羟基、卤代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基，优选为羟基、卤代或C1-2烷基，特别优选为羟基或卤代。在本发明的另一个实施方案中，一个R2适当地为羟基，但优选一个R2取代基为间-羟基，并且另一个或多个分别选自卤代、甲基和甲氧基。在本发明的另一个实施方案中，带有(R2)n的苯基优选为式Ⅱ：(Ⅱ)其中：Ra代表氢、甲基、氟或氯，优选为氢、氟或氯，特别为氟；Rb代表氢、甲基、甲氧基、氰基、溴、氟或氯；Rc代表氢或羟基，特别为羟基；Rd代表氢、氟或氯，特别为氢或氟。优选在本发明的另一个实施方案中，二个R2取代基为卤代，另一个或多个分别选自卤代、羟基和甲基。本发明的一个具体方面，带有(R2)n的苯基为2-氟-5-羟基-4-甲基苯基、4-氯-2-氟-5-羟基苯基、4-溴-2-氟-5-羟基苯基、3-羟基-4-甲基苯基、3-羟基苯基或4-氯-2-氟苯基。更特别，带有(R2)n的苯基为2-氟-5-羟基-4-甲基苯基、4-氯-2-氟-5-羟基苯基或4-氯-2-氟苯基。优选n为1-3的整数，更优选为2或3。优选Z代表-O-或-NH-，但特别为-NH-。适当的G1代表苯基或含有1-3个氮原子的5-10元杂芳环或双环基。优选G1代表苯基或含有1-2个氮原子的5-10元杂芳环或双环基。更优选G1代表苯基。适当的Y1、Y2、Y3和Y4中的二个分别代表碳，二个分别代表氮，或Y1、Y2、Y3和Y4中只有一个代表氮，另外三个分别代表碳，或Y1、Y2、Y3和Y4分别代表碳。优选Y1、Y2、Y3和Y4中只有一个代表氮，另外三个分别代表碳，或Y1、Y2、Y3和Y4分别代表碳。更优选Y1、Y2、Y3和Y4分别代表碳。优选R1代表氢。优选m为1-2的整数。适当的X1代表-O-、-S-、-NR7CO-、-NR10SO2-或-NR11-(其中R7、R10和R11分别代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。优选X1代表-O-、-S-、-NR7CO-、-NR10SO2-(其中R7和R10分别代表氢或C1-2烷基)或NH。更优选X1代表-O-、-S-、-NR7CO-(其中R7代表氢或C1-2烷基)或NH。特别的X1代表-O-或-NR7CO-(其中R7代表氢或C1-2烷基)，更特别的为-O-或-NHCO-，尤其是-O-。适当的X2代表-O-或NR13(其中R13代表氢、C1-3烷基或C1-2烷氧基乙基)。适当的X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR18CO-、-NR21SO2-或-NR22-(其中R18、R21和R22分别代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。优选X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR22-(其中R22代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。更优选X3代表-O-或-NR22-(其中R22分别代表氢或C1-2烷基)。适当的X4和X5可以相同或不同，分别代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR28-(其中R28代表氢、C1-3烷基或C1-2烷氧基乙基)。优选X4和X5可以相同或不同，分别代表-O-、-S-或-NR28-(其中R28代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。更优选X4和X5可以相同或不同，分别代表-O-或-NH-。适当的X6代表一直接键、-O-、-S-、NR34SO2或-NR35-(其中R35代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。优选X6代表一直接键、-O-或-NR35-(其中R35代表氢或C1-2烷基)。更优选X6代表一直接键。优选X7代表SO2或-CONR41R42-，前提是当X7为-SO2-,X1为-O-，当X7为-CONR41R42-,X1为-O-或NR11(其中R41、R42和R11如此前所定义)。适当的X8代表-O-、-S-或-NR47-(其中R47代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。优选X8代表-O-或-NR47-(其中R47代表氢或C1-2烷基)。适当的X9代表-O-、-S-或-NR52-(其中R52代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。优选X9代表-O-或-NR52-(其中R52代表氢或C1-2烷基)。适当的X10代表-O-、-S-或-NR57-(其中R57代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。优选X10代表-O-或-NR57-(其中R57代表氢或C1-2烷基)。R29优选为吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代或硫代吗啉代，上述基团可以带有一个或二个选自氧代、羟基、卤代、C1-2烷基、C1-2烷氧基烷基、C1-2烷氧基的取代基。R30为5或6元芳杂环基，优选它具有1或2个选自O、N和S的杂原子，更优选其中一个为N，并且它可以如此前所定义的被取代。R30特别为苯基、吡啶酮、哌啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基或哒嗪基，上述基团可以如此前定义被取代，更特别为苯基、吡啶酮、哌啶基、咪唑基、噻唑基或三唑基，尤其为苯基、吡啶基、噻唑基、咪唑基或三唑基，上述基团可以如此前定义被取代。在本发明的一个实施方案中，R30代表吡啶酮、苯基或具有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元芳杂环基，上述基团优选带有多至二个取代基，更优选多至一个取代基，并选自此前所定义的取代基。在R30的定义中，适当的取代基选自卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基和氰基，更适当的取代基选自氯、氟、甲基和乙基。适当的R3代表卤代、氰基、硝基、三氟甲基或R6-X1-基团(其中R6和X1如此前所定义)。优选R3代表氯代、氰基、硝基、三氟甲基或R6-X1-基团(其中R6和X1如此前所定义)。适当的R6选自下列十六种基团之一：1)未取代或被一个或多个氟原子取代的C1-5烷基或未取代或被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代的C2-5烷基；2)C2-3烷基X2COR12，(其中X2如此前所定义，R12代表-NR14R15或-OR16-(其中R14、R15和16可以相同或不同，分别代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)；3)C2-4烷基X3R17(其中X3如此前所定义，R17代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或具有一或二个独立选自O、S和N的杂原子的五或六元饱和杂环基，所述C1-3烷基可有一或二个选自氧代、羟基、卤代和C1-3烷氧基的取代基，并且所述环基可有一或二个选自氧代、羟基、卤代、C1-3烷基、C1-3羟基烷基和C1-3烷氧基的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R23(其中X4和X5如此前所定义，R23代表氢或C1-3烷基)；5)C1-5烷基R58(其中R58为具有一或二个独立选自O、S和N的杂原子的五或六元饱和杂环基，该杂环基通过碳原子与C1-5烷基相连接，并且该杂环基可具有一或二个选自氧代、羟基、卤代、C1-3烷基、C1-3羟基烷基和C1-3烷氧基的取代基)；或C2-5烷基R59(其中R59为具有一或二个杂原子(其中一个为N，另一个独立选自O、S和N)的五或六元饱和杂环基，该杂环基通过氮原子与C2-5烷基相连接，并且该杂环基可具有一或二个选自氧代、羟基、卤代、C1-3烷基、C1-3羟基烷基和C1-3烷氧基的取代基)；6)(CH2)qX6R30(其中X6如此前所定义，如果X6为一直接键，q为0-4的整数，如果X6不是一直接键，q为0、2或3；并且R30为苯基、吡啶酮基或具有1-3个选自O、N和S的杂原子(优选其中一个为N)的5或6元芳香杂环基，所述苯基、吡啶酮基或芳香杂环基可以如此前定义被取代，适当的被如此前定义的多至二个取代基所取代，更优选用选自如此前所定义的取代基中的一个取代基所取代)；7)C4-5链烯基R60(其中R60代表如此前所定义的R58或R59)；8)C4-5链炔基R60(其中R60代表如此前所定义的R58或R59)；9)X7R40(其中X7如此前所定义，和R40代表C1-3烷基，它可以是未被取代的或是被选自羟基、氟代和氨基的一个或多个基团所取代)10)C3-5链烯基R30(其中R30如此前所定义)；11)C3-5链炔基R30(其中R30如此前所定义)；12)C4-5链烯基X8R30(其中X8和R30如此前所定义)；13)C4-5链炔基X9R30(其中X9和R30如此前所定义)；14)C1-3烷基X10C1-3烷基R30(其中X10和R30如此前所定义)；15)R29(其中R29如此前所定义)；和16)C1-3烷基X11C1-3烷基R29(其中X11和R29如此前所定义)。适当的R6选自下列十一种基团之一：1)未取代或被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基或未取代或被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代的C2-4烷基；2)C2-3烷基X2COR12，(其中X2如此前所定义，R12代表-NR14R15或-OR16-(其中R14、R15和16可以相同或不同，分别代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)；3)C2-3烷基X3R17(其中X3如此前所定义，R17为选自C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基和哌啶基的基团，上述基团通过碳原子与X3相连，所述C1-3烷基可有一或二个选自氧代、羟基、卤代和C1-2烷氧基的取代基，并且所述环戊基、环己基、吡咯烷基或哌啶基可有一个选自氧代、羟基、卤代、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R23(其中X4和X5如此前所定义)，R23代表氢或C1-2烷基)；5)C1-4烷基R58(其中R58为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧六环-2-基、1,3-二硫戊环-2-基和1,3-二噻烷-2-基的基团，上述基团通过碳原子与C1-4烷基相连，并且该基团可以具有一个或二个选自氧代、羟基、卤代、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)或C2-4烷基R59(其中R59为选自吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基的基团，上述基团可具有一个或二个选自氧代、羟基、卤代、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)；和6)(CH2)qX6R30(其中X6如此前所定义，如果X6为一直接键，q为1-3的整数，如果X6不是一直接键，q为2或3；并且R30为苯基、吡啶酮基或具有1-2个选自O、N和S的杂原子(优选其中一个为N)的5或6元芳香杂环基，所述苯基、吡啶酮基或芳香杂环基可以如此前定义被取代，优选被一个选自下列基团的取代基所取代：羟基、卤代、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2羟基烷基、C1-2羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR36R37和-NR38COR39-(其中R36、R37、R38和R39可以相同或不同，分别代表氢或C1-2烷基))；7)C4-5链烯基R60(其中R60如此前所定义)；8)C4-5链炔基R60(其中R60如此前所定义)；9)C1-3烷基X10C1-3烷基R30(其中X10和R30如此前所定义)；10)R29(其中R29如此前所定义)；和11)C1-3烷基X11C1-3烷基R29(其中X11和R29如此前所定义)。优选R6选自下列九种基团之一：1)未取代或被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基，或未取代或被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代的C2-3烷基；2)2-(3,3-二甲基脲基)乙基、3-(3,3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N,N-二甲基氨甲酰基氧基)乙基、3-(N,N-二甲基氨甲酰基氧基)丙基、2-(N-甲基氨甲酰基氧基)乙基、3-(N-甲基氨甲酰基氧基)丙基、2-(氨甲酰基氧基)乙基、3-(氨甲酰基氧基)丙基；3)C2-3烷基X3R17(其中X3如此前所定义，R17为选自C1-2烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基和哌啶基的基团，上述基团通过碳原子与X3相连，所述C1-2烷基可有一或二个选自氧代、羟基、卤代和C1-2烷氧基的取代基，并且所述环戊基、环己基、吡咯烷基或哌啶基可有一个选自氧代、羟基、卤代、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R23(其中X4和X5如此前所定义)，R23代表氢或C1-2烷基)；5)C1-2烷基R58(其中R58选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧六环-2-基、1,3-二硫戊环-2-基和1,3-二噻烷-2-基，上述基团通过碳原子与C1-2烷基相连，并且该基团可以具有一个选自氧代、羟基、卤代、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)或C2-3烷基R59(其中R59选自吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基和吡咯烷-1-基，上述基团具有一个或二个选自氧代、羟基、卤代、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)；    6)(CH2)qX6R30(其中X6如此前所定义，如果X6为一直接键，q为1-3的整数，如果X6不是一直接键，q为2或3；并且R30为选自苯基、吡啶酮基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和哒嗪基的基团，优选选自苯基、吡啶酮基、吡啶基、咪唑基、噻唑基和三唑基，上述基团可以被一个选自下列基团的取代基所取代：羟基、卤代、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2羟基烷基、C1-2羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR36R37和-NR38COR39(其中R36、R37、R38和R39如此前所定义)；7)C1-3烷基X10C1-3烷基R30(其中X10和R30如此前所定义)；8)R29(其中R29如此前所定义)；和9)C1-3烷基X11C1-3烷基R29(其中X11和R29如此前所定义)。更优选R6代表2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基，1-甲基咪唑2-基甲基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-吗啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、2-(4-氧吗啉代)乙基、3-(4-氧吗啉代)丙基、2-(4-氧代-1,4-二氢-1-吡啶基)乙基、3-(4-氧代-1,4-二氢-1-吡啶基)丙基、甲基、乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-(N,N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、(1,3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基、2-(1,2,4-三唑-4-基)乙基、3-(1,2,4-三唑-1-基)丙基、3-(1,2,4-三唑-4-基)丙基、2-(4-吡啶氧基)乙基、3-(4-吡啶氧基)丙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、3-(4-吡啶基氨基)丙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、2-(5-甲基-1,2,4-三唑-1-基)乙基、3-(5-甲基-1,2,4-三唑-1-基)丙基、吗啉代、N-甲基哌嗪基、哌嗪基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基、3-(N,N-二甲基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(1,2,3-三唑-1-基)乙基、2-(1,2,3-三唑-2-基)乙基、3-(咪唑-1-基)丙基、3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基、3-(1,2,3-三唑-2-基)丙基、2-硫代吗啉代乙基、3-硫代吗啉代丙基、2-(1,1-二氧硫代吗啉代)乙基、3-(1,1-二氧硫代吗啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚磺酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、苄基、2-氨磺酰基乙基或2-(甲基磺酰基)乙基。

    优选R6代表甲基、乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(N,N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基、3-(N,N-二甲基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(1,3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(2-羟乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(2-羟乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(1,2,3-三唑-1-基)乙基、2-(1,2,3-三唑-2-基)乙基、2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基、2-(1,2,4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-(3-吡啶基)丙基、苄基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基或2-(4-氧代-1,4-二氢-1-吡啶基)乙基。

    更优选R6代表甲基、乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(N,N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基、3-(N,N-二甲基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(1,3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(2-羟乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(2-羟乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(1,2,3-三唑-1-基)乙基、2-(1,2,3-三唑-2-基)乙基、2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基、2-(1,2,4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、苄基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基或2-(4-氧代-1,4-二氢-1-吡啶基)乙基。

    优选R3与Y2或Y3连接。

    更优选Y2为碳并具有不是R6-X1的R3取代基，Y3为碳并具有不是R6-X1的R3取代基。

    根据本发明的一个方面提供式Ⅰa化合物及其盐在生产对温血动物如人中产生抗血管发生和/或血管通透性降低作用的药物中的用途：(Ⅰa)其中：R2、R3、m和n如上述所定义；Za代表-O-或-NH-；G1a代表苯基或1H-吲唑-6-基；和Y1a和Y4a分别独立代表C-H或N,Y2a和Y3a分别独立代表碳或氮，前提为Y1a、Y2a、Y3a和Y4a中的不多于二个同时为氮。

    根据本发明的一个方面提供用作药物的式Ⅰb化合物及其盐：(Ⅰb)其中：R2、R3、m和n如上述所定义；Zb代表-O-或-NH-；G1b代表苯基或1H-吲唑-6-基；Y4b代表C-H或N；R1b代表氟或氢；和R5b代表氢、羟基、甲氧基、氨基、硝基和卤代。

    根据本发明的一个方面提供用作药物的式Ⅰc化合物及其盐：(Ⅰc)其中：G1c代表苯基，另外G1c可以为1H-吲唑-6-基；Y4c代表C-H，另外Y4c可以为N；Rfc代表氢，另外Rfc可以为氟；R2c代表氢、卤代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰基氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；nc为1-5的整数，并且另外nc可以为0；Zc代表-O-、-NH-、-S-或-CH2-；R1c代表氢、羟基、甲氧基、氨基、硝基或卤代；R3c代表氢、羟基、卤代、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或-NR6cR7c(其中R6c和R7c可以相同或不同，分别代表氢或C1-3烷基)，并且另外R3c可以为R5c-X1c-的任何值(其中R5c和X1c如此后所定义)；R4c代表氢、羟基、卤代、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR8cR9c(其中R8c和R9c可以相同或不同，分别代表氢或C1-3烷基)或R5c-X1c-基团，其中X1c代表-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR10cCO-、-CONRR11c-、-SO2NR12c-、-NR13cSO2-或-NR14c-(其中R10c、R11c、R12c、R13c和R14c分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，另外X1c代表-OCO-，和R5c选自下列八种基团中之一：1)未取代或被一个或多个选自羟基、氟和氨基的基团取代的C1-5烷基；2)C1-5烷基X2cCOR15c(其中X2c代表-O-或-NR16c-(其中R16c代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R15c代表-NR17cR18c-或-OR19c-(其中R17c、R18c和19c可以相同或不同，分别代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3cR20c(其中X3c代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR21cCO-、-CONR22c-、-SO2NR23c、-NR24cSO2-或-NR25c-(其中R21c R22c、R23c、R24c和R25c每一个分别代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R20c代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或具有一或二个独立选自O、S和N的杂原子的五或六元饱和杂环基，所述C1-3烷基可具有一或二个选自氧代、羟基、卤代和C1-4烷氧基的取代基，并且所述环基可具有一或二个选自氧代、羟基、卤代、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；4)C1-5烷基X4cC1-5烷基X5cR26c(其中X4c和X5c可以相同或不同，分别代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR27cCO-、-CONR28c-、-SO2NR29c-、-NR30cSO2-或-NR31c-(其中R27c、R28c、R29c、R30c和R31c每一个分别代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R26c代表氢或C1-3烷基)；5)C1-5烷基R32c(其中R32c为具有一或二个独立选自O、S和N的杂原子的五或六元饱和杂环基，所述杂环基可具有一或二个选自氧代、羟基、卤代、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；6)(CH2)qcX6cR33c(其中qc为O-5的整数，X6c代表一个直接键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34cCO-、-CONR35c-、-SO2NR36c-、-NR37cSO2-或-NR38c-(其中R34c、R35c、R36c、R37c和R38c每一个分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R33c为苯基、吡啶酮基或具有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元芳香杂环基，所述苯基、吡啶酮基或芳香杂环基可具有多至5个取代基，该取代基选自羟基、卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR39cR40c和-NR41cCOR42c(其中R39c、R40c、R41c和R42c可以相同或不同，分别代表氢或C1-4烷基))；7)C2-6链烯基R32c(其中R32c如此前所定义)；和8)C2-6链炔基R32c(其中R32c如此前所定义)。优选本发明涉及Ⅰc化合物应用于治疗与血管发生和/或血管通透性增加相关的疾病状态。在本发明的一个实施方案中，R32c代表羟基、卤代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基，优选为羟基、卤代或C1-2烷基，特别为羟基或卤代。在本发明的另一个实施方案中，一个R2c适当的为羟基，但优选一个R2c取代基为间-羟基，另外一个或多个分别选自卤代、甲基或甲氧基。在本发明的另一个实施方案中，带有(R2c)nc的苯基优选为式Ⅱc：(Ⅱc)其中：Rac代表氢、甲基、氟或氯，优选为氢、氟或氯，特别为氟；Rbc代表氢、甲基、甲氧基、溴、氟或氯，另外Rbc可以为氰基；Rcc代表氢或羟基，特别为羟基；Rdc代表氢、氟或氯，特别为氢或氟。优选在本发明的另一个实施方案中，二个R2C取代基为卤代，另一个或多个分别选自卤代、羟基和甲基。在本发明的一个具体方面，带有(R2c)nc的苯基为2-氟-5-羟基-4-甲基苯基、4-氯-2-氟-5-羟基苯基或4-氯-2-氟苯基，和另外的带有(R2c)nc的苯基为3-羟基-4-甲基苯基、3-羟基苯基和4-溴-2-氟-5-羟基苯基。优选nc为1-3的整数，更优选nc为2或3。优选Zc代表-O-或-NH-，但特别为-NH-。优选R1c代表氢、氨基、硝基或卤代，但特别为氢。适当的R3c代表氢、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或氨基，另外的适当的R3c为甲氧基羰基、3-吗啉代丙氧基和3-吗啉代丙基氨甲酰基。优选R3c代表氢、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，另外的优选R3c为甲氧基羰基、3-吗啉代丙氧基和3-吗啉代丙基氨甲酰基；更优选R3c代表氢、氰基、硝基、三氟甲基、羟基、甲基或甲氧基，另外的更优选R3c为甲氧基羰基；特别的R3c代表氰基或甲氧基。优选Rfc为氢。优选G1c为苯基。优选Y4c为C-H。适当的R4c代表卤代、氰基、硝基、三氟甲基或R5c-X1c-基团(其中R5c和X1c如此前所定义)。适当的R4c代表氰基、硝基、三氟甲基或R5c-X1c-基团(其中R5c和X1c如此前所定义)。优选R4c代表R5c-X1c-基团(其中R5c和X1c如此前所定义)。适当的X1c代表-O-、-S-、-NR10cCO-、-NR13cSO2-或-NR14c-(其中R10c、R13c和R14c每一个分别独立代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。优选X1c代表-O-、-S-、-NR10cCO-或-NR13cSO2-(其中R10c和R13c每一个分别代表氢和C1-2烷基)。更优选X1c代表-O-或-NHCO-，特别为-O-。适当的X3c代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR21cCO-、-NR24cSO2-或-NR25c-(其中R21c、R24c和R25c每一个分别代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。优选X3c代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR25c-(其中R25c代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。更优选X3c代表-O-或-NR25c-(其中R25c代表氢或C1-2烷基)。适当的X4c和X5c可以相同或不同，分别代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR31c-(其中R31c代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。优选X4c和X5c可以相同或不同，分别代表-O-、-S-或-NR31c-(其中R31c代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。适当的X6c代表一个直接键、-O-、-S-或-NR38c-(其中R38代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)，另外一个适当的X6c为-NR37cSO2-。优选X6c代表一个直接键、-O-或-NR38c-(其中R38c代表氢或C1-2烷基)。适当的X5c选自下列八种基团之一：1)未取代或被一个或多个氟原子取代的C1-5烷基，或未取代或被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代的C2-5烷基；2)C2-3烷基X2cCOR15c(其中X2c如此前所定义，并且R15c代表-NR17cR18c或-OR19c-(其中R17c、R18c和19c可以相同或不同，分别代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基))；3)C2-4烷基X3cR20c(其中X3c如此前所定义，和R20c代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或具有一或二个独立选自O、S和N的杂原子的五或六元饱和杂环基，所述C1-3烷基可具有一或二个选自氧代、羟基、卤代和C1-3烷氧基的取代基，并且所述环基可具有一或二个选自氧代、羟基、卤代、C1-3烷基、C1-3羟基烷基和C1-3烷氧基的取代基)；4)C2-3烷基X4cC2-3烷基X5cR26c(其中X4c和X5c如此前所定义，和R26c代表氢或C1-3烷基)；5)C1-5烷基R43c(其中R43c为具有一或二个独立选自O、S和N的杂原子的五或六元饱和杂环基，该杂环基通过碳原子与C1-5烷基相连，所述杂环基可具有一或二个选自氧代、羟基、卤代、C1-3烷基、C1-3羟基烷基和C1-3烷氧基的取代基)，或C2-5烷基R44c(其中R44c为具有一或二个杂原子(其中一个为N，另一个独立选自O、S和N)的五或六元饱和杂环基，该杂环基通过氮原子与C2-5烷基相连，所述杂环基可具有一或二个选自氧代、羟基、卤代、C1-3烷基、C1-3羟基烷基和C1-3烷氧基的取代基)；6)(CH2)qcX6cR33c(X6c如此前所定义，当X6c为一个直接键时，qc为0-4的整数，当X6c不是一个直接键时，q为0、2或3；和R33c为苯基、吡啶酮基或具有1-3个选自O、N或S的杂原子(优选其中一个为N)的5或6元芳香杂环基，所述苯基、吡啶酮基或芳香杂环基可以如此前定义被取代，优选被如此前定义的多至2个取代基所取代，更优选被选自如此前定义的取代基的一个取代基所取代)；7)C4-5链烯基R45c(其中R45c代表如此前所定义的R43c或R44c)；和8)C4-5链炔基R45c(其中R45c代表如此前所定义的R43c或R44c)；适当的R5c选自下列八种基团之一：1)未取代或被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基，或未取代或被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代的C2-4烷基；2)C2-3烷基X2cCOR15c(其中X2c如此前所定义，并且R15c代表-NR17cR18c或-OR19c-(其中R17c、R18c和19c可以相同或不同，分别代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基))；3)C2-3烷基X3cR20c，(其中X3c如此前所定义，R20c为选自C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基和哌啶基的基团，上述基团通过碳原子与X3c相连，所述C1-3烷基可具有一或二个选自氧代、羟基、卤代和C1-2烷氧基的取代基，并且所述环戊基、环己基、吡咯烷基或哌啶基可具有一个选自氧代、羟基、卤代、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)；4)C2-3烷基X4cC2-3烷基X5cR26c(其中X4c和X5c如此前所定义)，和R26c代表氢或C1-2烷基)；5)C1-4烷基R43c(其中R43c为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧六环-2-基、1,3-二硫戊环-2-基和1,3-二噻烷-2-基的基团，该基团通过碳原子与C1-4烷基相连，所述基团可具有一或二个选自氧代、羟基、卤代、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)，或C2-4烷基R44c(其中R44c为选自吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基的基团，上述基团可具有一或二个选自氧代、羟基、卤代、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)；6)(CH2)qcX6cR33c(其中X6c如此前所定义，当X6c为一个直接键时，qc为1-3的整数，当X6c不是一个直接键时，qc为2或3；和R33c为苯基、吡啶酮基或具有1-2个选自O、N和S的杂原子(优选其中一个为N)的5或6元芳香杂环基，所述苯基、吡啶酮基或芳香杂环基可以如此前定义被取代，优选被选自下列的一个取代基所取代：羟基、卤代、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2羟基烷基、C1-2羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR39cR40c和-NR41cCOR42c(其中R39c、R40c、R41c和R42c可以相同或不同，分别代表氢或C1-2烷基))。7)C4-5链烯基R45c(其中R45c如此前所定义)；和8)C4-5链炔基R45c(其中R45c如此前所定义)；优选X5c选自下列六种基团之一：1)未取代或被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基，或未取代或被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代的C2-3烷基；2)2-(3,3-二甲基脲基)乙基、3-(3,3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N,N-二甲基氨甲酰基氧基)乙基、3-(N,N-二甲基氨甲酰基氧基)丙基、2-(N-甲基氨甲酰基氧基)乙基、3-(N-甲基氨甲酰基氧基)丙基、2-(氨甲酰基氧基)乙基、3-(氨甲酰基氧基)丙基；3)C2-3烷基X3cR20c(其中X3c如此前所定义，R20c选自C1-2烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基和哌啶基，上述基团通过碳原子与X3c相连，所述C1-2烷基可有一或二个选自羟基、卤代和C1-2烷氧基以及氧代的取代基，并且所述环戊基、环己基、吡咯烷基或哌啶基可有一个选自氧代、羟基、卤代、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)；4)C2-3烷基X4cC2-3烷基X5cR26c(其中X4c和X5c如此前所定义)，R26c代表氢或C1-2烷基)；5)C1-2烷基R43c(其中R43c为选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧六环-2-基、1,3-二硫戊环-2-基和1,3-二噻烷-2-基的基团，上述基团通过碳原子与C1-2烷基相连，并且该基团可以具有一个选自氧代、羟基、卤代、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)或C2-3烷基R44c(其中R44c为选自吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基和吡咯烷-1-基的基团，上述基团具有一个或二个选自氧代、羟基、卤代、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)；和6)(CH2)qcX6cR33c(其中X6c如此前所定义，如果X6为一直接键，qc为1-3的整数，如果X6不是一直接键，qc为2或3；并且R33c为选自苯基、吡啶酮基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和哒嗪基的基团，优选选自苯基、吡啶酮基、吡啶基、咪唑基、噻唑基和三唑基，上述基团可以被一个选自下列基团的取代基所取代：羟基、卤代、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2羟基烷基、C1-2羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR39cR40c和NR41cCOR42c(其中R39c、R40c、R41c和R42c如此前所定义)。更优选R5c代表甲基、乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(N,N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基、3-(N,N-二甲基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(1,3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(2-羟乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(2-羟乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(1,2,3-三唑-1-基)乙基、2-(1,2,3-三唑-2-基)乙基、2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基、2-(1,2,4-三唑-4-基)乙基、 4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、苄基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基或2-(4-氧代-1,4-二氢-1-吡啶基)乙基，另外更优选R5c为3-(吡啶基)丙基、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、2-(4-氧吗啉代)乙基、3-(4-氧吗啉代)丙基、3-(4-氧代-1,4-二氢-1-吡啶基)丙基、3-(1,2,4-三唑-1-基)丙基、3-(1,2,4-三唑-4-基)丙基、3-(4-吡啶基氧基)丙基、3-(4-吡啶基氨基)丙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、2-(5-甲基-1,2,4-三唑-1-基)乙基、3-(5-甲基-1,2,4-三唑-1-基)丙基、3-(咪唑-1-基)丙基、3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基、3-(1,2,3-三唑-2-基)丙基、2-硫代吗啉代乙基、3-硫代吗啉代丙基、2-(1,1-二氧硫代吗啉代)乙基、3-(1,1-二氧硫代吗啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚磺酰基)丙基和3-(甲基磺酰基)丙基。

    特别优选R5c代表甲基、乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(N,N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基、3-(N,N-二甲基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(1,3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(2-羟乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(2-羟乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(1,2,3-三唑-1-基)乙基、2-(1,2,3-三唑-2-基)乙基、2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基、2-(1,2,4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、苄基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基或2-(4-氧代-1,4-二氢-1-吡啶基)乙基，另外的R5c为3-(3-吡啶基)丙基。

    更特别优选R5c代表甲基、乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(N,N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基、3-(N,N-二甲基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(1,3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(2-羟乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(2-羟乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(1,2,3-三唑-1-基)乙基、2-(1,2,3-三唑-2-基)乙基、2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基、2-(1,2,4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、苄基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基或2-(4-氧代-1,4-二氢-1-吡啶基)乙基。

    本发明也提供式Ⅰd化合物及其盐：(Ⅰd)(其中Rfc、R1c、R2c、R3c、R4c、Y4c、G1c和nc如上述所定义，前提为当R4c为氯时，至少一个R2c为羟基)。

    因此，当R4c为氯时，Ⅱd部分(Ⅱd)可以代表此前式Ⅰ中所定义的R2c和nc的定义范围内的任何取代的苯基，前提为所述苯基部分至少具有一个羟基取代基。

    最好R4c不是氯，优选不是卤代，特别优选不是氢、卤代或C1-3烷基。

    优选R4c为R5c-X1c-基团，其中R5c和X1c与上述定义相同，前提为R5c不是未取代的C1-5烷基，并且不是被一个或多个氟原子取代的C1-5烷基。

    优选的化合物为下列化合物及其盐，特别是其盐酸盐：4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉，4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉，6,7-二甲氧基-4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)喹啉，4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-([1,2,4]-三唑-1-基)乙氧基)喹啉，4-(4-溴-2-氟-5-羟基苯胺基)-7-氯喹啉，7-氯-4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)喹啉，6,7-二甲氧基-4-(3-羟基苯胺基)喹啉，4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉，4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-6-甲氧基喹啉，4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹啉，    7-苄氧基-4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹啉和4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(N-[3-吗啉代丙基]氨基甲酰基)喹啉。

    更优选的化合物为下列化合物化合物及其盐，特别是其盐酸盐：4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-甲氧基羰基喹啉，4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉，6,7-二甲氧基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯氧基)喹啉，4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉，6,7-二甲氧基-3-氟-4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)喹啉，4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-7-乙氧基-6-甲氧基喹啉，4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(3-吡啶基)丙氧基)喹啉，6,7-二甲氧基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)喹啉，4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)喹啉，4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉，4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉，4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉，4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉，4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉，4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉，4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹啉，4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基喹啉，7-氯-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)喹啉和4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹啉。

    特别优选的化合物为下列化合物及其盐，特别是其盐酸盐：6-氰基-4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉，4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹啉，7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基喹啉，6-氰基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉，7-苄氧基-4-(4-溴-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基喹啉，4-(4-溴-2-氟-5-羟基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹啉，4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基咪唑-2-基甲氧基)喹啉，4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉，4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-氰基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉，4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉和4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉。

    本发明优选的化合物的特别的方面为下列化合物及其盐，特别是其盐酸盐：6-氰基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉，4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹啉，4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉，6-氰基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉，4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉，7-苄氧基-4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹啉，4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉，4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉。

    为避免疑问起见，可以理解在本说明书中描述为与“上述定义”相同的基团包括第一次出现的和其最广泛的定义以及该基团的每个和所有优选的定义。例如，在式Ⅰ化合物中，n定义为0-5的整数，但是n优选为1-3的整数、更优选2或3。因此，在本说明书中参照n时，与“上述定义”相同可以理解为不仅参照n的最广泛的定义，而且参照n的优选的定义。

    在本说明书中，除特别指明外，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但对于单独的烷基如“丙基”仅仅指直链烷基。类似的约定也适用于其它的术语。除特别指明外，“烷基”最好指1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的链。除特别指明外，在此所用术语“烷氧基”包括“烷基”-O-基团，其中“烷基”与上述定义相同。除特别指明外，在此所用术语“芳基”包括C6-10芳基，其中(如果需要)它可以带有一个或多个选自卤代、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基和氰基的取代基(其中烷基和烷氧基与上述定义相同)。除特别指明外，在此所用术语“芳氧基”包括“芳基”-O-基团，其中“芳基”与上述定义相同。在此所用术语“磺酰氧基”指烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，其中“烷基”和“芳基”与上述定义相同。除特别指明外，在此所用术语“链烷酰基”包括烷基C=O基团，其中“烷基”与上述定义相同，例如乙酰基指CH3C=O。除特别指明外，在本说明书中术语“链烯基”包括直链和支链链烯基，但是对于单独的链烯基如2-丁烯基而言仅仅特指直链的。除特别指明外，术语“链烯基”最好指2-6个碳原子、优选4-5个碳原子的链。除特别指明外，在本说明书中术语“链炔基”包括直链和支链的链炔基，但是对于单独的链炔基如2-丁炔基而言仅仅特指直链的。除特别指明外，术语“链炔基”最好指2-6个碳原子、优选4-5个碳原子的链。

    在本发明中，可以理解式Ⅰ化合物或其盐可以显示互变异构现象，在本说明书中画出的结构式仅仅代表一个可能的互变异构形式。可以理解，本发明包括显示VEGF受体酪氨酸激酶活性的任何互变异构形式，而不仅仅局限于所画出的结构式的任何一个互变异构形式。

    也可以理解部分式Ⅰ化合物和其盐可以以溶剂化形式以及非溶剂化形式存在，如以水合物形式存在。可以理解本发明包括所有此类显示VEGF受体酪氨酸激酶活性的溶剂化形式。

    为避免疑问起见，可以理解当X1为如式-NR7CO-的基团时，是氮原子上带有与杂环/喹啉环连接的R7基团，羰基(CO)连接于R6上；而当X1为如式-CONR8-的基团时，是羰基(CO)与杂环/喹啉环连接，带有R8基团的氮原子与R6连接。类似的约定适用于另外两个原子X1连接基团，如-NR10SO2-和-SO2NR9-。当X1为-NR11-时，是氮原子上带有与杂环/喹啉环和R6连接的R11基团。当X1为-OCO-时，是羰基与杂环/喹啉环连接，氧基与R6连接。类似的约定适用于基团X2-10。进一步可以理解，当X2代表-NR13-，R13为C1-3烷氧基C2-3烷基时，是C2-3烷基部分与X2的氮原子连接，类似的约定适用于其它基团。

    为避免疑问起见，可以理解当R30带有C1-4氨基烷基取代基时，是C1-4烷基部分与R30连接，而当R30带有C1-4烷基氨基取代基时，是氨基部分与R30连接，类似的约定适用于其它基团。

    本发明涉及上述定义的式Ⅰ化合物及其盐的用途。用于药用组合物中的盐为药学上可接受的盐，但也可以用其它的盐制备式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐。本发明的药学上可接受的盐包括如上述定义的式Ⅰ化合物的酸加成盐，这些化合物具有足够的碱性可以形成此类盐。此类酸加成盐包括例如与无机酸或有机酸(提供药学上可接受的阴离子)形成的盐，例如与氢卤酸(特别是盐酸或氢溴酸)或与硫酸或磷酸或与三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的盐。此外，当式Ⅰ化合物具有足够的酸性时，可以与提供药学上可接受的阳离子的无机或有机碱形成药学上可接受的盐。与无机或有机碱形成的此类盐包括如碱金属盐，像钠盐或钾盐，碱土金属盐像钙盐或镁盐，铵盐或如与甲胺、二甲胺、三乙胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。

    式Ⅰd化合物或其盐和本发明的其它化合物(如此后所定义)通过已知的适用于制备化学相关的化合物的方法制备。该方法包括，例如，那些阐明于欧洲专利申请公开号0326330和美国专利申请公开号3936461中的方法。此类方法被提供作为本发明的另外特征并如此后所述。必需的原料可以通过标准的有机化学方法获得。该原料的制备阐述于所附的非限制实施例中。可选择的、必需的原料可通过那些阐述于有机化学家日常操作技术中的相似方法获得。所以下列方法(a)-(f)和(ⅰ)-(ⅵ)组成了本发明的另外的特征。式Ⅰ化合物的合成(a)通过将式Ⅲ化合物：(Ⅲ)(其中R1、R3、Y1、Y2、Y3、Y4和m如上述所定义，L1为可置换部分)与式Ⅳ化合物：(Ⅳ)(其中G1、R2和n如上述所定义)反应，从而得到式Ⅰ化合物及其盐。方便的可置换基团L1为如卤代、烷氧基(优选C1-4烷氧基)、芳氧基或磺酰氧基或烷硫基，像氯、溴、甲氧基、苯氧基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基或甲硫基。

    该反应最好在酸或碱的存在下进行。此类酸如无水无机酸像盐酸。此类碱如有机胺像吡啶、2,6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或像碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。另外此类碱为如碱金属氢化物像氢化钠，或碱金属或碱土金属氨化物，像氨化钠或双(三甲基硅烷基)氨化钠。该反应优选在惰性溶剂或稀释剂如醇或酯像甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯，卤代溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1,4-二氧六环，芳香烃溶剂如甲苯或偶极非质子传递溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜存在下进行。该反应在温度如10-150℃范围、优选在40-120℃范围内进行比较有利。

    由该方法可以以游离碱形式获得本发明化合物，或者可以以与式H-L1(其中L1与上述定义相同)的酸形成的盐的形式获得。当需要由盐获得游离碱时，可以根据常规方法用上述定义的碱处理该盐。

    (b)当式Ⅱ基团：(Ⅱ)(其中Ra、Rb、Rc和Rd与上述定义相同)代表带有一个或多个羟基的苯基时，式Ⅰ化合物及其盐可以通过将式Ⅴ化合物去保护而制备：(Ⅴ)(其中n、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、m和Z如上述所定义，P代表酚羟基保护基团，p1为等于保护羟基的数目的1-5的整数，n-p1等于为未被保护羟基的R2取代基的数目)。酚羟基保护基团P的选择是有机化学家所熟知的，如包括于标准教科书像“ProtectiveGroup in Organic Synthesis”T.W.Greene和R.G.M.Wuts，第二版，Wiley 1991中，包括：醚(如甲基、甲氧基甲基、烯丙基和苄基)、甲硅烷基醚(如叔-丁基二苯基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)、酯(如乙酸酯和苯甲酸酯)和碳酸酯(如甲基和苄基)。通过已知用于此类转变的任何方法可以将上述酚羟基保护基团除去，包括在此前所述的标准教科书中阐明的反应条件，或使用相关的方法。优选反应条件使得产生羟基衍生物而在原料或产物的其它位置不发生不需要的反应。例如，当保护基团P为乙酸酯时，优选在质子溶剂或共溶剂如水或醇(例如甲醇或乙醇)存在下，通过用此前所定义的碱并包括氨及其单或双-烷基化衍生物处理喹啉衍生物可以容易的完成转变，该反应也可以于0-50℃的温度范围内(优选约20℃)，在另外的此前所定义的惰性溶剂或稀释剂存在下完成。

    (c)适当的在此前所定义的碱存在下，通过将式Ⅵ化合物：(Ⅵ)(其中n、X1、Y1、Y2、Y3、Y4、G1、R1、R2、R3、Z和m如此前所定义)与式Ⅶ化合物：                R6-L1    (Ⅶ)(其中R6和L1如此前所定义)，L1为可置换部分例如卤代或磺酰氧基(如溴代或甲磺酰氧基)反应制备式Ⅰ化合物及其盐(其中取代基R3为R6-X1-，其中X1为-O-、-S-或-NR11-)。该反应优选在碱(如此前方法(a)中所定义)和惰性溶剂或稀释剂(如此前方法(a)中所定义)存在下，于适当的温度范围如10-150℃(优选约50℃)内完成。

    (d)通过将式Ⅷ化合物：(Ⅷ)(其中L1、X1、G1、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、Z、m和n如此前所定义，并且R68为C1-5烷基)与式Ⅸ化合物：               R61-H    (Ⅸ)(其中R61如此前所定义)反应，可以制备式Ⅰ化合物及其盐，其中取代基R3为R6-X1-并且R6为C1-5烷基R61，[其中R61选自下列两种基团中之一：1)X11R17(其中X11代表-O-、-S-、-SO2-、-NR62CO-、-NR63SO2-或-NR64-(其中R62、R63和R64每一个分别代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R17如此前所定义)；和2)X12C1-5烷基X5R23(其中X12代表-O-、-S-、-SO2-、-NR65CO-、-NR66SO2-或-NR67-(其中R65、R66和R67每一个分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和X5及R23如此前所定义)；]所述反应可以在碱(如此前方法(a)中所定义)和适当在惰性溶剂或稀释剂(如此前方法(a)中所定义)存在下，在例如0-150℃范围内，优选在约50℃进行。

    通过将式Ⅷ化合物(其中R61为C2-5烷基)与式Ⅸa化合物：

                     R59-H    (Ⅸa)(其中R59如此前所定义)反应可制备式Ⅰ化合物，其中取代基R3为R6-X1-并且R6为C2-5烷基R59(其中R59如此前所定义)。该反应可适当的在碱(如此前方法(a)中所定义)和惰性溶剂或稀释剂(如此前方法(a)中所定义)存在下，于适当的温度范围如0-150℃(优选约50℃)内进行。

    (e)优选在碱(如此前所定义)存在下，通过将式Ⅰ化合物(其中取代基R3为氨基)与烷化剂反应可以制备式Ⅰ化合物及其盐(其中取代基R3由-NR4R5表示，其中R4和R5之一为或两者均为C1-3烷基)。上述烷化剂为带有如此前所定义的可取代部分的C1-3烷基部分，如C1-3烷基卤化物，例如C1-3烷基氯化物、溴化物或碘化物。该反应优选在惰性溶剂或稀释剂(如此前方法(a)中所定义)存在下并于适当的温度范围如10-100℃内(优选约于室温下)进行。(f)通过将相应的式Ⅰ化合物(其中杂环/喹啉和/或杂环/苯环的相应位置上的取代基为硝基)还原，可以得到式Ⅰ化合物及其盐(其中取代基R2和R3的一个或多个为氨基)。可以通过已知用于此类转换的任何方法方便地完成上述硝基基团的还原。在如此前所定义的惰性溶剂或稀释剂的存在下，并在能有效催化氢化反应的金属如钯或铂存在下，通过例如将硝基化合物的溶液氢化可以进行上述还原反应。另外的还原剂为例如活化金属，如活化铁(例如通过用酸如盐酸的稀溶液洗涤铁粉得到)。所以，例如在溶剂或稀释剂如水和醇(如甲醇或乙醇)的混合物存在下，通过将上述硝基化合物和活化铁加热至一定温度范围如50-150℃(适当的为约70℃)可以完成上述还原。通过在此前或此后所述的方法，在方法(a-d)和(ⅰ-ⅵ)中，用选自式(Ⅰ-ⅩⅩⅢ)的化合物(其中杂环/喹啉和/或杂环/苯环的相应位置上的取代基为硝基)的化合物可以制备式Ⅰ化合物及其盐(其中杂环/喹啉和/或杂环/苯环的相应位置上的取代基为硝基)。中间体的合成

    (ⅰ)例如通过卤化式Ⅹ化合物：(X)(其中m、R1、R3、Y1、Y2、Y3和Y4如此前所定义)可以制备该式Ⅲ化合物及其盐(其中L1为卤代)。

    适当的卤化试剂包括无机酸卤化物，如亚硫酰氯、氯化磷(Ⅲ)、三氯氧化磷(Ⅴ)和氯化磷(Ⅴ)。该卤化反应可以方便地在惰性溶剂或稀释剂例如卤化溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，或芳香烃溶剂如苯或甲苯存在下进行。该反应可以于温度范围如10-150℃(优选40-100℃)内容易的进行。

    式Ⅹ化合物及其盐(其中Y1、Y2、Y3和Y4之一或多个为氮)可以通过任何已知的制备氮杂喹诺酮的方法制备，例如用类似于“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”(第2卷，NaphthyridineChemistry,Katritsky and Rees,1984)、DE2423650、Cubza的Syntesis(1974,809)、Barlin等在Aust.J.Chem(1984,37 1065)、WO9313097AL、WO9500511Al、Hirao等在Bull.Chem.Soc.Jpn.(1973,46,1826)、Carboni等在Gazz.Chim.Ital.(1972,102,253和264)、Carboni等在Gazz Chim.Ital.(1971,101,129和133及137)、Bowie J.Chem.Soc.Perk TransⅠ(1972,1106)、Brown J.Org Chem.(1965,30,1607)、Quequiner等在Can.J.Chem.(1992,70,2828)、Reynolds等在J.Chem.Soc.PerkTransⅡ(1988,4,551)、Nagai等的JP51054596以及Sato等的JP51054593中所述方法制备。

    式Ⅹ化合物及其盐可以通过如使式Ⅺ化合物：(Ⅺ)与式Ⅻ化合物：R6-X1-H(Ⅻ)反应制备，其中R1、R3、m、Y1、Y2、Y3、Y4、L1、R6和X1与上述定义相同。该反应方便在碱(与此前方法(a)中定义相同)存在下、并适当在惰性溶剂或稀释剂(与此前方法(a)中定义相同)存在下、最好在温度如10-200℃范围内(优选100-150℃范围内)进行。

    式Ⅹ化合物及其盐也可以通过使式ⅩⅢ化合物环化制备：(ⅩⅢ)其中Y1、Y2、Y3、Y4、R3和m与上述定义相同，从而形成式Ⅹ化合物或其盐。在惰性溶剂或稀释剂如醚像二苯基醚存在下、在高温(优选在200-300℃范围内)，通过加热式ⅩⅢ化合物进行该环化反应。

    式ⅩⅢ化合物可以通过如使式ⅩⅣ化合物：(ⅩⅣ)与式ⅩⅤ化合物反应制备：(ⅩⅤ)(其中Y1、Y2、Y3、Y4、R3和m如此前所定义，A1为烷氧基(优选C1-4烷氧基)基团)。在作为溶剂的醇如乙醇存在下，并于温度范围为如20-100℃(优选范围为50-100℃)时，该反应可容易地进行。

    式Ⅲ化合物及其盐也可以通过使式ⅩⅥ化合物：(Ⅵ)(其中Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R3、m和X1如此前所定义，前提为X1不是-CH2-,L2代表可置换的保护部分)与此前所定义的式Ⅶ化合物反应制备，从而得到式Ⅲ化合物(其中L1为L2所代表)。

    可容易的使用式ⅩⅥ化合物，其中L2代表氯代基团或苯氧基基团，如果需要，它可以带有多至5个取代基，优选多至2个取代基，选自卤代、硝基和氰基。在此前方法(c)所述的条件下，可以容易的进行上述反应。

    此前所定义的式ⅩⅥ化合物及其盐可以通过例如将式ⅩⅦ化合物去保护而制备：(ⅩⅦ)(其中R1、R3、m、Y1、Y2、Y3、Y4、P、X1和L2如此前所定义)。通过文献中已知的技术可以进行去保护，例如此处P代表苯甲基，通过氢解或通过用三氟乙酸处理可以进行去保护。

    如果需要，式Ⅲ的一种化合物可以转化为其中L1部分不同的另外一种式Ⅲ化合物。所以，通过将式Ⅲ化合物(其中L1不是卤代)水解可以将式Ⅲ化合物(其中L1不是卤代，例如为任选取代的苯氧基)转化为其中L1为卤代的式Ⅲ化合物，从而得到如此前所定义的式Ⅹ化合物，然后通过将卤化物引入式Ⅹ化合物(如此前定义所获得的)得到L1为卤代的式Ⅲ化合物。

    (ⅱ)作为本发明另外特征的式Ⅴ化合物及其盐可以通过将此前所定义的式Ⅲ化合物与式ⅩⅧ化合物反应制备：(Ⅷ)(其中R2、n、Z、p1和P如此前所定义)。该反应可以如此前方法(a)所述进行。

    式Ⅴ化合物及其盐也可以通过将式ⅩⅨ化合物：(ⅩⅨ)(其中R1、R2、R3、Z、X1、Y1、Y2、Y3、Y4、P、p1、m和n如此前所定义，前提为X1不是-CH2-)与此前所定义的式Ⅶ化合物反应制备。该反应可以如此前过程(c)所述进行。

    作为构成本发明另一特征的式ⅩⅨ化合物及其盐，可以在此前(a)中所述的条件下，通过将此前所述的式ⅩⅦ与式ⅩⅧ化合物反应，得到式ⅩⅩ化合物：(ⅩⅩ)(其中R1、R2、R3、Z、Y1、Y2、Y3、Y4、P、X1、m、p1和n如此前所定义)，然后将式ⅩⅩ化合物如上面(ⅰ)中所述去保护来制备。此前所述的式ⅩⅩ化合物及其盐构成本发明的另一个特征。

    (ⅲ)构成本发明另一个特征的此前所述的式Ⅵ化合物及其盐可以通过前面(ⅰ)中所述的方法，将式ⅩⅪ化合物去保护制备：(ⅩⅪ)(其中R1、R2、R3、Z、Y1、Y2、Y3、Y4、G1、P、X1、m和n如此前所定义)。

    式ⅩⅪ化合物及其盐，可以在此前(a)中所述的条件下，通过将此前定义的式ⅩⅦ与式Ⅳ化合物反应，得到式ⅩⅪ化合物及其盐。

    (ⅳ)构成本发明另一特征的此前所定义的式Ⅷ化合物及其盐可以通过使此前所定义的式Ⅵ化合物与式ⅩⅫ化合物反应制备：

          L1-R68-L1    (ⅩⅡ)(其中L1和R68如此前所定义)，从而得到式Ⅷ化合物。例如通过前面(c)所述的方法可以进行上述反应。

    式Ⅷ化合物及其盐也可以通过例如前面(b)所述的方法将式ⅩⅢ化合物去保护而制备：(ⅩⅩⅢ)(其中L1、R68、X1、R1、R2、R3、Z、Y1、Y2、Y3、Y4、G1、P、m、n和p1如此前所定义)。

    如此前定义的式ⅩⅩⅢ化合物及其盐构成本发明的另一个特征，它可以在此前(c)中所述的条件下，通过将此前所定义的式ⅩⅨ与式ⅩⅫ化合物反应制备。

    (Ⅴ)通过已知的用于制备取代的苯基或取代的或未取代的杂芳基的方法可以制备式Ⅳ化合物。特别的，根据下列所述的类似的方法可以制备氨基吲唑：Cockerill等WO970369 A1；Davies,J.Chem.Soc.,1955,2412-2418；Pemot等，Bull.Soc.Chim.France,1958,152,156；Pfannstiel等，Chem.Bericht.,1942,75,1096；US2787515,1955；CH543515,1973；Boyer等，J.Chem.Res.miniprint 1990,11,3601；Boyer等，Heterocycles 1995,41,487。

    (ⅵ)通过实施例14所述的类似过程可以制备式Ⅰ化合物及其盐(其中R1为氟代)。

    当需要式Ⅰd化合物的药学上可接受的盐时，它可以应用常规的方法，通过例如使所述化合物与一种酸反应而制备，该酸具有药学上可接受的阴离子。

    此处所定义的许多中间体是新的，例如，式Ⅴ、Ⅵ、Ⅷ、ⅩⅨ、ⅩⅩ和ⅩⅩⅢ，并作为本发明的另一特征提供。

    式Ⅲ、Ⅹ和ⅩⅪ的中间体也被用来作为本发明的另一特征提供。

    化合物的鉴定是必要的，该化合物有效地抑制与VEGF受体如Flt和/或KDR有关的酪氨酸激酶活性，并抑制血管发生和/或血管通透性增加，这也是本发明的主题。上述性质可以应用下面所列的一个或多个过程评价：

    (a)体外受体酪氨酸激酶抑制试验

    该试验测定受试化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。可以通过全基因合成(Edwards M,Intemationl Biotechnology Lab 5(3),19-25,1987)或通过克隆获得编码VEGF或表皮生长因子(EGF)受体细胞质域的DNA。然后将其在适当的表达系统中表达以获得具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如我们已经发现通过在昆虫细胞中重组蛋白的表达获得的VEGF和EGF受体细胞质域显示内在的酪氨酸激酶活性。在为VEGF受体Flt(Genbank accession第X51602号)的情况下，编码大部分细胞质域的1.7kb的DNA片段(以甲硫氨酸783为起始位点并包括终止密码子，由Shibuya等在Oncogene 1990,5:519-524中描述)是由cDNA中分离并克隆入杆状病毒置换型载体(例如pAcYM1(见TheBaculovirus Expression System:A Laboratory Guide,L.A.King and R.D.Possee,Chapman and Hall,1992)，或pAc360或pBlueBacHis(由Invitrogen Corporation获得))。用病毒DNA(如Pharmingen BaculoGold)将该重组构建物共-转染入昆虫细胞(如Spodoptera frugiperda 21(Sf21))以制备重组杆状病毒(重组DNA分子的装配方法和重组杆状病毒的制备及应用的细节可在标准教科书中发现，例如Sambrook等在1989年出版的Molecular Cloning-A Laboratory Manual第2版，Cold SpringHarbour Laboratory Press，以及O’Reilly等在1992年出版的Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual,W.H.Freemanand Co，纽约)。对于其它用于测定的酪氨酸激酶而言，可以以类似的方法克隆并表达由甲硫氨酸806(KDR,Genbank accession第L04947号)和甲硫氨酸668(EGF受体，Genbank accession第X00588号)起始的细胞质片段。

    对于cFlt酪氨酸激酶活性的表达而言，以3的感染复数用噬斑-纯的cFlt重组病毒感染Sf21细胞并在48小时后收获。用冰冷的磷酸盐缓冲液(PBS,10mM磷酸盐，pH7.4,138mM氯化钠、2.7mM氯化钾)洗涤收获的细胞，然后再悬浮于冰冷的HNTG/PMSF(20mM Hepes pH7.5,150mM氯化钠，10％v/v甘油，1％v/v Thton X100,1.5nM氯化镁，1mM乙二醇-双(β氨基乙醚)N,N,N’,N’-四乙酸(EGTA),1mM PMSF(苯甲基磺酰氟)；PMSF在用前由新配制的100mM甲醇溶液中加入)，每1千万个细胞加入1ml HNTG/PMSF。于4℃将悬浮液以13000rpm离心10分钟，取出上清液(酶储备液)并分成数份于-70℃储存。在该测定中将每批新的酶储备液用酶稀释液(100mM Hepes pH7.4,0.2mM原钒酸钠，0.1％v/v Triton X100,0.2mM二硫苏糖醇)稀释滴定。对于普通一批，1份酶储备液用2000份酶稀释液稀释，每个测定孔中用50μl稀释的酶。

    用含有酪氨酸的无规共聚物(如聚(Glu、Ala、Tyr)6∶3∶1(SigmaP3899))制备底物溶液的储备液，于-20℃以1mg/ml的PBS储备液储存并用PBS以1∶500稀释用于平板包被。

    在测定前一天，将100μl稀释的底物溶液分散于测定板(Nuncmaxisorp 96-孔免疫板)的所有孔中，将其密封并于4℃过夜。

    在测定的当天，将底物溶液弃去，将测定板孔用PBST(含有0.05％v/v Tween20的PBS)洗涤一次，用50mM Hepes pH7.4洗涤一次。

    用10％二甲基亚砜(DMSO)稀释受试化合物，将25μl稀释的化合物转移至洗涤的测定板孔中。“总”对照孔用10％DMSO代替化合物。将25μl40mM含有8μM腺苷-5’-三磷酸(ATP)的氯化镁(Ⅱ)溶液加至所有的试验孔中，“空白”对照孔除外，该孔含有氯化镁(Ⅱ)，而不含ATP。向每孔中加入50μl新稀释的酶开始反应，于室温下将培养板孵育20分钟。然后弃去液体，将孔用PBST洗涤两次。将100μl小鼠IgG抗-磷酸酪氨酸抗体(Upstate Biotechnology Inc.产品号05-321，用含有0.5％w/v牛血清白蛋白(BSA)的PBST以1∶6000稀释)加至各孔中，于室温下将板孵育1小时，弃去液体，用PBST洗涤所述孔两次。力入100μl马辣根过氧化物酶(HRP)-连接的绵羊抗小鼠IgG抗体(Amersham产品号NXA931，用含有0.5％w/v BSA的PBST以1∶500稀释)，于室温下将所述板孵育1小时，弃去液体，用PBST洗涤两次所述孔。向各孔中加入100μl 2,2’-连氮基-双-(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)溶液(用一片50mg的ABTS(Boehringer 1204 521)在50ml新制备的50mM磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液(pH5.0)+0.03％过硼酸钠(每100ml蒸馏水中含有1份磷酸盐柠檬酸盐缓冲液和过硼酸钠(PCSB)胶囊(SigmaP4922)制备)。于室温下将各板孵育20-60分钟至用板读数分光光度计于405nm处测定时“总”对照孔的光密度约为1.0。用“空白”(无ATP)和“总”(无化合物)对照值确定得到50％酶活性抑制的受试化合物的稀释度范围。

    (b)HUVEC增生的体外测定

    该测定检测受试化合物抑制生长因子刺激的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增生的能力。

    在MCDB131(Gibco BRL)+7.5％v/v胎牛血清(FCS)中分离HUVEC细胞，并以1000细胞/孔的浓度平铺于(以2-8代传代细胞)96孔培养板中的MCDB131+2％v/v FCS+3μg/ml肝素+1μg/ml氢化可的松。最少4小时后，给予适当的生长因子(即VEGF 3ng/ml,EGF3ng/ml或b-FGF 0.3ng/ml)和化合物。然后于37℃将所述培养物在7.5％二氧化碳中孵育4天。在第4天，用1μCi/孔氚标的胸苷(Amersham产品TRA61)脉冲培养物并孵育4小时。用96孔培养板捕获仪(Tomtek)收获细胞，然后用β-培养板计数仪测定氚的掺入。用以cpm表示的细胞中放射活性的掺入来测定化合物对生长因子刺激的细胞增生的抑制。

    (c)大鼠体内子宫红肿测定

    该试验检测化合物降低雌激素刺激后前4-6小时产生的大鼠子宫重量急剧增加的能力。很久以来人们已知子宫重量的早期增加是由于子宫维管结构渗透性增加引起的红肿产生的，最近Cullinan-Bove和Koos(Endocrinology,1993,133:829-837)证明与子宫中VEGF mRNA表达增加存在紧密的时间联系。我们已发现用中和VEGF的单克隆抗体对大鼠进行治疗可以显著降低子宫重量的急剧增加，该发现证明子宫重量的增加是由VEGF介导的。

    通过单次皮下注射溶剂中的苯甲酸雌二醇酯(2.5μg/鼠)或仅仅注射溶剂对数组20-22天龄的大鼠进行处理。将溶剂组作为未刺激的对照组。在给予苯甲酸雌二醇酯前各个时间口服给予受试化合物。给予苯甲酸雌二醇酯5小时后，将这些大鼠人道地致死，解剖出子宫、吸干并称重。记录用受试化合物和苯甲酸雌二醇酯处理组中子宫重量的增加并与单独的苯甲酸雌二醇酯处理组经Student T检验比较。p＜0.05时，认为对苯甲酸雌二醇酯的抑制作用具有显著性差异。

    根据本发明的另一方面提供药用组合物，该组合物含有上述定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体，所述组合物为下列形式的一种：(ⅰ)口服给药的片剂、锭剂、胶囊剂；(ⅱ)胃肠外注射剂(包括静脉、皮下、肌内、血管内或输注)，如无菌溶液、悬浮液或乳液；(ⅲ)局部给药的膏剂、贴剂或霜剂；或(ⅳ)直肠给药的栓剂。一般可以用常规的赋形剂根据常规方法制备上述组合物。

    最好以单位剂型提供本发明的组合物。所述化合物一般以每平方米动物的体表面积给予5-5000mg，即以约0.1-100mg/kg的剂量范围给予温血动物。一般单位剂量为如1-100mg/kg、优选1-50mg/kg，该剂量一般可提供治疗有效量。单位剂型如片剂或胶囊剂通常含有如1-250mg活性组分。

    根据本发明的另一个方面，提供上述定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在治疗人或动物的方法中的用途。

    我们发现本发明的化合物可以抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性，因此具有抗血管发生作用并/或具有降低血管通透性的能力。

    因此，本发明的另一个方面提供式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在生产用于在温血动物如人中产生抗血管发生和/或血管通透性降低作用的药物中的用途。

    根据本发明的另一个方面，提供在需要此治疗的温血动物如人中产生抗血管发生和/或血管通透性降低作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上述定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。

    如上所述，治疗或预防上述疾病所需的剂量的大小需要根据治疗的宿主、给药的途径以及治疗的疾病的严重程度变化。最好每日使用的剂量范围为1-50mg/kg。然而，每日的剂量应根据治疗的宿主、给药的具体途径以及治疗的疾病的严重程度变化。因此最佳剂量应由治疗特定病人的医生决定。

    上述定义的抗血管发生和/或血管通透性降低治疗适用于单一治疗，也可以包括一种或多种除本发明化合物外的物质和/或治疗。此类联合治疗可以通过同时、顺序或独立给予治疗的单独组分获得。在医学肿瘤学领域，正常的实践为联合使用不同形式的治疗方法以治疗患有癌症的各个病人。在医学肿瘤学领域，除上述定义的抗血管发生和/或血管通透性降低治疗外，此类联合治疗的其它方法为：手术、放疗或化疗。化疗包括三种主要类型的治疗药物：

    (ⅰ)以不同于上述定义的机理起作用的其它抗血管发生药(如linomide、整联蛋白αvβ3功能抑制剂、制管张素、丙亚胺(razoxin)、酞胺哌啶酮)。

    (ⅱ)细胞抑制剂如抗雌激素(像他莫昔芬、toremifene、raloxifene、droloxifene、iodosyfene)、孕激素(如甲地孕酮乙酸酯)、芳香酶抑制剂(例如anastrozole、letrazole、vorazole、exemestane)、抗孕激素、抗雄性激素(例如氟利胺、nilutamide、bicalutamide、环丙孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(如goserelin acetate,luprolide)、睾酮5α-二氢还原酶抑制剂(如finasteride)、抗侵入剂(例如金属蛋白酶抑制剂像marimastat以及尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂)以及生长因子功能抑制剂(如生长因子像EGF、FGFs、血小板衍生的生长因子和肝细胞生长因子，此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；和

    (ⅲ)在医学肿瘤学中使用的抗增生/抗肿瘤形成药物及它们的组合，如抗代谢剂(如抗叶酸剂类像氨甲蝶呤、氟代嘧啶像5-氟尿嘧啶、嘌呤和阿糖腺苷类似物、阿糖胞苷)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如阿霉素、柔红霉素、epirubicin和idarubicin、丝裂霉素-C、更生霉素、光辉霉素)；铂衍生物(如顺泊和卡泊)；烷化剂(如氮芥、右旋苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、busulphan、环膦酰胺、异环膦酰胺、亚硝脲、噻替派)；抗有丝分裂剂(如长春花生物碱如长春新碱和taxoids像紫杉酚、taxotere)；拓扑异构酶抑制剂(如表鬼臼毒素像表鬼臼毒吡喃葡糖苷和表鬼臼毒噻吩葡糖苷、安吖啶、托泊替堪)。

    如上所述，上述定义的本发明的化合物的重要性在于它们的抗血管发生和/或血管通透性降低作用。因此，预期本发明的化合物可以用于多种疾病，包括癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、Kaposi氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫病、急性炎症和视网膜血管增生眼病。特别是预期本发明的化合物可以抑制与VEGF有关的原发性和复发性实体瘤的生长，特别是那些主要依赖于VEGF生长和扩散的原发性和复发性实体瘤，包括例如部分结肠瘤、乳腺瘤、前列腺瘤、肺瘤、外阴瘤和皮肤瘤。

    除可以用于医疗中外，式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐也可以用作开发的药理工具以及在实验室动物(如猫、狗、兔、猴子、大鼠和小鼠)中评价VEGF受体酪氨酸激酶活性抑制剂作用以寻找新药的体外和体内测试体系的标准。

    可以理解在该说明书中使用的术语“醚”指乙醚。

    通过下列非限定实施例可以进一步说明本发明，除特别指明外：

    (ⅰ)蒸发在真空下经旋转蒸发进行，后处理步骤在去除残留固体(如过滤干燥剂)后进行；

    (ⅱ)操作在室温即18-25℃、于惰性气体如氩气下进行；

    (ⅲ)柱层析(快速方法)和中压液相层析(MPLC)在由E.Merck,Darmstadt,Germany获得的Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶上进行；

    (ⅳ)给出产率仅仅为了说明而不是必需获得的最大值；

    (ⅴ)熔点未校正，用Mettler SP62自动熔点仪、油浴装置或Koffler热板装置测定；

    (ⅵ)式Ⅰ终产物的结构用核磁(一般为质子)共振(NMR)和质谱技术证实；质子核磁共振的化学位移值用δ表示，峰的多重性表示如下：s，单峰；d，双峰；t，三峰；m，多峰；br，宽峰；q，四峰；

    (ⅶ)中间体一般未完全鉴定，纯度用薄层层析(TLC)、高效液相层析(HPLC)、红外(IR)或NMR分析评价；

    (ⅷ)石油醚指在沸点40-60℃的馏分

    (ⅸ)使用下列缩写：

    DMF:N,N-二甲基甲酰胺

    DMSO：二甲基亚砜

    TFA：三氟乙酸

    NMP:1-甲基-2-吡咯烷酮

    DMAP:4-二甲基氨基吡啶

    实施例1

    于回流下，将4-氯-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉盐酸盐(300mg，1mmol)和2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺(141mg,1mmol)在异丙醇(10ml)中加热2小时。使该混合物冷却，过滤收集沉淀的产物，用丙酮洗涤，干燥得到6-氰基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉盐酸盐(273mg,68％)。m.p.300-302℃

    1HNMR光谱：(DMSOd6)2.2(s,3H)；3.4(s,3H)；3.8(t,2H),；4.4(t,2H)；6.5(dd,1H)；6.9(d,1H)；7.7(s,1H)；8.5(d,1H)；9.4(s,1H)；9.9(brs,1H)；11.2(br s,1H)

    MS-ESI:368[MH]-

    C20H18N3O3F 1HCl元素分析实测值：C59.3；H4.8；N10.2

    计算值：C57.5；H4.7；N10.4％

    根据下述制备原料：

    于0℃，用30分钟将氯代甲酸甲酯(6.8ml,88mmol)加至4-氟代-2-甲基苯酚(10g,79mmol)的6％的氢氧化钠水溶液中。将该混合物搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取。用水(100ml)洗涤乙酸乙酯萃取物，干燥(硫酸镁)，真空去除溶剂，得到4-氟代-2-甲基苯基甲基碳酸酯(11.4g,78％)，为油状物。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.14(s,3H)；3.81(s,3H)；7.05(m,1H)；7.1-7.25(m,2H)

    将浓硝酸(6ml)和浓硫酸(6ml)的混合物缓慢加至4-氟代-2-甲基苯基甲基碳酸酯(11.34g,62mmol)的浓硫酸(6ml)溶液中，以保持混合物的温度低于50℃。将该混合物搅拌2小时，然后加入冰/水，过滤收集沉淀的产物。粗品产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/己烷并逐渐增加为极性混合物甲醇/二氯甲烷(1∶19)洗脱，得到4-氟代-2-甲基-5-硝基苯酚(2.5g,22％)，为固体。1HNMR光谱：(DMSOd6；CD3COOD)2.31(s,3H)；7.38(d,1H)；7.58(d,1H)MS-ESI:171[MH]+

    于回流下，将4-氟代-2-甲基-5-硝基苯酚(2.1g,13mmol)、铁粉(1g,18mmol)和硫酸铁(Ⅱ)(1.5g,10mmol)在水(40mg)中的混合物加热4小时。使该混合物冷却，用2M氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯(100ml)萃取。干燥(硫酸镁)乙酸乙酯萃取物，蒸发去除溶剂，得到2-氟代-5-羟基-4-甲基苯胺(0.8g,47％)，为固体。1HNMR光谱：(DMSOd6)1.94(s,3H)；4.67(s,2H)；6.22(d,1H)；6.65(d,1H)；8.68(s,1H)MS-ESI:142[MH]-

    将氢化钠(300mg,80％的矿物油中的悬浮液，10mmol)加至在NMP(5ml)中的2-甲氧基乙醇(0.76g,10mmol)中，将该混合物搅拌15分钟。加入4-氨基-2-氯代苄腈(1.5g,10mmol)，于100℃将该混合物加热5小时。冷却该混合物，用水稀释，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。干燥(硫酸镁)合并的萃取物，蒸发去除溶剂。残留物经层析纯化，用极性增加的二氯甲烷/乙酸乙酯的混合物洗脱，得到4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(760mg,40％)，为深黄色油状物。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.36(s,3H)；3.67(t,2H)；4.10(t,2H)；6.1(s,2H)；6.20(dd,1H)；6.23(s,1H)；7.20(d,1H)MS-ESI:193[MH]-

    于回流下，将4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(760mg,4mmol)和2,2-二甲基-5-甲氧基亚甲基-1,3-二氧六环--4,6-二酮(1.0g,5.4mmol)(Montatsh.Chem.1967,98,564)在乙醇(20ml)中加热1小时。冷却该混合物，过滤收集固体，得到5-((4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(840mg,61％)，为橙色固体。1HNMR光谱：(DMSOd6)1.7(s,6H)；3.4(s,3H)；3.7(t,2H)；4.4(t,2H)；7.3(dd,1H)；7.6(d,1H)；7.7(d,1H)；8.7(br d,1H)；11.3(brd,1H)MS-ESI:347[MH]-；289[MH-C3H6O]+

    于250℃，将5-((4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(840mg,2.4mmol)逐份加至联苯(8ml)和苯基醚(22ml)的混合物中，于该温度下将混合物搅拌30分钟。冷却该混合物，加入己烷，过滤收集固体产物，使其从二氯甲烷/甲醇/己烷中结晶得到6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(230mg，38％)。m.p.344-246℃1HNMR光谱：(DMSOd6)3.4(s,3H)；3.8(t,2H)；4.3(t,2H)；6.0(d,1H)；7.1(s,1H)；7.9(t,1H)；8.3(s,1H)；9.4(s,1H)；11.7(brd,1H)

    于回流下，将6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(1.9g,7.8mmol)和DMF(0.2ml)在亚硫酰氯(50ml)中加热2小时。蒸发去除过量的亚硫酰氯，将残留物与甲苯共沸，真空干燥，得到4-氯-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉盐酸盐(2.4g,82％)，为固体。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.35(s,3H)；3.75(t,2H)；4.40(t,2H)；7.72(s,1H)；7.75(d,1H)；7.7(d,1H)；8.65(s,1H)；8.90(d,1H)MS-ESI:263[MH]+；205[MH-C3H6O]-

    实施例2

    于120℃，将4-氯代-6,7-二甲氧基喹啉(0.2g,0.89mmol)和4-氯代-2-氟代-5-羟基苯胺(173mg,1mmol)(根据EP 61742 A2所述制备)在2-戊醇(2.5ml)中加热6小时。过滤收集产生的固体，用异丙醇洗涤，然后用乙醚洗涤，真空干燥，得到4-(4-氯代-2-氟代-5-羟基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹啉盐酸盐(231mg,67％)，为白色固体。m.p.312-318℃1HNMR光谱：(DMSOd6)3.95(s,3H)；4.0(s,3H)；6.52(dd,1H)；7.15(d,1H)；7.45(s,1H)；7.65(d,1H)；8.12(s,1H)；8.4(d,1H)；10.6(s,1H)；10.8(s,1H)MS-ESI:349[MH]+C17H14N2O3ClF 1HCl元素分析实测值：C52.6；H4.0；N7.3

                                  计算值：C53.0；H3.9；N7.3％

    根据下述制备原料：

    于回流下，将6,7-二甲氧基-1,4-二氢喹啉-4-酮(3g,14mmol)(J.Chem.Soc.1940,1209)在亚硫酰氯(60ml)和DMF(0.3ml)中的悬浮液加热3小时。蒸发去除过量的亚硫酰氯，将残留物与甲苯共沸，用乙醚洗涤，得到4-氯-6,7-二甲氧基喹啉盐酸盐。

    将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉盐酸盐溶于乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水依次洗涤该溶液，干燥(硫酸镁)，蒸发去除挥发物。粗品产物经快速层析纯化，用二氯甲烷/乙腈(9/1然后8/2)洗脱，得到4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(2.5g,80％)，为黄色固体。m.p.131-132℃1HNMR光谱：(CDCl3)4.05(s,3H)；4.1(s,3H)；7.35(d,1H)；7.42(s,1H)；7.45(s,1H)；8.6(d,1H)MS-ESI:223[MH]+C11H10NO2Cl元素分析实测值：C58.7；H4.7；N6.1

                       计算值：C59.1；H4.5；N6.3％

    实施例3

    于氢气环境、5atm压力下，将4-(5-苄氧基-2-氟-4-甲基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉(274mg,0.5mmol)和10％钯炭催化剂(274mg)在DMF(10ml)和甲醇(10ml)中的混合物搅拌3小时。通过硅藻土过滤去除催化剂，蒸发去除溶剂。将产生的固体悬浮于乙醚中，过滤收集并用二氯甲烷和异丙醇洗涤，得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉(134mg,60％)。m.p.210-217℃1HNMR光谱：(DMSOd6,CF3COOD)2.05(t,2H)；2.17(s,3H)；2.62(brs4H)；2.68(t,2H)；3.65(t,4H)；3.95(s,3H)；4.22(t,2H)；6.48(d,1H)；6.75(d,1H)；7.2(d,1H)；7.45(s,1H)；7.52(s,1H)；8.48(d,1H)MS-ESI:443[MH]+C24H27N2O5F 0.4H2O元素分析实测值：C64.1；H6.5；N6.1

                                  计算值：C64.1；H6.2；N6.2％

    根据下述制备原料：

    将浓氨水溶液(30ml)加至(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)甲基碳酸酯(6g,26mmol)(根据EP0307777A2所述制备)的甲醇(150ml)溶液中，于室温下将该混合物搅拌1小时。蒸发去除大部分有机溶剂，使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。分离有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发去除挥发物，得到4-氟-2-甲基-5-硝基苯酚(4.45g,100％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.18(s,3H)；7.32(d,1H)；7.44(d,1H)

    于80℃，将4-氟-2-甲基-5-硝基苯酚(4.69g,27mmol)、苄基溴(3.59ml,30mmol)和碳酸钾(7.58g,55mmol)在DMF(100ml)中的混合物加热4小时。冷却该混合物，用水稀释，搅拌15分钟。过滤收集沉淀的产物，用水洗涤并干燥，得到5-苄氧基-2-氟-4-甲基-1-硝基苯(6.4g，89％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.28(s,3H)；5.22(s,2H)；7.3-7.5(m,6H)；7.70(s,1H)

    将在甲醇(10ml)中的5-苄氧基-2-氟-4-甲基-1-硝基苯(500mg,1.9mmol)加至Raney镍(75mg)和水合肼(0.47ml,9.5mmol)的甲醇(10ml)悬浮液中，于回流下加热。将该混合物保持于回流下15分钟，然后通过硅藻土过滤去除不溶性物质。用甲醇洗涤滤饼，蒸发从滤液中去除溶剂，得到5-苄氧基-2-氟-4-甲基苯胺(440mg,99％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.02(s,3H)；4.88(s,2H)；4.98(s,2H)；6.44(d,1H)；6.76(d,1H)；7.3-7.5(m,5H)

    于10℃，将亚硝酸钠(1.68g,24mmol)的水(3.5ml)溶液加至5-苄氧基-2-氟-4-甲基苯胺(4.7g,20mmol)的乙酸(25ml)和70％硫酸(25ml)溶液中。于10℃将该混合物搅拌20分钟，加入硝酸铜(Ⅱ)三水合物(481g，2mol)的水(790ml)溶液，接着加入氧化铜(Ⅱ)(3g,19mmol)。将该混合物搅拌3小时，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发去除溶剂。残留物经柱层析纯化，用石油醚/乙醚(85/15)洗脱，得到5-苄氧基-2-氟-4-甲基苯酚(1.25g,27％)，为橙色油状物。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.07(s,3H)；5.02(s,2H)；6.59(d,1H)；6.93(d,1H)；7.30-7.45(m,5H)；9.51(brs,1H)。

    于100℃搅拌Meldrum氏酸(32g,22.2mmol)的原甲酸甲酯(200ml)溶液。加入3-羟基-4-甲氧基苯胺(28g,20mmol)，于回流下将该溶液加热15分钟。冷却后，于室温下将该混合物搅拌过夜。过滤收集沉淀，用原甲甲乙酯和乙醚依次洗涤，真空干燥，得到5-((3-羟基-4-甲氧基苯胺基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(47.5g,82％)。1HNMR光谱：(CDCl3)1.75(s,6H)；3.92(s,3H)；5.9-6.0(br s,1H)；6.72(dd,1H)；6.9(m,2H)；7.26(s,1H)；8.55(d,1H)

    于65℃，将5-((3-羟基-4-甲氧基苯胺基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(20g,69mmol)、碳酸钾(12.4g,90mmol)和苄基溴(15.4g,90mmol)在DMF(100ml)中的混合物加热2小时。蒸发从该混合物中去除三分之二的DMF，用水稀释该混合物，用5M盐酸将pH调至4，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水依次洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸镁)，蒸发去除挥发物。用乙醚研磨固体残留物，过滤收集并真空干燥，得到5-((3-苄氧基-4-甲氧基苯胺基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(22g,83％)，为奶油色固体。1HNMR光谱：(CDCl3)1.75(s,6H)；3.9(s,3H)；5.17(s,2H)；6.8(s,1H)；6.82(dd,1H)；6.92(d,1H)；7.35(dd,1H)；7.4(t,2H)；7.48(d,2H)；8.5(d,1H)MS-ESI:406[MNa]+C21H21NO6元素分析实测值：C65.7；H5.8；N3.5

                     计算值：C65.8；H5.5；N3.7％

    将5-((3-苄氧基-4-甲氧基苯胺基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(10g,26mmol)快速加至于回流下加热的苯基醚(150ml)中。将该混合物维持于剧烈回流下5分钟，将其冷却至45℃，然后倾至石油醚中。过滤收集产生的固体，经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5，然后90/10和85/5依次洗脱)，得到7-苄氧基-6-甲氧基-1,4-二氢喹啉-4-酮(6g,82％)，为黄色固体。m.p.235-236℃1HNMR光谱：(DMSOd6)3.83(s,3H)；5.19(s,2H)；5.95(d,1H)；7.06(s,1H)；7.3-7.5(m,6H)；7.75(d,1H)MS-ESI:281[MH]+C17H15NO30.9H2O元素分析实测值：C68.9；H5.5；N4.7

                          计算值：C68.6；H5.7；N4.7％

    于回流下，将7-苄氧基-6-甲氧基-1,4-二氢喹啉-4-酮(3.37g,13mmol)在亚硫酰氯(50ml)和DMF(0.25ml)中的悬浮液加热1小时。蒸发去除过量的亚硫酰氯，将残留物与甲苯共沸，用乙醚研磨，过滤收集产物，真空干燥，得到7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉盐酸盐(3.9g，89％)。m.p.191-192℃1HNMR光谱：(CDCl3)4.10(s,3H)；5.41(s,2H)；7.4(dd,1H)；7.43(t,2H)；7.49(s,1H)；7.58(d,2H)；7.70(d,1H)；8.39(s,1H)；8.60(d,1H)MS-ESI:300[MH]-C17H14NO2Cl 0.71H2O 0.95 HCl元素分析实测值：C59.0；H4.7；N3.9

                                             计算值：C58.8；H4.8；N4.0％

    于回流下，将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉盐酸盐(6.8g,20mmol)的TFA(80ml)溶液加热5.5小时。蒸发去除挥发物，将残留物悬浮于水中，用饱和的碳酸氢钠水溶液将该混合物的pH调至7。过滤收集产生的固体，用水和乙醚洗涤，真空干燥，得到4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹啉(4.1g,98％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.99(s,3H)；7.36(s,1H)；7.39(s,1H)；7.54(d,1H)；8.6(d,1H)；10.5-10.7(br s,1H)

    将偶氮二羧酸二乙酯(120μl,0.76mmol)滴加至三苯膦(200mg,0.76mmol)、4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹啉(100mg,0.47mmol)、3-吗啉代-1-丙醇(75mg,0.52mmol)(Tet.Lett.1994,35,1715)的二氯甲烷(5ml)溶液中。于室温下将该混合物搅拌4小时，蒸发去除溶剂至干，经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱，得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉(105mg,66％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.05(m,2H)；2.62(br s,4H)；2.68(t,2H)；3.65(t,4H)；3.98(s,3H)；4.25(t,2H)；7.4(s,1H)；7.48(s,1H)；7.55(d,1H)；8.62(d,1H)

    将4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉(250mg,0.74mmol)加至5-苄氧基-2-氟-4-甲基苯酚(257mg,1.1mmol)和叔丁醇钾(125mg,1.1mmol)的DMSO(3ml)溶液中，于160℃将该混合物加热1.5小时。冷却该混合物，使其分配于水和乙酸乙酯之间。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发去除溶剂。残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到4-(5-苄氧基-2-氟-4-甲基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉(105mg,69％)。1HNMR光谱：(CDCl3)2.1-2.2(m,2H)；2.31(s,3H)；2.5(br s,4H)；2.6(t,2H)；3.75(t,4H)；4.05(s,3H)；4.3(t,2H)；5.02(s,2H)；6.34(d,1H)；6.76(d,1H)；7.06(d,1H)；7.3-7.4(m,5H)；7.43(s,1H)；7.58(s,1H)；8.45(d,1H)MS-ESI:555[MNa]+

    实施例4

    于70℃，将4-(5-苄氧基-2-氟-4-甲基苯氧基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(198mg,0.43mmol)的TFA(4ml)溶液加热1小时。然后蒸发去除一半的溶剂，用水稀释该混合物，用2M氢氧化钠水溶液将pH调至7。用乙酸乙酯萃取混合物水溶液，分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发去除溶剂。残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到6-氰基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(71mg,44％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.17(s,3H)；3.38(s,3H)；3.8(dd,2H)；4.45(dd,2H)；6.65(d,1H)；6.8(d,lH)；7.25(d,1H)；7.66(s,1H)；8.78(d,1H)；8.83(s,1H)；9.81(br s,1H)MS-ESI:369[MH]+C20H17N2O4F元素分析实测值：C63.9；H4.8；N7.2

                        计算值：C63.7；H4.8；N7.4％

    根据下述制备原料：

    将4-氯-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(187mg,0.71mmol，根据实施例1中原料制备方法所述制备，但是用碳酸氢钠水溶液进行处理)加至5-苄氧基-2-氟-4-甲基苯酚(248mg,1mmol，根据实施例3中原料制备方法所述制备)和叔丁醇钾(120mg,1mmol)的DMSO(5ml)溶液中，然后于160℃将该混合物加热1.5小时。用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发去除溶剂。残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(55∶45)洗脱，然后经制备性反相HPLC，用碳酸铵水溶液(2g/l，用二氧化碳将pH调至7)和甲醇(20∶80)洗脱，得到4-(5-苄氧基-2-氟-4-甲基苯氧基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(204mg,63％)。1HNMR光谱：(CDCl3)2.32(s,3H)；3.52(s,3H)；3.91(dd,2H)；4.36(t,2H)；5.04(s,2H)；6.39(d,1H)；6.75(d,1H)；7.1(d,1H)；7.3-7.45(m,5H)；7.5(s,1H)；8.65(d,1H)；8.7(s,1H)

    实施例5

    于150℃，将4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉盐酸盐(250mg,0.82mmol)和3-羟基-4-甲基苯胺(123mg,1mmol)在DMF(5ml)中的混合物加热30分钟。用异丙醇稀释该混合物，过滤收集产生的固体，用异丙醇洗涤，得到4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉盐酸盐(168mg,58％)。1HNMR光谱：(DMSOd6；CF3COOD)2.16(s,3H)；3.34(s,3H)；3.76(t,2H)；3.97(s,3H)；4.28(t,2H)；6.71(d,1H)；6.74(d,1H)；6.84(d,1H)；7.19(d,1H)；7.33(s,1H)；7.98(s,1H)；8.26(d,1H)MS-ESI:355[MNa]+C20H22N2O4 1HCl元素分析实测值：C61.9；H6.3；N7.3

                             计算值：C61.5；H5.9；N7.2％

    根据下述制备原料：

    于80℃，将2-甲氧基-5-硝基苯酚(6g,35mmol)、2-溴代乙基甲基醚(4ml,40mmol)、碳酸钾(5.8g,40mmol)和碘化钾(0.5g)在DMF(50ml)中的混合物加热1小时。冷却该混合物，倾至水(400ml)中。过滤收集产生的沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)硝基苯(7.75g,98％)。1HNMR光谱：(CDCl3)3.46(s,3H)；3.82(t,2H)；3.96(s,3H)；4.25(t,2H)；6.91(d,1H)；7.79(d,1H)；7.92(dd,1H)MS-ESI:227[MH]+

    于氢气环境、3.3atm压力下，将4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)硝基苯(7g,30mmol)和10％钯炭催化剂(1.4g)在乙酸乙酯(70ml)中的混合物搅拌1小时。通过硅藻土过滤去除催化剂，蒸发去除溶剂。将固体残留物悬浮于乙酸乙酯中，过滤收集，真空干燥，得到4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(6.1g,100％)。1HNMR光谱：(CDCl3)3.4(s,3H)；3.75(t,2H)；3.8(s,3H)；4.12(t,2H)；6.24(dd,1H)；6.34(d,1H)；6.7(d,1H)MS-ESI:197[MH]+

    于110℃将4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(5g,25.3mmol)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(6ml,30mmol)加热30分钟。加入苯基醚(5ml)，于240℃将该混合物加热6小时。冷却该混合物，用石油醚稀释。过滤收集产生的固体，在Diaion(Mitsubishi的商标)HP 20SS树脂柱上经反相层析纯化，用乙腈/水(40∶60)洗脱，得到6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(500mg,8％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.35(s,3H)；3.75(dd,2H)；3.85(s,3H)；4.18(dd,2H)；5.95(d,1H)；7.0(s,1H)；7.48(s,1H)；7.78(d,1H)MS-ESI:250[MH]+

    于回流下，将6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(500mg,2mmol)的亚硫酰氯(10ml)和DMF(3滴)中的溶液加热1小时。蒸发去除过量的亚硫酰氯，将残留物与甲苯共沸，然后用乙醚研磨。过滤收集固体并真空干燥，得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉盐酸盐(590mg,95％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.36(s,3H)；3.8(t,2H)；4.05(s,3H)；4.35(t,2H)；7.51(s,1H)；7.68(s,1H)；7.91(d,1H)；8.85(d,1H)

    实施例6

    于回流下，将3-羟基-4-甲基苯胺(68mg,0.55mmol)和7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉盐酸盐(168mg,0.5mmol，根据实施例3原料制备方法中所述制备)的2-乙氧基乙醇(5ml)溶液加热1小时。冷却该混合物，过滤收集沉淀，用2-乙氧基乙醇和乙醚依次洗涤，真空干燥，得到7-苄氧基-4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐(130mg,61％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.19(s,3H)；4.10(s,3H)；5.33(s,2H)；6.71(d,1H)；6.80(d,1H)；6.88(d,1H)；7.24(d,1H)；7.35-7.52(m,6H)；7.55(t,2H)；8.1(s,1H)；8.32(d,1H)；9.88(s,1H)MS-ESI:387[MH]+C24H22N2O3 0.53H2O 0.9HCl元素分析实测值：C67.4；H5.7；N6.5

                                            计算值：C67.2；H5.6；N6.5％

    实施例7

    于回流下，将4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉盐酸盐(300mg,0.73mmol)和4-氯-2-氟-5-羟基苯胺(130mg,0.8mmol，根据EP61741 A2所述制备)的2-戊醇(15ml)溶液加热5小时。过滤收集产生的固体，用丙酮洗涤，真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉盐酸盐水合物(283mg,73％)，为黄色固体。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.38(t,2H)；3.15(dd,2H)；3.35(m,2H)；3.52(d,2H)；3.85(t,2H)；4.0(d,2H)；4.05(s,3H)；4.3(t,2H)；6.52(dd,1H)；7.2(d,1H)；7.55(s,1H)；7.65(d,1H)；8.25(s,1H)；8.42(d,1H)；10.72(s,1H)；10.85(s,1H)；11.1(br s,1H)MS-ESI:462[MH]+C23H25N3O4ClF 0.5H2O 2HCl元素分析实测值：C50.6；H5.5；N7.2

                                            计算值：C50.8；H5.2；N7.7％

    根据下述制备原料：

    于60℃，将5-((3-羟基4-甲氧基苯胺基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(根据实施例3原料制备方法中所述制备)、4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐(680mg,3.57mmol,J.Amer.Chem.Soc.1945,67,736)的含有碳酸钾(940mg,7.48mmol)和碘化钾(56mg,0.34mmol)DMF(25ml)溶液搅拌2小时。使该混合物分配于乙酸乙酯和水之间。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤去除不溶性物质，蒸发去除挥发物。用乙醚研磨残留物，过滤收集并真空干燥，得到5-((3-(3-吗啉代丙氧基)-4-甲氧基苯胺基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(725mg,51％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)1.8(s,6H)；2.0(m,2H)；2.4-2.5(m,4H)；2.55(t,2H)；3.7(t,4H)；3.9(s,3H)；4.25(t,2H)；7.08(d,1H)；7.15(dd,1H)；7.4(s,1H)；8.6(s,1H)

    于回流下，将5-((3-(3-吗啉代丙氧基)-4-甲氧基苯胺基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(700mg,1.66mmol)的苯基醚(5ml)溶液加热2分钟。冷却后，用乙醚和丙酮研磨残留物。过滤收集固体，用丙酮和乙醚依次洗涤，真空干燥，得到6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(207mg,41％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.05(m,2H)；2.45(br s,4H)；2.55(t,2H)；3.65(t,4H)；3.9(s,3H)；4.15(t,2H)；6.0(d,1H)；7.05(s,1H)；7.5(s,1H)；7.85(d,1H)；11.55(s,1H)

    于回流下，将6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(200mg,0.63mmol)的亚硫酰氯(10ml)和DMF(3滴)溶液加热1小时。蒸发去除挥发物后，将残留物与甲苯共沸，用乙醚研磨，过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥，得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉盐酸盐(240mg,93％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.35-2.45(m,2H)；3.1-3.2(m,2H)；3.3(br s,2H)；3.5(d,2H)；3.9(t,2H)；4.0(d,2H)；4.1(s,3H)；4.4(t,2H)；7.55(s,1H)；7.85(s,1H)；8.02(d,1H)；8.92(d,1H)；11.45(br s,1H)

    实施例8

    依次将粉状氢氧化钾(55mg,0.98mmol)和4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(200mg,0.89mmol，根据实施例2原料制备方法所述制备)加至在130℃加热的2-氟-5-羟基-4-甲基苯酚(600mg,4.2mmol)中，然后于145℃将该混合物搅拌1.5小时。冷却该混合物，使其分配于乙酸乙酯和水之间，用5M盐酸将水层的pH调至7。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发去除溶剂。残留物经制备性反相HPLC纯化，用水/甲醇(90∶10至30∶70)洗脱，得到6,7-二甲氧基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯氧基)喹啉(65mg,22％)，为白色固体。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.15(s,3H)；3.95(s,6H)；6.48(d,1H)；6.75(d,1H)；7.21(d,1H)；7.4(s,1H)；7.5(s,1H)；8.5(d,1H)；9.6-9.8(br s,1H)MS-ESI:330[MH]+

    根据下述制备原料：

    于氢气环境、1.3atm压力下，将(4-氟-2-甲基-5硝基苯基)甲基碳酸酯(8g,35mmol，根据EP0307777A2所述制备)和氧化铂(Ⅳ)(174mg)在乙醇(100ml)和乙酸乙酯(70ml)中的混合物搅拌1.5小时。通过硅藻土过滤去除催化剂，蒸发去除溶剂。残留物经柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得到(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)甲基碳酸酯(6.56g,94％)，为油状物，结晶。1HNMR光谱：(CDCl3)2.09(s,3H)；3.66(br s,2H)；3.90(s,3H)；6.54(d,1H)；6.83(d,1H)

    于0℃，将亚硝酸钠(1.63g,23mmol)的水(19ml)和冰(48g)中的溶液滴加至(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)甲基碳酸酯(3.93g,20mmol)的35％硫酸(48ml)溶液中。于0℃，将该混合物搅拌30分钟，依次加入硝酸铜(Ⅱ)三水合物(467g,1.93mmol)的水(780ml)溶液和氧化铜(Ⅱ)(2.65g,18mmol)。用乙酸乙酯萃取该溶液，用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，蒸发去除溶剂。残留物经柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)洗脱，得到(4-氟-5-羟基-2-甲基苯基)甲基碳酸酯(2.13g,53％)，为黄色固体。1HNMR光谱：(CDCl3)2.13(s,3H)；3.91(s,3H)；5.11(br s,1H)；6.78(d,1H)；6.93(d,1H)

    将碳酸钾(870mg,6.3mmol)加至(4-氟-5-羟基-2-甲基苯基)甲基碳酸酯(1.2g,6mmol)的甲醇(20ml)溶液中，于50℃将该混合物加热1小时。冷却该混合物，用盐酸将pH调至3，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸镁)，蒸发去除挥发物。残留物经柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得到2-氟-5-羟基-4-甲基苯酚(603mg,70％)，为黄色固体。1HNMR光谱：(CDCl3)2.15(s,3H)；4.56(br s,1H)；4.96(br s,1H)；6.46(d,1H)；6.82(d,1H)

    实施例9

    作为实施例8中所述步骤的一部分，在柱层析用水/甲醇(90∶10至30∶70)洗脱中萃取第二个化合物，得到6,7-二甲氧基-4-(4-氟-5-羟基-2-甲基苯氧基)喹啉(70mg,24％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.0(s,3H)；3.97(s,6H)；6.35(d,1H)；6.75(d,1H)；7.22(d,1H)；7.42(s,1H)；7.55(s,1H)；8.48(d,1H)MS-ESI:330[MH]+

    实施例10

    于回流下，将4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉盐酸盐(205mg,0.5mmol，根据实施例7原料制备方法中所述制备)和2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺(70mg,0.5mmol，根据实施例1原料制备方法中所述制备)的2-戊醇(10ml)和DMF(1ml)溶液加热5小时。过滤收集产生的固体，使其分配于二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间。分离有机层，经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(70∶30)洗脱。将纯化的固体产物溶于乙醇中，加入浓盐酸(0.2ml)。蒸发去除挥发物，残留物从异丙醇/乙醚中重结晶，得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉盐酸盐水合物(283mg,73％)，为黄色固体。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.21(s,3H)；2.32-2.36(m,2H)；3.14-3.19(m,2H)；3.35-3.39(m,2H)；3.55(d,2H)；3.78(t,2H)；3.98-4.03(m,2H)；4.01(s,3H)；4.30-4.33(m,2H)；6.48(dd,1H)；6.90(dd,1H)；7.15(dd,1H)；7.46(s,1H)；8.07(s,1H)；8.36(d,1H)MS-ESI:442[MH]+C24H28N3O4F 2H2O 2HCl元素分析实测值：C52.6；H6.3；N7.9

                                       计算值：C52.4；H6.2；N7.6％

    实施例11

    将4-氯-2-氟-5-羟基苯胺(97mg,0.6mmol，根据EP61741A2所述制备)加至4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)喹啉(160mg,0.5mmol)的含有5M氯化氢的异丙醇(0.1ml)溶液的2-戊醇(5ml)悬浮液中。于回流下，将该混合物加热5小时。过滤收集固体，用乙醚洗涤，真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)喹啉盐酸盐(200mg,83％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.7(s,3H)；4.0(s,3H)；5.3(s,2H)；6.55(dd,1H)；7.15(d,1H)；7.61(s,1H)；7.63(d,1H)；7.7(s,1H)；8.1(s,1H)；8.4(d,1H)；10.5(br s,1H)；10.8(s,1H)C21H17N3O3ClFS 0.5H2O lHCl元素分析实测值：C51.1；H3.9；N8.3

                                            计算值：C51.3；H3.8；N8.5％

    根据下述制备原料：

    将4-氯甲基-2-甲基噻唑盐酸盐(226mg,1.23mmol)加至4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹啉(216mg,1mmol，根据实施例3原料制备方法中所述制备)和碳酸钾(483mg,3.5mmol)的DMF(10ml)悬浮液中。于70℃，将该混合物搅拌2.5小时。蒸发去除挥发物，残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，过滤去除不溶性物质，蒸发去除挥发物。用乙醚研磨残留物，过滤收集，用乙醚洗涤，真空干燥，得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)喹啉(352mg，55％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.7(s,3H)；3.98(s,3H)；5.3(s,2H)；7.4(s,1H)；7.6(d,1H)；7.65(d,2H)；8.63(d,1H)MS-ESI:343[MNa]+

    实施例12

    用类似于实施例11合成中所述方法，使7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉盐酸盐(336mg,1mmol，根据实施例3原料制备方法中所述制备)与在2-丁醇(15ml)中的4-氯-2-氟-5-羟基苯胺(178mg,1.1mmol，根据EP 61741 A2所述制备)反应，得到7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐(200mg,43％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)4.01(s,3H)；6.5(m,1H)；7.15(d,1H)；7.35-7.5(m,4H)；7.55(d,4H)；7.65(d,1H)；8.15(s,1H)；8.4(d,1H)MS-ESI:425[MH]+

    实施例13

    向4-氯-6-甲氧基-7-(3-(3-吡啶基)丙氧基)喹啉(150mg,0.46mmol)的2-戊醇(5ml)的悬浮液中加入4-氯-2-氟-5-羟基苯胺(91mg,0.55mmol,根据EP61741A2所述制备)和5M氯化氢的异丙醇(0.1ml)溶液。于回流下，将该混合物加热15分钟，加入DMF(3ml)。于回流下，将该混合物加热5小时，蒸发去除挥发物。用异丙醇研磨残留物，过滤收集，真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(3-吡啶基)丙氧基)喹啉(150mg,62％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.25(t,2H)；3.05(t,2H)；4.0(s,3H)；4.25(t,2H)；6.5(dd,1H)；7.2(d,1H)；7.5(s,1H)；7.6(d,1H)；7.9(m,1H)；8.2(s,1H)；8.35-8.45(m,2H)；8.75(d,1H)；8.85(s,1H)；10.7(s,1H)；10.8(s,1H)MS-ESI:454[MH]+C24H21N3O3ClF 1.3H2O 1.8HCl 0.08异丙醇元素分析实测值：C53.3；H4.7；N7.5计算值：C53.2；H4.8；N7.7％

    根据下述制备原料：

    将偶氮二羧酸二乙酯(340mg,2mmol)滴加至三苯膦(520mg,2mmol)、4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹啉(265mg,1.26mmol，根据实施例3原料制备方法中所述制备)和3-(3-吡啶基)-1-丙醇(170mg,1.24mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。于室温下将该混合物搅拌1小时。蒸发去除挥发物，残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(50∶45∶5至50∶40∶10)洗脱。用乙醚研磨纯化的产物，过滤收集，真空干燥，得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-(3-吡啶基)丙氧基)喹啉(300mg,72％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.15(m,2H)；2.82(t,2H)；4.0(s,3H)；4.2(t,2H)；7.3(dd,1H)；7.39(s,1H)；7.44(s,1H)；7.55(d,1H)；7.7(td,1H)；8.4(d,1H)；8.5(s,1H)；8.6(d,1H)

    实施例14

    将4-氯-2-氟-5-羟基苯胺(194mg,1.2mmol，根据EP61741A2所述制备)加至4-氯-6,7-二甲氧基-3-氟喹啉(241mg,1mmol)的2-戊醇(5ml)悬浮液中。回流15小时后，过滤收集沉淀，用异丙醇洗涤，真空干燥。使固体分配于乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间。用水和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，蒸发去除挥发物。残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱。将纯化的产物溶于二氯甲烷/异丙醇中，加入5M氯化氢的异丙醇(0.5ml)溶液。蒸发二氯甲烷后，过滤收集沉淀，用异丙醇和乙醚依次洗涤，真空干燥，得到6,7-二甲氧基-3-氟-4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)喹啉盐酸盐(150mg,37％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.98(s,3H)；3.99(s,3H)；7.12(d,1H)；7.46(s,1H)；7.49(d,1H)；8.04(s,1H)；8.96(d,1H)；10.38(br s,1H)；10.6(br s,1H)MS-ESI:367[MH]+C17H14N2O3ClF2 0.2H2O 1HCl 0.07二氯甲烷0.09异丙醇元素分析实测值：C49.8；H3.7；N6.6计算值：C49.8；H3.7；N6.7％

    根据下述制备原料：将硝基甲烷(4g,66mmol)滴加至氢氧化钠(8g,0.2mol)的水(16.4ml)溶液中，同时保持温度为25-30℃。加入完毕后，于40℃将该混合物加热10分钟。冷却至25℃，再加入硝基甲烷(4g,66mmol)。于40-45℃将该混合物加热，接着于50-55℃加热5分钟。冷却后，将该混合物倾至冰(18g)中，加入浓盐酸(18ml)。将该溶液加至邻氨基苯甲酸(11.8g,60mmol)的含有浓盐酸(5.49ml)的水(120ml)溶液中，继续搅拌过夜。过滤收集沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到4,5-二甲氧基-2-(β-硝基亚乙基氨基)苯甲酸(14g,87％)。MS-EI:268[M]+

    于回流下，加热4,5-二甲氧基-2-(β-硝基亚乙基氨基)苯甲酸(14g，52mmol)的乙酸酐(70ml)中的悬浮液至它完全溶解。冷却至室温后，加入乙酸钾(5.7g,58mmol，于110℃真空下新干燥)。于回流下将该混合物加热15分钟，于室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀，依次用乙酸和水彻底洗涤，于110℃真空干燥，得到6,7-二甲氧基-3-硝基-1,4-二氢喹啉-4-酮(2.5g,19％)。1HNMR光谱：(D2O)3.7(2s,6H)；6.4(s,1H)；7.0(s,1H)；8.5(s,1H)MS-EI:250[M.]+

    将三氯氧化磷(1.69g,11mmol)加至6,7-二甲氧基-3-硝基-1,4-二氢喹啉-4-酮(2.5g,10mmol)的无水DMF(20ml)悬浮液中，将该混合物于100℃加热30分钟。冷却该混合物并倾至冰/水中。过滤收集沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到4-氯-6,7-二甲氧基-3-硝基喹啉(2.25g,83％)。1HNMR光谱：(CDCl3)4.09(s,3H)；4.1(s,3H)；7.48(s,1H)；7.56(s,1H)；9.13(s,1H)MS-EI:268[M.]+

    于氢气环境、常压下，将4-氯-6,7-二甲氧基-3-硝基喹啉(1.07g,4mmol)的含有Raney镍(1g)的乙醇(40ml)溶液搅拌3小时。蒸发去除挥发物。用石油醚研磨残留物，过滤收集，真空干燥，得到3-氨基-4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(925mg,97％)。1HNMR光谱：(CDCl3)3.99(s,3H)；4.05(s,3H)；4.15(br s,2H)；7.25(s,1H)；7.32(s,1H)；8.35(s,1H)C11H11N2O2Cl元素分析实测值：C55.1；H4.9；N11.7

                         计算值：C55.4；H4.6；N11.7％

    于0℃，将50％的四氟硼酸(hydrogen tetrafluoroborate)(1.5ml,12mmol)水溶液加至3-氨基-4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(716mg,3mmol)的THF(12ml)溶液中。在剧烈搅拌下，滴加硝酸钠(228mg,3.3mmol)的水(1ml)溶液。于0℃搅拌15分钟后，过滤收集沉淀，用THF洗涤，真空干燥，得到4-氯-3-重氮-6,7-二甲氧基喹啉四氟硼酸盐(950mg，95％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.95(s,3H)；4.0(s,3H)；7.35(s,1H)；7.5(s,1H)；9.4(s,1H)

    将4-氯-3-重氮-6,7-二甲氧基喹啉四氟硼酸盐(1.2g,3.55mmol)加热至约180℃熔化。熔融后，将残留物溶于二氯甲烷(2ml)中，加入乙醚。过滤去除不溶性物质，蒸发去除挥发物。用二氯甲烷研磨固体，过滤收集，真空干燥，得到4-氯-6,7-二甲氧基-3-氟喹啉(445mg,52％)。m.p.159-160℃1HNMR光谱：(DMSOd6；CF3COOD)3.95(s,3H)；4.05(s,3H)；7.35(s,1H)；7.5(s,1H)；8.9(s,1H)MS-CI:367[MH]+C11H9NO2ClF元素分析实测值：C54.5；H4.0；N5.8

                        计算值：C54.7；H3.8；N5.8％

    实施例15

    于回流下，将4,7-二氯喹啉(198mg,1mmol)和2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺(169mg,1.2mmol，根据实施例1原料制备方法中所述制备)在含有5M盐酸的异丙醇(0.5ml)溶液的2-戊醇(5ml)中的溶液加热2小时。蒸发去除挥发物，用乙醚研磨残留物。过滤收集固体，用异丙醇洗涤，然后用乙醚洗涤，真空干燥，得到7-氯-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)喹啉盐酸盐(300mg,88％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.19(s,3H)；6.55(m,1H)；6.9(d,1H)；7.25(d,1H)；7.9(d,1H)；8.15(s,1H)；8.56(d,1H)；8.8(d,1H)；9.9(s,1H)；10.9(s,1H)MS-ESI:303[MH]+C16H12N2OClF 1HCl元素分析实测值：C56.4；H4.1；N8.1

                               计算值：C56.7；H3.9；N8.3％

    实施例16

    于回流下，将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(200mg,0.9mmol，根据实施例2原料制备方法中所述制备)和4-溴-2-氟-5-羟基苯胺(206mg，1mmol，根EP61741A2所述制备)在2-戊醇(8ml)中的悬浮液加热4小时。过滤收集沉淀，用异丙醇洗涤，然后用乙醚洗涤，真空干燥，得到4-(4-溴-2-氟-5-羟基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹啉(225mg,58％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.98(s,3H)；4.0(s,3H)；6.55(m,1H)；7.15(d,1H)；7.43(s,1H)；7.75(d,1H)；8.1(s,1H)；8.4(d,1H)；10.5(br s,1H)；10.8(s,1H)MS-ESI:395[MH]+

    实施例17

    于回流下，将3-乙酰氧基-4-甲基苯胺(182mg,1.1mmol)和7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉盐酸盐(336mg,1mmol，根据实施例3原料制备方法中所述制备)的异丙醇(5ml)溶液加热1小时。蒸发去除挥发物。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用碳酸氢钠水溶液将水层的pH调至7-8。分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发去除挥发物。残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5至85∶15)洗脱。将纯化的产物溶于二氯甲烷/甲醇中，加入5M盐酸的异丙醇(0.5ml)溶液。蒸发去除二氯甲烷。过滤收集沉淀，用异丙醇洗涤，真空干燥，得到4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-苄氧基-6-甲氧基喹啉盐酸盐(144mg，31％)。m.p.230-232℃1HNMR光谱：(DMSOd6)2.19(s,3H)；2.33(s,3H)；3.99(s,3H)；5.3(s,2H)；6.7(d,1H)；7.22(s,1H)；7.3(d,1H)；7.4-7.6(m,8H)；8.1(s,1H)；8.4(d,1H)MS-ESI:429[MH]+C26H24N2O4 1HCl元素分析实测值：C66.9；H5.8；N5.8

                             计算值：C67.2；H5.4；N6.0％

    根据下述制备原料：

    于室温下，向2-甲基-5-硝基苯酚(2.5g,16.3mmol)和1M氢氧化钠水溶液(24.5ml)的混合液中加入乙酸酐(1.9ml,20.3mmol)。将该混合物搅拌40分钟，过滤去除固体，用乙酸乙酯萃取滤液。合并有机层，用饱和的氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发去除挥发物，得到2-乙酰氧基-4-硝基甲苯(3.1g,100％)。于室温、氢气环境下，将该物质(3.1g,15.9mmol)和10％钯炭催化剂(0.12g)在乙酸乙酯(50ml)中的混合物搅拌2小时。过滤去除催化剂，蒸发去除挥发物，得到3-乙酰氧基-4-甲基苯胺(2.45g,94％)。

    实施例18

    将4-二甲基氨基吡啶(12mg,0.1mmol)和乙酸酐(122mg,1.2mmol)加至7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐(461mg,1mmol，根据实施例12所述制备)的悬浮液中。于回流下，将该混合物加热1小时，蒸发去除挥发物。用水研磨残留物，过滤收集产生的沉淀，真空干燥，得到4-(5-乙酰氧基-4-氯-2-氟苯胺基)-7-苄氧基-6-甲氧基喹啉(480mg,95％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.3(s,3H)；4.0(s,3H)；5.32(s,2H)；6.6(d,1H)；7.35-7.5(m,3H)；7.5-7.6(m,3H)；7.65(d,1H)；7.95(d,1H)；8.15(s,1H)；8.45(d,1H)；10.65(br s,1H)MS-ESI:467[MH]+

    实施例19

    于氮气、回流下，将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉盐酸盐(1.68,5mmol，根据实施例3原料制备方法中所述制备)和4-溴-2-氟-5-羟基苯胺(1.03g,5mmol，根据EP 61741 A2所述制备)在2-戊醇(25ml)中的悬浮液加热3小时。过滤收集沉淀，用异丙醇洗涤，然后用乙醚洗涤，真空干燥，得到7-苄氧基-4-(4-溴-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐(1.45g,57％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)4.01(s,3H)；5.33(s,2H)；6.5(dd,1H)；7.13(d,1H)；7.35-7.5(m,3H)；7.5-7.6(m,3H)；7.75(d,1H)；8.12(s,1H)；8.4(d,1H)；10.55(br s,1H)；10.85(s,1H)MS-ESI:469[MH]+C23H18N2O3BrF 0.26H2O 1HCl元素分析实测值：C54.5；H3.9；N5.3

                                            计算值：C54.1；H3.9；N5.5％

    实施例20

    将1M四丁基氟化铵的THF溶液(0.4ml,0.4mmol)加至4-(4-氯-5-二苯基-叔丁基硅烷氧基-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹啉(226mg,0.34mmol)的THF(3ml)溶液中。于室温下搅拌30分钟后，用水稀释该混合物，过滤收集沉淀。将沉淀溶于二氯甲烷/甲醇混合液中，加入7M氯化氢的异丙醇(1ml)溶液。蒸发去除挥发物，将残留物用二氯甲烷研磨，过滤收集，用乙醚洗涤，真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹啉盐酸盐(150mg，88％)。1HNMR光谱：(DMSOd6；CF3COOD)4.08(s,3H)；5.74(s,2H)；6.6(m,1H)；7.15(d,1H)；7.52(s,1H)；7.65(d,1H)；8.1-8,2(m,3H)；8.45(d,1H)；9.1(d,2H)MS-ESI:246[MH]-C22H17N3O3ClF 0.74H2O 2HCl元素分析实测值：C52.3；H4.3；N8.0

                                            计算值：C51.6；H4.0；N8.2％

    根据下述制备原料：

    将7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基喹啉(2.35g，7mmol，根据实施例12所述制备)、咪唑(1.2g,17.5mmol)、叔丁基二苯基硅烷基氯(2.1g,7.7mmol)和DMAP(20mg)在DMF(10ml)中的混合物搅拌2小时，然后加入水。过滤收集沉淀，将其悬浮于乙酸乙酯(30ml)/水(10ml)中，于室温下搅拌15分钟。过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥，得到7-苄氧基-4-(4-氯-5-二苯基-叔丁基硅烷氧基-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹啉(2g,43％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)1.09(s,9H)；3.9(s,3H)；5.3(s 2H)；6.05(d,1H)；6.52(d,1H)；7.35-7.55(m,13H)；7.7(m,3H)；7.85(d,1H)；7.9(s,1H)；8.25(d,1H)MS-ESI:573[MH]+

    于氢气环境、1.7atm压力下，将7-苄氧基-4-(4-氯-5-二苯基-叔丁基硅烷氧基-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹啉(2g,3mmol)在含有10％钯炭催化剂(400mg)的DMF(20ml)、甲醇(20ml)和乙酸乙酯(20ml)混合液的溶液中搅拌2小时。过滤除去固体，蒸发去除挥发物。残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5至90∶10)洗脱，得到油状物，使其从乙醚中结晶。过滤收集固体，真空干燥，得到4-(4-氯-5-二苯基-叔丁基硅烷氧基-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉(1.65g,95％)。1HNMR光谱：(CDCl3)1.12(s,9H)；3.76(s,3H)；5.6(d,1H)；6.6(d,1H)；7.2(d,1H)；7.3-7.45(m,8H)；7.6(d,1H)；7.7(d,4H)

    于0℃、氩气下，将偶氮二羧酸二乙酯(218mg,1.25mmol)滴加至4-(4-氯-5-二苯基-叔丁基硅烷氧基-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉(286mg,0.5mmol)、三苯膦(328mg,1.25mmol)和4-吡啶基甲醇(65mg,0.6mmol)的二氯甲烷(10ml)的混合溶液中。于室温下，将该混合物搅拌45分钟，然后倾至硅胶柱中。经柱层析纯化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(1∶1∶0至50∶30∶20)洗脱，得到4-(4-氯-5-二苯基-叔丁基硅烷氧基-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹啉(100mg,30％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)1.07(s,9H)；3.89(s,3H)；5.3(s,2H)；5.84(d,1H)；6.48(d,1H)；7.23(s,1H)；7.4-7.52(m,8H)；7.6(s,1H)；7.6-7.7(m,5H)；8.0(d,1H)；8.6(d,2H)MS-ESI：664[MH]+

    实施例21

    根据类似于实施例20所述的方法，使4-(4-氯-5-二苯基-叔丁基硅烷氧基-2-氟苯胺基)-7-乙氧基-6-甲氧基喹啉(170mg,0.28mmol)与四丁基氟化铵(0.34ml,0.34mmol)反应，得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-7-乙氧基-6-甲氧基喹啉盐酸盐(75mg,67％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)1.44(t,3H)；4.0(s,3H)；4.22(q,2H)；6.55(dd,1H)；7.15(d,1H)；7.4(s,1H)；7.65(d,1H)；8.05(s,1H)；8.4(d,1H)；10.45(br s,1H)；10.8(s,1H)MS-ESI:363[MH]+

    根据下述制备原料：

    作为实施例20中原料制备所述步骤的一部分，在柱层析中萃取第二个化合物，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(1∶1∶0至50∶30∶20)洗脱，得到4-(4-氯-5-二苯基-叔丁基硅烷氧基-2-氟苯胺基)-7-乙氧基-6-甲氧基喹啉(170mg,57％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)1.08(s,9H)；1.4(t,3H)；3.85(s,3H)；4.15(q,2H)；5.8(d,1H)；6.5(d,1H)；7.2(s,1H)；7.3(d,1H)；7.4-7.7(m,11H)；8.0(d,1H)；8.55(d,1H)MS-ESI:601[MH]-

    实施例22

    将1M四丁基氟化铵的THF溶液(0.5ml,0.5mmol)加至4-(4-氯-5-二苯基-叔丁基硅烷氧基-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基咪唑-2-基甲氧基)喹啉(280mg,0.42mmol)的THF(3ml)溶液中。于室温下，将该混合物搅拌1小时，加入水。蒸发去除THF，过滤收集沉淀，用水洗涤，真空干燥。将固体溶于二氯甲烷/甲醇中，加入5M氯化氢的甲醇溶液(0.3ml)。蒸发去除挥发物，用二氯甲烷研磨固体，过滤收集，用二氯甲烷和乙醚依次洗涤，真空干燥得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基咪唑-2-基甲氧基)喹啉盐酸盐(120mg,57％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.9(s,3H)；4.0(s,3H)；5.7(s,2H)；6.55(dd,1H)；7.2(d,1H)；7.63(d,1H)；7.69(s,1H)；7.73(s,1H)；7.78(s,1H)；8.29(s,1H)；8.44(d,1H)；10.84(br s,2H)MS-ESI:429[MH]+C21H18N4O3ClF 0.71H2O 1.9HCl元素分析实测值：C49.4；H4.4；N10.7

                                              计算值：C49.4；H4.2；N11.0％

    根据下述制备原料：

    将1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(756mg,3mmol)加至4-(4-氯-5-二苯基-叔丁基硅烷氧基-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉(572mg,1mmol，根据实施例20原料制备方法中所述制备)、三丁基膦(300mg,3mmol)和2-羟甲基-1-甲基咪唑(134mg,1.2mmol，根据J.Chem.Soc.1927，3128-3136)在二氯甲烷(20ml)和甲苯(20ml)混合液中的混合物中。于室温下将该混合物搅拌1小时，依次加入乙酸(120mg,2mmol)和乙醚。过滤去除不溶性物质，蒸发去除挥发物。残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(50∶40∶10至50∶30∶20)洗脱，得到4-(4-氯-5-二苯基-叔丁基硅烷氧基-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基咪唑-2-基甲氧基)喹啉(280mg,42％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)1.1(s,9H)；3.7(s,3H)；3.9(s,3H)；5.3(s,2H)；5.95(d,1H)；6.5(d,1H)；6.9(s,1H)；7.2(s,1H)；7.4-7.5(m,7H)；7.6(s,1H)；7.65-7.75(m,5H)；8.1(d,1H)MS-ESI:667[MH]+

    实施例23

    用类似于实施例22所述方法，使4-(4-氯-5-二苯基-叔丁基硅烷氧基-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉(140mg,0.2mmol)与1M四丁基氟化铵(0.3ml,0.3mmol)反应，得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉盐酸盐(65mg,61％)。1HNMR光谱：(DMSOd6；CF3COOD)3.35(t,2H)；3.64(d,2H)；3.7-3.85(m,4H)；4.04(s,3H)；4.40(br s,2H)；4.65(t,2H)；6.6(dd,1H)；7.15(d,1H)；7.5(s,1H)；7.6(d,1H)；8.1(s,1H)；8.5(d,1H)MS-ESI:448[MH]+

    根据下述制备原料：

    于0℃、氩气下，将1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(378mg,1.5mmol)逐份加至4-(4-氯-5-二苯基-叔丁基硅烷氧基-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉(286mg,0.5mmol，根据实施例20原料制备方法中所述制备)、4-(2-羟乙基)吗啉(98mg,0.6mmol)和三丁基膦(300mg,1.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。于室温下将该混合物搅拌1小时，用乙醚稀释。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥。固体经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5至85∶15)洗脱，得到4-(4-氯-5-二苯基-叔丁基硅烷氧基-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉(150mg，43％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)1.1(s,9H)；2.78(t,2H)；3.1-3.3(m,2H)；3.55(t,2H)；3.6(t,4H)；3.85(s,3H)；4.2(t,2H)；5.85(d,1H)；6.5(d,1H)；7.2(s,1H)；7.4-7.55(m,8H)；7.65-7.7(m,5H)；8.1(d,1H)

    实施例24

    于110℃，将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(300mg,1.3mmol，根据实施例2原料制备方法中所述制备)和3-羟基-4-甲基苯胺(181mg,1.47mol)在含有在异丙醇中的5M氯化氢(3滴)的2-丁醇(13ml)的悬浮液加热5.5小时。加入乙醇至固体完全溶解，将该溶液冷却至0℃。加入乙醚，过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥，得到6,7-二甲氧基-4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)喹啉(209mg,46％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.2(s,3H)；3.99(s,3H)；4.0(s,3H)；6.7(d,1H)；6.8(d,1H)；6.9(s,1H)；7.25(d,1H)；7.45(s,1H)；8.1(s,1H)；8.32(d,1H)；9.9(s,1H)MS-ESI:311[MH]+

    实施例25

    于回流下，将4-氯-2-氟苯胺(164μl,1.4mmol)和4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(300mg,1.3mmol，根据实施例2原料制备方法中所述制备)在DMF(6ml)中的悬浮液加热4小时，蒸发去除溶剂。用乙醚研磨残留物，过滤收集。用水和乙醚依次洗涤固体，真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6,7-二甲氧基喹啉盐酸盐(98mg,20％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)4.00(s,3H)；4.02(s,3H)；6.55(d,1H)；7.5(s,1H)；7.55(d,1H)；7.65(t,1H)；7.8(d,1H)；8.15(s,1H)；8.42(d,1H)MS-ESI:333[MH]+

    实施例26

    在氩气下,将氢氧化钾(14mg,0.25mmol)和4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(50mg,0.22mmol，根据实施例2原料制备方法中所述制备)加至于140℃熔化的1,3-二羟基苯(1g,9mmol)中。于140℃搅拌1小时后，使该混合物分配于乙酸乙酯和水之间，加入2M盐酸调节水相的pH为4。用水和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，蒸发去除挥发物。残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(6∶4至3∶7)洗脱。用乙醚研磨纯化的产物，过滤收集，真空干燥，得到6,7-二甲氧基-4-(3-羟基苯氧基)喹啉(51mg,78％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.93(s,3H)；3.96(s,3H)；6.55(d,1H)；6.6(s,1H)；6.7(d,1H)；6.75(d,1H)；7.3(t,1H)；7.42(s,1H)；7.5(s,1H)；8.52(d,1H)；9.8-9.9(br s,1H)MS-ESI:297[M.]-C17H15NO4 0.15乙酸乙酯元素分析实测值：C68.0；H5.5；N4.4

                                  计算值：C68.1；H5.3；N4.5％

    实施例27

    于140℃，将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(200mg,0.89mmol，根据实施例2原料制备方法中所述制备)和6-氨基吲唑(131mg,0.98mmol)在DMF(2.5ml)中的悬浮液加热1.5小时。过滤收集固体，用异丙醇洗涤，真空干燥，得到6,7-二甲氧基-4-(1H-吲唑-6-基氨基)喹啉盐酸盐(171mg,54％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.99(s,3H)；4.01(s,3H)；6.8(d,1H)；7.2(d,1H)；7.45(s,1H)；7.65(s,1H)；7.95(d,1H)；8.18(br s,2H)；8.35(d,1H)MS-ESI:321[MH]+

    实施例28

    用类似于实施例26所述的方法，使4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(170mg，0.76mmol，根据实施例2原料制备方法中所述制备)与4-氯-2-氟苯酚(600mg,4.1mmol)和氢氧化钾(49mg,0.87mmol)反应3小时，纯化后得到4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉(119mg,47％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.95(s,3H)；3.96(s,3H)；6.55(d,1H)；7.45(s,1H)；7.48(d,1H)；7.52(s,1H)；7.55(t,1H)；7.78(d,1H)；8.52(d,1H)MS-ESI:334[MH]+

    实施例29

    用类似于实施例25所述的方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉盐酸盐(500mg,1.64mmol，根据实施例5原料制备方法中所述制备)与4-氯-2-氟-5-羟基苯胺(270mg,1.64mmol，根据EP61741A2所述制备)反应5小时，得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉盐酸盐(475mg,67％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.37(s,3H)；3.8(t,2H)；4.03(s,3H)；4.31(t,2H)；6.5(m,1H)；7.2(d,1H)；7.49(s,1H)；7.64(d,1H)；8.16(s,1H)；8.40(d,1H)；10.66(s,1H)；10.82(s,1H)MS-ESI:393[MH]+C19H18N2O4ClF 1HCl元素分析实测值：C52.7；H4.6；N6.4

                                 计算值：C53.1；N4.4；N6.5％

    实施例30

    于回流下，将4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉盐酸盐(300mg,1mmol，根据实施例5原料制备方法中所述制备)和6-氨基吲唑(130mg,0.97mmol)的2-戊醇(10ml)溶液加热3小时。过滤收集沉淀，用丙酮洗涤，真空干燥。残留物经反相柱层析纯化，用含有1％乙酸的甲醇/水(40∶60)洗脱。向合并的产物组分中加入浓盐酸(5滴)，蒸发去除挥发物，得到4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉盐酸盐(213mg,54％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.37(s,3H)；3.8(t,2H)；4.04(s,3H)；4.3(t,2H)；6.8(d,1H)；7.2(d,1H)；7.5(s,1H)；7.68(s,1H)；7.98(d,1H)；8.2(s,1H)；8.25(s,1H)；8.35(br s,1H)；10.9(s,1H)MS-ESI:365[MH]+C20H20N4O3 1.5HCl元素分析实测值：C57.2；N5.3；N13.2

                               计算值：C57.3；N5.2；N13.4％

    实施例31

    于回流下，将4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉盐酸盐(325mg,0.82mmol)和4-氯-2-氟-5-羟基苯胺(133mg,0.82mmol，根据EP61741A2所述制备)在2-戊醇(10ml)和DMF(1ml)中的溶液加热5小时。蒸发去除挥发物，残留物经柱层析纯化，用含有1％TFA的乙腈/水(30∶70)洗脱。向组分中加入浓盐酸，蒸发去除溶剂。将残留物与甲苯共沸，用异丙醇研磨。过滤收集固体，用乙醚洗涤，真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉盐酸盐(215mg,50％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)1.85-2.1(m,4H)；2.35(t,2H)；3.0-3.1(br s,2H)；3.35(br s,2H)；3.6(br s,2H)；4.05(s,3H)；4.32(t,2H)；6.55(dd,1 H)；7.25(d,1H)；7.55(s,1H)；7.65(d,1 H)；8.2(s,1H)；8.42(d,1H)；10.7(br s,1H)；10.75-10.85(br s,2H)MS-ESI:446[MH]+C23H25N3O3ClF 1.3H2O 1.7HCl元素分析实测值：C52.3；H5.7；N7.7

                                              计算值：C52.0；H5.6；N7.9％

    根据下述制备原料：

    于80℃，将5-((3-羟基-4-甲氧基苯胺基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(10g,34.1mmol，根据实施例3原料制备方法中所述制备)、3-(吡咯烷-1-基)丙基氯(7.55g,51.1mmol，根据J.Am.Chem.Soc.1955,77,2272所述制备)、碳酸钾(7.06g,51.1mmol)和碘化钾(600mg,3.41mmol)的DMF(100ml)混合液加热2小时。将该混合物倾至水(800ml)中，过滤收集沉淀。将固体溶于二氯甲烷中，用盐水洗涤有机溶液，干燥(硫酸镁)，蒸发去除挥发物。将残留物溶于乙醚中，过滤去除不溶性物质。蒸发去除挥发物，残留物用石油醚研磨沉淀，过滤收集，真空干燥，得到5-((3-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-甲氧基苯胺基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(5.1g,37％)。1HNMR光谱：(DMSOd6；CD3COOD)1.7(s,6H)；1.95(m,4H)；2.1-2.2(m,2H)；3.3(m,6H)；3.8(br s,3H)；4.15(t,2H)；7.05(d,1H)；7.1(d,1H)；7.32(d,1H)；8.55(s,1H)

    将5-((3-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-甲氧基苯胺基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(4.9g,12mmol)在苯基醚(50ml)中的溶液回流1分钟后，将该混合物倾至石油醚(500ml)中。过滤收集固体，在Diaion(Mitsubishi的商标)HP20SS树脂柱上经反相层析纯化，用水/甲醇(100∶0至20∶80)洗脱。蒸发去除溶剂后，与乙醇和甲苯的混合液共沸纯化的产物，得到6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(1g,27％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)1.7(s,4H)；1.95(m,2H)；2.45(br s,4H)；2.55t,2H)；3.8(s,3H)；4.10(t,2H)；5.95(d,1H)；7.0(s,1H)；7.45(s,1H)；7.80(d,1H)；11.55(br s,1H)

    于回流下，将6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1,4-二氢喹啉4-酮(950mg,3.1mmol)的亚硫酰氯(25ml)和DMF(10滴)的溶液加热1.5小时。冷却后，加入甲苯，蒸发去除挥发物。然后用乙醚研磨残留物，过滤收集，用乙醚洗涤，真空干燥，得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉盐酸盐(1.23g,100％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)1.9-2.0(m,2H)；2.0-2.1(m,2H)；2.3-2.4(m,2H)；3.0-3.1(m,2H)；3.3-3.4(m,2H)；3.5-3.6(m,2H)；4.05(s,3H)；4.35(t,2H)；7.55(s,1H)；7.8(s,1H)；8.0(d,1H)；8.92(d,1H)；11.1(br s,1H)

    实施例32

    于150℃，将4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉盐酸盐(3g，9.8mmol，根据实施例5原料制备方法中所述制备)和4-氯-2-氟苯胺(2.2ml,19.6mmol)在DMF(50ml)中的溶液加热30分钟。用异丙醇(50ml)稀释后，过滤收集沉淀，真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉盐酸盐(2.05g,50％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.37(s,3H)；3.8(t,2H)；4.03(s,3H)；4.35(t,2H)；6.5(d,1H)；7.52(s,1H)；7.54(d,1H)；7.68(t,1H)；7.8(d,1H)；8.2(s,1H)；8.42(d,1H)；10.72(br s,1H)MS-ESI:337[MH]+C19H18N2O3ClF 0.34 H2O 0.95HCl 0.08异丙醇0.04DMF元素分析实测值：C55.0；H4.9；N6.7计算值：C54.7；H4.9；N6.6％

    实施例33

    用类似于实施例31所述的方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉盐酸盐(300mg,0.73mmol，根据实施例7原料制备方法中所述制备)与4-氯-2-氟苯胺(160μl,1.4mmol)反应，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉盐酸盐(88mg,23％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.35(t,2H)；3.05-3.2(br s,2H)；3.2-3.6(m,4H)；3.95(br s,4H)；4.05(s,3H)；4.35(t,2H)；6.5(d,1H)；7.52(d,1H)；7.55(s,1H)；7.65(t,1H)；7.8(dd,1H)；8.25(s,1H)；8.42(d,1H)；10.8(brs,1H)MS-ESI:446[MH]+C23H25N3O3ClF 1.3 H2O 1.8HCl元素分析实测值：C51.9；H5.6；N7.6

                                              计算值：C51.6；H5.5；N7.8％

    实施例34

    用类似于实施例15所述的方法，使4,7-二氯喹啉(198mg,1mmol)与4-氯-2-氟-5-羟基苯胺(194mg,1.2mmol，根据EP 61741 A2所述制备)在2-戊醇(5ml)中反应，得到7-氯-4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯胺基)喹啉(258mg,72％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)6.65(dd,1H)；7.15(d,1H)；7.68(d,1H)；7.95(dd,1H)；8.15(d,1H)；8.6(d,1H)；8.8(d,1H)MS-EI:332[MH]+

    实施例35

    用类似于实施例15所述的方法，使4,7-二氯喹啉(198mg,1mmol)与4-溴-2-氟-5-羟基苯胺(248mg,1.2mmol，根据EP 61741 A2所述制备)在2-戊醇(5ml)中反应，得到4-(4-溴-2-氟-5-羟基苯胺基)-7-氯喹啉盐酸盐(327mg,81％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)6.65(dd,1H)；7.15(d,1H)；7.8(d,1H)；7.95(d,1H)；8.15(s,1H)；8.62(d,1H)；8.8(d,1H)；10.85(s,1H)；11.0(br s,1H)MS-EI:367[M.]+C15H9N2OBrClF 1HCl元素分析实测值：C44.4；H2.6；N6.8

                                计算值：C44.6；H2.5；N6.9％

    实施例36

    用类似于实施例15所述的方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉盐酸盐(197mg,0.5mmol，根据实施例31原料制备方法中所述制备)与2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺(85mg,0.6mmol，根据实施例1原料制备方法中所述制备)在2-戊醇(5ml)中反应，得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉盐酸盐(202mg,83％)。1HNMR光谱：(DMSOd6；CF3COOD)1.85-1.95(m,2H)；2.0-2.1(m,2H)；2.2(s,3H)；2.2-2.3(m,2H)；3.0-3.1(m,2H)；3.3-3.4(m,2H)；3.6-3.7(m,2H)；4.0(s,3H)；4.3(t,2H)；6.5(dd,1H)；6.9(d,1H)；7.22(d,1H)；7.45(s，1H)；8.05(s,1H)；8.4(d,1H)MS-ESI:426[MH]+C24H28N3O3F 0.45H2O 1.95HCl 0.44 2-戊醇元素分析实测值：C57.5；H6.7；N7.9计算值：C57.9；H6.7；N7.7％

    实施例37

    用类似于实施例15所述的方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉盐酸盐(236mg,0.6mnol，根据实施例31原料制备方法中所述制备)与4-氯-2-氟苯胺(80μl,0.72mmol)在2-戊醇(5ml)中反应，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉盐酸盐(124mg,42％)。1HNMR光谱：(DMSOd6；CF3COOD)1.9-2.0(m,2H)；2.0-2.1(m,2H)；2.25-2.35(m,2H)；3.0-3.15(m,2H)；3.35(t,2H)；3.6-3.7(m,2H)；4.05(s,3H)；4.32(t,2H)；6.55(dd,1H)；7.48(s,1H)；7.52(d,1H)；7.65(t,1H)；7.78(d,1H)；8.1(s,1H)；8.45(d,1H)MS-ESI:430[MH]+C23H25N3O2ClF 1.3H2O1.9HCl元素分析实测值：C52.6；H5.6；N8.0

                                            计算值：C52.9；H5.7；N8.0％

    实施例38

    于165℃、氩气环境下，将4-氯-6-甲氧基-7-(2-([1,2,4]-三唑-1-基)乙氧基)喹啉(132mg,0.43mmol)、4-氯-2-氟苯酚(400mg,2.7mmol)和氢氧化钾(28mg,0.49mmol)的混合物加热3小时。使该混合物分配于乙酸乙酯和水之间。用水和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，蒸发去除挥发物。残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱。将纯化的产物溶于二氯甲烷中，加入2M醚制氯化氢(0.5ml)。蒸发去除挥发物，用乙醚研磨残留物，过滤收集，真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(2-([1,2,4]-三唑-1-基)乙氧基)喹啉盐酸盐(110mg，61％)。1HNMR光谱：(DMSOd6；CF3COOD)4.02(s,3H)；4.65(t,2H)；4.85(t,2H)；7.15(d,1H)；7.55(d,1H)；7.68(d,1H)；7.7(s,1H)；7.78(s,1H)；7.88(dd,1H)；8.25(s,1H)；8.88(s,1H)；8.90(d,1H)MS-ESI:415[MH]-C20H16N4O3ClF 0.8H2O 1.65HCl元素分析实测值：C48.8；H4.0；N11.1

                                              计算值：C49.1；H3.9；N11.4％

    根据下述制备原料：

    于氩气下，将偶氮二羧酸二乙酯(1ml,6.5mmol)滴加至4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹啉(845mg,4.0mmol，根据实施例3原料制备中所述制备)、2-([1,2,4-]-三唑-1-基)乙醇(500mg,4.4mmol，根据Ann.Pharm.Fr.1977,35,504-508所述制备)和三苯膦(1.7g,6.5mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中。于室温下搅拌4天后，过滤去除不溶性物质。蒸发去除挥发物，残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(75∶20∶5)洗脱。产物经中性氧化铝进行第二次层析纯化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(75∶20∶5)洗脱。用乙醚研磨纯化的产物，过滤收集，真空干燥，得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-([1,2,4]-三唑-1-基)乙氧基)喹啉(544mg,45％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.94(s,3H)；4.58(t,2H)；4.68(t,2H)；7.38(s,1H)；7.5(s,1H)；7.58(d,1H)；8.0(s,1H)；8.58(s,1H)；8.62(d,1H)

    实施例39

    于150℃，将4-氯-6-甲氧基-7-(2-([1,2,4]-三唑-1-基)乙氧基)喹啉(203mg,0.66mmol，根据实施例38原料制备方法中所述制备)和4-氯-2-氟苯胺(74μl,0.66mmol)的含有5M氯化氢的异丙醇溶液(0.4ml)的DMF溶液(10ml)加热8小时。蒸发去除挥发物，使残留物分配于水和二氯甲烷之间。用1M氢氧化钠将水层的pH调至9。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发去除挥发物。将残留物溶于二氯甲烷/甲醇中，加入2M醚制氯化氢(1ml)。蒸发去除挥发物后，用乙醚研磨残留物，过滤收集，用乙醚洗涤，真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-([1,2,4]-三唑-1-基)乙氧基)喹啉盐酸盐(60mg,17％)。1HNMR光谱：(DMSOd6；CF3COOD)4.0(s,3H)；4.6(t,2H)；4.8(t,2H)；6.55(dd,1H)；7.45(s,1H)；7.52(d,1H)；7.65(t,1H)；7.78(dd,1H)；8.0(s,1H)；8.2(s,1H)；8.45(d,1H)；8.82(s,1H)MS-ESI:414[MH]+C20H17N5O2ClF 0.3H2O 1.75 HCl元素分析实测值：C49.8；H4.2；N14.6

                                             计算值：C49.7；H4.0；N14.5％

    实施例40

    于回流下，将4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉盐酸盐(304mg,1mmol，根据实施例5原料制备方法中所述制备)和2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺(155mg,1.1mmol，根据实施例1原料制备方法中所述制备)的2-戊醇(15ml)溶液加热15小时。过滤收集沉淀，用异丙醇洗涤，真空干燥，得到4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉盐酸盐(205mg,50％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.2(s,3H)；3.34(s,3H)；3.8(t,2H)；4.02(s,3H)；4.32(t,2H)；6.45(d,1H)；6.95(d,1H)；7.23(d,1H)；7.5(s,1H)；8.12(s,1H)；8.4(d,1H)；9.9(s,1H)；10.5(s,1H)MS-ESI:373[MH]+C20H21N2O4F 0.5H2O 0.9HCl元素分析实测值：C57.9；H5.7；N6.6

                                         计算值：C58.0；H5.6；N6.8％

    实施例41

    于回流下，将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉盐酸盐(300mg，0.89mmol，根据实施例3原料制备方法中所述制备)和4-氯-2-氟苯胺(160mg,1.1mmol)的环己烷(20ml)中的混合物加热24小时。蒸发去除溶剂，用乙醚研磨残留物。过滤收集粗品产物，经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(100∶0至95∶5)洗脱，得到7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐(83mg,21％)。m.p.222-225℃1HNMR光谱：(DMSOd6)3.92(s,3H)；5.22(s,2H)；6.35(m,1H)；7.52-7.32(m,8H)；7.59(dd,1H)；7.68(s,1H)；8.24(d,1H)；8.64(s,1H)MS-ESI:409[MH]+

    实施例42

    于80℃，将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉(500mg，1.7mmol)、碳酸钾(232mg,1.7mmol)和2-溴代乙醇(118μl,1.7mmol)的DMF(15ml)中的混合物加热5小时。冷却该混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸镁)，蒸发去除溶剂。残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(100∶0至95∶5)洗脱，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹啉(160mg,26％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.80(t,2H)；3.94(s,3H)；4.12(t,2H)；4.90(s,1H)；6.34(dd,1H)；7.24(s,1H)；7.38(dd,1H)；7.43(s,1H)；7.60(dd,1H)；7.68(s,1H)；8.24(d,1H)MS-ESI:363[MH]+C18H16N2O3ClF 0.6H2O元素分析实测值：C57.9；H4.3；N7.5

                                     计算值：C57.9；H4.6；N7.5％

    根据下述制备原料：

    于回流下，将7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐(4.7g,11mmol，根据实施例41所述制备)的TFA(100ml)中的混合液加热4小时。蒸发去除挥发物。向残留物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥(硫酸镁)合并的残留物，蒸发去除溶剂。将残留物溶于甲醇中，加入氨水溶液，将该混合物搅拌1小时。蒸发去除挥发物，用水稀释残留物。过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉(3g,76％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.94(s,3H)；6.28(dd,1H)；7.18(s,1H)；7.35-7.50(m,2H)；7.60(d,1H)；7.64(s,1H)；8.22(d,1H)MS-ESI:319[MH]-

    实施例43

    于80℃，将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉(1.2g，4mmol，根据实施例42原料制备方法中所述制备)、碳酸钾(556mg，4mmol)和1,3-二溴丙烷(408μl,4mmol)的DMF(30ml)中的混合物加热2小时。冷却该混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸镁)，蒸发去除溶剂。残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(100∶0至70∶30)洗脱，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-羟基丙氧基)-6-甲氧基喹啉(36mg,3％)。m.p.176-178℃1HNMR光谱：(DMSOd6)1.95(t,2H)；3.58(q,2H)；3.92(s,3H)；4.18(t,2H)；4.58(t,1H)；6.54(dd,1H)；7.25(s,1H)；7.38(dd,1H)；7.42(t,1H)；7.60(dd,1H)；7.70(s,1H)；8.24(d,1H)MS-ESI:376[MH]+

    实施例44

    于氩气下、10℃，将1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(963mg,4mmol)逐份加至4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉(400mg,1.2mmol,根据实施例42原料制备方法中所述制备)、三丁基膦(921μl,4mmol)和2-(二甲基氨基)乙醇(251μl,2.5mmol)的二氯甲烷(30ml)的混合物中。于室温下将该混合物搅拌18小时，用乙醚稀释，过滤去除不溶性物质。蒸发去除溶剂，残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(100∶0∶0至70∶30∶0.5)洗脱。将纯化的产物溶于甲醇中，加入1M醚制氯化氢(8ml)。蒸发去除挥发物，用二氯甲烷研磨残留物，过滤收集，用乙醚洗涤，干燥得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐(145mg,30％)。m.p.＞250℃1HNMR光谱：(DMSOd6)2.90(s,6H)；3.60(t,2H)；4.05(s,3H)；4.60(t,2H)；6.50(dd,1H)；7.45(dd,1H)；7.62(t,2H)；7.78(dd,1H)；8.32(s,1H)；8.40(s,1H)MS-ESI:390[MH]+C20H21N3O2ClF 4H2O 2HCl元素分析实测值：C45.0；H5.6；N7.6

                                          计算值：C45.0；H5.8；N7.9％

    实施例45

    于氩气下、10℃，将1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(963mg,4mmol)逐份加至4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉(400mg,1.2mmol，根据实施例42原料制备方法中所述制备)、三丁基膦(921μl,4mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙醇(179μl,1.5mmol)的二氯甲烷(50ml)的混合物中。于室温下将该混合物搅拌18小时，用乙醚稀释，过滤去除不溶性物质。蒸发去除溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。蒸发去除挥发物。残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(97∶3∶0至75∶25∶0.5)洗脱。将纯化的产物溶于甲醇中，加入1M醚制氯化氢(8ml)。蒸发去除挥发物，用二氯甲烷研磨残留物，过滤收集，用乙醚洗涤，干燥得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉(94mg,20％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.24(t,2H)；2.78(s,6H)；3.38(m,2H)；3.98(s,3H)；4.21(t,2H)；6.38(dd,1H)；6.98(s,1H)；7.00(dd,1H)；7.52(t,1H)；7.62(dd,1H)；7.94(s,1H)；8.30(d,1H)MS-ESI:404[MH]+

    实施例46

    于回流下，将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉盐酸盐(540mg,2.08mmol，根据实施例2原料制备方法中所述制备)的3-氨基苯酚(1ml)和异丙醇(15ml)中的混合液加热2小时。冷却该混合物，过滤收集固体，用丙酮洗涤，干燥得到6,7-二甲氧基-4-(3-羟基苯胺基)喹啉盐酸盐(336mg，47％)。m.p.280-283℃1HNMR光谱：(DMSOd6)3.97(s,3H)；4.03(s,3H)；6.74-6.78(d,1H)；6.80-6.90(m,3H)；7.30-7.40(t,1H)；7.48(s,1H)；8.15(s,1H)；8.30-8.35(d,1H)；10.62(s,1H)；14.30(br s,1H)MS-ESI:297[MH]+C17H16N2O3 1.5H2O 1HCl元素分析实测值：C59.6；H5.1；N8.4

                             计算值：C59.7；H5.3；N8.2％

    实施例47

    于回流下，将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉盐酸盐(360mg,1.4mmol，根据实施例2原料制备方法中所述制备)和2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺(212mg,1.5mmol，根据实施例1原料制备方法中所述制备)的异丙醇(15ml)中的混合液加热3小时。冷却该混合物，过滤收集固体产物，用丙酮洗涤，干燥得到6,7-二甲氧基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)喹啉盐酸盐(146mg,29％)。m.p.＞280℃1HNMR光谱：(DMSOd6)2.15(s,3H)；3.98(s,3H)；4.0(s,3H)；6.40-6.45(dd,1H)；6.87-6.90(d,1H)；7.13-7.17(d,1H)；7.47(s,1H)；8.11(s,1H)；8.55-8.62(d,1H)；9.75(br s,1H)；10.42(s,1H)；14.32(br s,1H)MS-ESI:329[MH]+C18H17N2O3F 1HCl元素分析实测值：C58.7；H5.1；N7.3

                                计算值：C59.3；H5.0；N7.7％

    实施例48

    于回流下，将4-氯-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉盐酸盐(220mg，0.84mmol，根据实施例1原料制备方法中所述制备)和3-羟基-4-甲基苯胺(123mg,1mmol)的异丙醇(10ml)混合液加热1小时。冷却该混合物，过滤收集固体产物，用丙酮洗涤，干燥得到6-氰基-4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉盐酸盐(210mg,60％)，为橙色固体。m.p.275-278℃1HNMR光谱：(DMSOd6)2.28(s,3H)；3.18(s,3H)；3.64-3.68(t,2H)；4.18-4.46(t,2H)；6.70-6.80(dt,2H)；6.88(d,1H)；7.22-7.27(d,1H)；7.60(s,1H)；8.40-8.45(d,1H)；9.30(s,1H)；9.90(s,1H)；11.02(s,1H)MS-ESI:350[MH]+C20H19N3O3 1HCl元素分析实测值：C62.0；H4.9；N10.6

                              计算值：C62.2；H5.2；N10.9％

    实施例49

    于回流下，将4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉盐酸盐(500mg,2mmol，根据与实施例1原料制备方法中所述类似的方法制备，但是用甲醇代替2-甲氧基乙醇)和2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺(141mg,1mmol，根据实施例1原料制备方法中所述制备)的异丙醇(10ml)混合液加热4小时。冷却该混合物，过滤收集固体产物，用丙酮洗涤，干燥得到6-氰基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基喹啉盐酸盐(176mg,54％)，为淡棕色固体。m.p.278-281℃1HNMR光谱：(DMSOd6)2.16(s,3H)；4.08(s,3H)；6.45-6.50(dd,1H)；6.88-6.90(d,1H)；7.15-7.20(d,1H)；7.60(s,1H)；8.48(d,1H)；9.35(s,1H)；9.88(br s,1H)；11.07(br s,1H)MS-ESI:324[MH]+C18H14N3O2F 0.5H2O 1HCl元素分析实测值：C58.3；H4.0；N12.0

                                          计算值：C58.6；H4.3；N11.4％

    实施例50

    将1,3-二羟基苯(110mg,1mmol)加至氢化钠(60mg,2mmol)的DMF(10ml)搅拌的悬浮液中，将该混合物搅拌30分钟。加入4-氯-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉盐酸盐(300mg,1mmol，根据实施例1原料制备方法中所述制备)，于100℃将该混合物加热4小时。冷却该混合物，用水骤冷，用乙酸乙酯(2×75ml)萃取。合并萃取物，用水(x2)洗涤，然后用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发去除溶剂，用乙酸乙酯/己烷研磨残留物，过滤收集，干燥得到6-氰基-4-(3-羟基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(115mg,34％)。m.p.159-163℃1HNMR光谱：(DMSOd6)3.35(s,3H)；3.72-3.80(t,2H)；4.38-4.46(t,2H)；6.56-6.59(d,1H)；6.62-6.64(t,1H)；6.60-6.72(dd,1H)；6.74-6.78(dd,1H)；7.25-7.32(t,1H)；7.60(s,1H)；8.70(s,1H)；8.70-8.75(d,1H)；9.88(s,1H)MS-ESI:337[MH]+C20H18N2O4元素分析实测值：C67.2；H4.9；N8.2

                      计算值：C67.8；H4.8；N8.3％

    实施例51

    于250℃，将5-((4-氰基-3-(3-吗啉代丙氧基)苯胺基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(2.96g,7mmol)的DOWTHERM A(FlukaChemie AG的商标)(100ml)混合液加热30分钟。冷却该混合物，加入己烷，从产生的胶状物中倾出溶剂。用己烷研磨残留物得到粗品6-氰基-7-(3-吗啉代丙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(1.0g)，为棕色固体。将部分该产物(380mg,1.3mmol)加至亚硫酰氯(10ml)和DMF(0.1ml)中，于回流下将该混合物加热3小时。蒸发去除挥发物，将残留物与甲苯(x3)共沸。向残留物中加入2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺(184mg,1.3mmol，根据实施例1原料制备方法中所述制备)的异丙醇(10ml)溶液，于回流下将该混合物加热3小时。冷却该混合物，过滤收集固体产物，从二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯中重结晶两次，得到6-氰基-4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉(105mg，总3％)。m.p.＞330℃1HNMR光谱：(DMSOd6)2.16(s,3H)；2.75(brt,2H)；3.05(m,2H)；3.30(m,2H)；3.80-4.00(m,4H)；4.40(t,2H)；6.45(dd,1H)；6.92(d,1H)；7.20(d,1H)；7.65(s,1H)；8.50(d,1H)；9.40(s,1H)；11.16(br s,1H)；11.23(br s,1H)MS-ESI:437[MH]+

    根据下述制备原料：

    将氢化钠(2.0g 85％矿物油分散液,60mmol)加至在NMP(50ml)中的4-(3-羟丙基)吗啉(4.8g,30mmol,Tet.Lett.1994,35,1715)中，将该混合物搅拌15分钟。加入3-氯-4-氰基苯胺(4.8g,30mmol)，于145℃将该混合物加热6小时。冷却该混合物，使其分配于乙酸乙酯和水之间。分离有机层，用水和盐水依次洗涤，干燥(硫酸镁)。蒸发去除溶剂，残留物经柱层析纯化，用乙酸乙酯和二氯甲烷/甲醇(9∶1)依次洗脱，得到4-氰基-3-(3-吗啉代丙氧基)苯胺(2.0g,26％)，为黄色胶状物。1HNMR光谱：(DMSOd6)1.80-1.95(t,2H)；2.30-2.45(m,6H)；3.55(t,4H)；4.00(t,2H)；6.10(s,2H)；6.15(d,1H)；6.22(s,1H)；7.20(d,1H)

    于回流下，将4-氰基-3-(3-吗啉代丙氧基)苯胺(2.5g,9.6mmol)和2,2-二甲基-5-甲氧基亚甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(2.4g,13mmol，Montatsh.Chem.1967,98,564)在乙醇(40ml)中加热2小时。冷却该混合物，过滤收集固体，得到5-((4-氰基-3-(3-吗啉代丙氧基)苯胺基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(2.96g,74％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)1.70(s,6H)；2.00(br m,2H)；2.50(br m,6H)；2.65(br m,4H)；4.25(t,2H)；7.25-7.30(dd,1H)；7.55(d,1H)；7.75-7.80(d,1H)；8.70-8.75(d,1H)MS-ESI:416[MH]+

    实施例52

    于回流下，将4-氯-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉盐酸盐(300mg，1mmol，根据实施例1原料制备方法中所述制备)和4-氯-2-氟苯胺(0.5ml,3.4mmol)的异丙醇(20ml)混合液加热3小时。冷却该混合物，过滤收集固体，用丙酮洗涤，干燥得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉盐酸盐(400mg,98％)。m.p.247-250℃1HNMR光谱：(DMSOd6)3.35(s,3H)；3.80(t,2H)；4.42(t,2H)；6.85(dd,1H)；7.50(dd,1H)；7.60(t,1H)；7.65(s,1H)；7.78(dd,1H)；9.52(d,1H)；9.40(s,1H)MS-ESI:372[MH]+C19H15N3O2ClF 0.3H2O 1HCl元素分析实测值：C55.1；H3.8；N10.1                                     计算值：C55.2；H4.0；N10.2％

    实施例53

    于回流下，将2-乙酰氨基-5-氯-1,8-萘啶(357mg,1.6mmol)和2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺(200mg,1.4mmol，根据实施例1原料制备方法中所述制备)的异丙醇(20ml)混合液加热5小时。冷却该混合物，过滤收集沉淀，用丙酮洗涤，干燥得到2-乙酰氨基-5-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-1,8-萘啶盐酸盐(280mg,61％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.16(s,3H)；2.46(s,3H)；6.41-6.46(dd,1H)；6.88-6.92(d,1H)；7.17-7.82(d,1H)；8.34-8.39(d,1H)；8.39-8.44(d,1H)；9.16-9.22(d,1H)；9.92(br s,1H)；11.07(br s,1H)；11.20(br s,1H)MS-ESI:327[MH]+C17H15N4O2F 0.5H2O 1HCl元素分析实测值：C54.4；H4.6；N14.1

                                          计算值：C54.9；H4.5；N15.1％

    根据下述制备原料：

    于回流下，将2-乙酰氨基-6-氨基吡啶(2.9g,19mmol,Angew.chem.1995,107,2589)和2,2-二甲基-5-甲氧基亚甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(4.28g,23mmol,Montatsh.Chem.1967,98,564)在乙醇(75ml)中的混合物搅拌并加热5小时。冷却该混合物，过滤收集沉淀出的产物，干燥得到5-((6-乙酰氨基-2-吡啶基氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(1.3g,22％)，为黄色固体。1HNMR光谱：(DMSOd6)1.62(s,6H)；2.08(s,3H)；7.25-7.30(d,1H)；7.78-7.82(t,1H)；7.90-7.95(d,1H)；9.13-9.20(d,1H)；10.61(br s,1H)；11.29(br d,1H)

    将5-((6-乙酰氨基-2-吡啶基氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(1.3g,4.3mmol)逐份加至于250℃加热的联苯(13.3ml)和苯基醚(36.8ml)搅拌的混合液中，于250℃将产生的混合物搅拌1小时。冷却该混合物，用己烷稀释。过滤收集沉淀，干燥得到2-乙酰氨基-5-羟基-1,8-萘啶(720mg,83％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.15(s,3H)；6.00(d,1H)；7.00(t,1H)；8.05(d,1H)；8.36(d,1H)；10.66(br s,1H)；11.75(br d,1H)MS-ESI:204[MH]+

    将三氯氧化磷(6.0ml)加至2-乙酰氨基-5-羟基-1,8-萘啶(2.4g,11.8mmol)和N,N-二甲基苯胺(6.0ml)的甲苯(100ml)的搅拌混合液中。于回流下将该混合物加热1小时。冷却该混合物，蒸发去除甲苯，使残留物分配于二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间。分离有机层，干燥(硫酸镁)，蒸发去除溶剂，得到2-乙酰氨基-5-氯-1,8-萘啶(470mg,18％)，为棕色固体。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.15(s,3H)；7.69-7.72(d,1H)；8.48-8.51(d,1H)；8.58-8.62(d,1H)；8.90-8.93(d,1H)；11.25(br s,1H)MS-ESI:222[MH]+

    实施例54

    于回流下，将2-乙酰氨基-5-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-1,8-萘啶盐酸盐(170mg,0.46mmol，根据实施例53所述制备)和浓盐酸(0.5ml)的乙醇(10ml)混合液加热2小时。冷却该混合物，蒸发去除有机挥发物。用氢氧化钠水溶液碱化残留物水溶液至pH为9，过滤收集产生的沉淀，用水洗涤，干燥得到2-氨基-5-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-1,8-萘啶(100mg,76％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.15(s,3H)；6.15-6.20(dd,1H)；6.80-6.86(m,2H)；7.08-7.15(d,1H)；7.50(s,2H)；8.08-8.12(d,1H)；8.54-9.02(d,1H)；9.75(br s,1H)MS-ESI:285[MH]+

    实施例55

    将4-氯-7-甲氧基-6-甲氧基羰基喹啉(1.4g,5.5mmol)溶于环己醇(30ml)中，加入4-氯-2-氟苯胺(0.786g,5.8mmol)。于130℃将该混合物加热1小时，然后于160℃加热3小时。蒸发去除溶剂，残留物经快速层析纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(100∶0至50∶50)洗脱。蒸发去除溶剂，用乙醚/异己烷研磨残留物。过滤收集固体，用乙醚洗涤，真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-甲氧基羰基喹啉(570mg,28％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.85(s,3H)；3.95(s,3H)；6.30(m,1H)；7.35(br s,2H)；7.45(m,1H)；7.60(d,1H)；8.40(br s,1H)；8.75(s,1H)；9.15(br s,1H)MS-ESI:361[MH]+C18H14N2O3ClF元素分析实测值：C59.6；H3.8；N7.6

                           计算值：C59.9；H3.9；N7.8％

    根据下述制备原料：

    将3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯胺(14.15g,78mmol)悬浮于异丙醇中并于50℃加热。然后于10分钟内将2,2-二甲基-5-甲氧基亚甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(14.8g,80mmol,Montatsh.Chem.1967,98,564)逐份加入，并将该混合物加热回流30分钟。将该混合物冷却至室温并过夜。通过过滤收集产生的沉淀，用异丙醇洗涤并真空干燥得到5-((3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯胺基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(25.2g,96％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)1.65(s,6H)；3.75(s,3H)；3.85(s,3H)；7.18(d,1H)；7.40(s,1H)；7.70(d,1H)；8.65(s,1H)；11.2(br s,1H)

    将5-((3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯胺基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(10g,29.8mmol)悬浮于DOWTHERM A(Fluka ChemieAG的商标，125ml)中，并于180-190℃加热30分钟以上。该原料于100℃溶解，并于约180℃释放出二氧化碳。再过30分钟后，加热停止，当温度降低时，产物沉淀出来。当到达40℃时，加入乙醚并将该混合物搅拌30分钟。通过过滤收集该固体，用乙醚洗涤并真空干燥，得到7-甲氧基-6-甲氧基羰基-1,4-二氢喹啉-4-酮(5.56g,80％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.80(s,3H)；3.85(s,3H)；5.95(d,1H)；7.00(s,1H)；7.85(d,1H)；8.40(s,1H)；11.6(br s,1H)MS-ESI:234[MH]+C12H11NO4元素分析实测值：C61.3；H4.6；N5.8

                    计算值：C61.8；H4.8；N6.0％

    将7-甲氧基-6-甲氧基羰基-1,4-二氢喹啉-4-酮(5.4g,23mmol)、DMF(0.4ml)和亚硫酰氯(75ml)的混合物加热回流2小时，然后再于室温下搅拌2小时。通过蒸发和与甲苯共沸除去过量的亚硫酰氯。将上述残留物悬浮于二氯甲烷中并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。分离出有机层，并通过相分离试纸使之干燥，通过蒸发除去溶剂。使残留物悬浮于乙醚中，过滤收集，用己烷洗涤并干燥，得到4-氯-7-甲氧基-6-甲氧基羰基喹啉(4.06g,70％)，为橙色固体。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.86(s,3H)；3.98(s,3H)；7.58(s,1H)；7.64(d,1H)；8.40(s,1H)；8.82(d,1H)MS-ESI:252[MH]+

    实施例56

    将3-吗啉代丙胺(290mg,2mmol)加入到6-羧基-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹啉(200mg,0.5mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(191mg,1mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(135mg,1mmol)的DMF(15ml)溶液中。将该混合物于室温下搅拌2小时。将该溶液在水(100ml)和二氯甲烷间分配。用盐水洗涤该有机层，并通过析相试纸干燥。通过蒸发除去上述溶剂，并用二氯甲烷/甲醇(99/1增加至90/10)为流动相，通过快速层析纯化所得粗品。合并所得纯品部分并蒸发除去溶剂。将剩余的油溶于甲醇并加入氯化氢的醚制溶液。蒸发除去溶剂，并将所得固体于40℃真空干燥过夜，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(N-[3-吗啉代丙基]氨甲酰基)喹啉(95mg,33％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.00(br s,2H)；3.30(br s,8H)；3.90(br s,5H)；4.05(s,3H)；6.45(s,1H)；7.45(d,1H)；7.6(rm,2H)；7.75(d,1H)；8.50(s,1H)；8.70(s,1H)；9.20(s,1H)MS-ESI:473[MH]+

    原料制备如下：

    将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-甲氧基羰基喹啉(1.79g,4.9mmol，如实施例55所述制备)和氢氧化钠(0.6g,15mmol)的甲醇(75ml)溶液和水(5ml)中的混合物于70℃加热4小时。将该混合物冷却并蒸发除去挥发性物质。将固体残留物悬浮于水中，加入乙酸调节该含水悬浮液至pH5。将该混合物搅拌15分钟，通过过滤收集固体产物，用水、然后用丙酮、最后用乙醚洗涤，干燥得到6-羧基-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹啉(1.55g,90％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.92(s,3H)；6.25(m,1H)；7.30(m,2H)；7.40(t,1H)；7.57(dd,1H)；8.35(m,1H)；8.72(s,1H)MS-ESI:347[MH]+C17H12N2O3ClF 2.15H2O元素分析实测值：C52.9；H3.9；N7.3

                                      计算值：C53.0；H4.3；N7.3％

    实施例57

    将4-氯-7-甲氧基-6-甲氧基羰基喹啉(0.252g,1mmol，如实施例55中原料制备方法所述制备)和2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺(0.15g,1.2mmol，如实施例1中原料制备方法所述制备)的含有1M的醚制氯化氢的环己醇(5ml)中的悬浮液于100℃加热2小时。将该混合物冷却至室温并用乙醚稀释。通过过滤收集固体，然后用含有氢氧化氨(1ml)的二氯甲烷/甲醇(1∶1)将其吸附在硅胶上。用二氯甲烷/甲醇(100/0增加至94∶6)洗脱该产物。蒸发除去溶剂并用乙醚研磨该固体，然后通过过滤收集该固体，得到为奶油色固体的4-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-甲氧基羰基喹啉(195mg,54％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.10(s,3H)；3.85(s,3H)；3.90(s,3H)；6.25(brs,1H)；6.75(d,1H)；7.05(d,1H)；7.35(s,1H)；8.40(br s,1H)；8.75(s,1H)；9.0(br s,1H)；9.45(s,1H)MS-ESI:357[MH]+C19H17N2O4F元素分析实测值：C63.5；H4.8；N7.7    

                        计算值：C64.0；H4.8；N7.8％

    实施例58

    将7-苄氧基-4-氯-6-氰基喹啉(2g,6.8mmol)和4-氯-2-氟苯胺(1.1g,7.5mmol)的含有1M的醚制氯化氢(8ml)的异丙醇(50ml)中的悬浮液回流加热2小时。冷却至室温后加入乙醚。通过过滤收集沉淀，用异丙醇洗涤，然后用乙醚洗涤，真空干燥得到7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-氰基喹啉盐酸盐(2.41g,81％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)5.45(s,2H)；6.60(dd,1H)；7.50(m,8H)；7.75(s,lH)；7.80(dd,1H)；8.55(d,1H)；9.45(s,1H)MS-ESI:404[MH]+C23H15N3OClF 0.4H2O 1HCl元素分析实测值：C61.9；H3.7；N9.2

                                          计算值：C61.7；H3.8；N9.4％

    原料制备如下：

    将氢化钠(2.7g,67.5mmol)悬浮于NMP(75ml)中，并在10分钟内加入苄醇(7.3g,67.6mmol)。当加入完成后，将该溶液于50℃搅拌30分钟。加入4-氨基-3-氯苄腈(10.3g,67.5mmol,Synthesis 1985,669)，并将该混合物于120-130℃加热4小时。冷却至室温后，将该混合物在水和乙醚之间分配。用盐水洗涤乙醚萃取物，硫酸镁干燥，通过过滤除去不溶物，通过蒸发除去挥发性物质。将粗品用以乙醚/异己烷(1/1增加至1/0)为流动相的快速层析纯化。将纯品从乙酸乙酯/异己烷中重结晶得到4-氨基-3-苄氧基苄腈(4.7g,31％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)5.10(s,2H)；6.10(s,2H)；6.20(d,1H)；6.35(s,1H)；7.25(d,1H)；7.40(m,5H)MS-ESI:225[MH]+

    将4-氨基-3-苄氧基苄腈(6.8g,16.9mmol)于室温下悬浮于异丙醇中，并于50℃加热得到浅黄色液体。加入2,2-二甲基-5-甲氧基亚甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(4.24g,22.8mmol,Montatsh.Chem.1967,98，564)，产物立即自溶液中析出得到深黄色浆液。将该混合物回流加热30分钟并冷却至室温。过滤收集沉淀，用异丙醇、乙醚和异己烷洗涤，真空干燥得到5-((3-苄氧基-4-氰基苯胺基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(6.05g,94％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)1.65(s,6H)；5.3(s,2H)；7.40(m,6H)；7.65(s,1H)；7.75(s,1H)；8.75(s,1H)；11.25(br s,1H)

    将5-((3-苄氧基-4-氰基苯胺基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(6g,15.9mmol)悬浮于DOWTHERM A(100ml,Fluka ChemieAG的商标)中，并加热至190℃。于190℃将该混合物搅拌1小时。冷却至室温后，产物沉淀出来。加入乙醚(125ml)，将悬浮液搅拌30分钟。过滤收集产物，用乙醚洗涤，真空干燥，得到7-苄氧基-6-氰基-1,4-二氢喹啉-4-酮(3.5g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

    于回流下，将7-苄氧基-6-氰基-1,4-二氢喹啉-4-酮(3.5g)、亚硫酰氯(50ml)和DMF(10滴)的混合物加热3小时。蒸发去除挥发物，使残留物分配于水和二氯甲烷之间。加入饱和的碳酸氢钠溶液至水相变为碱性。用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用水洗涤，通过析相纸干燥。蒸发去除溶剂得到固体，将其用乙醚(50ml)研磨，过滤收集。在真空炉中干燥获得的橙色固体，得到7-苄氧基-4-氯-6-氰基喹啉(2.28g，36％后两步)。1HNMR光谱：(DMSOd6)5.45(s,2H)；7.40(m,3H)；7.55(d,2H)；7.75(d,1H)；7.80(d,1H)；8.65(s,1H)；8.90(s,1H)

    实施例59

    于100℃，将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-氰基-7-羟基喹啉(195mg，0.6mmol)、4-(3-氯丙基)吗啉(124mg,0.76mol,J.Amer.Chem.Soc.1945,67,736)、碳酸钾(172mg,1.2mmol)和DMF(5ml)的混合物加热6小时。将该混合物冷却至室温，使其分配于水和二氯甲烷之间。干燥(硫酸镁)有机层，过滤去除不溶性物质，向滤液中加入硅胶(2g)。蒸发去除溶剂，经快速层析纯化获得的粉末，用二氯甲烷/甲醇/氨(100∶2∶0.5至100∶20∶1)洗脱。蒸发去除挥发物，得到油状物，用乙醚研磨，过滤收集，真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-氰基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉(150mg,55％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)1.95(m,2H)；2.35(m,4H)；2.50(m,2H)；3.55(m,4H)；4.25(m,2H)；6.40(br,s,1H)；7.40(m,3H)；7.60(d,1H)；8.45(d,1H)；8.90(s,1H)；9.15(s,1H)MS-ESI:441[MH]+C23H22N4O2ClF元素分析实测值：C62.6；H5.0；N12.6

                          计算值：C62.7；H5.1；N12.7％

    根据下述制备原料：

    于回流下，将7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-氰基喹啉盐酸盐(2.2g,5mmol，根据实施例58所述制备)的TFA(35ml)悬浮液加热9小时。蒸发去除挥发物，用饱和的碳酸氢钠溶液碱化残留物。经反相C18 HPLC层析纯化该溶液，用甲醇/水(6∶4)洗脱，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-氰基-7-羟基喹啉(390mg,25％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)6.20(m,1H)；7.10(s,1H)；7.40(m,2H)；7.60(dd,1H)；8.25(d,1H)；8.80(s,1H)MS-ESI:314[MH]+

    实施例60

    于0℃，用5分钟将三氟甲磺酸酐(620mg,2.2mmol)加至在吡啶(6ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹啉(637mg,2mmol)中。将该混合物搅拌1小时，使其温热至室温。蒸发去除挥发物，使残留物分配于乙酸乙酯和含有1M盐酸的水之间。干燥(硫酸镁)有机层，过滤去除不溶性物质，蒸发去除挥发物。产生的粗品油状物经快速层析纯化，用乙酸乙酯/异己烷(1∶9至9∶1)洗脱。蒸发去除挥发物，用乙醚研磨残留物，过滤收集，用乙醚洗涤，真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-三氟甲基磺酰氧基喹啉(560mg,62％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)4.00(s,3H)；6.35(m,1H)；7.35(dd,1H)；7.45(t,1H)；7.55(s,1H)；7.60(dd,1H)；8.45(d,1H)；8.50(s,1H)；9.00(br s,1H)MS(ESI):451[MH]+C17H11N2O4ClF4S元素分析实测值：C45.4；H2.4；N6.1

                              计算值：C45.3；H2.5；N6.2％

    根据下述制备原料：

    于80℃，加热4-硝基愈创木酚(10.15g,49mmol)、乙酸酐(80ml)DMAP(250mg)和DMF(5ml)的混合物。搅拌10分钟后，蒸发去除乙酸酐，加入水得到奶油色固体。过滤收集固体，用水和乙醚以及异己烷依次洗涤得到4-乙酰氧基-3-甲氧基硝基苯(9.84g,95％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.30(s,3H)；3.90(s,3H)；7.40(d,1H)；7.90(dd,2H)

    于氢气、1个大气压下，将4-乙酰氧基-3-甲氧基硝基苯(8.5g，40mmol)的含有10％钯炭催化剂(50％水溶液，0.5g)的乙醇(175ml)溶液搅拌1.5小时。过滤去除催化剂，蒸发去除挥发物，得到4-乙酰氧基-3-甲氧基苯胺，为油状物(6.92g,95％)。MS-ESI:182[MH]+

    将4-乙酰氧基-3-甲氧基苯胺(6.95g,38.2mmol)溶于异丙醇(50ml)中，加入2,2-二甲基-5-甲氧基亚甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(7.11g，38.2mmol,Montatsh.Chem.1967,98,564)。产物立即结晶出来。将该混合物快速加热至80℃，然后冷却至室温。过滤收集固体产物，用异丙醇洗涤，接着用乙醚/异丙醇(1∶1)和乙醚洗涤，得到5-((4-乙酰氧基-3-甲氧基苯胺基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(11.83g，82％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)1.65(s,6H)；2.25(s,3H)；3.80(s,3H)；7.15(s，2H)；7.45(s,1H)；8.6(s,1H)；11.20(s,1H)

    于195℃将5-((4-乙酰氧基-3-甲氧基苯胺基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(11.5g)于DOWTHERM A(125ml,FlukaChemie AG的商标)中的悬浮液加热30分钟。冷却，加入乙醚(100ml)，过滤收集沉淀。用乙醚洗涤固体，真空干燥，得到6-乙酰氧基-7-甲氧基-1,4-二氢喹啉-4-酮，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

    于回流下，将6-乙酰氧基-7-甲氧基-1,4-二氢喹啉-4-酮(6.2g,28mmol)、亚硫酰氯(75ml)和DMF(0.5ml)的溶液加热1小时。蒸发去除挥发物。将残留物悬浮于二氯甲烷(5ml)中，缓慢倾至搅拌的甲醇/氢氧化铵溶液中。使该混合物分配于水和二氯甲烷之间。通过析相纸干燥。蒸发去除溶剂得到固体，将其用乙醚研磨，过滤收集，用乙醚洗涤，真空干燥，得到4-氯-6-羟基-7-甲氧基喹啉。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.95(s,3H)；7.38(s,1H)；7.42(s,1H)；7.45(d,1H)；8.50(d,1H)；10.3(br s,1H)MS-ESI:210[MH]+

    于155℃，将4-氯-6-羟基-7-甲氧基喹啉(3.0g,14mmol)和4-氯-2-氟苯胺(3.5g,23mmol)的含有1M醚制氯化氢(16ml)的环己醇(100ml)溶液加热18小时。冷却后，用乙醚和异己烷稀释该混合物，过滤收集沉淀。将粗品产物溶于二氯甲烷/甲醇/氨(100∶10∶1)的混合液中，加入硅胶(10g)。蒸发去除溶剂，产生的粉末经快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨(95∶5∶1至80∶20∶1)洗脱，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹啉(1.12g,25％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.95(s,3H)；6.30(m,1H)；7.25(s,1H)；7.35(m,2H)；7.55(m,2H)；8.20(d,1H)MS(ESI):319[MH]+

    实施例61

    于80℃，将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹啉(210mg，0.66mmol，根据实施例60原料制备方法中所述制备)、4-(3-氯丙基)吗啉(132mg,0.66mmol,J.Amer.Chem.Soc.1945,67,736)、碳酸钾(182mg,1.2mmol)和DMF(7.5ml)的溶液加热4小时。将该混合物冷却至室温，使其分配于水和二氯甲烷之间。用盐水洗涤有机相，经析相纸干燥，加入硅胶(2g)。蒸发去除溶剂后，经快速层析纯化获得的粉末，用二氯甲烷/甲醇/氨(100∶2∶0.5至100∶20∶1)洗脱。蒸发去除挥发物后，用乙醚研磨产生的油状物至固化。过滤收集固体，用乙醚洗涤，真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹啉(80mg,27％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)1.95(m,2H)；2.35(m,4H)；2.45(m,2H)；3.55(m,4H)；3.90(s,3H)；4.15(m,2H)；6.35(m,1H)；7.25(s,1H)；7.35(dd,1H)；7.40(t,1H)；7.60(dd,1H)；7.65(s,1H)；8.25(d,1H)MS-ESI:446[MH]+C23H25N3O3ClF 0.3H2O元素分析实测值：C61.1；H5.9；N8.8

                                    计算值：C61.2；H5.7；N9.3％

    实施例62

    将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-三氟甲磺酰氧基喹啉(560mg,1.2mmol，根据实施例60所述制备)悬浮于THF(40ml)和甲苯(40ml)中，用真空和氩气交替脱气数次。加入四(三苯膦)钯(0)(100mg)和三异丙基硅烷硫醇钠(600mg,2.8mmol,Tet Lett 1994,35,3221)，于回流下将该混合物加热3小时。将该混合物冷却至室温，加入2-溴代乙基甲基醚(1.0g,7.2mmol)、DMF(20ml)和1M四丁基氟化铵的THF(10ml)溶液。于室温下搅拌1小时后，使该混合物分配于水和乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，蒸发去除挥发物。残留物经快速层析纯化，用乙酸乙酯/异己烷(25∶75)和乙酸乙酯/甲醇(95∶5)依次洗脱。蒸发去除溶剂，用乙酸乙酯/乙醚(1∶4)研磨残留物，过滤收集，真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙硫基)喹啉(210mg,43％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)3.20(t,2H)；3.25(s,3H)；3.60(t,2H)；3.95(s,3H)；6.35(m,1H)；7.25(s,1H)；7.35(dd,1H)；7.45(t,1H)；7.60(dd,1H)；8.05(s,1H)；8.3(d,1H)；8.8(s,1H)MS-ESI:393[MH]+

    实施例63

    将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙硫基)喹啉(175mg,0.45mmol，根据实施例62所述制备)溶于甲醇(40ml)中，加入OXONE(E.I.du Pont de Nemours & Co.,Inc的商标)(230mg的5ml水溶液)，于室温下将该混合物搅拌30分钟。再加入OXONE(E.I.du Pont deNemours & Co.,Inc的商标)(60mg)，将该混合物再搅拌1小时。用100ml水稀释该混合物，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，经析相纸干燥，蒸发去除挥发物。经Mega Bond Elute(VarianSample Preparation Products的商标)柱纯化该固体，先用二氯甲烷(100％)洗脱，并逐渐增加溶剂极性为二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱。蒸发去除挥发物，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙基亚磺酰基)喹啉(120mg,66％)。1HNMR光谱：(DMSOd6)2.85(m,1H)；3.25(s,3H)；3.40(m,1H)；3.65(m,1H)；3.80(m,1H)；3.95(s,3H)；6.35(m,1H)；7.35(dd,1H)；7.40(s,1H)；7.45(t,1H)；7.55(dd,1H)；8.60(s,1H)；9.3(s,1H)MS-ESI:409[MH]+

    实施例64

    下列说明含有式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐(此后指化合物X)的用于治疗或预防人疾病的代表性药用剂型：(a)

        片剂Ⅰ                            mg/片

        化合物Ⅹ                          100

        乳糖Ph.Eur                        182.75

        交联纤维素钠                      12.0

        玉米淀粉糊(5％w/v糊)              2.25

        硬脂酸镁                          3.0(b)

        片剂Ⅱ                            mg/片

        化合物Ⅹ                          50

        乳糖Ph.Eur                        223.75

        交联纤维素钠                      6.0

        玉米淀粉                          15.0

        聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)          2.25

        硬脂酸镁                          3.0(c)

        片剂Ⅲ                            mg/片

        化合物Ⅹ                          1.0

        乳糖Ph.Eur                        93.25

        交联纤维素钠                      4.0

        玉米淀粉糊(5％w/v糊)              0.75

        硬脂酸镁                          1.0(d)

        胶囊                              mg/胶囊

        化合物Ⅹ                          10

        乳糖Ph.Eur                        488.5

        硬脂酸镁                          1.5(e)

        注射液Ⅰ                          50mg/ml

        化合物Ⅹ                          5.0％w/v

        1N氢氧化钠溶液                    15.0％v/v

        0.1N盐酸(调至pH7.6)

        聚乙二醇400                       4.5％w/v

        注射用水至100％(f)

        注射液Ⅱ                        10mg/ml

        化合物Ⅹ                        1.0％w/v

        磷酸钠BP                        3.6％w/v

        0.1N氢氧化钠溶液                15.0％v/v

        注射用水至100％(g)    

        注射液Ⅲ                        1mg/ml，缓冲至pH6

        化合物Ⅹ                        0.1％w/v

        磷酸钠BP                        2.26％v/v

        柠檬酸                          0.38％w/v

        聚乙二醇400                     3.5％w/v

        注射用水至100％

    注：通过药学领域已知的常规方法可以制备上述制剂。可以用常规方法对片剂(a)-(c)包肠溶衣，如用乙酸邻苯二甲酸纤维素进行包衣。