本发明涉及(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯、其合成方法及 用途。
本发明的化合物可用于制备(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔 丁酯，而后者是制备重要降血脂药物Atorvastatin的关键前体。Atorvastatin是一种非常 有效的羟甲戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，它可以竞争性抑制体内胆固 醇的生物合成，从而可以降低体内血脂浓度并全面调节血脂水平，是新近上市并正日益 成为国际医药市场上主流的降脂药物。文献Tetrahedron Lett.，1992，33(17)，2283～2284 和专利US 5003080、US 5155251等公开了Atorvastatin的合成方法，即以(4R-cis)-6-(2- 氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯作为合成前体，其与1，4-二羰基化合物α- 异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺进行成环反应，然后脱羟基保护、水解酯基得到 Atorvastatin。
文献Tetrahedron Lett.，1992，33(17)，2279～2282和专利US 5599954公开了(4R- cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的数种合成方法。这些方法全部 或部分涉及到了如下两种反应：其一，NaCN对卤代物的氰基取代反应；其二，以二异 丙基胺基锂(LDA)做碱的增长碳链反应。显然，第一种反应的操作危险性极大；而第 二种反应需要严格的无水无氧条件，而且需要-40～-70℃的极低的温度，不利于工业生产， 尤其在我国，生产设备相对落后，工业上很难满足如此苛刻的条件。因此，对于这一化 合物的合成，寻找更为安全和更为方便的途径有着重要的意义。
本发明的目的之一是提供(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯。
本发明的目的之二是提供(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的 合成方法。
本发明的目的之三是提供(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的 用途即可用于合成(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，进而用 于制备降血脂药物Atorvastatin。
本发明的化合物是(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯，其分子 式是
本发明的方法是以(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙 酸为原料，经异噁唑环的氢化开环、羰基的手性还原，得到所需目标产物。其化学反应 式如下： 其中，1：酯化反应，2：异噁唑环的氢化开环，3：羰基的手性还原反应。
本发明提供的合成方法可具体描述如下： 1.酯化反应：在溶剂中，分子式为 的(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲 酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸、酯化试剂和催化剂的摩尔比依次为1∶0.8-5∶ 0-1，反应温度为-78～80℃，反应2～24小时。所述的酯化试剂是异丁烯或异丁醇，所述 的催化剂是无机酸、有机磺酸或其盐、离子交换树脂、活性氧化铝或固体酸等，如硫酸、 磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、苯乙烯型酸性离子交换树脂等，推荐使用硫酸、磷酸、对 甲苯磺酸。若提高反应温度，也可不加催化剂，而增加催化剂的用量并不影响反应进行， 但会增加后处理的难度。反应后经或不经后处理提纯。 2.异噁唑环的氢化开环：在溶剂中，分子式为 的(R)-2-[3- (2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸叔丁酯、氢气、硼酸和催化剂的 摩尔比依次为1∶1-40∶0.5-8∶0.001-1，所述的催化剂是Raney镍、Rh、Al、Hg、Mo(CO)6或TiCl3等，反应温度为0～100℃，推荐为20-70℃，反应0.5～48小时，推荐为8-20h， 反应后经或不经后处理提纯。该反应加入催化剂将有利于反应，通常(R)-2-[3-(2-N-邻苯 二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸叔丁酯和催化剂的摩尔比为0.001-0.10， 但加入更多的催化剂，并不影响反应的进行。 3.羰基的手性还原反应：在溶剂中，分子式为 的(5R)-5-羟基-3- 酰基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯、手性控制剂和还原剂的摩尔比依次为1∶0.8- 5∶1-5，推荐为1∶0.8-2.5∶1-2.5，反应温度为-100℃至80℃，推荐为-100℃至室温， 反应1～24小时，反应后经不经后处理提纯。得到的产物是分子式为 的(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯。 所述的手性控制剂是有机硼化物，如R1R2R3B，其中R1、R2、R3＝C1-5烷基或C1-5的烷氧 基，R1、R2、R3是相同或不同的基团，例如Et2OMeB、Me3B、Bu3B等，所述的还原 试剂是NaBH4、KBH4等。
上述步骤1、2或3中所述溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、CH2Cl2、CHCl3、四 氢呋喃(THF)、N，N二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、苯、乙醚、 石油醚、环己烷、正己烷、正庚烷、二氧六环等中的任一种或其混合溶剂。
推荐上述步骤1、2或3的产物经浓缩、脱溶剂、中和、结晶、过滤、稀释、萃取、 洗涤、重结晶或干燥中的一步或几步处理。
本发明的化合物(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯经双羟基保 护、脱氨基可得(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，后者是 制备重要降血脂药物Atorvastatin的前体。设计的合成途径如下：
本发明的化合物(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的制备开辟 了合成降血脂药物Atorvastatin的前体的崭新途径，较之以前的合成途径具有条件温和， 操作安全、简便的优点，适宜于工业化生产。
以下实施例有助于理解本发明，但不限制本发明的内容：
实施例1
(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸叔丁酯的制备
将16.6mmol(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸，和 50ml三氯甲烷(或者苯、DMF或乙醚)加入到一100ml三口瓶中，滴加两滴浓硫酸 或0.05～0.2mmol对甲苯磺酸，通入异丁烯(或30mmol异丁醇)至饱和。-40℃～室温 搅拌过夜，或在80℃反应2小时，TLC显示反应完全。反应液用稀NaHCO3溶液洗涤， 再用水洗涤，干燥，脱溶剂，得到白色固体5.2g，m.p 125～126℃。收率89％。 C19H22N2O5，计算值：C63.68，H6.19，N7.82；实测值：C63.44，H6.31，N7.52。 1H NMR(CDCl3，300 MHz)，δ(ppm)：1.50(s，9H)，2.56～2.94(m，5H)，3.45 (q，1H)，3.89(t，2H)，4.99(m，1H)，7.89(m，2H)，7.99(m，2H)。
MS(EI)，m/e(％)：358(M+，11)。
实施例2
(5R)-5-羟基-3-酰基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的制备
将14mmol(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸叔丁酯 溶于50ml甲醇(或水、DMF、二氧六环)，加入2ml硼酸。加入0.5g Raney镍(或者 0.001-1mmolRh、Al、Hg、Mo(CO)6或TiCl3)，连上氢气袋，加热至40～50℃搅拌过夜， 或50～100℃反应1～5小时，经TLC检测反应完全。冷却，过滤，滤液中加入10ml浓 盐酸，室温搅拌2小时。加入50ml饱和NaHCO3水溶液，脱甲醇，加入50ml乙酸乙 酯，分层。水层用50ml乙酸乙酯萃取一次，合并油层，干燥，得到浅黄色固体4.5g， m.p 138～140℃。收率90％。
C19H23NO6，计算值：C63.15，H6.41，N3.88；实测值：C63.53，H6.36，N3.90。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)，δ(ppm)：1.49(s，9H)，2.52～2.90(m，6H)，4.01 (m，1H)，4.14(t，2H)，5.75(br，1H)，7.88(m，2H)，8.02(m，2H)。
MS(EI)，m/e(％)：343(M+-18，12)。
实施例3
(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的制备
在100ml干燥的三口瓶中充入氮气，加入12.5mmol(5R)-5-羟基-3-酰基-7-N-邻苯二 甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯和30ml干燥的THF或环己烷。室温下加入12～15mmol三乙基 硼(或10～40mmolBu3B、Et2OMeB)的1 M己烷溶液。然后搅拌0.5小时。用干冰-丙 酮冷却至-65℃，加入26.7mmol硼氢化钠(或40mmolKBH4)，略有放热。滴加15ml 甲醇，放热。滴加过程中内温不超过-60℃。约1小时滴完。然后在-65～-60℃之间搅拌 6小时。其间不断有气体逸出。滴加20ml醋酸-甲醇(1∶1)溶液。放热，溶液变为无色。 搅拌5分钟后，将其倾入100ml饱和氯化铵水溶液中，搅拌5分钟。冷却至-20℃，滴 加15ml 30％双氧水和15ml水的混合溶液。产生气泡，放热。然后在0～10℃之间搅拌 20分钟。静置，分出水相，用乙酸乙酯萃取(30ml×2)。合并油相，依次用饱和NaHCO3溶液和食盐水洗涤。干燥，脱溶剂，得到浅黄色油固体4.0g，m.p 128～130℃。收率88％。
C19H25NO6，计算值：C62.80，H6.93，N3.85；实测值：C62.66，H6.85，N3.93。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.49(s，9H)，1.55(m，1H)，1.75(m， 1H)，2.33(m，1H)，2.53(m，1H)，2.60(dd，1H)，2.80(dd，1H)，3.50(m，3H)， 3.59(t，2H)，3.94(m，1H)，7.90(m，2H)，8.01(m，2H)。
MS(EI)，m/e(％)：344(M+-18-1，8)。
实施例4
(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备
11mmol(3R，5R)-3，5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯、20ml丙酮、10- 40mmol 2，2-二甲氧基丙烷和0.01-0.5g TsOH或TsOH·H2O反应10～50小时。加入20ml 饱和NaHCO3溶液并萃取，然后用水洗涤(20ml×2)。脱溶剂，残液柱层析纯化，得 到浅黄色固体(4R-cis)-6-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔 丁酯3.1g，m.p 161～163℃。收率71％。
C22H29NO6，计算值：C65.49，H7.24，N3.47；实测值：C65.36，H7.39，N3.58。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.31(m，1H)，1.36(s，3H)，1.40(s， 3H)，1.49(s，9H)，1.56(m，1H)，2.29(m，1H)，2.49(m，1H)，2.56(dd，1H)， 2.76(dd，1H)，3.55(m，3H)，3.82(m，1H)，7.90(m，2H)，8.01(m，2H)。
MS(EI)，m/e(％)：404(M++1，10)。
然后将7.4mmol(4R-cis)-6-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4- 乙酸叔丁酯、30ml乙醇和8-15mmol 80％的水合肼，0～60℃下搅拌48小时，析出白色 固体。经过滤，脱溶剂等后处理，得到浅黄色油状物(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯1.7g。收率85％。
C14H27NO4，计算值：C61.51，H9.96，N5.12；实测值：C61.37，H10.01，N5.52。
[α]D20＝+15.0°(c＝1，CHCl3)
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.18～1.20(m，1H)，1.31(br，2H)，1.36 (s，3H)，1.44(s，9H)，1.45(s，3H)，1.52～1.68(m，3H)，2.15(dd，1H)，2.29 (dd，1H)，2.66(t，2H)，3.82(m，1H)，4.12(m，1H)。
MS(EI)，m/e(％)：274(M++1，9)。