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1、(10)申请公布号 CN 102558006 A (43)申请公布日 2012.07.11 CN 102558006 A *CN102558006A* (21)申请号 201210044763.7 (22)申请日 2012.02.27 C07C 401/00(2006.01) (71)申请人 浙江大学 地址 310027 浙江省杭州市西湖区浙大路 38 号 (72)发明人 任其龙 梁瑞斯 鲍宗必 苏宝根 邢华斌 杨启炜 杨亦文 苏云 (74)专利代理机构 杭州天勤知识产权代理有限 公司 33224 代理人 胡红娟 (54) 发明名称 一种分离维生素 D3和速甾醇 T3的方法 (57) 摘要 本。
2、发明公开了一种分离维生素D3和速甾醇T3 的方法， 该方法以中等极性至极性有机溶剂、 离子 液体或离子液体与中等极性至极性有机溶剂组成 的二元混合溶剂为萃取剂， 采用分馏萃取法高效 地从含维生素D3和速甾醇T3的混合物中分离得到 高纯度的维生素 D3和速甾醇 T3。该方法具有分离 效率高、 溶剂消耗少、 产能高、 安全环保、 易于工业 化生产等优点。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 9 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 9 页 附图 1 页 1/1 页 2 1. 一种分离维生素 D3和速甾醇 T3的方法。
3、， 其特征在于， 包括以下步骤 ： (1) 以含维生素 D3和速甾醇 T3的混合物为原料， 与疏水性有机溶剂配成原料液， 以中 等极性至极性有机溶剂、 离子液体或离子液体与中等极性至极性有机溶剂组成的二元混合 溶剂为萃取剂， 以与原料液溶剂相同的溶剂为洗涤剂， 进行分馏萃取 ； 所述的分馏萃取分为萃取段和洗涤段， 萃取剂从萃取段第一级进入分馏萃取体系， 原 料液从萃取段的最后一级进入分馏萃取体系， 洗涤剂从洗涤段的第一级进入分馏萃取体 系， 在萃取段最后一级合并原料液一起进入萃取段， 萃取相和洗涤相进行多级逆流萃取， 从 洗涤段的第一级流出富含速甾醇 T3的萃取液， 收集萃取液， 从萃取段的第。
4、一级流出富集维 生素 D3的萃余液， 收集萃余液 ； (2) 将步骤 (1) 中的萃余液经真空浓缩、 水洗及干燥， 得到维生素 D3， 将步骤 (1) 中的 萃取液经真空浓缩、 水洗及干燥， 得到速甾醇 T3； 所述的疏水性有机溶剂为环己烷、 石油醚、 碳原子数为 6 12 的烷烃或碳原子数为 6 12 的烯烃 ； 所述的中等极性至极性有机溶剂有 N， N- 二甲基甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 二甲基亚 砜、 环丁砜、 乙腈、 糠醛、 甲醇或碳原子数为 2 4 的二元醇 ； 所述的离子液体由阳离子 M+和阴离子 N-两部分组成 ； 所述的阳离子 M+为具有取代基的咪唑型阳离子、 具有取代基的。
5、吡啶型阳离子、 具有取 代基的吡咯烷型阳离子、 具有取代基的哌啶型阳离子、 具有取代基的季鏻型阳离子或具有 取代基的季铵型阳离子 ； 所述的阴离子 N-为氯离子、 溴离子、 碘离子、 四氟硼酸根、 三氟乙酸根、 三氟甲烷磺酸 根、 乙基磺酸根、 六氟磷酸根、 三氟甲烷磺酰亚胺根、 甲基硫酸根、 乙基硫酸根、 二氰胺根或 氨基酸根中的一种。 2. 如权利要求 1 所述的分离维生素 D3和速甾醇 T3的方法， 其特征在于， 所述的阳离子 M+中的取代基为C1C8的烷基、 羟乙基中的一种或两种， 取代基的数目为单取代或多取代， 多取代时不同位点上的取代基相同或不同。 3. 如权利要求 1 所述的分离。
6、维生素 D3和速甾醇 T3的方法， 其特征在于， 所述的混合物 中维生素 D3和速甾醇 T3的总质量百分含量 94。 4. 如权利要求 1 所述的分离维生素 D3和速甾醇 T3的方法， 其特征在于， 所述的混合物 中维生素 D3和速甾醇 T3的质量比为 4 6 1。 5. 如权利要求 1 所述的分离维生素 D3和速甾醇 T3的方法， 其特征在于， 所述的原料液 中维生素 D3和速甾醇 T3的总浓度为 0.5 克 / 升 100 克 / 升。 6. 如权利要求 1 所述的分离维生素 D3和速甾醇 T3的方法， 其特征在于， 所述的离子液 体和中等极性至极性有机溶剂组成的二元混合溶剂中离子液体的质。
7、量分数为 1 99。 7. 如权利要求 1 所述的分离维生素 D3和速甾醇 T3的方法， 其特征在于， 所述的分馏萃 取的操作温度为 -20 50。 8. 如权利要求 1 所述的分离维生素 D3和速甾醇 T3的方法， 其特征在于， 萃取剂、 洗涤 剂、 原料液三者之间的流比为 1 60 1 20 1。 权 利 要 求 书 CN 102558006 A 2 1/9 页 3 一种分离维生素 D3和速甾醇 T3的方法 技术领域 0001 本发明涉及化合物的分离方法， 属于化学工程技术领域， 具体涉及一种分离维生 素 D3和速甾醇 T3的方法。 背景技术 0002 维生素 D 又称为抗佝偻病维生素， 。
8、是人类健康， 家畜、 家禽正常生长和繁殖必不可 少的重要维生素之一， 具有调节钙、 磷代谢， 促进骨骼生长， 调节细胞生长分化， 调节免疫功 能等生理作用。维生素 D 以多种形式存在， 其中两个最重要的是维生素 D2( 麦角钙化固醇 ) 和维生素 D3( 胆钙化固醇 )。 0003 维生素 D3(Vitamin D3， 结构式如图 1 所示 ) 的合成一般从胆固醇出发， 首先经过 一系列化学反应转化成 7- 去氢胆固醇， 然后经日光或紫外线照射发生开环反应生成预维 生素 D3， 再经受热、 异构化， 最后转化为维生素 D3。然而， 光化合成的维生素 D3产品中同时 含有多种杂质， 如未反应完全。
9、的 7- 去氢胆固醇以及其他副产物如速甾醇、 光甾醇等。这些 杂质与维生素 D3结构相似， 性质相近， 增加了维生素 D3后续分离纯化的难度。其中速甾醇 T3(Tachysterol3， 结构式如图 2 所示 ) 在杂质中不仅含量最大， 与维生素 D3最难分离， 而且 还是毒副产品， 所以从光化油中分离出速甾醇 T3循环利用或开发新的用途， 既是纯化维生 素 D3产品的必要步骤， 又具有可观的经济效益。 0004 现有的维生素 D3的分离纯化方法有 ： 美国专利 US3665020 采用 3， 5- 二硝基苯甲 酰氯或丁酰氯酯化结晶分离纯化法， 但这种方法步骤繁多， 对环境污染严重， 而且鉴于。
10、化学 分离方法的局限性， 收率较低。中国专利 ZL99108675.9 所介绍的超临界柱色谱法从异构 体混合物制备维生素 D3或前体维生素 D3的方法对设备要求高， 而且需在高压环境下操作， 成本高， 难以工业化。中国专利 ZL200510040330.4 报道了用氧化铝柱层析以及冷冻结晶的 方法分离维生素 D3， 可以分离得到较高纯度的产品， 有一定的应用价值， 但同时存在处理量 小、 回收率低、 溶剂消耗量大、 吸附剂重复使用困难等不足。 发明内容 0005 萃取是一种装置简单、 操作方便的分离技术， 其关键在于萃取剂的选择。 维生素D3 及速甾醇 T3均具有多个疏水环状结构， 一个羟基，。
11、 和一个含 8 个碳的饱和烃链， 在正己烷、 氯仿、 丙酮、 甲醇、 乙酸乙酯等有机溶剂中溶解性良好， 在乙腈等强极性溶剂中溶解性较弱， 几乎不溶于水。 0006 本发明采用疏水性有机溶剂溶解含维生素 D3和速甾醇 T3的混合物， 以中等极性 至极性有机溶剂中的一种如 N， N- 二甲基甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 二甲基亚砜、 环丁砜、 乙 腈、 糠醛、 甲醇或碳原子数为 2 4 的二元醇为萃取剂， 进行维生素 D3和速甾醇 T3的选择性 萃取分离。如在 30下以正己烷为溶剂， 1， 3- 丙二醇为萃取剂的两相体系单级萃取分离光 化油预处理物中的维生素D3和速甾醇T3， 速甾醇T3对维生素。
12、D3的选择性系数能达到1.3以 上。 说 明 书 CN 102558006 A 3 2/9 页 4 0007 维生素 D3、 速甾醇 T3易溶的溶剂和其他有机溶剂能形成的两相体系有限。离子液 体是由阴阳离子组成的在室温或接近室温下为液态的物质， 在分离领域作为一类绿色新型 分离介质而引人关注。与传统有机溶剂作为萃取剂相比， 离子液体作为萃取剂具有一些独 特的性质 ： (1) 热稳定性和化学稳定性好， 几乎没有蒸汽压， 不挥发、 不可燃等， 有助于工艺 的安全环保 ； (2) 内聚能高， 因此容易形成两相体系 ； (3) 可与溶质进行多种分子间作用， 如 -、 偶极 - 偶极、 氢键等， 因此对。
13、溶质具有良好的溶解性 ； (4) 可设计性强， 由于阴阳离子 结构可调， 即可以针对同系物结构和性质上的微小差异， 通过设计离子液体的阴阳离子结 构以调节离子液体与溶质的作用方式和强度， 达到特定的分离效果。 0008 维生素 D3和速甾醇 T3结构相似， 仅在于双键位置的区别。根据两者结构的差异， 采用易于和双键形成 - 作用的离子液体为萃取剂， 加强待分离组分与萃取剂的相互作 用， 提高分配系数和处理量， 以及对速甾醇T3的选择性。 本发明采用疏水性有机溶剂作为溶 解含维生素 D3和速甾醇 T3的混合物的溶剂， 以离子液体为萃取剂， 进行维生素 D3和速甾醇 T3的选择性萃取分离。如以正己。
14、烷为溶剂溶解含维生素 D3和速甾醇 T3的混合物， 以 1- 丁 基 -3- 甲基咪唑三氟甲烷磺酰亚胺盐 (bmimNTf2) 为萃取剂， 30下进行单级萃取， 维生 素 D3和速甾醇 T3的分配系数分别为 0.07 和 0.11， 速甾醇 T3/ 维生素 D3的选择性系数约为 1.6。 0009 在纯离子液体中加入第三种溶剂， 可以调节离子液体的用量、 萃取剂的黏度以及 萃取体系的分配系数和选择性系数。加入的第三种溶剂既要与离子液体有很好的互溶度， 又可以与稀释剂形成两相体系。 本发明同时采用疏水性有机溶剂作为溶解含溶解维生素D3 和速甾醇 T3的混合物的溶剂， 以离子液体和中等极性至极性有。
15、机溶剂组成的二元混合溶剂 为萃取剂， 进行维生素 D3和速甾醇 T3的选择性萃取分离， 分离效果可观。 0010 基于以上研究结果， 本发明提出了一种以中等极性至极性有机溶剂、 离子液体或 离子液体与中等极性至极性有机溶剂组成的二元混合溶剂为萃取剂， 经过多级分馏萃取， 从混合物中分离维生素 D3和速甾醇 T3的方法。 0011 一种分离维生素 D3和速甾醇 T3的方法， 包括以下步骤 ： 0012 (1) 以含维生素 D3和速甾醇 T3的混合物为原料， 与疏水性有机溶剂配成原料液， 以中等极性至极性有机溶剂、 离子液体或离子液体与中等极性至极性有机溶剂组成的二元 混合溶剂为萃取剂， 以与原料。
16、液溶剂相同的溶剂为洗涤剂， 进行分馏萃取 ； 0013 所述的分馏萃取分为萃取段和洗涤段， 萃取剂从萃取段第一级进入分馏萃取体 系， 原料液从萃取段的最后一级进入分馏萃取体系， 洗涤剂从洗涤段的第一级进入分馏萃 取体系， 在萃取段最后一级合并原料液一起进入萃取段， 萃取相和洗涤相进行多级逆流萃 取， 从洗涤段的第一级流出富含速甾醇 T3的萃取液， 收集萃取液， 从萃取段的第一级流出富 集维生素 D3的萃余液， 收集萃余液 ； 0014 (2)将步骤(1)中的萃余液经真空浓缩、 水洗及干燥， 得到维生素D3， 将步骤(1)中 的萃取液经真空浓缩、 水洗及干燥， 得到速甾醇 T3。 0015 所述。
17、的疏水性有机溶剂为环己烷、 石油醚、 碳原子数为 6 12 的烷烃或碳原子数 为 6 12 的烯烃， 这些疏水性有机溶剂既对维生素 D3和速甾醇 T3有较高的溶解度， 又可与 中等极性至极性有机溶剂、 离子液体、 离子液体 - 中等极性至极性有机溶剂二元混合溶剂 形成互溶度较小的两相体系。 说 明 书 CN 102558006 A 4 3/9 页 5 0016 所述的中等极性至极性有机溶剂有 N， N- 二甲基甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 二甲基 亚砜、 环丁砜、 乙腈、 糠醛、 甲醇或碳原子数为 2 4 的二元醇。 0017 所述离子液体由阳离子 M+和阴离子 N-两部分组成。离子液体的种。
18、类繁多， 通过组 合不同的阳离子和阴离子， 调节阳离子 M+的取代基长度， 理论上可设计出多达 1018种的离 子液体。本发明经研究发现， 离子液体对维生素 D3和速甾醇 T3的选择性主要由它的阴离子 N-决定。阴离子 N-的极性和氢键碱性在一个恰当的范围内， 且易于和维生素 D3和速甾醇 T3 形成 - 作用时， 对维生素 D3和速甾醇 T3具有较好的分离效果。经优选， 确定阳离子 M+ 为具有取代基的一系列阳离子中的一种， 包括但不限于具有取代基的咪唑型阳离子、 具有 取代基的吡啶型阳离子、 具有取代基的吡咯烷型阳离子、 具有取代基的哌啶型阳离子、 具有 取代基的季鏻型阳离子或具有取代基的。
19、季铵型阳离子等， 阴离子 N-为氯离子、 溴离子、 碘离 子、 四氟硼酸根、 三氟乙酸根、 三氟甲烷磺酸根、 乙基磺酸根、 六氟磷酸根、 三氟甲烷磺酰亚 胺根、 甲基硫酸根、 乙基硫酸根、 二氰胺根或氨基酸根。 0018 所述的阳离子 M+中的取代基可选用 C1 C8的烷基、 羟乙基中的一种或两种。取 代基的数目可以为单取代或多取代 ( 如二取代或三取代等 )， 多取代时不同位点上的取代 基可以相同也可以不同。 0019 所述的原料可采用现有光化合成的维生素 D3产品经初步纯化除去大部分杂质后 的混合物， 即光化油预处理物。所述的现有光化合成的维生素 D3产品可采用市售产品也可 采用现有方法自。
20、行制备， 如可参照 全合成维生素 D3油和维生素 D3粉微粒项目中的光合成 研究 ( 厦门科技， 2004.5， 41-42) 中记载的光化合成维生素 D3产品的方法制备。本发明对 原料中维生素 D3和速甾醇 T3的含量并没有严格的限定， 但从工业应用角度考虑， 所述的原 料中维生素 D3和速甾醇 T3的总质量百分数最好为 94以上。所述的混合物原料主要由维 生素 D3和速甾醇 T3组成， 此外还含有少量光甾醇 L3、 预维生素 P3和 7- 去氢胆固醇等。采 用现有光化合成的维生素 D3产品经初步纯化除去大部分杂质后的混合物中维生素 D3和速 甾醇 T3的质量比一般在 4 6 1。 0020。
21、 根据不同萃取体系处理量的不同， 原料液中维生素D3和速甾醇T3的总浓度优选为 0.5 克 / 升 100 克 / 升。若原料液中维生素 D3和速甾醇 T3的浓度过高， 不利于两种物质 的有效分离 ； 若原料液中维生素 D3和速甾醇 T3的浓度过低， 原料处理量小， 溶剂损耗大， 不 利于工艺的经济性。 0021 所述的离子液体和中等极性至极性有机溶剂组成的二元混合溶剂中离子液体的 质量分数优选为199， 离子液体的加入可以使维生素D3和速甾醇T3具有适当的分配 系数， 提高对其中一组分的选择性。 0022 所述的洗涤剂和原料液中溶剂选用同种溶剂， 在对维生素D3和速甾醇T3具有较好 溶解能力。
22、的同时， 能与萃取剂形成互溶度较小的液 - 液两相体系。 0023 进行分馏萃取时， 综合考虑产品质量、 生产成本等因素， 萃取剂、 洗涤剂、 原料液三 者之间的流比为 1 60 1 20 1。 0024 所述的分馏萃取的操作温度以 -20 50为宜。 0025 所述的分馏萃取采用现有的分馏萃取设备， 包括萃取段和洗涤段， 其结构如图 3 所示。萃取剂从萃取段第一级进入分馏萃取体系， 原料液从萃取段的最后一级进入分馏萃 取体系， 洗涤剂从洗涤段的第一级进入分馏萃取体系， 在萃取段最后一级合并原料液一起 说 明 书 CN 102558006 A 5 4/9 页 6 进入萃取段， 萃取相和洗涤相进。
23、行多级逆流接触， 从萃取段的第一级流出富集维生素 D3的 萃余液， 收集萃余液， 经过真空浓缩 - 水洗 - 干燥得到维生素 D3产品。从洗涤段的第一级 流出富集速甾醇 T3的萃取液， 收集萃取液， 经过真空浓缩 - 水洗 - 干燥得到速甾醇 T3。 0026 经本发明分离方法获得的维生素 D3的纯度为 ： 绝对纯度 95， 经本发明分离方 法获得的速甾醇 T3的纯度为 ： 绝对纯度 90。 0027 本发明采用高效液相色谱法分析维生素 D3和速甾醇 T3的浓度， HPLC 具体分析条 件为 ： 硅胶柱 (4.6250mm， 粒径 5m， Waters SunFire)， 柱温 30， 流动相。
24、为正己烷正 戊醇 99.5 0.5(V/V)， 流速 2mL/min， 检测器为紫外检测器， 波长为 254nm。 0028 本发明中收率和纯度的计算方法如下 ： 0029 收率产物中维生素 D3( 或速甾醇 T3) 的质量 / 原料中维生素 D3( 或速甾醇 T3) 的 质量 100 0030 绝对纯度产物中维生素 D3( 或速甾醇 T3) 的质量 / 产物的总质量 100 0031 本发明的优点在于 ： 0032 1. 本发明采用中等极性至极性有机溶剂、 离子液体或离子液体与中等极性至极性 有机溶剂组成的二元混合溶剂为萃取剂， 对结构相近的维生素 D3和速甾醇 T3具有较高的 选择分离能力。
25、， 同时所采用的萃取剂不仅便于回收再利用， 而且较绿色环保， 对环境的污染 少， 具有广阔的应用前景 ； 0033 2. 本发明采用分馏萃取技术， 化工原料的消耗少、 产能高、 成本低 ； 0034 3. 本发明方法采用优化的条件， 维生素 D3的纯度和收率均可达到 95以上， 速甾 醇 T3的纯度和收率均可达到 90以上。 附图说明 0035 图 1 为维生素 D3的结构式 ； 0036 图 2 为速甾醇 T3的结构式 ； 0037 图 3 为现有的多级分馏萃取设备的结构示意图。 具体实施方式 0038 下列实施例采用 全合成维生素D3油和维生素D3粉微粒项目中的光合成研究 (厦 门科技， 。
26、2004.5， 41-42) 中记载的光化合成维生素 D3产品的方法制备光化合成维生素 D3产 品。 0039 实施例 1 0040 将 7- 去氢胆固醇溶于正己烷、 乙醇、 2， 6- 二叔丁基 - 对甲氧基苯酚的混合液中， 20下光化反应1小时， 所得产物浓缩后经硅胶柱层析得到维生素D3和速甾醇T3的质量百 分数总和为 95、 维生素 D3和速甾醇 T3的质量比为 4 1 的光化油预处理物。将光化油 预处理物与正己烷配成维生素 D3和速甾醇 T3的总浓度为 7.5 克 / 升的原料液， 以二甲基亚 砜为萃取剂， 以正己烷为洗涤剂， 萃取剂、 洗涤剂、 原料液三者的流比为7.551， 40下。
27、 在图 1 所示的分馏萃取装置 ( 萃取段共 10 级， 洗涤段共 10 级 ) 中进行分馏萃取， 分馏萃取 分为萃取段和洗涤段， 萃取剂从萃取段第一级进入分馏萃取体系， 原料液从萃取段的最后 一级进入分馏萃取体系， 洗涤剂从洗涤段的第一级进入分馏萃取体系， 在萃取段最后一级 说 明 书 CN 102558006 A 6 5/9 页 7 合并原料液一起进入萃取段， 萃取相和洗涤相进行多级逆流萃取， 从洗涤段的第一级流出 富含速甾醇T3的萃取液， 收集萃取液， 从萃取段的第一级流出富集维生素D3的萃余液， 收集 萃余液， 将萃取液、 萃余液分别经过真空浓缩、 水洗及干燥， 分别对应得到最终产物 。
28、： 速甾醇 T3产物、 维生素 D3产物。经 HPLC 分析， 维生素 D3产物中维生素 D3的绝对纯度为 98， 收率 为 98， 速甾醇 T3产物中速甾醇 T3的绝对纯度为 94， 收率为 93。 0041 实施例 2 0042 将 7- 去氢胆固醇溶于正己烷、 乙醇、 2， 6- 二叔丁基 - 对甲氧基苯酚的混合液中， 20下光化反应1小时， 所得产物浓缩后经硅胶柱层析得到维生素D3和速甾醇T3的质量百 分数总和为96、 维生素D3和速甾醇T3的质量比为61的光化油预处理物。 将光化油预处 理物与正庚烷配成维生素 D3和速甾醇 T3的总浓度为 80 克 / 升的原料液， 以 N- 甲基吡。
29、咯烷 酮为萃取剂， 以正庚烷为洗涤剂， 萃取剂、 洗涤剂、 原料液三者的流比为 3.6 8 1， -20 下在图 1 所示的分馏萃取装置 ( 萃取段共 8 级， 洗涤段共 8 级 ) 中进行分馏萃取， 分馏萃取 分为萃取段和洗涤段， 萃取剂从萃取段第一级进入分馏萃取体系， 原料液从萃取段的最后 一级进入分馏萃取体系， 洗涤剂从洗涤段的第一级进入分馏萃取体系， 在萃取段最后一级 合并原料液一起进入萃取段， 萃取相和洗涤相进行多级逆流萃取， 从洗涤段的第一级流出 富含速甾醇T3的萃取液， 收集萃取液， 从萃取段的第一级流出富集维生素D3的萃余液， 收集 萃余液， 将萃取液、 萃余液分别经过真空浓缩。
30、、 水洗及干燥， 分别对应得到最终产物 ： 速甾醇 T3产物、 维生素 D3产物。经 HPLC 分析， 维生素 D3产物中维生素 D3的绝对纯度为 98， 收率 为 98， 速甾醇 T3产物中速甾醇 T3的绝对纯度为 91， 收率为 92。 0043 实施例 3 0044 将 7- 去氢胆固醇溶于正己烷、 乙醇、 2， 6- 二叔丁基 - 对甲氧基苯酚的混合液中， 20下光化反应1小时， 所得产物浓缩后经硅胶柱层析得到维生素D3和速甾醇T3的质量百 分数总和为 94、 维生素 D3和速甾醇 T3的质量比为 5 1 的光化油预处理物。将光化油 预处理物与环己烷配成维生素 D3和速甾醇 T3的总浓。
31、度为 0.5 克 / 升的原料液， 以 1， 2- 丙 二醇为萃取剂， 以环己烷为洗涤剂， 萃取剂、 洗涤剂、 原料液三者的流比为60151， 30 下在图 1 所示的分馏萃取装置 ( 萃取段共 10 级， 洗涤段共 10 级 ) 中进行分馏萃取， 分馏萃 取分为萃取段和洗涤段， 萃取剂从萃取段第一级进入分馏萃取体系， 原料液从萃取段的最 后一级进入分馏萃取体系， 洗涤剂从洗涤段的第一级进入分馏萃取体系， 在萃取段最后一 级合并原料液一起进入萃取段， 萃取相和洗涤相进行多级逆流萃取， 从洗涤段的第一级流 出富含速甾醇T3的萃取液， 收集萃取液， 从萃取段的第一级流出富集维生素D3的萃余液， 收。
32、 集萃余液， 将萃取液、 萃余液分别经过真空浓缩、 水洗及干燥， 分别对应得到最终产物 ： 速甾 醇 T3产物、 维生素 D3产物。经 HPLC 分析， 维生素 D3产物中维生素 D3的绝对纯度为 96， 收率为 98， 速甾醇 T3产物中速甾醇 T3的绝对纯度为 90， 收率为 93。 0045 实施例 4 0046 将 7- 去氢胆固醇溶于正己烷、 乙醇、 2， 6- 二叔丁基 - 对甲氧基苯酚的混合液中， 20下光化反应1小时， 所得产物浓缩后经硅胶柱层析得到维生素D3和速甾醇T3的质量百 分数总和为 98、 维生素 D3和速甾醇 T3的质量比为 5 1 的光化油预处理物。将光化油 预处。
33、理物与正己烷配成维生素 D3和速甾醇 T3的总浓度为 7.5 克 / 升的原料液， 以环丁砜为 萃取剂， 以正己烷为洗涤剂， 萃取剂、 洗涤剂、 原料液三者的流比为 55 10 1， 30下在 说 明 书 CN 102558006 A 7 6/9 页 8 图 1 所示的分馏萃取装置 ( 萃取段共 10 级， 洗涤段共 10 级 ) 中进行分馏萃取， 分馏萃取分 为萃取段和洗涤段， 萃取剂从萃取段第一级进入分馏萃取体系， 原料液从萃取段的最后一 级进入分馏萃取体系， 洗涤剂从洗涤段的第一级进入分馏萃取体系， 在萃取段最后一级合 并原料液一起进入萃取段， 萃取相和洗涤相进行多级逆流萃取， 从洗涤段。
34、的第一级流出富 含速甾醇T3的萃取液， 收集萃取液， 从萃取段的第一级流出富集维生素D3的萃余液， 收集萃 余液， 将萃取液、 萃余液分别经过真空浓缩、 水洗及干燥， 分别对应得到最终产物 ： 速甾醇 T3 产物、 维生素 D3产物。经 HPLC 分析， 维生素 D3产物中维生素 D3的绝对纯度为 97， 收率为 99， 速甾醇 T3产物中速甾醇 T3的绝对纯度为 95， 收率为 92。 0047 实施例 5 0048 将 7- 去氢胆固醇溶于正己烷、 乙醇、 2， 6- 二叔丁基 - 对甲氧基苯酚的混合液中， 20下光化反应1小时， 所得产物浓缩后经硅胶柱层析得到维生素D3和速甾醇T3的质量。
35、百 分数总和为 96、 维生素 D3和速甾醇 T3的质量比为 5 1 的光化油预处理物。将光化油预 处理物与 1- 辛烯配成维生素 D3和速甾醇 T3的总浓度为 100 克 / 升的原料液， 以 N， N- 二甲 基甲酰胺为萃取剂， 以 1- 辛烯为洗涤剂， 萃取剂、 洗涤剂、 原料液三者的流比为 1 1 1， 40下在图 1 所示的分馏萃取装置 ( 萃取段共 10 级， 洗涤段共 10 级 ) 中进行分馏萃取， 分馏萃取分为萃取段和洗涤段， 萃取剂从萃取段第一级进入分馏萃取体系， 原料液从萃取 段的最后一级进入分馏萃取体系， 洗涤剂从洗涤段的第一级进入分馏萃取体系， 在萃取段 最后一级合并原。
36、料液一起进入萃取段， 萃取相和洗涤相进行多级逆流萃取， 从洗涤段的第 一级流出富含速甾醇 T3的萃取液， 收集萃取液， 从萃取段的第一级流出富集维生素 D3的萃 余液， 收集萃余液， 将萃取液、 萃余液分别经过真空浓缩、 水洗及干燥， 分别对应得到最终产 物 ： 速甾醇 T3产物、 维生素 D3产物。经 HPLC 分析， 维生素 D3产物中维生素 D3的绝对纯度 为 97， 收率为 98， 速甾醇 T3产物中速甾醇 T3的绝对纯度为 92， 收率为 93。 0049 实施例 6 0050 将 7- 去氢胆固醇溶于正己烷、 乙醇、 2， 6- 二叔丁基 - 对甲氧基苯酚的混合液中， 20下光化反。
37、应1小时， 所得产物浓缩后经硅胶柱层析得到维生素D3和速甾醇T3的质量百 分数总和为 97、 维生素 D3和速甾醇 T3的质量比为 5.5 1 的光化油预处理物。将光化 油预处理物与正己烷配成维生素 D3和速甾醇 T3的总浓度为 5.0 克 / 升的原料液， 以乙腈为 萃取剂， 以正己烷为洗涤剂， 萃取剂、 洗涤剂、 原料液三者的流比为 60 20 1， 30下在 图 1 所示的分馏萃取装置 ( 萃取段共 10 级， 洗涤段共 10 级 ) 中进行分馏萃取， 分馏萃取分 为萃取段和洗涤段， 萃取剂从萃取段第一级进入分馏萃取体系， 原料液从萃取段的最后一 级进入分馏萃取体系， 洗涤剂从洗涤段的第。
38、一级进入分馏萃取体系， 在萃取段最后一级合 并原料液一起进入萃取段， 萃取相和洗涤相进行多级逆流萃取， 从洗涤段的第一级流出富 含速甾醇T3的萃取液， 收集萃取液， 从萃取段的第一级流出富集维生素D3的萃余液， 收集萃 余液， 将萃取液、 萃余液分别经过真空浓缩、 水洗及干燥， 分别对应得到最终产物 ： 速甾醇 T3 产物、 维生素 D3产物。经 HPLC 分析， 维生素 D3产物中维生素 D3的绝对纯度为 98， 收率为 98， 速甾醇 T3产物中速甾醇 T3的绝对纯度为 94， 收率为 93。 0051 实施例 7 0052 将 7- 去氢胆固醇溶于正己烷、 乙醇、 2， 6- 二叔丁基 。
39、- 对甲氧基苯酚的混合液中， 20下光化反应1小时， 所得产物浓缩后经硅胶柱层析得到维生素D3和速甾醇T3的质量百 说 明 书 CN 102558006 A 8 7/9 页 9 分数总和为 99、 维生素 D3和速甾醇 T3的质量比为 5.5 1 的光化油预处理物。将光化油 预处理物与正十二烷配成维生素 D3和速甾醇 T3的总浓度为 1.0 克 / 升的原料液， 以 1- 丁 基 -3- 甲基咪唑三氟甲烷磺酸盐 (bmimOTf) 为萃取剂， 以正十二烷为洗涤剂， 萃取剂、 洗 涤剂、 原料液三者的流比为 50 5 1， 50下在图 1 所示的分馏萃取装置 ( 萃取段共 10 级， 洗涤段共 。
40、10 级 ) 中进行分馏萃取， 分馏萃取分为萃取段和洗涤段， 萃取剂从萃取段第 一级进入分馏萃取体系， 原料液从萃取段的最后一级进入分馏萃取体系， 洗涤剂从洗涤段 的第一级进入分馏萃取体系， 在萃取段最后一级合并原料液一起进入萃取段， 萃取相和洗 涤相进行多级逆流萃取， 从洗涤段的第一级流出富含速甾醇 T3的萃取液， 收集萃取液， 从萃 取段的第一级流出富集维生素 D3的萃余液， 收集萃余液， 将萃取液、 萃余液分别经过真空浓 缩、 水洗及干燥， 分别对应得到最终产物 ： 速甾醇 T3产物、 维生素 D3产物。经 HPLC 分析， 维 生素 D3产物中维生素 D3的绝对纯度为 98， 收率为 。
41、99， 速甾醇 T3产物中速甾醇 T3的绝 对纯度为 95， 收率为 93。 0053 实施例 8 0054 将 7- 去氢胆固醇溶于正己烷、 乙醇、 2， 6- 二叔丁基 - 对甲氧基苯酚的混合液中， 20下光化反应1小时， 所得产物浓缩后经硅胶柱层析得到维生素D3和速甾醇T3的质量百 分数总和为 97、 维生素 D3和速甾醇 T3的质量比为 4.5 1 的光化油预处理物。将光化 油预处理物与 1- 辛烯配成维生素 D3和速甾醇 T3的总浓度为 10 克 / 升的原料液， 以 N- 丁 基吡啶三氟甲烷磺酰亚胺盐 (BPyNTf2) 为萃取剂， 以 1- 辛烯为洗涤剂， 萃取剂、 洗涤剂、 原。
42、料液三者的流比为 55 4 1， 40下在图 1 所示的分馏萃取装置 ( 萃取段共 10 级， 洗 涤段共 10 级 ) 中进行分馏萃取， 分馏萃取分为萃取段和洗涤段， 萃取剂从萃取段第一级进 入分馏萃取体系， 原料液从萃取段的最后一级进入分馏萃取体系， 洗涤剂从洗涤段的第一 级进入分馏萃取体系， 在萃取段最后一级合并原料液一起进入萃取段， 萃取相和洗涤相进 行多级逆流萃取， 从洗涤段的第一级流出富含速甾醇 T3的萃取液， 收集萃取液， 从萃取段的 第一级流出富集维生素 D3的萃余液， 收集萃余液， 将萃取液、 萃余液分别经过真空浓缩、 水 洗及干燥， 分别对应得到最终产物 ： 速甾醇 T3产。
43、物、 维生素 D3产物。经 HPLC 分析， 维生素 D3 产物中维生素 D3的绝对纯度为 98， 收率为 99， 速甾醇 T3产物中速甾醇 T3的绝对纯度 为 94， 收率为 93。 0055 实施例 9 0056 将 7- 去氢胆固醇溶于正己烷、 乙醇、 2， 6- 二叔丁基 - 对甲氧基苯酚的混合液中， 20下光化反应 1 小时， 所得产物浓缩后经硅胶柱层析得到维生素 D3和速甾醇 T3的质量 百分数总和为 97、 维生素 D3和速甾醇 T3的质量比为 4.5 1 的光化油预处理物。将光 化油预处理物与正己烷配成维生素 D3和速甾醇 T3的总浓度为 1 克 / 升的原料液， 以 1- 丁。
44、 基 -3- 甲基咪唑六氟磷酸盐 (bmimPF6) 为萃取剂， 以正己烷为洗涤剂， 萃取剂、 洗涤剂、 原 料液三者的流比为 60 10 1， 30下在图 1 所示的分馏萃取装置 ( 萃取段共 8 级， 洗涤 段共8级)中进行分馏萃取， 分馏萃取分为萃取段和洗涤段， 萃取剂从萃取段第一级进入分 馏萃取体系， 原料液从萃取段的最后一级进入分馏萃取体系， 洗涤剂从洗涤段的第一级进 入分馏萃取体系， 在萃取段最后一级合并原料液一起进入萃取段， 萃取相和洗涤相进行多 级逆流萃取， 从洗涤段的第一级流出富含速甾醇 T3的萃取液， 收集萃取液， 从萃取段的第一 级流出富集维生素 D3的萃余液， 收集萃余。
45、液， 将萃取液、 萃余液分别经过真空浓缩、 水洗及 说 明 书 CN 102558006 A 9 8/9 页 10 干燥， 分别对应得到最终产物 ： 速甾醇 T3产物、 维生素 D3产物。经 HPLC 分析， 维生素 D3产 物中维生素 D3的绝对纯度为 96， 收率为 97， 速甾醇 T3产物中速甾醇 T3的绝对纯度为 92， 收率为 92。 0057 实施例 10 0058 将 7- 去氢胆固醇溶于正己烷、 乙醇、 2， 6- 二叔丁基 - 对甲氧基苯酚的混合液中， 20下光化反应1小时， 所得产物浓缩后经硅胶柱层析得到维生素D3和速甾醇T3的质量百 分数总和为 95、 维生素 D3和速甾。
46、醇 T3的质量比为 4 1 的光化油预处理物。将光化油预 处理物与环己烷配成维生素D3和速甾醇T3的总浓度为5克/升的原料液， 以1-辛基-3-甲 基咪唑四氟硼酸盐 (omimBF4)- 甲醇混合溶剂 (omimBF4质量分数为 99 ) 为萃取剂， 以环己烷为洗涤剂， 萃取剂、 洗涤剂、 原料液三者的流比为 15 12.5 1， 30下在图 1 所 示的分馏萃取装置 ( 萃取段共 8 级， 洗涤段共 8 级 ) 中进行分馏萃取， 分馏萃取分为萃取段 和洗涤段， 萃取剂从萃取段第一级进入分馏萃取体系， 原料液从萃取段的最后一级进入分 馏萃取体系， 洗涤剂从洗涤段的第一级进入分馏萃取体系， 在萃。
47、取段最后一级合并原料液 一起进入萃取段， 萃取相和洗涤相进行多级逆流萃取， 从洗涤段的第一级流出富含速甾醇 T3的萃取液， 收集萃取液， 从萃取段的第一级流出富集维生素 D3的萃余液， 收集萃余液， 将 萃取液、 萃余液分别经过真空浓缩、 水洗及干燥， 分别对应得到最终产物 ： 速甾醇T3产物、 维 生素 D3产物。经 HPLC 分析， 维生素 D3产物中维生素 D3的绝对纯度为 94， 收率为 98， 速甾醇 T3产物中速甾醇 T3的绝对纯度为 93， 收率为 91。 0059 实施例 11 0060 将 7- 去氢胆固醇溶于正己烷、 乙醇、 2， 6- 二叔丁基 - 对甲氧基苯酚的混合液中。
48、， 20下光化反应1小时， 所得产物浓缩后经硅胶柱层析得到维生素D3和速甾醇T3的质量百 分数总和为95、 维生素D3和速甾醇T3的质量比为41的光化油预处理物。 将光化油预处 理物与正己烷配成维生素D3和速甾醇T3的总浓度为10克/升的原料液， 以1-丁基-3-甲基 咪唑三氟甲烷磺酰亚胺盐 (bmimNTf2)- 环丁砜混合溶剂 (bmimNTf2质量分数为 40 ) 为萃取剂， 以正己烷为洗涤剂， 萃取剂、 洗涤剂、 原料液三者的流比为 40 5 1， 30下在 图 1 所示的分馏萃取装置 ( 萃取段共 10 级， 洗涤段共 10 级 ) 中进行分馏萃取， 分馏萃取分 为萃取段和洗涤段， 。
49、萃取剂从萃取段第一级进入分馏萃取体系， 原料液从萃取段的最后一 级进入分馏萃取体系， 洗涤剂从洗涤段的第一级进入分馏萃取体系， 在萃取段最后一级合 并原料液一起进入萃取段， 萃取相和洗涤相进行多级逆流萃取， 从洗涤段的第一级流出富 含速甾醇T3的萃取液， 收集萃取液， 从萃取段的第一级流出富集维生素D3的萃余液， 收集萃 余液， 将萃取液、 萃余液分别经过真空浓缩、 水洗及干燥， 分别对应得到最终产物 ： 速甾醇 T3 产物、 维生素 D3产物。经 HPLC 分析， 维生素 D3产物中维生素 D3的绝对纯度为 98， 收率为 99， 速甾醇 T3产物中速甾醇 T3的绝对纯度为 94， 收率为 93。 0061 实施例 12 0062 将 7- 去氢胆固醇溶于正己烷、 乙醇、 2， 6- 二叔丁基 - 对甲氧基苯酚的混合液中， 20下光化反应 1 小时， 所得产物浓缩后经硅胶柱层析得到维生素 D3和速甾醇 T3的质量 百分数总和为 95、 维生素 D3和速甾醇 T3的质量比为 4 1 的光化油预处理物。将光化 油预处理物与正己烷配成维生素 D3和速甾醇 T3的总浓度为 30 克 / 升的原料液， 以 1- 丁 基 -3- 甲基咪唑氯盐 (bmimCl)- 甲醇混合溶剂 (。