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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710938694.7 (22)申请日 2017.09.30 (71)申请人 台州学院 地址 318000 浙江省台州市椒江区市府大 道1139号 (72)发明人 杨健国邱方利金秀秀陈帝 莫寒劼 (74)专利代理机构 台州蓝天知识产权代理有限 公司 33229 代理人 王卫兵 (51)Int.Cl. C07D 209/18(2006.01) (54)发明名称 一种制备N-Ts-3-取代吲哚啉衍生物的方法 (57)摘要 本发明公开一种制备N-Ts-3-取代吲哚啉衍 生物的方法。
2、， 该方法以N-Ts-邻碘苯胺和苯基苄 基醚类化合物为原料， N,N-二甲基甲酰胺为溶 剂， 金属钯催化下， 在氮气保护体系中， 合成目标 化合物 ， 具体步骤如下 ： 将N-Ts-邻碘苯胺 (1mmol)、 n-Bu4NCl(1mmol)、 NaHCO3(2mmol)、 Pd (dppe)Cl2(0.05mmol)依次加入反应管中， 将苯 基苄基醚(1mmol)溶于4mLN,N-二甲基甲酰胺 中， 在氮气保护下， 将溶于N,N-二甲基甲酰胺后 的苯基苄基醚注入至反应管中， 然后放置在130 摄氏度油浴中反应， 反应12小时， 反应完成后， 将 反应液转移至250mL分液漏斗中， 先加入乙酸乙。
3、 酯和饱和食盐水各25mL， 分液后水相再用乙酸乙 酯萃取2次， 合并有机相， 有机相再用饱和食盐水 洗涤1次， 然后用无水Na2SO4干燥有机相， 过滤， 旋蒸浓缩， 最后用流动相为石油醚： 乙酸乙酯 10:1柱色谱进行分离， 得到白色固体。 权利要求书1页 说明书5页 CN 107474005 A 2017.12.15 CN 107474005 A 1.一种制备N-Ts-3-取代吲哚啉衍生物的方法， 其特征在于， 所述的方法以N-Ts-邻碘 苯胺和苯基苄基醚类化合物为原料， N,N-二甲基甲酰胺为溶剂， 金属钯催化下， 在氮气保护 体系中， 合成目标化合物， 其中， 目标化合物的合成反应式。
4、为： 具体产物的结构如下： 。 2.如权利要求1所述的一种制备N-Ts-3-取代吲哚啉衍生物的方法， 其特征在于， 所述 原料苯基苄基醚类化合物和N-Ts-邻碘苯胺投料摩尔比为1： 1。 3.如权利要求1所述的一种制备N-Ts-3-取代吲哚啉衍生物的方法， 其特征在于， 所述 反应以碳酸氢钠为碱。 4.如权利要求1所述的一种制备N-Ts-3-取代吲哚啉衍生物的方法， 其特征在于， 所述 反应以Pd(dppe)Cl2作为金属催化剂。 5.如权利要求1所述的一种制备N-Ts-3-取代吲哚啉衍生物的方法， 其特征在于， 反应 时间为12小时。 6.如权利要求1所述的一种制备N-Ts-3-取代吲哚啉衍。
5、生物的方法， 其特征在于， 反应 在氮气体系中进行， 升温反应温度为130摄氏度。 权利要求书 1/1 页 2 CN 107474005 A 2 一种制备N-Ts-3-取代吲哚啉衍生物的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种绿色、 简便的串联反应， 在氮气反应体系中， 合成3-取代吲哚啉衍 生物。 背景技术 0002 吲哚啉(英文名称Indoline)， 又名2,3-二氢吲哚(2,3-Dihydroindole)； 2,3-二 氢-1H-吲哚(2,3-dihydro-1H-indole)。 吲哚啉是一类吲哚生物碱的基本骨架， 近年来该类 化合物由于具有多样的生物活性和复杂的化学结构成为科学研。
6、究的热点， 目前吲哚啉化合 物在染料、 太阳能电池等领域具有广泛的应用， 同时它也是医药、 植物生长调节剂的中间 体。 0003 现有合成吲哚啉的方法基本围绕吲哚环的构建或者直接以官能团化的吲哚为起 始原料， 发展不同的断键策略， 进而实现该类天然产物骨架的高效、 多样性合成， 为相应天 然产物的合成打下方法学基础。 例如吲哚-2-甲酸衍生物的还原主要包括金属或非金属还 原剂和催化加氢两种方法， Hudson等人早在1967年直接将吲哚-2-酸还原为吲哚啉-2-甲 酸， 他们使用碘化磷和浓氢碘酸为还原剂， 并且系统地研究了吲哚啉-2-甲酸的物理化学性 质(Aust.J.Chem.1967,20。
7、,1935)； 其次， 可以通过分子内缩合的方法来合成吲哚啉衍生物， 2006年， Yang等人报道了以手性催化剂和钯催化下， 通过直接氧化和分子内环合的反应来 合成手性吲哚啉化合物(J.Am.Chem.Soc.2006,128,3130)， 2008年Chemler等人报道了以铜 作为催化剂， 反式-4,5-二苯基-双噁唑啉为手性试剂， 在加热条件下对苯胺类化合物的双 键氨基化不对称合成吲哚啉衍生物(J.Am.Chem.Soc.2008,130,17638)； 再次， 也可以通过 相转移催化法合成吲哚啉衍生物， 如2003年， Johnston等人报道了在n-Bu3SnH和手性试剂 存在下，。
8、 双溴代的芳香族化合物和甘氨酸席夫碱通过烷基化和胺化过程来合成2-甲氧羰基 取代的吲哚啉衍生物(J.Am.Chem.Soc.2002,125,163)。 0004 由于具有吲哚啉结构的化合物具有广泛的应用， 因此， 如何拓展其合成方法和合 成路线， 对于研究和提升其使用价值都具有十分重要的意义。 0005 基于以上特点， 我们发明了以N-Ts-邻碘苯胺和苯基苄基醚类化合物为原料， DMF 为溶剂， 金属钯催化下， 在氮气保护体系中， 合成目标化合物。 该合成方法简单， 能通过一步 合成目标分子， 这对于丰富该类化合物的合成方法具有重要的现实意义。 发明内容 0006 本发明是以N-Ts-邻碘苯。
9、胺和苯基苄基醚类化合物为原料， N,N-二甲基甲酰胺为 溶剂， 在氮气保护体系下， 合成目标化合物。 该合成方法简单， 通过一步完成反应， 产率较 高， 为3-取代吲哚啉衍生物的合成提供一种高效的合成方法。 0007 根据本发明， 所述的3-取代吲哚啉衍生物的反应， 其主要的合成步骤为： 以N-Ts- 邻碘苯胺和苯基苄基醚类化合物为原料， 在Pd(dppe)Cl2、 四丁基氯化铵为催化剂， NaHCO3为 碱， N,N-二甲基甲酰胺为溶剂， 在氮气保护体系下， 反应温度为130摄氏度， 反应12小时， 合 说明书 1/5 页 3 CN 107474005 A 3 成目标化合物， 其中， 目标化。
10、合物的合成反应式为： 0008 0009 具体产物的结构如下： 0010 0011 上述反应中催化剂Pd(dppe)Cl2与原料投料摩尔比为1： 20， NaHCO3与原料投料摩尔 比为1： 0.5， 四丁基氯化铵与原料投料摩尔比为1： 1， 二甲基甲酰胺为溶剂， 在氮气保护体系 下， 反应温度为130摄氏度， 反应12小时。 具体实施方式 0012 以下将结合实施例对本发明做进一步说明， 本发明的实施例仅用于说明本发明的 技术方案， 并非限定本发明。 0013 实施案例 0014 实施例1e 0015 在20mL干燥的反应管中， 将N-Ts-4-甲基邻碘苯胺(1mmol)、 n-Bu4NCl。
11、(1mmol)、 NaHCO3(2mmol)、 Pd(dppe)Cl2(0.05mmol)依次加入反应管中， 将苯基苄基醚类化合物 (1mmol)溶于4mL N,N-二甲基甲酰胺中， 在氮气保护下， 然后将溶于N,N-二甲基甲酰胺后的 苯基苄基醚注入至反应管中， 然后放置在130摄氏度油浴中反应， 反应12小时， 反应完成后， 分液、 萃取、 浓缩， 最后用流动相为石油醚： 乙酸乙酯10:1柱色谱进行分离， 得到白色固 体， 收率88。 0016 White solid.M.p.:148-149. 1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):7.89(s,1H),7.55 (d,J8.。
12、0Hz,1H),7.44(t,J4.0Hz,3H),7.35-7.30(m,2H),6.94(dd,J8.0,24.0Hz, 5H),6.83(s,1H),5.03(dd,J8.0,12.0Hz,1H),4.17-4.02(m,2H),3.18(d,J8.0Hz,2H), 7.27(d,J4.0Hz,6H),0.97(t,J8.0Hz,3H)； 13C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):166.00, 143.51,140.94,140.35,135.32,133.58,133.45,133.34,131.17,129.27,128.96,128.48, 128.43,128.10。
13、,127.36,125.06,115.45,60.73,57.82,35.74,21.44,20.89,13.55.IR (neat):3387,2985,1712,1485,1350,1255,1168,1091,964,675,543cm-1.MS(70eV,EI)m/z 461.HRMS(EI):m/z calcd for C27H27NO4S(M+):461.1661.Found,461.1647. 说明书 2/5 页 4 CN 107474005 A 4 0017 实施例2e 0018 在20mL干燥的反应管中， 将N-Ts-4-乙基邻碘苯胺(1mmol)、 n-Bu4NCl(1mm。
14、ol)、 NaHCO3(2mmol)、 Pd(dppe)Cl2(0.05mmol)依次加入反应管中， 将苯基苄基醚类化合物 (1mmol)溶于4mL N,N-二甲基甲酰胺中， 在氮气保护下， 然后将溶于N,N-二甲基甲酰胺后的 苯基苄基醚注入至反应管中， 然后放置在130摄氏度油浴中反应， 反应12小时， 反应完成后， 分液、 萃取、 浓缩， 最后用流动相为石油醚： 乙酸乙酯10:1柱色谱进行分离， 得到白色固 体， 收率89。 0019 White solid.M.p.:140-141. 1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):7.89(s,1H),7.57 (d,J8.0Hz,。
15、1H),7.44(t,J4.0Hz,3H),7.32(d,J4.0Hz,2H),7.00-6.86(m,6H),5.04 (t,J8.0Hz,1H),4.14-4.04(m,2H),3.20(d,J8.0Hz,2H),2.56(q,J8.0Hz,2H),2.27 (s,3H),1.18(t,J8.0Hz,3H),0.93(t,J8.0Hz,3H)； 13C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm): 166.05,143.49,140.98,140.49,140.00,135.33,133.57,133.43,131.10,129.26,128.97, 128.46,128.42,127.。
16、37,127.27,126.99,123.82,115.45,60.74,57.82,35.81,28.32, 21.44,15.77,13.42.IR(neat):3387,2976,1712,1489,1355,1249,1170,954,763,671, 582cm-1 .MS(70eV ,EI)m/z475 .HRMS(EI):m/z calcd for C28H29NO4S(M+): 475.1817.Found,475.1811. 0020 实施例3e 0021 在20mL干燥的反应管中， 将N-Ts-4-叔丁基邻碘苯胺(1mmol)、 n-Bu4NCl(1mmol)、 NaHCO。
17、3(2mmol)、 Pd(dppe)Cl2(0.05mmol)依次加入反应管中， 将苯基苄基醚类化合物 (1mmol)溶于4mL N,N-二甲基甲酰胺中， 在氮气保护下， 然后将溶于N,N-二甲基甲酰胺后的 苯基苄基醚注入至反应管中， 然后放置在130摄氏度油浴中反应， 反应12小时， 反应完成后， 分液、 萃取、 浓缩， 最后用流动相为石油醚： 乙酸乙酯10:1柱色谱进行分离， 得到白色固 体， 收率90。 0022 White solid.M.p.:173-174. 1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):7.90(s,1H),7.56 (d,J8.0Hz,1H),7.44(t。
18、,J4.0Hz,3H),7.32(t,J4.0Hz,2H),7.18(d,J8.0Hz,1H), 7.02(t,J8.0Hz,3H),6.92(d,J8.0Hz,2H),5.05(t,J8.0Hz,1H),4.12-4.04(m,2H), 3.23(d,J8.0Hz,2H),2.28(s,3H),1.27(s,9H),0.89(t,J8.0Hz,3H)； 13C NMR(100MHz, CDCl3)(ppm):166.10,146.91,143.45,141.01,140.18,135.32,133.57,133.53,130.54, 129.25,128.97,128.45,128.41,1。
19、27.39,124.44,121.38,114.92,60.74,57.82,36.02, 34.33,31.51,21.44,13.29.IR(neat):3387,2962,1712,1490,1357,1255,1168,956,759, 665,553cm-1 .MS(70eV,EI)m/z503.HRMS(EI):m/z calcd for C30H33NO4S(M+): 503.2130.Found,503.2133. 0023 实施例4e 0024 在20mL干燥的反应管中， 将N-Ts-4-氯邻碘苯胺(1mmol)、 n-Bu4NCl(1mmol)、 NaHCO3 (2mmol。
20、)、 Pd(dppe)Cl2(0.05mmol)依次加入反应管中， 将苯基苄基醚类化合物(1mmol)溶于 4mL N,N-二甲基甲酰胺中， 在氮气保护下， 然后将溶于N,N-二甲基甲酰胺后的苯基苄基醚 注入至反应管中， 然后放置在130摄氏度油浴中反应， 反应12小时， 反应完成后， 分液、 萃取、 浓缩， 最后用流动相为石油醚： 乙酸乙酯10:1柱色谱进行分离， 得到白色固体， 收率83。 0025 White solid.M.p.:158-159.1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):7.93(s,1H),7.61 说明书 3/5 页 5 CN 107474005 A 5 。
21、(d,J8.0Hz,1H),7.47(t,J4.0Hz,3H),7.31(d,J4.0Hz,2H),7.16(d,J4.0Hz,1H), 7.01(s,1H),6.95(s,4H),5.06(t,J8.0Hz,1H),4.19-4.04(m,2H),3.21(d,J12.0Hz, 2H),2.30(s,3H),1.00(t,J8.0Hz,3H)； 13C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):165.76,143.93, 141.62,141.48,135.08,133.10,133.02,132.91,129.43,129.01,128.88,128.57,128.54, 127.5。
22、5,127.25,124.59,116.52,60.86,57.91,35.39,21.48,13.58.IR(neat):3387,2985, 1714,1471,1350,1251,1168,912,748,669,582cm-1.MS(70eV,EI)m/z481.HRMS(EI):m/z calcd for C26H24ClNO4S(M+):481.1115.Found,481.1127. 0026 实施例5e 0027 在20mL干燥的反应管中， 将N-Ts-4-溴邻碘苯胺(1mmol)、 n-Bu4NCl(1mmol)、 NaHCO3 (2mmol)、 Pd(dppe)Cl2(0.。
23、05mmol)依次加入反应管中， 将苯基苄基醚类化合物(1mmol)溶于 4mL N,N-二甲基甲酰胺中， 在氮气保护下， 然后将溶于N,N-二甲基甲酰胺后的苯基苄基醚 注入至反应管中， 然后放置在130摄氏度油浴中反应， 反应12小时， 反应完成后， 分液、 萃取、 浓缩， 最后用流动相为石油醚： 乙酸乙酯10:1柱色谱进行分离， 得到白色固体， 收率77。 0028 White solid.M.p.:170-171. 1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):7.93(s,1H),7.56 (d,J8.0Hz,1H),7.46(d,J4.0Hz,3H),7.36-7.29(m,3。
24、H),7.15(s,1H),6.95(s,4H), 5.06(dd,J8.0,12Hz,1H),4.17-4.06(m,2H),3.21(d,J8.0Hz,2H),2.30(s,3H),1.01 (t,J8.0Hz,3H)； 13C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):165.75,143.94,142.01,141.64, 135.09,133.48,130.08,132.90,130.47,129.44,128.89,128.57,128.55 127.50,127.25, 116.98,116.53,60.88,57.86,35.34,21.49,13.59.IR(neat):。
25、3429,2985,2382,1712, 1467,1352,1309,1251,1168,700,582cm-1.MS(70eV,EI)m/z525.HRMS(EI):m/z calcd for C26H24BrNO4S(M+):525.0609.Found,527.0620. 0029 实施例6e 0030 在20mL干燥的反应管中， 将N-Ts-4-三氟甲基邻碘苯胺(1mmol)、 n-Bu4NCl (1mmol)、 NaHCO3(2mmol)、 Pd(dppe)Cl2(0.05mmol)依次加入反应管中， 将苯基苄基醚类化合 物(1mmol)溶于4mL N,N-二甲基甲酰胺中， 在氮气。
26、保护下， 然后将溶于N,N-二甲基甲酰胺后 的苯基苄基醚注入至反应管中， 然后放置在130摄氏度油浴中反应， 反应12小时， 反应完成 后， 分液、 萃取、 浓缩， 最后用流动相为石油醚： 乙酸乙酯10:1柱色谱进行分离， 得到白色 固体， 收率69。 0031 White solid.M.p.:147-148.1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):7.95(s,1H),7.76 (d,J8.0Hz,1H),7.47(s,4H),7.32(t,J4.0Hz,2H),7.28(s,1H),6.98(q,J8.0Hz, 4H),5.16(t,J8.0Hz,1H),4.14-4.04(。
27、m,2H),3.30(d,J8.0Hz,2H),2.30(s,3H),0.96 (t,J8.0Hz,3H)； 13C NMR(100MHz,CDCl3)(ppm):165.69,145.78,144.19,141.96, 135.01,133.36,132.70,131.73,129.56,128.89,128.64(d,J7.0Hz),127.17,125.99, 125.65(d,J3.0Hz),125.22(t,J4.0Hz),122.94,121.64(d,J3.0Hz),114.94,60.92, 58.04,35.40,21.49,13.47.IR(neat):3425,2987,。
28、1718,1440,1355,1309,1255,1168, 1112,659,590cm-1.MS(70eV,EI)m/z515.HRMS(EI):m/z calcd for C27H24F3NO4S(M+): 515.1378.Found,515.1368. 0032 需要说明的是， 上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的 实际应用， 不应解释为对本发明保护范围的限定。 本领域技术人员在本发明的精神和原理 说明书 4/5 页 6 CN 107474005 A 6 内， 当可作各种修改、 等同替换、 或改进。 本发明的保护范围以所附权利要求书为准。 说明书 5/5 页 7 CN 107474005 A 7 。