丙酸铵的热盐分解.pdf

摘要
申请专利号：	CN201480011877.9	申请日：	20140217
公开号：	CN105026354B	公开日：	20170503
当前法律状态：		有效性：	有效
法律详情：
IPC分类号：	C07C51/02,C07C53/122	主分类号：	C07C51/02,C07C53/122
申请人：	陶氏环球技术有限责任公司
发明人：	S·比斯瓦斯,B·B·菲什,V·范,B·顾,B·A·罗德里格兹
地址：	美国密歇根州
优先权：	61/794573
专利代理机构：	北京市金杜律师事务所	代理人：	吴亦华
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内容摘要

本发明提供一种盐分解液以及使用所述盐分解液将丙酸铵盐“分解”成氨(或胺)和丙酸以使粘度增加减到最小的方法。

权利要求书

1.一种将水性混合物中的丙酸铵转化成丙酸的方法，所述方法包含：将极性非质子有机溶剂与所述水性混合物混合，其中所述丙酸铵和所述丙酸至少部分溶于所述极性非质子有机溶剂中，形成盐分解液；加热所述盐分解液以将所述丙酸铵转化成丙酸和氨，其中加热所述盐分解液产生含有至少水、氨及所述溶剂的气相；在所述加热期间，从所述气相去除所述水和所述氨的至少一部分；及使所述溶剂的至少一部分从所述气相返回到所述盐分解液中。 2.如权利要求1所述的方法，所述方法包括将所述盐分解液加热到80℃到200℃的温度。 3.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括将所述盐分解液加热到100℃到130℃的温度。 4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述极性非质子有机溶剂选自由以下各物组成的群组：C烷醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、二甲砜、二噁烷、二乙二醇二甲醚或其组合。 5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述极性非质子有机溶剂是C烷醇。 6.如权利要求4所述的方法，其中所述C烷醇选自由以下各物组成的群组：丁醇、戊醇、己醇、庚醇及辛醇。 7.如权利要求4所述的方法，其中所述C烷醇选自由正丁醇和正戊醇组成的群组。 8.如权利要求5所述的方法，其中所述C烷醇选自由以下各物组成的群组：丁醇、戊醇、己醇、庚醇及辛醇。 9.如权利要求5所述的方法，其中所述C烷醇选自由正丁醇和正戊醇组成的群组。 10.如权利要求1或2所述的方法，其中所述水性混合物中丙酸与极性非质子有机溶剂的重量比是0.6:1或更低。 11.如权利要求1或2所述的方法，其中所述水性混合物中丙酸与极性非质子有机溶剂的重量比是0.18:1到0.58:1。 12.如权利要求1或2所述的方法，其中所述极性非质子有机溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮。 13.如权利要求1或2所述的方法，其中至少一种C烷醇被用作共沸溶剂。 14.如权利要求1或2所述的方法，其中所述丙酸向酰胺的转化率小于2wt％。 15.如权利要求1或2所述的方法，其中所述丙酸向酰胺的转化率小于1wt％。 16.如权利要求1或2所述的方法，其中以所述水性混合物的初始丙酸含量计，所述气相中丙酸的损失少于1wt％。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年3月15日提交的临时申请系列编号61/794,573的优先权，所述申请以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及一种用于将丙酸铵转化成丙酸的方法。

背景技术

一种制造丙酸的生物基方法涉及在中性pH或接近中性pH下使糖发酵。然而，将发酵保持在中性pH或接近中性pH会导致形成丙酸盐，最常见的是丙酸铵(ammonium propionate，AP)。为了获得丙酸，需要将来自发酵工艺的AP盐“分解”成氨和丙酸。一旦分解，就回收氨并且可以将丙酸转化成更有用的产物。

然而，在将AP盐“分解”成氨和丙酸时存在一些问题。举例来说，在一种“分解”AP盐的方法中，以一种称为“热盐分解”(thermal salt-splitting，TSS)的方法，在常压或减压下加热AP的水溶液。TSS将水从所述水溶液去除，这是不合需要的，因为所得溶液的粘度增加到使其难以处理的程度。

因此，需要一种将水性混合物中的丙酸铵转化成丙酸的方法，所述方法通过使用盐分解液将AP盐“分解”成氨和丙酸来使粘度增加减到最小。

发明内容

本发明的方法是这样一种将水性混合物中的丙酸铵转化成丙酸的方法，所述方法包含：

将极性非质子有机溶剂与所述水性混合物混合，其中所述丙酸铵和所述丙酸至少部分溶于所述极性非质子有机溶剂中，形成盐分解液；

加热所述盐分解液以将所述丙酸铵转化成丙酸和氨，其中加热所述盐分解液产生含有至少水、氨及所述溶剂的气相；

在所述加热期间，从所述气相去除所述水和所述氨的至少一部分；及

使所述溶剂的至少一部分从所述气相返回到所述盐分解液中。

所述盐分解液可以加热到100℃到130℃的温度。所述极性非质子有机溶剂选自由以下各物组成的群组：C4-8烷醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、二甲砜、二噁烷、二乙二醇二甲醚或其组合。将所述极性非质子有机溶剂与所述水性混合物混合以使得所述水性混合物中丙酸与极性非质子有机溶剂的重量比是0.6∶1或更低，优选是0.18∶1到0.58∶1，更优选是0.24∶1到0.42∶1。

出人意料的是，本发明的方法不仅保持低粘度，而且还使特别不合需要的副产物酰胺的形成减到最少。塔顶中丙酸的损失也得以减少。

具体实施方式

丙酸制造中使用的发酵液或水性混合物是在中性pH或接近中性pH下操作。在维持这一中性pH时，产生丙酸盐，最常见的是AP。为了获得丙酸，将氨从丙酸铵中“分解”。

将AP“分解”成氨和丙酸的一种直接方法是在“热盐分解”或“TSS”方法中加热水性混合物。在加热期间，由于氨和水被移除，故丙酸铵转化成丙酸。由于氨和水被去除，故加热过程还引起水性混合物的酸性(例如水性混合物酸性变强)及丙酸浓度的增加。

在DE 2718363中提出，加热过程可以用于水溶性有机溶剂(例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、二甲砜、二噁烷及二乙二醇二甲醚)中的羧酸铵盐(例如异丁酸盐、乙酸盐、己二酸盐、(甲基)丙烯酸盐、苯甲酸盐及对苯二甲酸盐)。

然而，DE 2718363的方法存在若干问题。举例来说，DE 2718363中的溶剂在溶剂中盐浓度较低情况下作用良好(例如低浓度是100克溶剂中0.2摩尔盐，或丙酸/溶剂比率是0.18)。然而，对于工业方法，需要的是在较高丙酸浓度(例如以整个溶液(例如盐分解溶液)的总重量计，丙酸浓度从18重量％(wt％)到高达60重量％)下作用。此外，DE 2718363教示，使用较低沸点的溶剂(例如DMF、DMA及DMSO)会导致严重的起泡问题，这使其不适合用于工业方法中。

本发明提供针对这些问题的解决方案。已意外地发现，将极性非质子有机溶剂添加到含有AP的水性混合物中促进以较高程度去除氨(较高的盐到氨和酸的转化率)。如果采用烷醇作为溶剂，那么其与反应混合物中的水形成非均质共沸混合物。在塔顶冷凝器中，有可能将烷醇与水分离，并且烷醇可以再循环到反应混合物中。也已意外地发现，在水性混合物中使用烷醇也缓和在加热过程(例如热盐分解)期间利用许多极性非质子有机溶剂所碰到的起泡问题。

如本文中所使用，“水性混合物”可以衍生自发酵液，或者可以是通过使微生物在发酵培养基中经历一个或多个发酵阶段以产生丙酸和丙酸盐(例如丙酸铵)以及其他物质而得到的产物介质。如本文中所使用，发酵培养基意思指在一个或多个发酵阶段中允许微生物产生丙酸和AP以及其它化合物所使用的水、糖及溶解固体的混合物。所述水性混合物可以经历巴氏灭菌、杀菌、纯化、过滤、浓缩或其组合。如本文中所使用，水性混合物的适合实例包括但不限于，国际公开案号WO 2011/094457中描述的那些，所述公开案以全文引用的方式并入本文中。

如本文所使用，术语“铵”(例如呈丙酸铵形式)是指具有式NHR3+的阳离子，其中每一R基团独立地是氢，或被取代或未被取代的烷基、芳基、芳烷基或烷氧基。优选R基团各自是氢。

如本文中所使用，“盐分解液”可以具有如本领域中已知的混合物或溶液的物理特征。水性混合物和极性非质子溶剂一起形成盐分解液。

如本文中所使用，“热盐分解”是用于将AP“分解”或“转化”成丙酸和氨的一种方法。热盐分解方法包括加热包括水性混合物的盐分解液以将AP转化成丙酸和氨。因此，加热盐分解液以将AP转化成丙酸和氨是热盐分解方法。

本发明的方法将水性混合物中的AP转化成丙酸。所述方法包括将极性非质子有机溶剂与所述水性混合物混合，其中丙酸铵和丙酸可溶于极性非质子有机溶剂中。

加热盐分解液以将AP转化成丙酸和氨(例如TSS)。加热盐分解液还产生含有至少水、氨及所述溶剂的气相。在加热期间，从气相中去除水和氨的至少一部分并且使至少一部分溶剂从气相返回到盐分解液中。

如本文所使用，可溶性意思指AP和丙酸在本文提供的浓度下与极性非质子有机溶剂和水性混合物混合形成均质溶液(例如水性混合物的水溶液)的能力。这允许AP、丙酸及极性非质子有机溶剂溶解于水性混合物(例如水和其它化合物)中。从这一均质溶液可以分离出(经由气相)水和氨，在盐分解液中留下极性非质子有机溶剂。将极性非质子有机溶剂保持在盐分解液中有助于保持足够低的水性混合物粘度(例如，如在25℃下测量，小于5000厘泊(cP)，优选地小于2000cP)以允许更容易地处理盐分解液。将溶剂保持在盐分解液中也有助于保持丙酸稀释度(例如每升盐分解液约6.3摩尔丙酸或更低的浓度)。因此，本发明尤其提供一种极性非质子有机溶剂，其在加热(例如热盐分解)期间与水性混合物一起使用时，允许水、丙酸及AP溶解于盐分解液中，允许分离气相中的水和氨，并且使极性非质子有机溶剂保留在水性混合物的盐分解液中以保持系统粘度低到足以处理材料并保持足够的丙酸稀释度以使副反应减到最少。

优选极性非质子有机溶剂的沸点高于但接近水的沸点(在类似的压力和温度下)。这允许在加热过程期间优先去除水并且还有助于在后续工艺中去除水。如所论述，水、丙酸及AP都可溶于极性非质子溶剂中(例如极性非质子溶剂对于水性混合物来说是一种良好溶剂)。如所论述，水性混合物可以被“浓缩”(例如，其中在添加极性非质子溶剂之前，已例如通过旋转蒸发从水性混合物中去除水)，由此提供用于本发明的浓缩的水性混合物。

极性非质子有机溶剂可以是按所需比例溶解丙酸和AP的溶剂。极性非质子有机溶剂的实例包括但不限于，选自由以下各物组成的群组的那些：C4-8烷醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、二甲砜、二噁烷、二乙二醇二甲醚或其组合。C4-8烷醇的实例包括丁醇、戊醇、己醇、庚醇及辛醇。优选正烷醇。

与水性混合物混合的极性非质子有机溶剂的量是基于以下假设确定：到本发明的方法结束时，水将完全从盐分解液中去除。因此，极性非质子有机溶剂的用量随所述方法结束时如本文所提供的极性非质子有机溶剂中丙酸的希望浓度(例如wt％)而变化。这也可以随丙酸与极性非质子有机溶剂的重量比而变化。

对于各种实施例，将极性非质子有机溶剂与水性混合物混合以使得水性混合物中丙酸与极性非质子有机溶剂的重量比是0.6∶1或更低，优选是0.18∶1到0.58∶1，更优选是0.24∶1到0.42∶1。有关将多少极性非质子有机溶剂与水性混合物混合的另一方法是在盐分解液中具有高达60重量％(wt％)的丙酸浓度，优选在盐分解液中具有10wt％到40wt％的丙酸浓度，更优选在盐分解液中具有11wt％到26wt％的丙酸浓度。以盐分解液的总重量计，盐分解液中丙酸可以具有15wt％到25wt％的浓度也是可能的。如果采用烷醇作为溶剂，那么其与反应混合物中的水形成非均质共沸混合物。在塔顶冷凝器中，有可能将烷醇与水分离，并且烷醇可以再循环到反应混合物中。这有助于通过降低从盐分解液去除水的温度来降低AP向丙酸的转化期间所需的热量。因此，混合共沸烷醇的结果是使盐分解液中水和氨的去除更高效。换句话说，使用共沸烷醇有助于更好地从盐分解液中去除水和氨。

本发明的方法中使用的反应装置可以包括遵循迪恩-斯塔克装置(Dean-Stark apparatus)的风格的装置。一般来说，反应装置包括加热反应容器(例如用于加热盐分解液并产生本文中论述的气相)，其具有通向分馏塔结构中的出口。加热反应器可以用于将盐分解液加热到80℃到200℃或100℃到130℃的温度。分馏塔结构包括冷凝器和倾析器。在加热反应器中产生的气相进入冷凝器，在冷凝器中，其冷凝并进入倾析器。在倾析器中，使冷凝的盐分解液分成水层和有机层。一部分水层(例如水和氨)被去除，而受控制的一部分有机层返回到加热反应器中的盐分解液中，以使盐分解液中的溶剂至少维持在基础水平。这一方法确保在将丙酸铵(例如AP)转化成丙酸和氨的加热过程期间，有机溶剂始终存在于盐分解液中。反应装置可以在大气压下操作，这是优选的。或者，反应装置可以在减压下(低于大气压的压力，例如在真空下)操作。

也已经意外地发现，在水性混合物中使用共沸烷醇可以在加热过程(例如热盐分解)期间控制起泡。

提供以下实例以说明本发明，但并不打算限制其范围。

材料

根据国际公开案号WO 2011/094457(以全文引用的方式并入本文中)中所提供的实例11A(第二次发酵)来制备水性混合物。

所有其它化合物是购自西格玛/奥德里奇公司(Sigma/Aldrich)或飞世尔科技公司(Fisher Scientific)并且以所供应的形式使用。

装置及程序

对于以下所列的实例和比较实例，烧瓶中的内含物保持在回流温度，其中所述温度随烧瓶中反应混合物的含水量而变化。在需要时，对水性混合物的馈料速率进行控制，以防止泡沫从烧瓶中移出并进入迪恩-斯塔克分水器中。

丙酸铵(AP)的浓度是以丙酸等效物的重量％(通过HPLC测量)表示。

实例1：在极性非质子溶剂存在下进行的丙酸铵(AP)的热盐分解

图1的说明：

图1包括第一容器4，其充当分批反应器。容器4配备有热油夹套和搅拌器2。图1还包括第二容器8，其是蒸馏塔。第三容器10充当蒸馏塔的塔顶冷凝器，第四容器14充当冷凝液收集罐并且第五容器18充当冷阱。

分批反应器4被配置用于接收包含PA的铵盐、质子化PA及有机溶剂的混合物的组合物的水性馈料。水性馈料是一种水性混合物。容器4中的水性PA在大气压下维持在第一温度。分批反应器附接到小蒸馏头8以使重物质下降到批料罐中并将如水和氨等轻物质带到塔顶。蒸馏头附接到总冷凝器10以使挥发物(如呈氢氧化铵形式的水和氨)冷凝，其被收集到冷凝液收集罐14中。来自冷凝器的排出气经过冷阱进入大气中。

使用旋转蒸发器对澄清的水性混合物起始物质进行预先浓缩以去除水，达到20-30wt％的PA浓度。在旋转蒸发器中进行预先浓缩的步骤之前，发酵液的pH值是约7。浓缩的澄清水性混合物的pH值是5.5到6.5。在预先浓缩期间，旋转蒸发器维持在60℃及15-60毫巴。在这些条件下，至少10-20％的铵PA盐被分解，产生质子化丙酸与残余铵PA盐的混合物。然后，将这一预先浓缩的水性混合物馈送到分批反应器中，以进行残余铵PA盐的热盐分解。

将NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)及预先浓缩的水性混合物的混合物750克装入反应器中。溶剂与预先浓缩的水性混合物的重量比是4∶1。预先浓缩的培养液中PA的浓度是22wt％。甲醇可以作为可任选的试剂添加以将水-PA共沸物中的较重相推送回反应混合物中。通过调整热油夹套温度，将分批反应器4的温度维持在120-125℃。不时地收集样品以监测盐分解的进展以及反应器中PA的浓度。在塔顶冷凝器10中观察到极少冷凝。然而，在干冰阱中发现一定量的液体。通过比色法(使用DR 2800便携式光谱仪进行的哈希氏(Hach′s)高范围(0到50mg/l)氨定量方法)测量去除的铵离子总量。比色法测量与NH4+离子或NH3分子有关的氮。通过HPLC测量PA浓度。以下概括结果：

这些结果展示了基于溶剂的TSS的影响，其中实现89％的盐分解率，同时在塔顶中没有任何PA损失。转化成酰胺的初始PA损失在溶剂存在下也极小。

比较实验A(并非本发明的实施例)

在无任何溶剂情况下，重复实例1的程序。因此，进行无溶剂批量研究以评价盐分解率以及在盐分解期间酰胺的相应产生，和塔顶中PA的损失。尽管达到大于80％的较高盐分解率，但在塔顶馏出物中发现10+wt％的初始PA并且4.8wt％的PA以酰胺形式损失。

实例2：

图2包括第一容器22，其充当分批反应器。容器22配备有热油夹套和搅拌器。图2还包括第二容器24，其为迪恩-斯塔克分水器，第三容器26充当塔顶冷凝器并且第四容器30充当冷阱。

分批反应器22被配置用于接收包含PA的铵盐、质子化PA及有机溶剂的混合物的组合物的水性馈料。将水性混合物馈送到反应器中。容器22中的水性PA在大气压下维持在第一温度。分批反应器附接到迪恩斯塔克分水器24。迪恩斯塔克分水器被用于对冷凝的醇与水的混合物进行相分离。迪恩斯塔克分水器连接到塔顶冷凝器。来自塔顶冷凝器的排出气穿过冷阱进入大气中。

采用实例1的发酵液预先浓缩方法。然后，将预先浓缩的培养液馈送到分批反应器中，以进行残余铵PA盐的热盐分解。

将约100克含有20-25wt％呈丙酸铵形式的丙酸的预先浓缩的发酵液与150克正丁醇或正戊醇或正己醇混合。通过调整热油夹套温度将反应器维持在100-120℃。所有选定的醇(C4-C6)都与水形成非均质共沸物。附接到塔顶冷凝器的迪恩斯塔克分水器被用于在冷凝后分离醇相和水相。丢弃水层并且使醇相连续地返回到反应器中。反应在希望的温度(100-120℃)下持续进行1-2小时。对初始馈料样品、最终反应器样品、迪恩斯塔克分水器中截留的馏出物水相和醇相进行分析，以确定丙酸质量平衡及盐分解率。以下概括结果：

正丁醇正戊醇正己醇醇与水性混合物的重量比 1.5 1.5 1.5 馈料PA浓度，以重量计 8.23％ 8.02％ 8.20％最终PA浓度，以重量计 9.60％ 8.30％ 8.50％最终酯浓度，以重量计 4.70％ 5.40％ 4.90％摩尔平衡计量 97％ 94％ 101％转化成酯的转化率 20％ 25％ 25％馈料中的初始水浓度，wt％ 46.3％ 46.3％ 46.3％最终水浓度，wt％ 2.5％ 3.4％ 3.5％盐分解率＞70-75％＜＞90％＞70-75％＜以酰胺形式损失的PA 1.30％ 1.80％ 0.60％馏出物(水相或醇相)中损失的PA ＜1wt.％＜1wt.％＜1wt.％

相较于比较实验A中的无溶剂热盐分解实验，塔顶中的PA损失以及转化成酰胺的转化率极小。在醇存在下，有约20-25％的初始PA转化成酯。

资源描述

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201480011877.9 (22)申请日 2014.02.17 (65)同一申请的已公布的文献号申请公布号 CN 105026354 A (43)申请公布日 2015.11.04 (30)优先权数据 61/794573 2013.03.15 US (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2015.09.01 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2014/016692 2014.02.17 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2014/149285 EN 2014.09。

2、.25 (73)专利权人陶氏环球技术有限责任公司地址美国密歇根州 (72)发明人 S比斯瓦斯BB菲什V范 B顾BA罗德里格兹 (74)专利代理机构北京市金杜律师事务所 11256 代理人吴亦华 (51)Int.Cl. C07C 51/02(2006.01) C07C 53/122(2006.01) 审查员杨永明 (54)发明名称丙酸铵的热盐分解 (57)摘要本发明提供一种盐分解液以及使用所述盐分解液将丙酸铵盐 “分解” 成氨(或胺)和丙酸以使粘度增加减到最小的方法。权利要求书1页说明书6页附图1页 CN 105026354 B 2017.05.03 CN 105026。

3、354 B 1.一种将水性混合物中的丙酸铵转化成丙酸的方法，所述方法包含：将极性非质子有机溶剂与所述水性混合物混合，其中所述丙酸铵和所述丙酸至少部分溶于所述极性非质子有机溶剂中，形成盐分解液；加热所述盐分解液以将所述丙酸铵转化成丙酸和氨，其中加热所述盐分解液产生含有至少水、氨及所述溶剂的气相；在所述加热期间，从所述气相去除所述水和所述氨的至少一部分；及使所述溶剂的至少一部分从所述气相返回到所述盐分解液中。 2.如权利要求1所述的方法，所述方法包括将所述盐分解液加热到80到200的温度。 3.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括将所述盐分解液加热到100。

4、到130的温度。 4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述极性非质子有机溶剂选自由以下各物组成的群组： C4-8烷醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、 N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、二甲砜、二噁烷、二乙二醇二甲醚或其组合。 5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述极性非质子有机溶剂是C4-8烷醇。 6.如权利要求4所述的方法，其中所述C4-8烷醇选自由以下各物组成的群组：丁醇、戊醇、己醇、庚醇及辛醇。 7.如权利要求4所述的方法，其中所述C4-8烷醇选自由正丁醇和正戊醇组成的群组。 8.如权利要求5所述的方法，其中。

5、所述C4-8烷醇选自由以下各物组成的群组：丁醇、戊醇、己醇、庚醇及辛醇。 9.如权利要求5所述的方法，其中所述C4-8烷醇选自由正丁醇和正戊醇组成的群组。 10.如权利要求1或2所述的方法，其中所述水性混合物中丙酸与极性非质子有机溶剂的重量比是0.6:1或更低。 11.如权利要求1或2所述的方法，其中所述水性混合物中丙酸与极性非质子有机溶剂的重量比是0.18:1到0.58:1。 12.如权利要求1或2所述的方法，其中所述极性非质子有机溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮。 13.如权利要求1或2所述的方法，其中至少一种C4-8烷醇被用作共沸溶剂。 14.如权利要求1或2所述的。

6、方法，其中所述丙酸向酰胺的转化率小于2wt。 15.如权利要求1或2所述的方法，其中所述丙酸向酰胺的转化率小于1wt。 16.如权利要求1或2所述的方法，其中以所述水性混合物的初始丙酸含量计，所述气相中丙酸的损失少于1wt。权利要求书 1/1 页 2 CN 105026354 B 2 丙酸铵的热盐分解 0001 相关申请的交叉引用 0002 本申请要求2013年3月15日提交的临时申请系列编号61/794,573的优先权，所述申请以全文引用的方式并入本文中。技术领域 0003 本发明涉及一种用于将丙酸铵转化成丙酸的方法。背景技术 0004 一种制造丙酸的生物基方法涉及在中性。

7、pH或接近中性pH下使糖发酵。然而，将发酵保持在中性pH或接近中性pH会导致形成丙酸盐，最常见的是丙酸铵(ammonium propionate， AP)。为了获得丙酸，需要将来自发酵工艺的AP盐 “分解” 成氨和丙酸。一旦分解，就回收氨并且可以将丙酸转化成更有用的产物。 0005 然而，在将AP盐 “分解” 成氨和丙酸时存在一些问题。举例来说，在一种 “分解” AP盐的方法中，以一种称为 “热盐分解” (thermal salt-splitting， TSS)的方法，在常压或减压下加热AP的水溶液。 TSS将水从所述水溶液去除，这是不合需要的，因为所得溶液。

8、的粘度增加到使其难以处理的程度。 0006 因此，需要一种将水性混合物中的丙酸铵转化成丙酸的方法，所述方法通过使用盐分解液将AP盐 “分解” 成氨和丙酸来使粘度增加减到最小。发明内容 0007 本发明的方法是这样一种将水性混合物中的丙酸铵转化成丙酸的方法，所述方法包含： 0008 将极性非质子有机溶剂与所述水性混合物混合，其中所述丙酸铵和所述丙酸至少部分溶于所述极性非质子有机溶剂中，形成盐分解液； 0009 加热所述盐分解液以将所述丙酸铵转化成丙酸和氨，其中加热所述盐分解液产生含有至少水、氨及所述溶剂的气相； 0010 在所述加热期间，从所述气相去除所述水和所述氨的。

9、至少一部分；及 0011 使所述溶剂的至少一部分从所述气相返回到所述盐分解液中。 0012 所述盐分解液可以加热到100到130的温度。所述极性非质子有机溶剂选自由以下各物组成的群组： C4-8烷醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、 N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、二甲砜、二噁烷、二乙二醇二甲醚或其组合。将所述极性非质子有机溶剂与所述水性混合物混合以使得所述水性混合物中丙酸与极性非质子有机溶剂的重量比是0.6 1或更低，优选是0.18 1到0.58 1，更优选是0.24 1到0.42 1。 0013 出人意料的是，本发明的。

10、方法不仅保持低粘度，而且还使特别不合需要的副产物酰胺的形成减到最少。塔顶中丙酸的损失也得以减少。说明书 1/6 页 3 CN 105026354 B 3 具体实施方式 0014 丙酸制造中使用的发酵液或水性混合物是在中性pH或接近中性pH下操作。在维持这一中性pH时，产生丙酸盐，最常见的是AP。为了获得丙酸，将氨从丙酸铵中 “分解” 。 0015 将AP “分解” 成氨和丙酸的一种直接方法是在 “热盐分解” 或 “TSS” 方法中加热水性混合物。在加热期间，由于氨和水被移除，故丙酸铵转化成丙酸。由于氨和水被去除，故加热过程还引起水性混合物的酸性(例如水性混合物。

11、酸性变强)及丙酸浓度的增加。 0016 在DE 2718363中提出，加热过程可以用于水溶性有机溶剂(例如二甲基甲酰胺 (DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、 N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、二甲砜、二噁烷及二乙二醇二甲醚)中的羧酸铵盐(例如异丁酸盐、乙酸盐、己二酸盐、 (甲基)丙烯酸盐、苯甲酸盐及对苯二甲酸盐)。 0017 然而， DE 2718363的方法存在若干问题。举例来说， DE 2718363中的溶剂在溶剂中盐浓度较低情况下作用良好(例如低浓度是100克溶剂中0.2摩尔盐，或丙酸/溶剂比率是 0.18)。然而，对于工业方法，需要的是在。

12、较高丙酸浓度(例如以整个溶液(例如盐分解溶液) 的总重量计，丙酸浓度从18重量(wt)到高达60重量)下作用。此外， DE 2718363教示，使用较低沸点的溶剂(例如DMF、 DMA及DMSO)会导致严重的起泡问题，这使其不适合用于工业方法中。 0018 本发明提供针对这些问题的解决方案。已意外地发现，将极性非质子有机溶剂添加到含有AP的水性混合物中促进以较高程度去除氨(较高的盐到氨和酸的转化率)。如果采用烷醇作为溶剂，那么其与反应混合物中的水形成非均质共沸混合物。在塔顶冷凝器中，有可能将烷醇与水分离，并且烷醇可以再循环到反应混合物中。也已意外地发现，在水性。

13、混合物中使用烷醇也缓和在加热过程(例如热盐分解)期间利用许多极性非质子有机溶剂所碰到的起泡问题。 0019 如本文中所使用，“水性混合物” 可以衍生自发酵液，或者可以是通过使微生物在发酵培养基中经历一个或多个发酵阶段以产生丙酸和丙酸盐(例如丙酸铵)以及其他物质而得到的产物介质。如本文中所使用，发酵培养基意思指在一个或多个发酵阶段中允许微生物产生丙酸和AP以及其它化合物所使用的水、糖及溶解固体的混合物。所述水性混合物可以经历巴氏灭菌、杀菌、纯化、过滤、浓缩或其组合。如本文中所使用，水性混合物的适合实例包括但不限于，国际公开案号WO 2011/094457中描。

14、述的那些，所述公开案以全文引用的方式并入本文中。 0020 如本文所使用，术语 “铵” (例如呈丙酸铵形式)是指具有式NHR3+的阳离子，其中每一R基团独立地是氢，或被取代或未被取代的烷基、芳基、芳烷基或烷氧基。优选R基团各自是氢。 0021 如本文中所使用，“盐分解液” 可以具有如本领域中已知的混合物或溶液的物理特征。水性混合物和极性非质子溶剂一起形成盐分解液。 0022 如本文中所使用，“热盐分解” 是用于将AP “分解” 或 “转化” 成丙酸和氨的一种方法。热盐分解方法包括加热包括水性混合物的盐分解液以将AP转化成丙酸和氨。因此，加热盐分解液以将AP转化。

15、成丙酸和氨是热盐分解方法。 0023 本发明的方法将水性混合物中的AP转化成丙酸。所述方法包括将极性非质子有机说明书 2/6 页 4 CN 105026354 B 4 溶剂与所述水性混合物混合，其中丙酸铵和丙酸可溶于极性非质子有机溶剂中。 0024 加热盐分解液以将AP转化成丙酸和氨(例如TSS)。加热盐分解液还产生含有至少水、氨及所述溶剂的气相。在加热期间，从气相中去除水和氨的至少一部分并且使至少一部分溶剂从气相返回到盐分解液中。 0025 如本文所使用，可溶性意思指AP和丙酸在本文提供的浓度下与极性非质子有机溶剂和水性混合物混合形成均质溶液(例如水性混合物的水溶液)的。

16、能力。这允许AP、丙酸及极性非质子有机溶剂溶解于水性混合物(例如水和其它化合物)中。从这一均质溶液可以分离出(经由气相)水和氨，在盐分解液中留下极性非质子有机溶剂。将极性非质子有机溶剂保持在盐分解液中有助于保持足够低的水性混合物粘度(例如，如在25下测量，小于5000 厘泊(cP)，优选地小于2000cP)以允许更容易地处理盐分解液。将溶剂保持在盐分解液中也有助于保持丙酸稀释度(例如每升盐分解液约6.3摩尔丙酸或更低的浓度)。因此，本发明尤其提供一种极性非质子有机溶剂，其在加热(例如热盐分解)期间与水性混合物一起使用时，允许水、丙酸及AP溶解于盐分解液中。

17、，允许分离气相中的水和氨，并且使极性非质子有机溶剂保留在水性混合物的盐分解液中以保持系统粘度低到足以处理材料并保持足够的丙酸稀释度以使副反应减到最少。 0026 优选极性非质子有机溶剂的沸点高于但接近水的沸点(在类似的压力和温度下)。这允许在加热过程期间优先去除水并且还有助于在后续工艺中去除水。如所论述，水、丙酸及AP都可溶于极性非质子溶剂中(例如极性非质子溶剂对于水性混合物来说是一种良好溶剂)。如所论述，水性混合物可以被 “浓缩” (例如，其中在添加极性非质子溶剂之前，已例如通过旋转蒸发从水性混合物中去除水)，由此提供用于本发明的浓缩的水性混合物。 0027 。

18、极性非质子有机溶剂可以是按所需比例溶解丙酸和AP的溶剂。极性非质子有机溶剂的实例包括但不限于，选自由以下各物组成的群组的那些： C4-8烷醇、二甲基甲酰胺 (DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、 N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、二甲砜、二噁烷、二乙二醇二甲醚或其组合。 C4-8烷醇的实例包括丁醇、戊醇、己醇、庚醇及辛醇。优选正烷醇。 0028 与水性混合物混合的极性非质子有机溶剂的量是基于以下假设确定：到本发明的方法结束时，水将完全从盐分解液中去除。因此，极性非质子有机溶剂的用量随所述方法结束时如本文所提供的极性非质子有机溶剂中丙酸的希望。

19、浓度(例如wt)而变化。这也可以随丙酸与极性非质子有机溶剂的重量比而变化。 0029 对于各种实施例，将极性非质子有机溶剂与水性混合物混合以使得水性混合物中丙酸与极性非质子有机溶剂的重量比是0.6 1或更低，优选是0.18 1到0.58 1，更优选是 0.24 1到0.42 1。有关将多少极性非质子有机溶剂与水性混合物混合的另一方法是在盐分解液中具有高达60重量(wt)的丙酸浓度，优选在盐分解液中具有10wt到40wt的丙酸浓度，更优选在盐分解液中具有11wt到26wt的丙酸浓度。以盐分解液的总重量计，盐分解液中丙酸可以具有15wt到25wt的浓度也是可能的。如果。

20、采用烷醇作为溶剂，那么其与反应混合物中的水形成非均质共沸混合物。在塔顶冷凝器中，有可能将烷醇与水分离，并且烷醇可以再循环到反应混合物中。这有助于通过降低从盐分解液去除水的温度来降低 AP向丙酸的转化期间所需的热量。因此，混合共沸烷醇的结果是使盐分解液中水和氨的去除更高效。换句话说，使用共沸烷醇有助于更好地从盐分解液中去除水和氨。 0030 本发明的方法中使用的反应装置可以包括遵循迪恩-斯塔克装置(Dean-Stark 说明书 3/6 页 5 CN 105026354 B 5 apparatus)的风格的装置。一般来说，反应装置包括加热反应容器(例如用于加热盐分解液并。

21、产生本文中论述的气相)，其具有通向分馏塔结构中的出口。加热反应器可以用于将盐分解液加热到80到200或100到130的温度。分馏塔结构包括冷凝器和倾析器。在加热反应器中产生的气相进入冷凝器，在冷凝器中，其冷凝并进入倾析器。在倾析器中，使冷凝的盐分解液分成水层和有机层。一部分水层(例如水和氨)被去除，而受控制的一部分有机层返回到加热反应器中的盐分解液中，以使盐分解液中的溶剂至少维持在基础水平。这一方法确保在将丙酸铵(例如AP)转化成丙酸和氨的加热过程期间，有机溶剂始终存在于盐分解液中。反应装置可以在大气压下操作，这是优选的。或者，反应装置可以在减压下。

22、(低于大气压的压力，例如在真空下)操作。 0031 也已经意外地发现，在水性混合物中使用共沸烷醇可以在加热过程(例如热盐分解)期间控制起泡。 0032 提供以下实例以说明本发明，但并不打算限制其范围。 0033 材料 0034 根据国际公开案号WO 2011/094457(以全文引用的方式并入本文中)中所提供的实例11A(第二次发酵)来制备水性混合物。 0035 所有其它化合物是购自西格玛/奥德里奇公司(Sigma/Aldrich)或飞世尔科技公司(Fisher Scientific)并且以所供应的形式使用。 0036 装置及程序 0037 对于以下所列的实例和比较实例，烧瓶中。

23、的内含物保持在回流温度，其中所述温度随烧瓶中反应混合物的含水量而变化。在需要时，对水性混合物的馈料速率进行控制，以防止泡沫从烧瓶中移出并进入迪恩-斯塔克分水器中。 0038 丙酸铵(AP)的浓度是以丙酸等效物的重量(通过HPLC测量)表示。 0039 实例1：在极性非质子溶剂存在下进行的丙酸铵(AP)的热盐分解 0040 图1的说明： 0041 图1包括第一容器4，其充当分批反应器。容器4配备有热油夹套和搅拌器2。图1还包括第二容器8，其是蒸馏塔。第三容器10充当蒸馏塔的塔顶冷凝器，第四容器14充当冷凝液收集罐并且第五容器18充当冷阱。 0042 分批反应器4被配。

24、置用于接收包含PA的铵盐、质子化PA及有机溶剂的混合物的组合物的水性馈料。水性馈料是一种水性混合物。容器4中的水性PA在大气压下维持在第一温度。分批反应器附接到小蒸馏头8以使重物质下降到批料罐中并将如水和氨等轻物质带到塔顶。蒸馏头附接到总冷凝器10以使挥发物(如呈氢氧化铵形式的水和氨)冷凝，其被收集到冷凝液收集罐14中。来自冷凝器的排出气经过冷阱进入大气中。 0043 使用旋转蒸发器对澄清的水性混合物起始物质进行预先浓缩以去除水，达到20- 30wt的PA浓度。在旋转蒸发器中进行预先浓缩的步骤之前，发酵液的pH值是约7。浓缩的澄清水性混合物的pH值是5.5到6.。

25、5。在预先浓缩期间，旋转蒸发器维持在60及15-60毫巴。在这些条件下，至少10-20的铵PA盐被分解，产生质子化丙酸与残余铵PA盐的混合物。然后，将这一预先浓缩的水性混合物馈送到分批反应器中，以进行残余铵PA盐的热盐分解。 0044 将NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)及预先浓缩的水性混合物的混合物750克装入反应器中。溶剂与预先浓缩的水性混合物的重量比是41。预先浓缩的培养液中PA的浓度是说明书 4/6 页 6 CN 105026354 B 6 22wt。甲醇可以作为可任选的试剂添加以将水-PA共沸物中的较重相推送回反应混合物中。通过调整热油夹套温度，将分批。

26、反应器4的温度维持在120-125。不时地收集样品以监测盐分解的进展以及反应器中PA的浓度。在塔顶冷凝器10中观察到极少冷凝。然而，在干冰阱中发现一定量的液体。通过比色法(使用DR 2800便携式光谱仪进行的哈希氏(Hach s)高范围(0到50mg/l)氨定量方法)测量去除的铵离子总量。比色法测量与NH4+离子或NH3分子有关的氮。通过HPLC测量PA浓度。以下概括结果： 0045 0046 这些结果展示了基于溶剂的TSS的影响，其中实现89的盐分解率，同时在塔顶中没有任何PA损失。转化成酰胺的初始PA损失在溶剂存在下也极小。 0047 比较实验A(并非本发明。

27、的实施例) 0048 在无任何溶剂情况下，重复实例1的程序。因此，进行无溶剂批量研究以评价盐分解率以及在盐分解期间酰胺的相应产生，和塔顶中PA的损失。尽管达到大于80的较高盐分解率，但在塔顶馏出物中发现10+wt的初始PA并且4.8wt的PA以酰胺形式损失。 0049 实例2： 0050 图2包括第一容器22，其充当分批反应器。容器22配备有热油夹套和搅拌器。图2还包括第二容器24，其为迪恩-斯塔克分水器，第三容器26充当塔顶冷凝器并且第四容器30充当冷阱。 0051 分批反应器22被配置用于接收包含PA的铵盐、质子化PA及有机溶剂的混合物的组合物的水性馈料。。

28、将水性混合物馈送到反应器中。容器22中的水性PA在大气压下维持在第一温度。分批反应器附接到迪恩斯塔克分水器24。迪恩斯塔克分水器被用于对冷凝的醇与水的混合物进行相分离。迪恩斯塔克分水器连接到塔顶冷凝器。来自塔顶冷凝器的排出气穿过冷阱进入大气中。 0052 采用实例1的发酵液预先浓缩方法。然后，将预先浓缩的培养液馈送到分批反应器中，以进行残余铵PA盐的热盐分解。 0053 将约100克含有20-25wt呈丙酸铵形式的丙酸的预先浓缩的发酵液与150克正丁醇或正戊醇或正己醇混合。通过调整热油夹套温度将反应器维持在100-120。所有选定的醇(C4-C6)都与水形成非。

29、均质共沸物。附接到塔顶冷凝器的迪恩斯塔克分水器被用于在冷凝后分离醇相和水相。丢弃水层并且使醇相连续地返回到反应器中。反应在希望的温度 (100-120)下持续进行1-2小时。对初始馈料样品、最终反应器样品、迪恩斯塔克分水器中截留的馏出物水相和醇相进行分析，以确定丙酸质量平衡及盐分解率。以下概括结果：说明书 5/6 页 7 CN 105026354 B 7 0054 正丁醇正戊醇正己醇醇与水性混合物的重量比1.51.51.5 馈料PA浓度，以重量计8.238.028.20 最终PA浓度，以重量计9.608.308.50 最终酯浓度，以重量计4.705.404.90 摩尔平衡计量9794101 转化成酯的转化率202525 馈料中的初始水浓度， wt46.346.346.3 最终水浓度， wt2.53.43.5 盐分解率70-759070-75 以酰胺形式损失的PA1.301.800.60 馏出物(水相或醇相)中损失的PA1wt.1wt.1wt. 0055 相较于比较实验A中的无溶剂热盐分解实验，塔顶中的PA损失以及转化成酰胺的转化率极小。在醇存在下，有约20-25的初始PA转化成酯。说明书 6/6 页 8 CN 105026354 B 8 图1 图2 说明书附图 1/1 页 9 CN 105026354 B 9 。

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