技术领域
本发明涉及一种将苄胺衍生物用于拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3- 二苯基丙酸消旋物及拆分方法。
背景技术
安立生坦(ambrisentan，A-6)是由美国Myogen公司开发的一 种选择性内皮素受体拮抗剂(ERA)，可强效抑制内皮素所致血管收 缩，化学名为(+)(2S)2-(4，6-二-甲基嘧啶-2-基)氧基-3-甲氧基-3，3- 二苯基丙酸，结构式如式(II)所示。安立生坦是继波生坦和西他生 坦之后第三个上市的内皮素受体拮抗剂，口服用于治疗肺动脉高压。
式(II)
安立生坦合成文献有很多，常见的合成路线如下述方案所示：
其中关键步骤为化合物A-3，即2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消 旋物的手性拆分，关于该消旋物的拆分已有多种方法：
WO9611914公开了以(L)-脯氨酸甲酯盐酸盐或(S)-4-硝基苄 胺作为手性拆分试剂，通过对消旋物A-3的拆分，得到A-4，即(S) -2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的手性胺盐，该方法的收率为35％ (以消旋物计)，手性纯度为100％。
WO0026170公开了以1-(4-氯苯基)乙胺作为光学活性碱，通过 对消旋物2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的拆分，得到(S)-4- 氯苯乙胺的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐，收率36.4％， 手性纯度大于99.95％。
WO2011004402公开了以(S)或(R)手性胺为拆分试剂，如式 (III)所示，其中X1及X2分别选自氢，卤素，硝基，(C1-C4)烷基 或(C1-C4)烷氧基。以(R)-2，4-二氯苯乙胺为拆分试剂，通过 对消旋物A-3的拆分，得到(R)-2，4-二氯苯乙胺的(S)-2-羟基 -3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐，收率24.96％，手性纯度99.4％。
式(III)
但目前使用的拆分试剂多采用式(III)所示的α-苯乙胺的衍生物， 而α-苯乙胺的烷基基团为非极性基团，不利于产品的结晶分离，为 解决这一问题，一般采取的方法是在α-苯乙胺的芳香环上引入卤素 或硝基等基团，以增加其结晶性。而为得到高光学纯度的产品，必须 经过3至4次重结晶，从而导致工艺复杂，成本增高。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种操作工艺简单，纯度、产 量、收率高，成本低，适宜工业化生产的将苄胺衍生物用于拆分2- 羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物及拆分方法。
本发明的拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分 试剂，该手性拆分试剂为苄胺衍生物，即如下式所示的手性胺或其盐；
X＝CONH2或CONRR或COOR，其中R为-CH3或-C2H5；
将该苄胺衍生物用于拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消 旋物。
本发明的拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分 试剂，其中所述苄胺衍生物为L-苯甘氨酸甲酯或L-苯甘氨酸乙酯或 L-苯甘氨酰胺或N’，N’-二甲基-L-苯甘氨酰胺或N’，N’-二乙基 -L-苯甘氨酰胺。
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法， 包括如下步骤：
A、将2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物和手性拆分 试剂置于反应容器中，其中2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消 旋物与手性拆分试剂的摩尔比为1：1－1.5，并让2-羟基-3-甲氧基 -3，3-二苯基丙酸的消旋物和手性拆分试剂溶入适量的反应溶剂中， 手性拆分试剂为苄胺衍生物，即如下式所示的手性胺或其盐；
X＝CONH2或CONRR或COOR，其中R为-CH3或-C2H5；
B、对反应容器中的物料搅拌10－20分钟，然后将反应体系加热 至回流并保持回流状态20－40分钟，然后让反应体系降温至10℃－ 30℃；
C、对反应容器中的物料继续搅拌120－240分钟，然后过滤反应容 器中的物料，得到固体产物；
D、对步骤C得到的固体产物通过重结晶，得到(S)-2-羟基-3-甲氧基 -3，3-二苯基丙酸的手性胺盐。
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法， 其中所述步骤A中苄胺衍生物为L-苯甘氨酸甲酯或L-苯甘氨酸乙酯 或L-苯甘氨酰胺或N’，N’-二甲基-L-苯甘氨酰胺或N’，N’-二 乙基-L-苯甘氨酰胺，所述反应溶剂为甲醇或乙醇或丙醇或异丙醇； 所述2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物与手性拆分试剂的 摩尔比为1：1－1.2；所述步骤B中对反应容器中的物料搅拌12－18 分钟，然后将反应体系加热至回流并保持回流状态30分钟，然后让 反应体系降温至15℃－25℃；所述步骤C中对反应容器中的物料继续搅 拌150－200分钟。
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法， 其中所述步骤B中对反应容器中的物料搅拌15分钟；所述步骤C中 对反应容器中的物料继续搅拌180分钟。
与现有技术相比本发明的有益效果为：
本发明的将苄胺衍生物用于拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基 丙酸消旋物及拆分方法，采用本发明特有的手性拆分试剂，即采用较 烷基基团极性更大的酯基或酰胺基团，有效地增强产品的极性与结晶 性，对于不需要的光学异构体有更好的溶解性，从而经过一次结晶产 品即可达到99％以上的光学纯度，本发明的方法操作简便，纯度、产 量、收率高，成本低，较现有的方法更加适用于工业化生产。因此， 本发明的将苄胺衍生物用于拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸 消旋物及拆分方法具有突出的实质性特点和显著的进步，即具有创造 性。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法， 其包括如下步骤：
A、将2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物和手性拆分 试剂反应溶剂置于反应容器中，其中2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基 丙酸的消旋物与手性拆分试剂的摩尔比为1∶1，或者为1∶1.1或1∶ 1.2或1∶1.3或1∶1.4或1∶1.5，让2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯 基丙酸的消旋物与手性拆分试剂溶入适量的反应溶剂中，手性拆分试 剂为苄胺衍生物，即如下式所示的手性胺或其盐；
X＝CONH2或CONRR或COOR，其中R为-CH3或-C2H5；
B、对反应容器中的物料搅拌10分钟或12分钟或15分钟或18 分钟或20分钟，然后将反应体系加热至回流并保持回流状态20分钟 或25分钟或30分钟或35分钟或40分钟，将反应体系加热至回流是 指在反应体系上方连接一冷凝管，加热使反应溶剂微沸，蒸发的反应 溶剂在冷凝管中冷凝并不断滴回反应体系的过程，然后让反应体系降 温至10℃或12℃或15℃或18℃或20℃或25℃或30℃；
具体如下述方案所示：
X＝CONH2或CONRR或COOR，其中R为-CH3或-C2H5
C、对反应容器中的物料继续搅拌120分钟或140分钟或150分钟 或180分钟或200分钟或220分钟或240分钟，然后过滤反应容器中 的物料，得到固体产物；
D、利用反应溶剂或其他溶剂对步骤C得到的固体产物通过一次重结 晶，得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的手性胺盐。
上述步骤A中苄胺衍生物优选L-苯甘氨酸甲酯或L-苯甘氨酸乙 酯或L-苯甘氨酰胺或N’，N’-二甲基-L-苯甘氨酰胺或N’，N’- 二乙基-L-苯甘氨酰胺，反应溶剂优选甲醇或乙醇或丙醇或异丙醇； 上述2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物与手性拆分试剂的 摩尔比优选1：1－1.2。
采用上述方案所得到的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的手 性胺盐，其光学纯度大于99％，收率不低于41％，由于只需要一次重结 晶，工艺时间大为缩短，生产成本也大为降低。
实施例2：
将2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物(A-3)及手性拆 分试剂和反应溶剂置于反应容器中，室温搅拌15分钟后，反应体系 加热回流反应3小时左右，冷却，继续搅拌析晶3h，过滤，固体使 用溶剂重结晶，可得光学纯度大于99％的白色固体产物(S)-2-羟基 -3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的手性胺盐(A-4)。
具体如下述方案所示：
X＝CONH2或CONRR或COOR，其中R为-CH3或-C2H5
其中2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物(A-3)与手性拆分 试剂的摩尔比为1：1至1：1.5
2-羟基-3-甲氧基-3，3-二 苯基丙酸的消旋物(A-3)与手性拆分试剂 的摩尔比更优选1：1至1：1.2
反应溶剂及重结晶溶剂可独立选自醇类试剂，包括甲醇、乙醇、丙醇、 异丙醇。反应溶剂更优选甲醇或异丙醇。
冷却搅拌析晶温度可选择10℃至30℃，优选15℃至25℃。
实验结果显示，手性拆分试剂与2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸 的消旋物(A-3)成盐后，可以使(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙 酸的手性胺盐(A-4)的手性纯度大于99％，此工艺操作简单，适宜工 业化生产。使用此拆分方法得到的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙 酸的手性胺盐(A-4)合成的安立生坦手性纯度大于99％。
实施例3：
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
将453g(1.66mol)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋 物、375g L-苯甘氨酰胺(2.49mol)和4.5L异丙醇置于反应容器 中，室温搅拌15分钟后，反应体系加热至回流，保持回流状态继续 反应0.5h，将反应体系自然降温，反应液在室温下继续搅拌3h， 过滤，滤饼使用甲醇重结晶，得到白色固体产物(S)-苯甘氨酰胺的 (S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐，其产量：289g，收率： 41.2％。
实施例4：
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
将453g(1.66mol)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋 物、300g L-苯甘氨酰胺(1.99mol)和4L甲醇置于反应容器中， 室温搅拌15分钟后，反应体系加热至回流，保持回流状态继续反应 0.5h，将反应体系自然降温，反应液在室温下继续搅拌3h，过滤， 滤饼使用甲醇重结晶，得到白色固体产物(S)-苯甘氨酰胺的(S) -2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐。
其产量：296g 其收率为42.1％
手性HPLC纯度：100％
HPLC：99.9％
实施例5：
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
将45kg(165mol)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物、 25kg L-苯甘氨酰胺(165mol)和350L甲醇置于反应容器中，室温 搅拌30分钟后，反应体系加热至回流，保持回流状态继续反应0.5h， 将反应体系自然降温，反应液在室温下继续搅拌3h，过滤，固体使 用甲醇重结晶，得到白色固体产物(S)-苯甘氨酰胺的(S)-2-羟基 -3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐。
产量：29.1kg 其收率为41.8％
手性HPLC纯度：100％
HPLC：99.9％
实施例6：
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
将453g(1.66mol)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋 物、302g(1.83mol)L-苯甘氨酸甲酯、4L甲醇的溶液置于反应容 器中，室温搅拌15分钟后，反应体系加热至回流，保持回流状态继 续反应0.5h，将反应体系自然降温，反应液在常温下继续搅拌3h， 过滤，滤饼使用甲醇重结晶，得到白色固体产物(S)-苯甘氨酸甲酯 的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐。
产量：291g 其收率为41.5％
手性HPLC纯度：100％
HPLC：99.9％
实施例7：
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
将453g(1.66mol)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋 物、328g(1.83mol)L-苯甘氨酸乙酯、4L甲醇的溶液置于反应容 器中，室温搅拌15分钟后，反应体系加热至回流，保持回流状态继 续反应0.5h，将反应体系自然降温，反应液在常温下继续搅拌3h， 过滤，滤饼使用甲醇重结晶，得到白色固体产物(S)-苯甘氨酸乙酯 的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐。
产量：303g 其收率为43.2％
手性HPLC纯度：100％
HPLC：99.9％
实施例8：
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
将453g(1.66mol)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋 物、250g L-苯甘氨酰胺(1.66mol)和4L异丙醇置于反应容器中， 室温搅拌15分钟后，反应体系加热至回流，保持回流状态继续反应 0.5h，将反应体系自然降温，反应液在15～25℃下继续搅拌3h， 过滤，滤饼使用异丙醇重结晶，得到白色固体产物(S)-苯甘氨酰胺 的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐。
产量：307g 其收率为43.7％
手性HPLC纯度：100％
HPLC：99.9％
实施例9：
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
将453g(1.66mol)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋 物、250g L-苯甘氨酰胺(1.66mol)和4L异丙醇置于反应容器中， 室温搅拌15分钟后，反应体系加热至回流，保持回流状态继续反应 0.5h，将反应体系自然降温，反应液在10～15℃下继续搅拌3h， 过滤，滤饼使用异丙醇重结晶，得到白色固体产物(S)-苯甘氨酰胺 的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐。
产量：297g 其收率为42.4％
手性HPLC纯度：99.0％
HPLC：99.9％
实施例10：
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
将453g(1.66mol)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋 物、250g L-苯甘氨酰胺(1.66mol)和4L异丙醇置于反应容器中， 室温搅拌15分钟后，反应体系加热至回流，保持回流状态继续反应 0.5h，将反应体系自然降温，反应液在25～30℃下继续搅拌3h， 过滤，滤饼使用甲醇重结晶，得到白色固体产物(S)-苯甘氨酰胺的 (S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐。
产量：296g 其收率为42.2％
手性HPLC纯度：100％
HPLC：99.9％
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领 域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以 做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。