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本申请要求2013年3月27日提交的美国临时申请61/805,642的优先权，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。
技术领域
本发明提供了具有药物和生物影响性质的化合物，其药物组合物和使用方法。具体地，本发明涉及作为HIV吸附抑制剂的2-酮基酰胺衍生物，其具有独特的抗病毒活性；以及用于制备这些化合物的方法，和包含这些化合物的组合物。
背景技术
HIV-1(人免疫缺陷病毒-1)感染仍然是一项主要医疗问题，在2010年年末全世界估计有4500-5000万人受感染。HIV与AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的病例数己迅速上升。在2005年，已报告大约500万个新感染，而310万人死于AIDS。目前可用于治疗HIV的药物包括核苷逆转录酶(RT)抑制剂齐多夫定(或AZT或)、地丹诺辛(或)、司他夫定(或)、拉米夫定(或3TC或)、扎西他宾(或DDC或)、琥珀酸阿巴卡韦(或)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(或)、恩曲他滨(或FTC-)；非核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平(或)、地拉夫定(或)、依法韦仑(或)、依曲韦林()和利匹韦林()；以及拟肽蛋白酶抑制剂或经批准的制剂：沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、那非那韦、安泼那韦、洛匹那韦、(洛匹那韦和利托那韦)、地瑞拉韦、阿扎那韦()和替拉那韦()和整合酶抑制剂诸如雷特格韦()和进入抑制剂诸如恩夫韦肽(T-20)()和马拉维若()。若干单一丸剂组合也已经获批，其包括(含有拉米夫定和齐多夫定)、(含有阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定)、(含有阿巴卡韦和拉米夫定)、(含有富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)、(含有依法韦仑、恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯)和(含有恩曲他滨、利匹韦林和富马酸替诺福韦二吡呋酯)。
若单独使用，则这些药物各自仅可暂时地抑制病毒复制。然而，当联合使用时，这些药物对病毒血症与疾病进展具有深远效果。事实上，在AIDS患者中，死亡率显著降低，最近已被记载为广泛应用组合疗法的结果。然而，尽管具有这些令人印象深刻的结果，30至50％的患者最终未能通过组合药物疗法。不足够的药物功效、不顺应性、经限制的组织穿透及在某些细胞类型内的药物特异性限制(例如，大部分核苷类似物在静息细胞中不能被磷酰基化)，均可构成敏感性病毒的不完全抑制。此外，HIV-1的高复制速率及快速转换，与频繁并入的突变合并，会导致抗药性变异株的出现，及当亚最佳药物浓度存在时的治疗失败。因此，需要显示不同抗药性模式与有利的药物动力学，以及安全分布的新颖抗-HIV剂，以提供更多的治疗选择。经改进的HIV融合抑制剂与HIV进入共受体拮抗剂，是目前正被许多研究人员研究的新型抗HIV剂种类的两种实例。
HIV吸附抑制剂是抗病毒化合物的新颖亚类，它们结合HIV表面糖蛋白gp120，并且干扰表面蛋白gp120与宿主细胞受体CD4之间的相互作用。因此，它们防止HIV连接到人CD4T-细胞，并阻止HIV生命循环的第一阶段中的HIV复制。已经努力改进HIV吸附抑制剂的性质，以获得具有最大程度的利用性与功效的作为抗病毒剂的化合物。U.S.6,469,006已披露了描述吲哚的公开，其中吲哚的代表结构如下文关于BMS-705所示(抗病毒吲哚氧代乙酰基哌嗪衍生物)。
在文献中被称为BMS-806与BMS-043的两种其它化合物，已被描述于学术和专利领域中：
它们在人类临床试验上的性质的一些描述已公开于文献中。
应注意的是，在所有这三种结构中，存在哌嗪酰胺(在这三种结构中为哌嗪苯基酰胺)，且该基团直接连接至氧代乙酰基部分。氧代乙酰基被连接在BMS-705中的4-氟吲哚的3位上，且连接至BMS-806与BMS-043中的经取代氮杂吲哚的3位上。
在为获得经改进抗-HIV化合物的努力中，后来的公开部分描述了关于吲哚与氮杂吲哚的经修饰的取代模式。这种努力的实例包括：(1)新颖的经取代的吲哚氧代乙酸哌嗪衍生物，(2)经取代的哌嗪基氧代乙酰基吲哚衍生物，及(3)经取代的氮杂吲哚氧代乙酸哌嗪衍生物。
显示以其它杂芳族化合物或经取代的杂芳族化合物或二环烃类的替换这些基团也是可行的。实例包括：(1)吲哚、氮杂吲哚及相关杂环氨基哌嗪衍生物；(2)二环[4.4.0]抗病毒衍生物；及(3)二氮杂吲哚衍生物。
对于分子的哌嗪酰胺部分的数种选择置换，也已被描述于该领域中，且在这些实例中是(1)一些哌啶烯类：(2)一些吡咯烷酰胺类；(3)一些N-芳基或杂芳基哌嗪类；(4)一些哌嗪基脲类；及(5)一些含咔啉的化合物。
关于制备这类化合物的前药的方法，公开于哌嗪与经取代的哌啶抗病毒剂的前药中(Ueda et al.,美国专利7,745,625或WO 2005/090367 A1)。
已公开的PCT专利申请WO 2003/103607 A1(2003年6月11日)公开可用于测定一些HIV抑制剂的测定法。
若干已公开的专利申请描述使用哌嗪苯甲酰胺抑制剂的组合研究，例如美国公开2005/0215543(WO 2005/102328 A1)、美国公开2005/0215544(WO 2005/102391 A1)和美国专利7,776,863(WO 2005/102392 A2)。
关于这类吸附抑制剂中的新型的化合物的出版物(Wang,J.et al.,Org.Biol.Chem.,3:1781-1786(2005))与关于一些较遥远相关化合物的专利申请已披露在WO 2005/016344中。
己公开的专利申请WO 2005/016344和WO 2005/121094也描述了哌嗪衍生物，其为HIV抑制剂。在HIV吸附领域中的其它文献包括美国专利7,851,476、美国专利7,396,830和美国专利7,504,399、WO 2007/103456以及美国专利7,348,337和专利7,354,924。参考文献为J.Med.Chem.,50:6535(2007)。
因此本领域需要新型的HIV吸附抑制剂化合物，以及其组合物，它们对HIV感染是有效的。
特别感兴趣的是本申请所述的作为HIV吸附抑制剂化合物的新型2-酮基酰胺衍生物。本发明化合物为2-酮基酰胺衍生物，其被认为在结构上与在现有文献中阐述的哌嗪芳基酰胺HIV吸附抑制剂不同。
发明内容
本发明提供了以下式I化合物，其药用盐和/或溶剂化物(例如水合物)，其药物制剂，以及其在罹患或易感染病毒诸如HIV的患者中的用途。式I化合物、其药用盐和/或溶剂化物是有效的抗病毒剂，特别是作为HIV的抑制剂。它们可用于治疗HIV和AIDS。
本发明的一个实施方案涉及一种或多种式I化合物包括其药用盐：
其中A选自：
其中
a、b、c、d和e独立选自氢、卤素、氰基、硝基、COOR56、XR57、NA1A2、C(O)R7、C(O)NR55R56、B、Q和E；
B选自–C(＝NR46)(R47)、C(O)NR40R41、芳基、杂芳基、杂脂环基、S(O)2R8、S(O)2NR40R41、C(O)R7、XR8a、(C1-6)烷基NR40R41、(C1-6)烷基COOR8b；其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选取代有一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自基团F的取代基；其中所述芳基为萘基或经取代的苯基；其中所述杂芳基为单环或二环系统，对于单环系统而言其含有3至7个环原子且在稠合的二环系统中含有至多12个环原子，所述环原子包括1至4个杂原子；其中所述杂脂环基为3至7元单环，其可在环骨架中含有1至2个杂原子且其可稠合至苯或吡啶环；
Q选自(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基和(C2-6)烯基；其中所述(C1-6)烷基和(C2-6)烯基任选取代有一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自以下的取代基：C(O)NR55R56、羟基、氰基和XR57；
E选自(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基和(C2-6)烯基；其中所述(C1-6)烷基和(C2-6)烯基独立地任选取代有选自以下的成员：苯基、杂芳基、SMe、SPh、-C(O)NR56R57、C(O)R57、SO2(C1-6)烷基和SO2Ph；其中所述杂芳基为单环系统，其含有3至7个环原子，所述环原子包括1至4个杂原子；
F选自(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、芳基氧基、(C1-6)硫代烷氧基、氰基、卤素、硝基、-C(O)R57、苄基、-NR42C(O)-(C1-6)烷基、-NR42C(O)-(C3-6)环烷基、-NR42C(O)-芳基、-NR42C(O)-杂芳基、-NR42C(O)-杂脂环基、4、5或6元环状N-内酰胺、-NR42S(O)2-(C1-6)烷基、-NR42S(O)2-(C3-6)环烷基、-NR42S(O)2-芳基、-NR42S(O)2-杂芳基、-NR42S(O)2-杂脂环基、S(O)2(C1-6)烷基、S(O)2芳基、-S(O)2NR42R43、NR42R43、(C1-6)烷基C(O)NR42R43、C(O)NR42R43、NHC(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、NHC(O)OR54、(C1-6)烷基NR42R43、COOR54和(C1-6)烷基COOR54；其中所述(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、(C1-6)烷氧基和芳基氧基任选取代有一至九个相同或不同的卤素或一至五个相同或不同的选自基团G的取代基；其中所述芳基为苯基；所述杂芳基为单环系统，其含有3至7个环原子，所述环原子包括1至4个杂原子；所述杂脂环基选自氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂基和吗啉基；
G选自(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、芳基氧基、氰基、卤素、硝基、-C(O)R57、苄基、-NR48C(O)-(C1-6)烷基、-NR48C(O)-(C3-6)环烷基、-NR48C(O)-芳基、-NR48C(O)-杂芳基、-NR48C(O)-杂脂环基、4、5或6元环状N-内酰胺、-NR48S(O)2-(C1-6)烷基、-NR48S(O)2-(C3-6)环烷基、-NR48S(O)2-芳基、-NR48S(O)2-杂芳基、-NR48S(O)2-杂脂环基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基团、NR48R49、(C1-6)烷基C(O)NR48R49、C(O)NR48R49、NHC(O)NR48R49、OC(O)NR48R49、NHC(O)OR54’、(C1-6)烷基NR48R49、COOR54和(C1-6)烷基COOR54；其中所述芳基为苯基；所述杂芳基为单环系统，其含有3至7个环原子，所述环原子包括1至4个杂原子；所述杂脂环基选自氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂基和吗啉基；
R7选自(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基；其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选取代有一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自基团F的取代基；
其中对于R7、R8、R8a、R8b，所述芳基为苯基；所述杂芳基为单环或二环系统，对于单环系统而言其含有3至7个环原子且在二环系统中含有至多10个环原子，所述环原子包括1至4个杂原子；其中杂脂环基选自氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂基和吗啉基；
R8选自氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基；其中所述(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选取代有一至六个相同或不同的卤素或一至五个相同或不同的选自基团F或以下基团的取代基：(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、氰基、苯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、苄基、伯胺基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、硝基、巯基、硫醚基团、醇基团、醚基团、酸基团、醛基、酮基、酰胺基团、脒基、胍基、砜基、磺酰胺基团、硫酰胺基团、酰基硫酰胺基团、硫酸酯(盐)基团、硫酸基团、氨基磺酸基团、磷酸酯(盐)基团、磷酸基团、硼酸酯基、硼酸基团、方酸酯(盐)(squarate)基团、方酸(squaric acid)基团、肟基、肼基、过氧化物基团，其中所述醚基团、过氧化物基团、硫醚基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、酯基、酮基、酰胺基团、脒基、肟基、肼基可为非环状的或环状的；所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；
R8a选自以下的成员：芳基、杂芳基和杂脂环基；其中每个成员独立地任选取代有一至六个相同或不同的卤素或一至五个相同或不同的选自基团F的取代基；
R8b选自氢、(C1-6)烷基和苯基；
X选自CR1R2、NH或NCH3、O和S；
R40和R41独立选自(a)氢；(b)(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，其取代有一至三个相同或不同的卤素或一至两个相同或不同的选自基团F或以下不同的官能团的取代基：(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、氰基、苯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、苄基、伯胺基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、硝基、巯基、硫醚基团、醇基团、醚基团、酸基团、醛基、酮基、酰胺基团、脒基、胍基、砜基、磺酰胺基团、硫酰胺基团、酰基硫酰胺基团、硫酸酯(盐)基团、硫酸基团、氨基磺酸基团、磷酸酯(盐)基团、磷酸基团、硼酸酯基、硼酸基团、方酸酯(盐)基团、方酸基团、肟基、肼基、过氧化物基团，其中所述醚基团、过氧化物基团、硫醚基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、酯基、酮基、酰胺基团、脒基、肟基、肼基可为非环状的或环状的；所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；和(c)(C1-6)烷氧基、芳基、杂芳基或杂脂环基；或R40和R41与它们所连接的氮一起形成选自以下的成员：氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、4-NMe哌嗪基、哌啶基、氮杂基和吗啉基；且其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选取代有一至三个相同或不同的卤素或一至两个相同或不同的选自基团F的取代基；其中对于R40和R41，所述芳基为苯基；所述杂芳基为单环系统，其含有3至6个环原子，所述环原子包括1至4个杂原子；所述杂脂环基选自氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂基和吗啉基；条件是当B为C(O)NR40R41时，R40和R41中的至少一个不选自基团(a)或(b)；
R42和R43独立选自氢、(C1-6)烷基、烯丙基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基；或R42和R43与它们所连接的氮一起形成选自以下的成员：氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、4-NMe哌嗪基、哌啶基、氮杂基和吗啉基；且其中所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选取代有一至三个相同或不同的卤素或一至两个相同或不同的选自基团G或以下不同的官能团的取代基：(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、氰基、苯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、苄基、伯胺基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、硝基、巯基、硫醚基团、醇基团、醚基团、酸基团、醛基、酮基、酰胺基团、脒基、胍基、砜基、磺酰胺基团、硫酰胺基团、酰基硫酰胺基团、硫酸酯(盐)基团、硫酸基团、氨基磺酸基团、磷酸酯(盐)基团、磷酸基团、硼酸酯基、硼酸基团、方酸酯(盐)基团、方酸基团、肟基、肼基、过氧化物基团，其中所述醚基团、过氧化物基团、硫醚基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、酯基、酮基、酰胺基团、脒基、肟基、肼基可为非环状的或环状的；所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；其中对于R42和R43，所述芳基为苯基；所述杂芳基为单环系统，其含有3至6个环原子，所述环原子包括1至4个杂原子；所述杂脂环基选自以下的成员：氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂基和吗啉基；
R46选自H、苯基、芳基、杂芳基和(C1-6)烷基、OR57和NR55R56；
R47选自H、氨基、羟基、苯基、芳基、杂芳基和(C1-6)烷基；
R48和R49独立选自氢、(C1-6)烷基、苯基、芳基和杂芳基；
R50选自H、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基和苄基；其中所述(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基和苄基各自任选取代有一至三个相同或不同的(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、氰基、苯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、苄基、伯胺基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、硝基、巯基、硫醚基团、醇基团、醚基团、酸基团、醛基、酮基、酰胺基团、脒基、胍基、砜基、磺酰胺基团、硫酰胺基团、酰基硫酰胺基团、硫酸酯(盐)基团、硫酸基团、氨基磺酸基团、磷酸酯(盐)基团、磷酸基团、硼酸酯基、硼酸基团、方酸酯(盐)基团、方酸基团、肟基、肼基、过氧化物基团，其中所述醚基团、过氧化物基团、硫醚基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、酯基、酮基、酰胺基团、脒基、肟基、肼基可为非环状的或环状的；所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；
R54选自氢和(C1-6)烷基；
R54’为(C1-6)烷基；
R55和R56独立选自氢和(C1-6)烷基；且
R57选自氢、(C1-6)烷基、芳基、杂芳基；且
A1和A2独立地选自氢、(C1-6)烷基、芳基、杂芳基、SO2D1、SO2ND2D3、COD4、COCOD4、COOD4、COND5D6、COCOND5D6、COCOOD4、C(＝ND7)D8、C(＝ND9)ND10D11；
A1和A2可彼此从不连接，或连接在一起形成环结构；
D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D9、D10和D11各自独立地选自H、C1-C50烷基、C3-C50环烷基、C3-C50烯基、C4-C50环烯基、苯基、杂芳基、C3-C50酰胺基团和C3-C50醚基团；所述杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、四嗪基、三嗪基和三唑基；条件是包括所述C3-C20烯基的碳-碳双键或所述C3-C20炔基的碳-碳三键的碳原子不是与氮的连接点，所述氮连接D2、D3、D5、D6、D7、D9、D10和D11；其中所述C1-C50烷基、C3-C50环烷基、C3-C50烯基、C4-C50环烯基、芳基、苯基、杂芳基、C3-C50酰胺基团和C3-C50醚基团任选取代有一至三个相同或不同的下列官能团：(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、氰基、苯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、苄基、伯胺基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、硝基、巯基、硫醚基团、醇基团、醚基团、酸基团、醛基、酮基、酰胺基团、脒基、胍基、砜基、磺酰胺基团、硫酰胺基团、酰基硫酰胺基团、硫酸酯(盐)基团、硫酸基团、氨基磺酸基团、磷酸酯(盐)基团、磷酸基团、硼酸酯基、硼酸基团、方酸酯(盐)基团、方酸基团、肟基、肼基、过氧化物基团和类固醇，其中所述醚基团、过氧化物基团、硫醚基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、酯基、酮基、酰胺基团、脒基、肟基、肼基可为非环状的或环状的；
Z选自：
f和g选自H、(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基，且其中所述烷基或环烷基任选取代有一至三个选自以下的取代基：F、OH、OR、NR1R2、COOR和CONR1R2；
且其中f和g可经碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
h和i选自H、(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基，其中所述烷基或环烷基任选取代有一至三个选自以下的取代基：F、OH、OR、NR1R2、COOR和CONR1R2；
且其中h和i可经碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
j选自H、F、(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基，且其中所述烷基或环烷基任选取代有一至三个选自以下的取代基：F、OH、OR、NR1R2、COOR和CONR1R2；
l选自氢、(C1-6)烷基、(C1-6)炔基、(C3-6)环烷基、卤素、氰基、-CONR32R33、-SO2R32、COR32、COOR8、四氢呋喃基、吡咯烷基、苯基和杂芳基；其中所述(C1-6)烷基、(C1-6)炔基、苯基和杂芳基各自独立地任选取代有一至三个相同或不同的选自基团U的成员；所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；
m选自H；(C1-C4)烷基，其任选取代有一至三个选自以下的取代基：F、OH、OR、NR1R2、COOR、CONR1R2；(C3-C6)环烷基，其任选取代有一至三个选自以下的取代基：F、OH、OR、NR3R4、COOR、CONR3R4；OR；卤素(仅连接至碳)；和基团X；
n、o、p、q、r、s、t和u选自H、F、(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基，且其中所述烷基或环烷基任选取代有一至三个选自以下的取代基：F、OH、OR、NR1R2、COOR和CONR1R2；
且其中n、o、p、q、r、s、t和u可经碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
u和v选自H；OH；NR1aR2a；(C1-C4)烷基，其任选取代有一至三个选自以下的取代基：F、OH、OR、NR1R2、COOR、CONR1R2；(C3-C6)环烷基，其任选取代有一至三个选自以下的取代基：F、OH、OR、NR3R4、COOR、CONR3R4；OR；卤素(仅连接至碳)；和基团X；
X1选自NH或NCH3、O和S；
Ar选自苯基和杂芳基；其中所述苯基和杂芳基独立地任选取代有一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自基团Y的取代基；所述杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基和三唑基；
基团U选自(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、氰基、三甲基甲硅烷基、苯基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、苄基、-NR42C(O)-(C1-6)烷基、-NR42R43、-C(O)NR42R243、吗啉代、硝基、-S(C1-6)烷基、-SPh、NR42S(O)2-烷基、哌嗪基、N-Me哌嗪基、(CH2)nCOOR54和–CONR42R43；其中所述(C1-6)烷基、杂芳基或苯基任选取代有一至三个相同或不同的卤素或一至三个甲基；所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；杂脂环基选自氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂基和吗啉基；
基团X选自苯基和杂芳基；其中所述苯基和杂芳基独立地任选取代有一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自基团D的取代基；所述杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基和三唑基；
基团Y选自OH、OR、NR1R2、CN、COOR、CONR1R2、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基，且其中所述烷基或环烷基任选取代有一至三个选自以下的取代基：F、OH、OR、NR1R2、COOR和CONR1R2；
R、R1、R2、R1a和R2a独立为H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基；其中所述烷基或环烷基任选取代有一至三个选自以下的取代基：F、OH、OR、NR3R4、COOR、CONR3R4；
且其中R1和R2可经碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；且
R3和R4独立为H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基。
本发明另外的实施方案涉及用于治疗感染有病毒，尤其是其中所述病毒为HIV的哺乳动物的方法，包括向所述哺乳动物给药抗病毒有效量的上述式I化合物以及一种或多种药用载体、赋形剂和/或稀释剂。任选地，所述式I化合物可与抗病毒有效量的AIDS治疗剂组合给药，所述AIDS治疗剂选自(a)AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)其它HIV进入抑制剂。
本发明另外的实施方案涉及药物组合物，其包含抗病毒有效量的式I化合物以及一种或多种药用载体、赋形剂、稀释剂且任选与抗病毒有效量的AIDS治疗剂的组合，所述AIDS治疗剂选自(a)AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)其它HIV进入抑制剂。
在本发明另外的实施方案中，提供了一种或多种制备式I化合物的方法。
本发明涉及这些以及下文描述的其它重要的目的。
具体实施方式
由于本申请阐述的化合物可具有不对称中心，因此可作为非对映异构体与对映异构体的混合物存在，本发明除了其混合物以外，还包括式I化合物的单独的非对映异构与对映异构形式。
定义
除非在本申请的其它地方有另外特别说明，以下一个或多个术语可用于本文并且将具有下列含义：
术语“H”是指氢，包括其同位素。
术语“C1-6烷基”用于本文及权利要求书中(除非另有指定)是指直链或支链的烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“C1–C4氟烷基”是指F-取代的C1-C4烷基，其中至少一个H原子被F原子取代，且各H原子可独立地被F原子取代。
“卤素”是指氯、溴、碘或氟。
“芳基”或“Ar”基团是指全碳单环或稠合环多环(即共有相邻碳原子对的环)基团，具有完整共轭的π-电子系统。芳基的实例为(但不限于)苯基、萘基和蒽基。芳基可为经取代或未取代的。当被取代时，被取代的基团优选为选自以下的一种或多种：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂脂环氧基、巯基、硫代芳基氧基、硫代杂芳基氧基、硫代杂脂环氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基团、三卤甲基、脲基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、C-羧基、磺酰基、三卤甲基及组合的五或六元杂脂环族环。
本文使用的“杂芳基”是指单环或稠合环(即共有相邻原子对的环)基团，在环中具有一或多个选自氮、氧和硫的原子，并且另外具有完全共轭的π-电子系统。除非另有指出，否则杂芳基可被连接在杂芳基内的碳或氮原子上。应注意的是，若这种N-氧化物如本领域中所知为化学上可行的时，术语杂芳基意欲涵盖母体杂芳基的N-氧化物。杂芳基的实例为(但不限于)呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、二嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基和四唑基。当被取代时，被取代的基团优选为选自以下的一种或多种：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂脂环氧基、硫代烷氧基、巯基、硫代芳基氧基、硫代杂芳基氧基、硫代杂脂环氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基团、三卤甲基、脲基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry如上定义。
本文使用的“杂脂环基”是指单环或稠合环基团，在环中具有一或多个选自氮、氧和硫的原子。环选自提供键的稳定排列的那些，而并不意欲涵盖不存在的系统。该环也可具有一或多个双键。然而，这些环不具有完全共轭的π-电子系统。杂脂环基的实例为(但不限于)氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、噻唑烷基、3-吡咯烷-1-基、吗啉基、硫吗啉基和四氢吡喃基。当被取代时，被取代的基团优选为选自以下的一种或多种：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂脂环氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳基氧基、硫代杂芳基氧基、硫代杂脂环氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、C-硫代酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基团、三卤基甲磺酰胺基团、三卤基甲磺酰基、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酸基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry如上文定义。
“烷基”是指饱和脂族烃，包括直链与支链基团。烷基优选具有1至20个碳原子(无论何时，如本文中陈述的数字范围，例如“1-20”，意指该基团，在这情况中为烷基，可包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，最多达(且包含)20个碳原子)。其更优选为中等大小的烷基，具有1至10个碳原子。其最优选为低级烷基，具有1至4个碳原子。所述烷基可为经取代或未取代的。当被取代时，取代基优选为单独选自以下的一种或多种：三卤烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂脂环氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳基氧基、硫代杂芳基氧基、硫代杂脂环氧基、氰基、卤基、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、C-硫代酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基团、三卤基甲磺酰胺基团、三卤基甲磺酰基及组合的五或六元杂脂环族环。
“环烷基”是指全碳的单环或稠合环(即共有相邻碳原子对的环)，其中一或多个环不具有完全共轭的π-电子系统。环烷基的实例为(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基和金刚烷基。环烷基可为被取代或未被取代的。当被取代时，取代基优选为单独选自以下的一种或多种：烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂脂环氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳基氧基、硫杂芳基氧基、硫代杂脂环氧基、氰基、卤基、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、C-硫代酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基团、三卤基甲磺酰胺基团、三卤基甲磺酰基团、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酸基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry如上文定义。
本文定义的“烯基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键的烷基。
本文定义的“炔基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键的烷基。
“羟基”是指–OH。
本文定义的“烷氧基”是指–O-烷基和-O-环烷基。
本文定义的“芳基氧基”是指–O-芳基和–O-杂芳基。
“杂芳基氧基”是指杂芳基-O-，其中杂芳基如本文定义。
“杂脂环氧基”是指杂脂环基-O-，其中杂脂环基如本文定义。
“巯基”是指–SH。
本文定义的“硫代烷氧基”是指S-烷基和–S-环烷基。
本文定义的“硫代芳基氧基”是指–S-芳基和–S-杂芳基。
“硫代杂芳基氧基”是指杂芳基-S-基团，其中杂芳基如本文定义。
“硫代杂脂环氧基”是指杂脂环基-S-基团，其中杂脂环基如本文定义。
“羰基”是指-C(＝O)-R”，其中R”选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基(经过环碳结合)和杂脂环基(经过环碳键合)，各如本文定义。
“醛”是指其中R″为氢的羰基。
“硫代羰基”是指–C(＝S)-R″，其中R″如本申请定义。
“酮基”指-CC(＝O)C-，其中在C＝O的任一侧或两侧上的碳可为烷基、环烷基、芳基，或杂芳基或杂脂环基的碳。
“三卤甲烷羰基”是指Z3CC(＝O)-基团，其中所述Z为卤素。
“C-羧基”是指-C(＝O)O-R”，其中R”如本文定义。
“O-羧基”是指R”C(-O)O-，其中R”如本文定义。
“羧酸”是指C-羧基，其中R”为氢。
“三卤甲基”是指-CZ3，其中Z为如本文定义的卤素。
“三卤甲磺酰基”是指Z3CS(＝O)2-，其中Z如上文定义。
“三卤甲磺酰胺基团”是指Z3CS(＝O)2NRx-，其中Z如本文定义，Rx为H或(C1-6)烷基。
“亚磺酰基”是指-S(＝O)-R”，其中R”为(C1-6)烷基。
“磺酰基”是指–S(＝O)2R″，其中R″为(C1-6)烷基。
“S-磺酰胺基团”是指-S(＝O)2NRXRY，其中RX和RY独立为H或(C1-6)烷基。
“N-磺酰胺基团”是指R″S(＝O)2NRX-，其中Rx为H或(C1-6)烷基。
“O-氨甲酰基”是指-OC(＝O)NRxRy，其中RX和RY独立为H或(C1-6)烷基。
“N-氨甲酰基”是指RxOC(＝O)NRy，其中Rx和Ry独立为H或(C1-6)烷基。
“O-硫代氨甲酰基”是指-OC(＝S)NRxRy，其中Rx和Ry独立为H或(C1-6)烷基。
“N-硫代氨甲酰基”是指RxOC(＝S)NRy-，其中Rx和Ry独立为H或(C1-6)烷基。
“氨基”是指-NH2。
“C-酰胺基”是指-C(＝O)NRxRy，其中Rx和Ry独立为H或(C1-6)烷基。
“C-硫代酰胺基”是指-C(＝S)NRxRy，其中Rx和Ry独立为H或(C1-6)烷基。
“N-酰胺基”是指RxC(＝O)NRy-，其中Rx和Ry独立为H或(C1-6)烷基。
“脲基”是指-NRxC(＝O)NRyRy2，其中Rx、Ry和Ry2独立为H或(C1-6)烷基。
“胍基”是指-RxNC(＝N)NRyRy2，其中Rx、Ry和Ry2独立为H或(C1-6)烷基。
“脒基”是指RxRyNC(＝N)-，其中Rx和Ry独立为H或(C1-6)烷基。
“氰基”是指–CN。
“甲硅烷基”是指-Si(R″)3，其中R″为(C1-6)烷基或苯基。
“膦酸基”是指P(＝O)(ORx)2，其中Rx为(C1-6)烷基。
“肼基”是指-NRxNRyRy2，其中Rx、Ry和Ry2独立为H或(C1-6)烷基。
“4、5或6元环的环状N-内酰胺”基团是指
任两个相邻R基团可合并以形成另外与最初带有这些R基团的环稠合的芳基、环烷基、杂芳基或杂环。
本领域中已知，杂芳基系统中的氮原子可为“参与杂芳基环双键”，且这是指包含五元环杂芳基的两种互变异构结构中的双键形态。这表明，无论氮是否被取代，都是本领域化学家所公知的。本发明的公开与权利要求书基于已知的一般化学成键原理。应理解的是，权利要求书并未涵盖已知不稳定或基于文献不能够存在的结构。
本文中所公开化合物的药用盐与前药在本公开的范围内。本文及权利要求书中使用的术语“药用盐”意欲包括无毒性的碱加成盐。适当的盐包括衍生自有机酸与无机酸的盐，所述酸诸如但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亚磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸等。本文使用的术语“药用盐”也意欲包括酸性基团诸如羧酸根与抗衡离子的盐，诸如铵，碱金属盐，特别是钠或钾的盐，碱土金属盐，特别是钙或镁的盐，及与适当有机碱诸如低碳烷基胺类(甲胺、乙胺、环己胺等)，或与经取代的低碳烷基胺类(例如羟基取代的烷基胺类，诸如二乙醇胺、三乙醇胺或三(羟基甲基)-氨基甲烷)，或与碱诸如哌啶或吗啉的盐。
如上文所述，本发明化合物还包括“前药”。本文使用的术语“前药”包括术语“前药酯”和术语“前药醚”。本文使用的术语“前药酯”包括，应用本领域技术人员已知的方法，使式I化合物的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂或磷酸化剂反应而形成的酯或碳酸酯，以生成乙酸酯、特戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯、氨基酸酯、磷酸酯、半酸酯诸如丙二酸酯、琥珀酸酯或戊二酸酯等。
如上所阐述，本发明涉及式I化合物包括其药用盐：
其中A选自：
其中
a、b、c、d和e独立选自氢、卤素、氰基、硝基、COOR56、XR57、NA1A2、C(O)R7、C(O)NR55R56、B、Q和E；
B选自–C(＝NR46)(R47)、C(O)NR40R41、芳基、杂芳基、杂脂环基、S(O)2R8、S(O)2NR40R41、C(O)R7、XR8a、(C1-6)烷基NR40R41、(C1-6)烷基COOR8b；其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选取代有一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自基团F的取代基；其中所述芳基为萘基或经取代的苯基；其中所述杂芳基为单环或二环系统，对于单环系统而言其含有3至7个环原子且在稠合的二环系统中含有至多12个环原子，所述环原子包括1至4个杂原子；其中所述杂脂环基为3至7元单环，其可在环骨架中含有1至2个杂原子且其可稠合至苯或吡啶环；
Q选自(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基和(C2-6)烯基；其中所述(C1-6)烷基和(C2-6)烯基任选取代有一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自以下的取代基：C(O)NR55R56、羟基、氰基和XR57；
E选自(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基和(C2-6)烯基；其中所述(C1-6)烷基和(C2-6)烯基独立地任选取代有选自以下的成员：苯基、杂芳基、SMe、SPh、-C(O)NR56R57、C(O)R57、SO2(C1-6)烷基和SO2Ph；其中所述杂芳基为单环系统，其含有3至7个环原子，所述环原子包括1至4个杂原子；
F选自(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、芳基氧基、(C1-6)硫代烷氧基、氰基、卤素、硝基、-C(O)R57、苄基、-NR42C(O)-(C1-6)烷基、-NR42C(O)-(C3-6)环烷基、-NR42C(O)-芳基、-NR42C(O)-杂芳基、-NR42C(O)-杂脂环基、4、5或6元环状N-内酰胺、-NR42S(O)2-(C1-6)烷基、-NR42S(O)2-(C3-6)环烷基、-NR42S(O)2-芳基、-NR42S(O)2-杂芳基、-NR42S(O)2-杂脂环基、S(O)2(C1-6)烷基、S(O)2芳基、-S(O)2NR42R43、NR42R43、(C1-6)烷基C(O)NR42R43、C(O)NR42R43、NHC(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、NHC(O)OR54、(C1-6)烷基NR42R43、COOR54和(C1-6)烷基COOR54；其中所述(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、(C1-6)烷氧基和芳基氧基任选取代有一至九个相同或不同的卤素或一至五个相同或不同的选自基团G的取代基；其中所述芳基为苯基；所述杂芳基为单环系统，其含有3至7个环原子，所述环原子包括1至4个杂原子；所述杂脂环基选自氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂基和吗啉基；
G选自(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、芳基氧基、氰基、卤素、硝基、-C(O)R57、苄基、-NR48C(O)-(C1-6)烷基、-NR48C(O)-(C3-6)环烷基、-NR48C(O)-芳基、-NR48C(O)-杂芳基、-NR48C(O)-杂脂环基、4、5或6元环状N-内酰胺、-NR48S(O)2-(C1-6)烷基、-NR48S(O)2-(C3-6)环烷基、-NR48S(O)2-芳基、-NR48S(O)2-杂芳基、-NR48S(O)2-杂脂环基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基团、NR48R49、(C1-6)烷基C(O)NR48R49、C(O)NR48R49、NHC(O)NR48R49、OC(O)NR48R49、NHC(O)OR54’、(C1-6)烷基NR48R49、COOR54和(C1-6)烷基COOR54；其中所述芳基为苯基；所述杂芳基为单环系统，其含有3至7个环原子，所述环原子包括1至4个杂原子；所述杂脂环基选自氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂基和吗啉基；
R7选自(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基；其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选取代有一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自基团F的取代基；
其中对于R7、R8、R8a、R8b，所述芳基为苯基；所述杂芳基为单环或二环系统，对于单环系统而言其含有3至7个环原子且在二环系统中含有至多10个环原子，所述环原子包括1至4个杂原子；其中所述杂脂环基选自氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂基和吗啉基；
R8选自氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基；其中所述(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选取代有一至六个相同或不同的卤素或一至五个相同或不同的选自基团F或以下基团的取代基：(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、氰基、苯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、苄基、伯胺基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、硝基、巯基、硫醚基团、醇基团、醚基团、酸基团、醛基、酮基、酰胺基团、脒基、胍基、砜基、磺酰胺基团、硫酰胺基团、酰基硫酰胺基团、硫酸酯(盐)基团、硫酸基团、氨基磺酸基团、磷酸酯(盐)基团、磷酸基团、硼酸酯基、硼酸基团、方酸酯(盐)基团、方酸基团、肟基、肼基、过氧化物基团，其中所述醚基团、过氧化物基团、硫醚基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、酯基、酮基、酰胺基团、脒基、肟基、肼基可为非环状的或环状的；所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；
R8a为选自以下的成员：芳基、杂芳基和杂脂环基；其中每个成员独立地任选取代有一至六个相同或不同的卤素或一至五个相同或不同的选自基团F的取代基；
R8b选自氢、(C1-6)烷基和苯基；
X选自CR1R2、NH或NCH3、O和S；
R40和R41独立选自(a)氢；(b)(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，其取代有一至三个相同或不同的卤素或一至两个相同或不同的选自基团F或不同的官能团的取代基：(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、氰基、苯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、苄基、伯胺基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、硝基、巯基、硫醚基团、醇基团、醚基团、酸基团、醛基、酮基、酰胺基团、脒基、胍基、砜基、磺酰胺基团、硫酰胺基团、酰基硫酰胺基团、硫酸酯(盐)基团、硫酸基团、氨基磺酸基团、磷酸酯(盐)基团、磷酸基团、硼酸酯基、硼酸基团、方酸酯(盐)基团、方酸基团、肟基、肼基、过氧化物基团，其中所述醚基团、过氧化物基团、硫醚基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、酯基、酮基、酰胺基团、脒基、肟基、肼基可为非环状的或环状的；所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；和(c)(C1-6)烷氧基、芳基、杂芳基或杂脂环基；或R40和R41与它们所连接的氮一起形成选自以下的成员：氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、4-NMe哌嗪基、哌啶基、氮杂基和吗啉基；且其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选取代有一至三个相同或不同的卤素或一至两个相同或不同的选自基团F的取代基；其中对于R40和R41，所述芳基为苯基；所述杂芳基为单环系统，其含有3至6个环原子，所述环原子包括1至4个杂原子；所述杂脂环基选自氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂基和吗啉基；条件是当B为C(O)NR40R41时，R40和R41中的至少一个不选自基团(a)或(b)；
R42和R43独立选自氢、(C1-6)烷基、烯丙基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基；或R42和R43与它们所连接的氮一起形成选自以下的成员：氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、4-NMe哌嗪基、哌啶基、氮杂基和吗啉基；且其中所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选取代有一至三个相同或不同的卤素或一至两个相同或不同的选自基团G或不同的官能团的取代基：(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、氰基、苯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、苄基、伯胺基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、硝基、巯基、硫醚基团、醇基团、醚基团、酸基团、醛基、酮基、酰胺基团、脒基、胍基、砜基、磺酰胺基团、硫酰胺基团、酰基硫酰胺基团、硫酸酯(盐)基团、硫酸基团、氨基磺酸基团、磷酸酯(盐)基团、磷酸基团、硼酸酯基、硼酸基团、方酸酯(盐)基团、方酸基团、肟基、肼基、过氧化物基团，其中所述醚基团、过氧化物基团、硫醚基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、酯基、酮基、酰胺基团、脒基、肟基、肼基可为非环状的或环状的；所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；其中对于R42和R43，所述芳基为苯基；所述杂芳基为单环系统，其含有3至6个环原子，所述环原子包括1至4个杂原子；所述杂脂环基为选自以下的成员：氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂基和吗啉基；
R46选自H、苯基、芳基、杂芳基和(C1-6)烷基、OR57和NR55R56；
R47选自H、氨基、羟基、苯基、芳基、杂芳基和(C1-6)烷基；
R48和R49独立选自氢、(C1-6)烷基、苯基、芳基和杂芳基；
R50选自H、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基和苄基；其中所述(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基和苄基各自任选取代有一至三个相同或不同的(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、氰基、苯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、苄基、伯胺基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、硝基、巯基、硫醚基团、醇基团、醚基团、酸基团、醛基、酮基、酰胺基团、脒基、胍基、砜基、磺酰胺基团、硫酰胺基团、酰基硫酰胺基团、硫酸酯(盐)基团、硫酸基团、氨基磺酸基团、磷酸酯(盐)基团、磷酸基团、硼酸酯基、硼酸基团、方酸酯(盐)基团、方酸基团、肟基、肼基、过氧化物基团，其中所述醚基团、过氧化物基团、硫醚基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、酯基、酮基、酰胺基团、脒基、肟基、肼基可为非环状的或环状的；所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；
R54选自氢和(C1-6)烷基；
R54’为(C1-6)烷基；
R55和R56独立选自氢和(C1-6)烷基；且
R57选自氢、(C1-6)烷基、芳基、杂芳基；且
A1和A2独立地选自氢、(C1-6)烷基、芳基、杂芳基、SO2D1、SO2ND2D3、COD4、COCOD4、COOD4、COND5D6、COCOND5D6、COCOOD4、C(＝ND7)D8、C(＝ND9)ND10D11；
A1和A2可彼此从不连接，或连接在一起形成环结构；
D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D9、D10和D11各自独立地选自H、C1-C50烷基、C3-C50环烷基、C3-C50烯基、C4-C50环烯基、苯基、杂芳基、C3-C50酰胺基团和C3-C50醚基团；所述杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、四嗪基、三嗪基和三唑基；条件是包括所述C3-C20烯基的碳-碳双键或所述C3-C20炔基的碳-碳三键不是与氮的连接点，所述氮连接D2、D3、D5、D6、D7、D9、D10和D11；其中所述C1-C50烷基、C3-C50环烷基、C3-C50烯基、C4-C50环烯基、芳基、苯基、杂芳基、C3-C50酰胺基团和C3-C50醚基团任选取代有一至三个相同或不同的下述官能团：(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、氰基、苯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、苄基、伯胺基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、硝基、巯基、硫醚基团、醇基团、醚基团、酸基团、醛基、酮基、酰胺基团、脒基、胍基、砜基、磺酰胺基团、硫酰胺基团、酰基硫酰胺基团、硫酸酯(盐)基团、硫酸基团、氨基磺酸基团、磷酸酯(盐)基团、磷酸基团、硼酸酯基、硼酸基团、方酸酯(盐)基团、方酸基团、肟基、肼基、过氧化物基团和类固醇，其中所述醚基团、过氧化物基团、硫醚基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、酯基、酮基、酰胺基团、脒基、肟基、肼基可为非环状的或环状的；
Z选自：
Z还选自：
f和g选自H、(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基，且其中所述烷基或环烷基任选取代有一至三个选自以下的取代基：F、OH、OR、NR1R2、COOR和CONR1R2；
且其中f和g可经碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
h和i选自H、(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基，其中所述烷基或环烷基任选取代有一至三个选自以下的取代基：F、OH、OR、NR1R2、COOR和CONR1R2；
且其中h和i可经碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
j选自H、F、(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基，且其中所述烷基或环烷基任选取代有一至三个选自以下的取代基：F、OH、OR、NR1R2、COOR和CONR1R2；
l选自氢、(C1-6)烷基、(C1-6)炔基、(C3-6)环烷基、卤素、氰基、-CONR32R33、-SO2R32、COR32、COOR8、四氢呋喃基、吡咯烷基、苯基和杂芳基；其中所述(C1-6)烷基、(C1-6)炔基、苯基和杂芳基各自独立地任选取代有一至三个相同或不同的选自基团U的成员；杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；
m选自H；(C1-C4)烷基，其任选取代有一至三个选自以下的取代基：F、OH、OR、NR1R2、COOR、CONR1R2；(C3-C6)环烷基，其任选取代有一至三个选自以下的取代基：F、OH、OR、NR3R4、COOR、CONR3R4；OR；卤素(仅连接至碳)；和基团X；
n、o、p、q、r、s、t和u选自H、F、(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基，且其中所述烷基或环烷基任选取代有一至三个选自以下的取代基：F、OH、OR、NR1R2、COOR和CONR1R2；
且其中n、o、p、q、r、s、t和u可经碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
u和v选自H；OH；NR1aR2a；(C1-C4)烷基，其任选取代有一至三个选自以下的取代基：F、OH、OR、NR1R2、COOR、CONR1R2；(C3-C6)环烷基，其任选取代有一至三个选自以下的取代基：F、OH、OR、NR3R4、COOR、CONR3R4；OR；卤素(仅连接至碳)；和基团X；
X1选自NH或NCH3、O和S；
Ar选自苯基和杂芳基；其中所述苯基和杂芳基独立地任选取代有一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自基团Y的取代基；所述杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基和三唑基；
基团U选自(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基氰基、三甲基甲硅烷基、苯基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、苄基、-NR42C(O)-(C1-6)烷基、-NR42R43、-C(O)NR42R243、吗啉代、硝基、-S(C1-6)烷基、-SPh、NR42S(O)2-烷基、哌嗪基、N-Me哌嗪基、(CH2)nCOOR54和–CONR42R43；其中所述(C1-6)烷基、杂芳基或苯基任选取代有一至三个相同或不同的卤素或一至三个甲基；所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；杂脂环基选自氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂基和吗啉基；
基团X选自苯基和杂芳基；其中所述苯基和杂芳基独立地任选取代有一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自基团D的取代基；所述杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基和三唑基；
基团Y选自OH、OR、NR1R2、CN、COOR、CONR1R2、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基，且其中所述烷基或环烷基任选取代有一至三个选自以下的取代基：F、OH、OR、NR1R2、COOR和CONR1R2；
R、R1、R2、R1a和R2a独立为H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基；其中所述烷基或环烷基任选取代有一至三个选自以下的取代基：F、OH、OR、NR3R4、COOR、CONR3R4；
且其中R1和R2可经碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；且
R3和R4独立为H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基。
式I的更优选化合物包括选自以下基团的那些：
包括其药用盐。
其中甚至更优选的为
包括其药用盐。
根据上文所述所有的各种实施方案的本发明化合物可以经口服、胃肠外(包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术)、通过吸入喷雾、或经直肠，以及通过其它方式施用，施用形式为含有本领域技术人员可得的无毒药用的载体、赋形剂和稀释剂的剂量单位制剂。还可以包括一种或多种辅料。
因此，根据本发明公开，还提供了治疗方法，以及用于治疗病毒感染例如HIV感染和AIDS的药物组合物。该治疗包括向有此治疗需要的患者施用药物组合物，该药物组合物含有抗病毒有效量的一种或多种式I化合物，以及一种或多种药用载体、赋形剂和/或稀释剂。本文使用的术语“抗病毒有效量”意指该组合物和方法的各活性成分的总量，其足以显示有意义的患者益处，即特征为抑制HIV感染的急性症状的抑制、改善或治愈。当被应用于个别活性成分单独给予时，该术语是指单独成分。当被应用于组合时，该术语是指会导致治疗效果的活性成分的合并量，无论是合并、连续还是同时给药。术语“治疗”用于本文及权利要求书中是指预防、改善或治愈与HIV感染有关的疾病。
本发明药物组合物可以呈口服可施用的混悬剂或片剂的形式；以及鼻喷雾剂、无菌可注射制剂的形式，例如，作为无菌可注射的水性或油性混悬液或栓剂。药用载体、赋形剂和/或稀释剂可用于该药物组合物中，并且是药物制剂领域使用的那些。
当以混悬液口服施用时，这些组合物是根据药物制剂领域通常已知的技术制备的，并且可含有用于赋予体积的微晶纤维素，作为助悬剂的海藻酸或海藻酸钠，作为粘度增加剂的甲基纤维素，以及本领域已知的增甜剂/矫味剂。作为速释片剂，这些组合物可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
可注射溶液或混悬剂可根据已知技术配制，使用适宜的无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂诸如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格溶液或等渗氯化钠溶液，或者适宜的分散剂或润湿剂或助悬剂诸如无菌、温和、不挥发性油，包括合成的甘油单酯或二酯，以及脂肪酸包括油酸。
本发明化合物可以在分开的剂量中口服施用于人，剂量范围为1至100mg/kg体重，通常经历延长的时期，诸如数天、数周、数月或数年。在分开的剂量中口服的一种优选剂量范围是1至10mg/kg体重。在分开的剂量中口服的另一种优选剂量范围是1至20mg/kg体重。然而，可以理解，对于任何特定患者的特定剂量水平和给药频率是可以改变的，并且取决于包括以下的各种因素：所用特定化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用长度，年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用模式和时间，排泄速率、药物组合、特定病情的严重度，以及该宿主经受的治疗。
本发明也考虑本文所述式I化合物与一种或多种可用于治疗AIDS药物的组合使用。例如，本发明化合物可以，无论是在暴露前和/或暴露后的期间，有效地与例如以下非限制性的表中的有效量的AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗组合施用：
抗病毒剂
免疫调节剂
抗感染剂
此外，本申请化合物可与其它HIV进入抑制剂组合使用。所述HIV进入抑制剂的实例讨论于Drugs of the Future,24(12):1355-1362(1999)；Cell,9:243-246(Oct.29,1999)；和Drug Discovery Today,5(5):183-194(May 2000)和Meanwell,N.A.et al.,“Inhibitors of the entry of HIV into host cells”,Curr.Op.Drug Disc.Dev,6(4):451-461(2003)。具体而言，该化合物可与目标涉及无论是CCR5还是CXCR4共受体的其它吸附抑制剂、融合抑制剂及化学因子受体拮抗剂组合使用。
应理解的是，本申请化合物与AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂、HIV进入抑制剂或疫苗组合的范围，并不限于上文表中的清单，而是原则上包括与可用于治疗AIDS的任何药物组合物的任何组合。
优选组合为用本发明化合物以及HIV蛋白酶的抑制剂和/或HIV逆转录酶的非核苷抑制剂同时或交替治疗。在该组合中的任选的第四组分为HIV逆转录酶的核苷抑制剂，诸如AZT、3TC、ddC或ddI。优选的HIV蛋白酶抑制剂为(活性成分为阿扎那韦)。典型地，300至600mg的剂量一天给予一次。其可与低剂量的利托那韦(50至500mg)共同给药。另一种优选的HIV蛋白酶抑制剂为另一种可使用的HIV蛋白酶抑制剂为茚地那韦，其为乙醇N-(2(R)-羟基-1-(S)-茚满基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N′-(叔丁基甲酰胺)-哌嗪基))-戊酰胺化物的硫酸盐，并根据美国专利5,413,999合成。茚地那韦一般以800mg剂量一天给予三次。其它优选蛋白酶抑制剂为那非那韦和利托那韦。另一种优选的HIV蛋白酶抑制剂为沙奎那韦，其以600或1200mg的剂量每日给予三次。优选的非核苷类HIV逆转录酶抑制剂包括依法韦仑。这些组合对于限制HIV感染的扩散与程度，可具有令人意外的效果。优选组合包括下列：1)茚地那韦与依法韦仑，及任选的AZT和/或3TC和/或ddI和/或ddC；(2)茚地那韦及AZT和/或ddI和/或ddC和/或3TC中的任一种，特别地，茚地那韦和AZT和3TC；(3)司他夫定和3TC和/或齐多夫定；(4)齐多夫定和拉米夫定和141W94和1592U89；(5)齐多夫定和拉米夫定(ddC、ddI和AZT的制备也描述于EP 0 484 071中)。
在所述组合中，本发明的化合物及其它活性剂可各自或联合给予。此外，一种药物的给药可在其它一种或多种药物给药之前、同时或之后给药。
合成方法
本发明包括式I化合物，其药物制剂，及其在罹患或易感染HIV的患者中的用途。式I化合物包括其药用盐。该化合物可通过本领域中可用的方法以及在缩写后描述的方法(且包括本领域范围内的变化形式)来制备。某些试剂和中间体在本领域中已知。其它试剂和中间体可通过本领域已知的方法使用常用材料制备。用于描述化合物合成的变量(例如标号“R”的取代基)仅意在实例说明如何制备化合物而并非意在与权利要求书或说明书其它部分中使用的变量相混淆。下列方法用于实例说明的目的且不意在限制本发明的范围。
缩写
在整个本发明的说明书与实施例中可使用一种或多种下列缩写，其大部分为本领域技术人员公知的缩写：
h＝小时
rt＝室温
mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔
g＝克
mg＝毫克
mL＝毫升
TFA＝三氟乙酸
DCE＝1,2-二氯乙烷
CH2Cl2＝二氯甲烷
TPAP＝过钌酸四丙基铵
THF＝四氢呋喃
DEPBT＝3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
P-EDC＝聚合物支撑的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
许尼希碱＝N,N-二异丙基乙基胺
MCPBA＝间氯过氧苯甲酸
氮杂吲哚＝1H-吡咯并-吡啶
4-氮杂吲哚＝1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
5-氮杂吲哚＝1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
6-氮杂吲哚＝1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
7-氮杂吲哚＝1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
PMB＝4-甲氧基苄基
DDQ＝2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
OTf＝三氟甲磺酰氧基
NMM＝4-甲基吗啉
PIP-COPh＝1-苯甲酰基哌嗪
NaHMDS＝六甲基二甲硅烷基氨基钠
EDAC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
TMS＝三甲基甲硅烷基
DCM＝二氯甲烷
DCE＝二氯乙烷
MeOH＝甲醇
THF＝四氢呋喃
EtOAc＝乙酸乙酯
LDA＝二异丙基氨基锂
TMP-Li＝2,2,6,6-四甲基哌啶基锂
DME＝二甲氧基乙烷
DIBALH＝二异丁基氢化铝
HOBT＝1-羟基苯并三唑
CBZ＝苄基氧基羰基
PCC＝氯铬酸吡啶鎓
TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
DEBPT＝3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮
BOP＝苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐
式I化合物的制备
模板A-CO-CO-Cl和A-CO-CO-OH的制备已经详细地描述于WO-00076521、WO-0162255、WO-0204440、WO-02062423、WO-02085301、WO-03068221和US-2004/0063744。
标准条件诸如使胺与酰基卤1(方案1a)和羧酸3(方案1b)反应可用于制备预期的酰胺产物。所使用的这些方法和方针的某些一般参考文献包括在"Comprehensive Organic Transformation"by Richard C.Larock,Wiley-VCH,New York,1989,972(羧酸至酰胺),979(酰卤至酰胺)。
方案1a
方案1a描述了由胺2和酰基氯1形成酰胺的一般方法。在室温将选自氢化钠、碳酸钾、三乙胺、DBU、吡啶、DMAP或二异丙基乙基胺的适当的碱(由催化量至过量)加入至胺2和酰基氯1在选自二氯甲烷、氯仿、苯、THF、乙醚、二噁烷、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或吡啶的适当溶剂中的溶液中。然后反应在室温或高达150℃的升高的温度进行一段时间(30分钟至48小时)，得到式I的结构。涉及所述反应的某些所选文献包括a)Indian J.Chem.,Sect B1990,29,1077；2)Chem.Sci.1998,53,1216；3)Chem.Pharm.Bull.1992,40,1481；4)Chem.Heterocycl.Compd.2002,38,539。
方案1b
可选择地，如在方案1b中所示，可使用标准酰胺键或肽键形成偶联试剂使胺2与酸3偶联。本领域有机化学家知晓用于酰胺键偶联的许多试剂并且几乎所有这些试剂可用于实现偶联的酰胺产物。EDAC和三乙胺在四氢呋喃或BOPCl中以及二异丙基乙胺在氯仿中的组合已被最频繁地使用，而DEPBT或其它偶联试剂诸如PyBop也可使用。其它有用的偶联条件采用HATU((a)J.Chem.Soc.Chem Comm.1994,201；(b)J.Am.Chem.Soc.1994,116,11580)。此外，DEPBT(3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮)和N,N-二异丙基乙胺，通常称为许尼希碱，代表了形成酰胺键且提供式I化合物的另外的有效方法。DEPBT可购自Aldrich或根据在Organic Lett.,1999,1,91中所述的操作制备。通常，可使用惰性溶剂诸如DMF或THF，而也可使用其它非质子溶剂。
实施例
以下实施例说明了如上文一般性描述的式I化合物的典型合成法。这些实施例仅是说明性的，并且不是以任何方式限制本发明。对于本领域普通技术人员而言这些试剂和起始物质是容易得到的。
化学实验
所选实施例的典型操作和表征:
除非另有说明，溶剂和试剂是在从商业来源所获得时的状态直接使用的，在氮气气氛下进行反应。在硅胶60(0.040-0.063粒度；EM Science提供)上进行快速色谱。1H NMR光谱在Bruker DRX-500f上以500MHz记录(或者Bruker DPX-300B或Varian Gemini 300上以300MHz记录，根据所描述的)。化学位移以ppm记录，δ标尺相对于δTMS＝0而言。以下内参比用于以下溶剂中的残余质子：CDCl3(δH 7.26)、CD3OD(δH 3.30)和DMSO-d6(δH 2.50)。标准首字母缩略词用于描述多重性模式：s(单峰),d(双重峰),t(三重峰),q(四重峰),m(多重峰),b(宽峰),app(表观)。偶合常数(J)以赫兹给出。所有液相色谱(LC)数据是在Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器及质谱记录的，并且质谱(MS)数据测定使用电喷雾模式的LC的Micromass平台。
HPLC方法(即化合物分离)
经制备性HPLC纯化的化合物稀释于甲醇(1.2mL)并使用Shimadzu LC-8A或LC-10A自动化制备性HPLC系统纯化。
所选实施例的典型操作和表征:
中间体ACOCOOH或ACOCOCl:
中间体ACOCOOH或ACOCOCl的制备描述于先前公开的申请(W.Blair,et al.WO-200076521,O.Wallace,et al WO-200204440,T.Wang,et al.WO-200162255和T.Wang,et al.WO-2002062423)。ACOCOOH的某些实例如下列出。
制备式I的一般操作:
A)
将2-酮基酸(1当量)、胺(1-5当量)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)或O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟硼酸盐(TBTU)(1-5当量)或(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(HATU)(1–5当量)和许尼希碱或N-甲基吗啉(1-100当量)混合于THF或DMF中。将混合物在室温或115℃搅拌17小时。将THF或DMF经减压蒸发除去并将残留物在乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经无水MgSO4干燥。真空浓缩得到粗产物，将其经滴定或重结晶或硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
B)
将2-酮基酰基氯(1当量)、胺(1-5当量)和许尼希碱或Et3N(1-100当量)在THF或DMF中混合。将混合物在室温或115℃搅拌17小时。将THF或DMF经减压蒸发除去并将残留物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经无水MgSO4干燥。真空浓缩得到粗产物，将其经滴定或重结晶或硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
化合物2001的合成:
步骤1:
在氮气气氛下在0℃将溴化氰(22g)缓慢加入至苯胺(10g)在无水乙醚(150mL)中的经搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌约3小时。将反应混合物经硅藻土填料滤过并用乙醚(3x 20mL)洗涤。将滤液减压浓缩得到粗的N-苯基氨基氰(8g)，其为棕色液体，其无需纯化即可用于下一步反应。1H NMR(DMSO-d6):δ6.97-7.03(m,3H),7.30-7.36(m,2H),10.13(bs,1H)。MS:117.2(M-1)+。
步骤2:
在氮气气氛下在0℃向N-苯基氨基氰(8g)在无水乙醚(50mL)中的经搅拌溶液中缓慢加入HCl在无水乙醚中的溶液(20mL)。将反应混合物在室温搅拌约30分钟。将析出的盐经布氏漏斗滤过并在氮气气氛下用乙醚(3x 20mL)洗涤。将N-苯基氨基氰的盐酸盐吸收于无水乙醇(100mL)中，在氮气气氛下缓慢加入钯/碳(2g)。使用气囊将反应混合物在氢气气氛下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物经硅藻土填料滤过并用甲醇(3x 20mL)洗涤。将滤液减压浓缩得到预期的N-苯基甲脒(7g)，其为无色液体。MS:119.1(M-1)+。
步骤3:
在氮气下在0℃向N-苄基氮杂酮(5g)在无水乙醚(50mL)中的经搅拌溶液中缓慢加入HCl在无水乙醚中的溶液(20mL)。将反应混合物在室温搅拌约30分钟。将析出的盐经布氏漏斗滤过并在氮气气氛下用乙醚(3x 20mL)洗涤。将N-苄基氮杂酮的盐酸盐吸收于乙酸(15mL)和HBr在乙酸(15mL)中的混合物中，然后在氮气气氛下缓慢加入溴(4g)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩除去挥发物并将残留物用乙醚(10mL)稀释。析出固体，倾析溶剂并重复进行操作三至四次。将固体减压干燥得到1-苄基-5-溴-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂-4-醇的HBr盐(9g)，其无需任何纯化即可进一步使用。1H NMR(DMSO-d6):δ2.6-2.95(m,3H),3.05-3.17(m,1H),3.25-3.41(m,1H),3.45-3.60(m,2H),4.43-4.48(m,2H),5.12-5.19(m,1H),7.34-7.55(m,5H),9.96-10.09(bs,1H)。MS:284.2(M+1)+。
步骤4:
在氮气气氛下将金属钠(1.6g)缓慢加入至无水乙醇(100mL)中。将反应混合物在室温搅拌直到所有金属钠溶解，之后加入N-苯基甲脒(4g)，随后在氮气气氛下加入1-苄基-5-溴-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂-4-醇(10g)。将反应混合物在80℃在氮气气氛下搅拌16小时，之后冷却至室温。将反应混合物减压浓缩除去乙醇并将残留物用冰冷的水(50mL)稀释。将产物用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取并将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并使用旋转蒸发仪浓缩。将所得的粗产物经柱色谱(使用MeOH/CHCl3(0.3:9.7)作为洗脱剂)纯化得到6-苄基-1-苯基-1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂(700mg)，其为棕色液体。1H NMR(DMSO-d6):δ2.59-2.62(m,2H),2.75-2.83(m,6H),3.76(s,2H),7.24-7.30(m,1H),7.32-7.38(m,2H),7.44-7.50(m,4H),7.50-7.52(m,1H),7.52-7.54(m,2H),7.59(s,1H)。MS:304.2(M+1)+。
步骤5:
在氮气气氛下向6-苄基-1-苯基-1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂(0.65g)在无水甲醇(20mL)中的经搅拌溶液中缓慢加入氢氧化钯(0.3g)。将反应混合物在3kg压力在氢气气氛下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物经硅藻土填料滤过并用甲醇(3x 20mL)洗涤。将滤液减压浓缩得到预期的1-苯基-1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂(160mg)，其为棕色固体。1H NMR(DMSO-d6):δ2.57-2.61(m,2H),2.79-2.85(m,2H),3.56-3.61(m,2H),3.79-3.85(m,2H),7.35-7.38(m,2H),7.44-7.51(m,3H),7.65(s,1H)。MS:213.2(M+1)+。
步骤6:
向2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(200mg)在无水DMF(5mL)中的经搅拌溶液中加入1-苯基-1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂(150mg)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液、2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓氯化物(54mg)和iPr2NEt(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌16小时，之后将溶剂减压除去。将所得的油状物用二氯甲烷(50mL)稀释，用10％NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并使用旋转蒸发仪浓缩。将所得的粗品经柱色谱(使用MeOH/CHCl3(1.0:9.0)作为洗脱剂)纯化得到化合物2001(30mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.50(s,3H),2.70-2.73(t,1H),2.76-2.78(t,1H),2.88-2.95(m,2H),3.63-3.65(t,2H),3.82-3.84(m,2H),3.94(s,3H),7.35–7.59(m,5H),7.68(s,1H),7.86-7.87(d,1H),8.19-8.22(d,1H),9.23(s,1H),12.37(bs,1H)。MS:497.2(M+1)+。
实施例的生物学数据
·“μM”表示微摩尔；
·“mL”表示毫升；
·“μl”表示微升；
·“mg”表示毫克；
用于获得表1所报道的结果的物质和试验操作描述于下文。
细胞:
·病毒制备-使人胚肾细胞系293T(HEK 293T)繁殖于Dulbecco’s改良Eagle培养基(Invitrogen,Carlsbad,CA)中，该培养基中含有10％胎牛血清(FBS,Sigma,St.Louis,MO)。人T细胞白血病细胞MT2(AIDS Research and Reference Reagent Program,Cat.237)繁殖于RPMI 1640(Invitrogen,Carlsbad,CA)中，其含有10％胎牛血清(FBS,Hyclone,Logan,UT)。
·病毒感染-通过用表达HIV-1LAI包膜的质粒以及含有HIV-1LAI前病毒cDNA的质粒(其中包膜基因被荧火虫萤光素酶报道基因替换)来共转染HEK 293T细胞，以制备单圆感染报道子病毒(Chen et al.,Ref.41)。使用制造商(Invitrogen,Carlsbad,CA)描述的LipofectAMINE PLUS试剂进行转染。
试验操作
1.使MT2细胞接种于黑色384孔板中，细胞密度为5X 103个细胞/孔，在含有10％FBS的25μl RPMI 1640中。
2.将化合物(稀释于二甲基亚砜和生长培养基中)以12.5μl/孔加入至细胞中，使最终测定浓度为≤50nM。
3.将12.5μl的在Dulbecco’s改良Eagle培养基中的单圆感染报道子病毒加至接种的细胞和化合物中，约0.01的感染复数(MOI)，使最终体积为50μl/孔。
4.使病毒感染的细胞在37℃的CO2温育器中温育，感染之后72h收获。
5.如制造商描述的，使用萤光素酶报道基因测定试剂盒(Steady-Glo,Promega,Madison,WI)，通过测量感染细胞中荧光素酶表达来监测病毒感染。然后使用EnVision Multilabel板读取器(PerkinElmer,Waltham,MA)，通过测量荧光来定量荧光素酶活性。
6.通过以下方式计算每种化合物的抑制百分数：对在每种化合物存在时感染的细胞中荧光素酶表达的水平定量为不存在化合物时感染的细胞观察到的百分数，再用100减去此测定的值。
7.EC50提供了比较本发明化合物抗病毒效能的方法。用Microsoft Excel Xlfit曲线拟合软件计算50％抑制的有效浓度(EC50)。对于每一种化合物，通过使用四参数逻辑模型(模型205)，以10种不同浓度计算的抑制百分数生成曲线。化合物的EC50数据显示于表2中。表1是表2中的数据的索引。
表1.EC50的索引生物学数据
EC50>0.5μM的化合物 EC50<0.5μM的化合物 组B 组A
表2
前文描述仅仅是说明性的，并且不应理解为以任何方式限制本发明的范围或基本原则。事实上，除了本文显示和描述的那些以外，对于本领域技术人员而言，根据实施例和前文描述，本发明的各种修改都是显而易见的。这些修改也将落入所附权利要求书的范围内。