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1、(10)授权公告号 CN 102093349 B (45)授权公告日 2012.03.07 CN 102093349 B *CN102093349B* (21)申请号 201110008996.7 (22)申请日 2011.01.17 C07D 471/04(2006.01) (73)专利权人 南京新港医药有限公司 地址 210046 江苏省南京市经济技术开发区 恒竞路 28 号 专利权人 南京优科生物医药研究有限公司 南京优科生物医药有限公司 (72)发明人 叶海 晁阳 梁静 陈爱萍 刘雪 曹卫 陈雷 CN 1368891 A,2002.09.11, 全文 . CN 101817820 A,。
2、2010.09.01,说明书第3页 和实例 3、 6-11. (54) 发明名称 一种工业化生产盐酸莫西沙星的方法 (57) 摘要 本发明涉及一种合成盐酸莫西沙星的方法， 其特征在于 ： 利用盐酸莫西沙星在不同浓度的氯 化钠溶液中的溶解度差异， 使盐酸莫西沙星从溶 液中沉淀， 达到分离的目的。具体操作方法为 ： 在含有盐酸莫西沙星的水溶液中加入氯化钠， 搅 拌析晶后过滤， 干燥， 以水重结晶， 过滤， 干燥即 得。该方法操作简便， 产品纯度高， 单个杂质小于 0.1， 总杂质小于 0.2， 适合工业化生产。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 杨轶 (19)中华人民共和国国家知识。
3、产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 3 页 CN 102093349 B1/1 页 2 1. 一种工业化生产盐酸莫西沙星的方法， 具体操作方法为 ： 在含有盐酸莫西沙星的水 溶液中加入氯化钠， 搅拌析晶后过滤， 干燥， 以水重结晶， 过滤， 干燥即得。 2. 根据权利要求 1 所述的工业化生产盐酸莫西沙星的方法， 其特征在于， 在含有盐酸 莫西沙星的水溶液中， 加入的氯化钠的量为 0.8 36 W/V。 3. 根据权利要求 1 所述的工业化生产盐酸莫西沙星的方法， 其特征在于， 加入氯化钠 后， 含有盐酸莫西沙星的水溶液析晶的温度为 0 60。 4. 根据权利要求 1 所述的。
4、工业化生产盐酸莫西沙星的方法， 其特征在于， 干燥方法为 60 120鼓风或真空干燥。 5. 根据权利要求 1 所述的工业化生产盐酸莫西沙星的方法， 其特征在于， 重结晶时水 的比例为 1 8 1 20W/V。 权 利 要 求 书 CN 102093349 B1/3 页 3 一种工业化生产盐酸莫西沙星的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种工业化的生产盐酸莫西沙星的方法。 盐酸莫西沙星为氟喹诺酮类 抗生素， 可用于治疗敏感菌引起的感染。 0002 0003 式 I 技术背景 0004 盐酸莫西沙星 (Moxifloxacin hydrochloride) 为拜耳公司研制的超广谱喹诺 酮类抗生。
5、素， 化学名为 ： 1- 环丙基 -6- 氟 -1， 4- 二氢 -8- 甲氧基 -7-(4S， 7S)- 八 氢 -6H- 吡咯并 3， 4-b 吡啶 -6- 基 -4- 氧代 -3- 喹啉羧酸盐酸盐。其化学结构式如式 1 所示。 0005 盐酸莫西沙星于 1999 年 9 月首次在德国上市， 12 月获 FDA 批准在美国上市。在保 持早期氟喹诺酮抗革兰阴性菌优秀活性的基础上， 明显增强了抗革兰阳性菌以及非典型病 原体(如支原体、 衣原体， 军团菌属和厌氧菌等)的活性， 临床主要用于治疗急性窦腺炎、 慢 性支气管炎的急性发作、 社区获得性肺炎， 以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。 0。
6、006 本品具有广谱的抗菌活性， 尤其是对革兰氏阳性、 支原体、 衣原体、 军团菌等活性 远优于环丙沙星， 并且对厌氧菌有效。人体半衰期长， 每日给药 1 次 400mg 即可达到满意的 临床效果。临床主要用于治疗急性窦腺炎、 慢性支气管炎的急性发作、 社区获得性肺炎， 以 及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。 本品的特点是几乎没有光敏反应， 被认为是 “治 疗呼吸道感染接近理想的药物” 。 0007 盐酸莫西沙星合成最早见于 EP550903， 公开了莫西沙星的结构和一种实验室的合 成方法， 采用了母核 1- 环丙基 -6， 7- 二氟 -8- 甲氧基 -1， 4- 二氢 -4- 氧代喹啉。
7、 -3- 羧酸乙 酯与侧链(s， s)-2， 8-二氮杂双环4.3.0壬烷缩合的方法， 通过该方法可以制备获得目标 化合物， 但后处理方法为多步复杂的萃取操作与柱色谱层析纯化， 在工业化生产时很难实 现。 0008 专利CN02131962公开了一种以8-甲氧基喹诺酮羧酸衍生物与叔丁醇钾或叔丁醇 钠在水和醇溶液中反应制得盐酸莫西沙星的方法。 其后处理方法为在反应液中滴加入稀盐 酸， 并加入晶种， 搅拌析晶。所得晶体过滤， 水溶液重结晶可获得盐酸莫西沙星产品。该方 说 明 书 CN 102093349 B2/3 页 4 法相对较简单， 但在反应液中产品损失较大， 降低了收率， 并且需要加入晶种析。
8、晶。 0009 专利 CN101817820 公开了以 Boc 保护的侧链化合物 (s， s)-2， 8- 二氮杂双环 4.3.0 壬烷制备盐酸莫西沙星的方法， 其方法为将所得莫西沙星粗品加入稀盐酸中搅拌 析晶， 过滤， 大量冰水洗涤获得盐酸莫西沙星粗品。同样该方法存在产品损失大的缺点。 0010 专利 CN1368891 中公开了盐酸莫西沙星氯化钠制剂的处方， 并在说明书中提供了 5下盐酸莫西沙星在 0 0.9浓度的氯化钠溶液中的溶解度， 盐酸莫西沙星的溶解度随 氯化钠浓度从 0 至 0.9降低， 。但该专利并未涉及其他温度及 0.9以上浓度氯化钠水溶 液对盐酸莫西沙星溶解度的影响， 未发现。
9、利用高浓度的盐析可在工业上制备获得高纯度的 盐酸莫西沙星。 0011 在研究过程中， 我们惊奇的发现， 盐酸莫西沙星在水中的溶解度随着温度的降低 及氯化钠浓度的增加迅速下降， 在 1以上氯化钠溶液中完全可以达到以可接受的收率， 从 水溶液中沉淀分离出高纯度的盐酸莫西沙星的目的。 该方法从未见应用于盐酸莫西沙星的 合成中。 0012 利用这一特性， 我们发明了一种工业化的生产盐酸莫西沙星的方法， 经该方法生 产出的盐酸莫西沙星收率高， 质量好， 可确保所得产品单个杂质小于 0.1， 总杂质小于 0.2。 发明内容 0013 本发明的目的是提供一种操作简单， 条件温和， 收率较高并且易于工业化的盐。
10、酸 莫西沙星的生产方法。 经大量试验证明， 本方法具有极强的工业化可行性， 可稳定控制产品 质量， 获得高纯度的盐酸莫西沙星单杂不超过 0.1， 总杂不超过 0.2。 0014 具体而言， 本发明所述的生产方法为 ： 将经合成的含有盐酸莫西沙星的水溶液搅 拌下加入氯化钠固体或氯化钠水溶液， 保温搅拌析晶， 过滤， 水重结晶， 0 40析晶， 过 滤， 鼓风或真空干燥即得产品。 0015 本发明所述的盐酸莫西沙星生产方法， 氯化钠固体或氯化钠水溶液的加入量为 ： 加入后氯化钠占溶液总体积的质量百分比为 1 36 (W/V)， 优选为 5 10 (W/V) ； 0016 本发明所述的盐酸莫西沙星生。
11、产方法， 加入氯化钠后析晶温度为 0 40， 优选 为 5 20， 最优选为 15 ； 0017 本发明所述的盐酸莫西沙星生产方法， 加入氯化钠后析晶时间为 0.5 36h， 优选 为 12 24h ； 0018 本发明所述的盐酸莫西沙星生产方法， 重结晶时加热温度为 50 100， 优选为 80 90 ； 0019 本发明所述的盐酸莫西沙星生产方法， 重结晶时水的加入量为720倍(W/W)， 优 选为 8 10 倍 ； 0020 本发明所述的盐酸莫西沙星生产方法， 盐酸莫西沙星精制品干燥时温度为 60 110， 优选为 80。 具体实施方式 0021 实施例仅对发明内容做进一步说明， 并不限。
12、于实施例内容。 说 明 书 CN 102093349 B3/3 页 5 0022 实施例 1 0023 向含有约43kg盐酸莫西沙星的水溶液1100L中加入氯化钠55kg， 15搅拌24h析 晶， 离心， 60真空干燥 12h， 得淡黄色盐酸莫西沙星粗品 29.3kg， 收率 ： 68.1。 0024 将盐酸莫西沙星粗品 29.3kg 投入 650L 水中， 加热至回流， 全部溶解后离心， 母液 于5静置析晶12h， 离心， 80鼓风干燥5h， 即得盐酸莫西沙星成品21.2kg， 收率 ： 71.7。 0025 成品检验 ： 含量大于 99.5， 有关物质单杂小于 0.1， 总杂质小于 0.2。
13、。 0026 实施例 2 0027 向含有约 10kg 盐酸莫西沙星的水溶液 250L 加入氯化钠 25kg， 室温搅拌 8h 析晶， 离心， 110鼓风干燥， 得淡黄色盐酸莫西沙星粗品 7.15kg， 收率 ： 71.5。 0028 将上步所得粗品投入 200L 水中， 加热至回流， 全部溶解后离心， 母液于 25静 置析晶 12h， 离心， 110鼓风干燥 5h， 即得盐酸莫西沙星成品淡黄色粉末 4.5kg， 收率 ： 63.8。 0029 成品检验 ： 含量大于 99.5， 有关物质单杂小于 0.1， 总杂质小于 0.2。 0030 实施例 3 0031 向含有 20kg 盐酸莫西沙星的。
14、水溶液 300L 加入氯化钠 2.4kg， 0搅拌析晶 12h， 离 心， 60鼓风干燥， 得淡黄色盐酸莫西沙星粗品 17.8kg， 收率 ： 89。 0032 将上步所得粗品投入 320L 水中， 加热至回流， 全部溶解后离心， 母液于 0静置析 晶 8h， 离心， 90鼓风干燥 5h， 即得盐酸莫西沙星成品淡黄色粉末 12.6kg， 收率 ： 71。 0033 成品检验 ： 含量大于 99.5， 有关物质单杂小于 0.1， 总杂质小于 0.2。 0034 实施例 4 0035 向含有 10kg 盐酸莫西沙星的水溶液 250L 加入氯化钠 12.5kg， 40搅拌析晶 12h， 离心， 80。
15、鼓风干燥， 得淡黄色盐酸莫西沙星粗品 3.81kg， 收率 ： 38.1。 0036 将上步所得粗品投入 75L 水中， 加热至回流， 全部溶解后离心， 母液于 5静置析 晶 8h， 离心， 110鼓风干燥 5h， 即得盐酸莫西沙星成品淡黄色粉末 2.72kg， 收率 ： 70.3。 0037 成品检验 ： 含量大于 99.5， 有关物质单杂小于 0.1， 总杂质小于 0.2。 0038 实施例 5 0039 向含有 1kg 盐酸莫西沙星的水溶液 30L 中加入氯化钠 10.8kg， 10搅拌析晶 6h， 离心， 60鼓风干燥， 得淡黄色盐酸莫西沙星粗品 0.9kg， 收率 ： 90。 004。
16、0 将上步所得粗品投入 20L 水中， 加热至回流， 全部溶解后离心， 母液于 5静置析 晶 8h， 离心， 80鼓风干燥 5h， 即得盐酸莫西沙星成品淡黄色粉末 0.63kg， 收率 ： 69.7。 0041 成品检验 ： 含量大于 99.5， 有关物质单杂小于 0.1， 总杂质小于 0.2。 0042 实施例 6 0043 向含有 2kg 盐酸莫西沙星的水溶液 20L 中加入氯化钠饱和溶液 (36 )20L， 15 搅拌析晶 36h， 离心， 60鼓风干燥， 得淡黄色盐酸莫西沙星粗品 1.45kg， 收率 ： 72.5。 0044 将上步所得粗品投入 15L 水中， 加热至回流， 全部溶解后离心， 母液于 5静置析 晶 8h， 离心， 80鼓风干燥 5h， 即得盐酸莫西沙星成品淡黄色粉末 1.01kg， 收率 ： 69.7。 0045 成品检验 ： 含量大于 99.5， 有关物质单杂小于 0.1， 总杂质小于 0.2。 说 明 书 。