技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种伊伐布雷定关键中间体 (S)-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷的合成方法。
背景技术
伊伐布雷定和其可药用酸加成盐，尤其是盐酸盐，具有非常重要的药理学和治疗学性质，尤其是具有减慢心律的性质，从而可使这些化合物用于治疗或预防各种临床上的心肌局部缺血情况，例如心绞痛，心肌梗塞和相关节律紊乱。
通常，式（V）的伊伐布雷定和其可药用酸加成盐可根据本发明获得的关键中间体式（I）化合物(S)-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷制备而来。
而现有合成方法中，伊伐布雷定关键中间体 (S)-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷通常采用式(IV)的4,5-二甲氧基-1-氨基甲基-苯并环丁烷为原料，手性拆分后，通过使用氯甲酸乙酯，以及氢化铝锂或者氢化双铝钠还原制备出甲胺，如下述方程式所示。
但现有技术的伊伐布雷定关键中间体合成方法由于使用氢化铝锂或者氢化双铝钠作为还原剂，反应条件剧烈，操作难控制，且后处理繁琐，环境不够友好。因此仍旧需要一种全新合成(S)-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种全新合成(S)-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷的方法，与现有技术相比，该方法操作简单，产品纯度高，副反应少，条件温和易控，后处理方便，环境友好，总收率更高。
为实现以上本发明的目的，本发明采用如下的技术方案：
一种伊伐布雷定关键中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1）手性拆分步骤，将式(IV)的4,5-二甲氧基-1-氨基甲基-苯并环丁烷经手性拆分得到式(III)的S构型化合物；
2）酰化步骤，所述式(III) S构型化合物的氨基经酰化得到相应的甲酰胺，式(II)的(S)-4,5-二甲氧基-1-甲酰胺基甲基-苯并环丁烷；
3）还原步骤，所述式(II)化合物经还原制得式(I)的伊伐布雷定关键中间体 (S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷盐酸盐。
在一个具体的实施方案中，所述步骤1）的手性拆分步骤为在适宜反应温度下，将式(IV)化合物加热溶解在醇类溶剂中，加入具有光学活性的二酸式化合物为拆分剂进行拆分，反应结束后冷却至合适温度，静置一定的时间析出晶体，抽滤，得到式（III）的盐，与碱液反应得到式(III)的S构型化合物。
其中，所述适宜反应温度为75-78℃，冷却析出晶体的合适温度为10-20℃，析晶时间优选为10-12小时。
其中，所述二酸式化合物为二酸式氨基酸；所述醇类溶剂为C1-C4的饱和醇的一种或者多种；所述碱液为无机碱溶液。
优选地，所述二酸式氨基酸选自N-乙酰基-L-谷氨酸或L-酒石酸，但不限于此；所述C1-C4的饱和醇选自甲醇、乙醇或异丙醇的一种或者多种，但不限于此，例如还可以为丙醇、正丁醇、异丁醇等；所述无机碱溶液选自氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾或碳酸钠水溶液的一种或者多种，但不限于此，例如还可以为氨水等。
进一步优选地，所述二酸式氨基酸选自N-乙酰基-L-谷氨酸；所述C1-C4的饱和醇选自乙醇；所述无机碱溶液选自氢氧化钾或氢氧化钠水溶液。
在一个具体的实施方案中，所述步骤2）酰化步骤为式(III)化合物胺与甲酸在ZnCl2催化下，在适宜的温度下反应一定的时间得到相应甲酰胺。
优选地，所述反应温度为60-70℃，反应时间为5-6小时。
在一个具体的实施方案中，所述步骤3）的还原步骤为所述式(II)化合物溶解于合适的有机溶剂中，在酸性条件下反应，经锌粉还原制得式(I)的伊伐布雷定关键中间体(S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷盐酸盐。
优选地，所述反应温度为20-30℃，有机溶剂为乙酸乙酯，酸为盐酸。
所述手性拆分、酰化、还原步骤均为本领域常见的反应步骤，本发明中未特殊说明的反应条件或处理步骤，均可参照现有技术，这是本领域技术人员所熟知的。
本发明提供的一种全新的制备(S)-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷盐酸盐的方法，其特征在于起始原料经过拆分得到(S)构型的化合物，氨基先制备成甲酰胺再经锌粉还原制备得胺甲基。如申请人进行的实验所证明的那样，所要求保护的方法通过一些简单的中间反应，以全新的方法合成(S)-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷盐酸盐。该方法与传统方法相比具有以下优点：操作简单，产品纯度高，副反应少，条件温和易控，后处理方便，环境友好，总收率更高，是一种全新合成(S)-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷的方法。
附图说明
图1为本发明合成的4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷HNMR谱图。
具体实施方式
下面结合更具体的实施方式对本发明做进一步展开说明，但需要指出的是，本发明的伊伐布雷定关键中间体的合成方法并不限于这种特定的工艺或试剂。对于本领域技术人员显然可以理解的是，以下的说明内容即使不做任何调整或修正，也可以直接适用于在此未指明的其他工艺参数。
一种伊伐布雷定关键中间体的合成方法，如下述方程式所述。
具体包括以下步骤：
(1) 式(Ⅲ)(S)-4,5-二甲氧基-1-氨基甲基-苯并环丁烷的制备：
在适宜温度下，将4,5-二甲氧基-1-氨基甲基-苯并环丁烷加热溶解在醇类溶剂中，加入二酸式氨基酸拆分，反应结束后冷却至合适的温度，静置一定的时间析出晶体，抽滤，得式（III）的盐，经调碱转化为胺，如式（III）所示。
优选实施方案中，反应溶剂醇优选为乙醇，反应温度优选为75-78℃，二酸式氨基酸优选为N-乙酰-L-谷氨酸，冷却析出晶体温度优选为10-20℃，析晶时间优选为10-12小时，调碱制备胺，优选的碱为无机碱，优选为氢氧化钾或者氢氧化钠。
(2) 式(II)(S)-4,5-二甲氧基-1-甲酰胺基甲基-苯并环丁烷的制备：
式(III)化合物胺与甲酸在ZnCl2催化下，在适宜的温度下反应一定的时间得到相应甲酰胺，如式（II）所示。
优选实施方案中，反应温度优选为60-70℃，反应时间优选为5-6小时。
(3) 式(I)(S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷盐酸盐的制备：
在一定温度下，以式(II)(S)-4,5-二甲氧基-1-甲酰胺基甲基-苯并环丁烷为原料，溶解于合适的有机溶剂中，在酸性条件下反应，经锌粉还原得到式(I)(S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷盐酸盐。
优选实施方案中，反应温度优选为20-30℃，有机溶剂优选为乙酸乙酯，酸优选为盐酸。
在上下文中，所有的温度均以℃表示。在实施例中，药物合成的中间或最终产物通常需要常规后处理，这是本领域技术人员所熟知的，例如根据产物选择适当的溶剂洗涤，选择适当的溶剂萃取分离、采用去离子水清洗等等。在本发明中“常规后处理”表示但不限于：如果需要，加入水，根据需要调节pH值至1-13（取决于产物的构成），混合物用乙酸乙酯、氯仿或者二氯甲烷萃取，分离各相，有机相用无水硫酸钠或者无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，产物通过硅胶色谱法和/或重结晶提纯，Rf值在硅胶上获得。
下面通过更具体的实施例对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
4,5-二甲氧基-1-氨基甲基-苯并环丁烷96.5g（0.5mol），加热溶解在乙醇500ml中，加入N-乙酰-L-谷氨酸94.5g（0.5mol），反应结束后冷却至20℃左右，静置12小时，析出晶体，抽滤，得式（III）的盐。
将上述盐溶于200ml纯净水，经40%氢氧化钠16g（0.4mol）调pH=10，加入二氯甲烷200mol*3萃取3次，合并有机层，加入无水硫酸钠50g干燥6-8小时，滤除干燥剂，真空旋干溶剂，得到黄色油状物，33.78g，收率70%。
实施例2
4,5-二甲氧基-1-氨基甲基-苯并环丁烷96.5g（0.5mol），加热溶解在甲醇500ml中，加入N-乙酰-L-谷氨酸94.5g（0.5mol），反应结束后冷却至20℃左右，静置12小时，析出晶体，抽滤，得(S)-4,5-二甲氧基-1-氨基甲基-苯并环丁烷的盐，如式（III）的盐。
将上述盐溶于200ml纯净水，经40%氢氧化钠16g（0.4mol）调pH=10，加入二氯甲烷200mol*3萃取3次，合并有机层，加入无水硫酸钠50g干燥6-8小时，滤除干燥剂，真空旋干溶剂，得到黄色油状物，即(S)-4,5-二甲氧基-1-氨基甲基-苯并环丁烷，30.45g，收率63.21%。
实施例3
式(III)化合物(S)-4,5-二甲氧基-1-氨基甲基-苯并环丁烷，33.78g，溶于甲酸100ml，加入ZnCl2，5g，反应温度65℃左右，搅拌反应5小时，反应结束后反应液降温至零度以下，滴加500ml水，加入二氯甲烷300ml*2萃取两次，饱和氯化钠溶液100ml洗涤一次，200ml*2水洗两次，无水硫酸钠干燥后旋干即得（S)-4,5-二甲氧基-1-甲酰胺基甲基-苯并环丁烷，如式(II),浅黄色油状物，33.65g，收率87%。
实施例4
氮气保护下，将干燥的(S)-4,5-二甲氧基-1-氨基甲基-苯并环丁烷，33.65g，溶于200ml干燥的无水四氢呋喃中。
加入ZnCl2，4.5g，反应温度70℃左右，搅拌反应6小时，反应结束后反应液降温至零度以下，滴加500ml水，加入二氯甲烷300ml*2萃取两次，饱和氯化钠溶液100ml洗涤一次，200ml*2水洗两次，无水硫酸钠干燥后旋干即得（S)-4,5-二甲氧基-1-甲酰胺基甲基-苯并环丁烷，如式(II),浅黄色油状物，29.6g，收率85%。
实施例5
式(II)化合物（S)-4,5-二甲氧基-1-甲酰胺基甲基-苯并环丁烷，30.45g，溶解200ml乙酸乙酯，加入锌粉18g，降温至10℃以下，滴入盐酸100ml，滴加结束后缓慢升温至25℃左右，反应约1小时结束。
反应结束后抽滤，滤液加入20%氢氧化钠35ml调节pH=10~11，搅拌30分钟后静置分层，水层加入200ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，饱和氯化钠溶液100ml洗涤一次，100ml水洗一次，干燥后抽滤，滤液通入干燥的氯化氢气体至饱和，搅拌析出固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤，鼓风干燥，得产品(S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷盐酸盐，25.1g，收率75%，产品经HNMR表征，谱图如图1所示。
实施例6
式(II)化合物（S)-4,5-二甲氧基-1-甲酰胺基甲基-苯并环丁烷，29.6g，溶解200ml乙酸乙酯，加入锌粉18g，降温至10℃以下，滴入醋酸50ml，滴加结束后缓慢升温至25℃左右，反应约2小时结束。
反应结束后抽滤，滤液加入20%氢氧化钠40ml调节pH=10~11，搅拌30分钟后静置分层，水层加入200ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，饱和氯化钠溶液100ml洗涤一次，100ml水洗一次，干燥后抽滤，滤液通入干燥的氯化氢气体至饱和，搅拌析出固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤，鼓风干燥，得产品(S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷盐酸盐，22.1g，收率68%，产品经HNMR表征，谱图如图1所示。
尽管上文对本发明的具体实施方式给予了详细描述和说明，但是应该指明的是，我们可以依据本发明的构想对上述实施方式进行各种等效改变和修改，其所产生的功能作用仍未超出说明书及附图所涵盖的精神时，均应在本发明的保护范围之内。