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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811279559.7 (22)申请日 2018.10.30 (71)申请人 浙江工业大学 地址 310014 浙江省杭州市下城区潮王路 18号浙江工业大学 (72)发明人 丁成荣殷许潘亚运张国富 吕井辉 (74)专利代理机构 杭州浙科专利事务所(普通 合伙) 33213 代理人 刘元慧 (51)Int.Cl. C07D 417/04(2006.01) A01P 7/02(2006.01) A01P 7/04(2006.01) A01P 3/00(2006.01) (54)。
2、发明名称 一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物及 其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种含双酰胺结构的哌啶噻 唑类衍生物， 并公开了其制备方法， 以及作为杀 菌剂和杀虫剂的应用。 本发明提供了一种新的含 双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物， 制备方法简 便， 可用于黄瓜灰霉病、 水稻纹枯病、 马铃薯晚疫 病的防治， 具有良好的杀菌活性， 也可用于粘虫、 蚕豆蚜、 棉红蜘蛛等虫害的防治， 为哌啶噻唑类 农药的研究开发提供了基础。 权利要求书2页 说明书8页 CN 109232552 A 2019.01.18 CN 109232552 A 1.一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物， 其特征在在于：。
3、 具有如式 所示的结构通 式： 其中， 式 中， R为苯基或取代苯基， 所述取代苯基的取代基有1个或1个以上， 取代基为 三氟甲基、 氟、 氯、 溴、 甲基、 甲氧基中的一种。 2.如权利要求1所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物， 其特征在于所述R基团 为下列之一： 苯基、 间三氟甲基苯基、 间氟苯基、 3,5-二氯苯基、 3,5-二甲基苯基、 2,6-二氟 苯基、 间溴苯基、 间甲氧基苯基、 2,4,5-三氟苯基、 2,3,5,6-四氟苯基。 3.权利要求1所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物的制备方法， 其特征在于 包括以下步骤： 步骤A： 将所示的化合物用二氯甲烷稀释后加入三口。
4、瓶中， 缓慢滴加磺酰氯并搅拌， 温度控制在030下反应， 气相跟踪检测， 反应液处理后得产物； 步骤B： 将所示的化合物溶解在DMF中， 加入硫氢化钠和氯化铵， 室温下搅拌， 液相检 测至反应完全后， 反应液处理后得产物； 步骤C： 将步骤A得到的化合物和步骤B得到的化合物溶于有机溶剂中， 加入无水乙酸 钠， 60120反应， 液相检测反应完全后， 过滤盐后将反应液旋干； 得黄色油状物， 再用乙 酸乙酯或二氯甲烷溶解， 用水洗涤三次后合并有机相旋干， 得产物； 步骤D： 将4N的HCl二氧六环或4N的HCl甲醇溶液加入到步骤C得到的化合物中， 常温 下搅拌， 反应完后产物； 步骤E： 将甘氨酸。
5、溶于1020%的NaOH溶液中， 缓慢加入RCOCl,温度控制住2080， 液 相跟踪检测， 反应液用盐酸调pH为12， 析出固体， 用有机溶剂重结晶得产物； 步骤F： 将步骤D得到的产物和化合物加入到二氯甲烷中搅拌均匀， 再加入EDCI， HOBT 和DIPEA进行缩合反应， TLC跟踪检测， 反应液经5%HCl溶液洗涤、 5%NaHCO3溶液洗涤后得粗 品， 柱层析纯化后得目标产物 ； 反应方程式为： 权利要求书 1/2 页 2 CN 109232552 A 2 。 4.如权利要求3所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物的制备方法， 其特征在 于反应方程式中， R为苯基或取代苯基， 所述。
6、取代苯基的取代基有1个或1个以上， 取代基为 三氟甲基、 氟、 氯、 溴、 甲基、 甲氧基中的一种。 5.如权利要求3所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物的制备方法， 其特征在 于步骤A中， 化合物： 磺酰氯的摩尔比为1.0:1.11.2， 温度030； 步骤B中， 化合物： 硫氢化钠： 氯化铵的摩尔比为1.0： 1.52.5： 1.52.5。 6.如权利要求3所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物的制备方法， 其特征在 于步骤C中所述的有机溶剂为乙醇、 甲醇、 丙酮、 DMF、 乙酸中的任意一种， 化合物:化合物 :乙酸钠的摩尔比为1.0:1.0:2.03.0； 步骤D中的脱氨基保护试。
7、剂为4N的HCl二氧六环 溶液或4N的HCl甲醇溶液中的一种。 7.如权利要求3所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物的制备方法， 其特征在 于步骤E中， RCOCl:甘氨酸摩尔比为1.0:1.0， 重结晶所用有机溶剂为无水乙醇、 四氢呋喃、 乙酸乙酯或四氢呋喃和甲苯的混合溶剂中的一种； 步骤F中， 化合物： 化合物： EDCI： HOBT： DIPEA的摩尔比为1.0:1.0:1.01.2: 1.01.2:2.03.0。 8.权利要求1所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物在杀虫剂及杀菌剂中的应 用。 9.如权利要求8所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物作为杀虫剂在杀粘虫、 棉红蜘蛛。
8、、 蚕豆蚜的应用。 10.如权利要求8所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物作为杀菌剂在水稻纹 枯病、 黄瓜灰霉病、 马铃薯晚疫病防治中的应用。 权利要求书 2/2 页 3 CN 109232552 A 3 一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物及其制备方法和应用 技术领域 0001 本发明涉及一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物及其制备方法和应用。 背景技术 0002 哌啶噻唑类化合物是一种新颖的具有良好杀菌活性的化合物， 杜邦于2012年推出 第一个含哌啶噻唑结构的农药品种氟噻唑吡乙酮(Oxathiapiprolin)， 其对黄瓜霜霉病、 番 茄晚疫病、 葡萄霜霉病等都有较好防治效果。 拜耳公。
9、司的专利WO 2010037479也报道了此类 化合物对霜霉病的优异防治效果。 此外， 酰胺类化合物具有良好的杀菌活性。 例如氟啶酰菌 胺(fluopicolide)是由拜耳公司开发的具有独特作用机理的新型吡啶酰胺类杀菌剂， 主要 用于防治卵菌纲病害如霜霉病、 疫病等； 呋吡菌胺(furametpyr)是由日本住友化学工业公 司开发， 具有优异的预防和治疗效果， 对稻纹枯病具有适度的长持效活性。 本发明在哌啶噻 唑结构上引入双酰胺结构， 为哌啶噻唑类农药的研究开发提供参考依据。 发明内容 0003 针对现有技术中存在的问题， 本发明设计的目的在于提供一种含双酰胺结构的哌 啶噻唑类衍生物及其制备。
10、方法和应用。 0004 本发明通过以下技术方案加以实现： 所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物， 其特征在在于： 具有如式 所示的结构 通式： 其中， 式 中， R为苯基或取代苯基， 所述取代苯基的取代基有1个或1个以上， 取代基为 三氟甲基、 氟、 氯、 溴、 甲基、 甲氧基中的一种。 0005 所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物， 其特征在于所述R基团为下列之 一： 苯基、 间三氟甲基苯基、 间氟苯基、 3,5-二氯苯基、 3,5-二甲基苯基、 2,6-二氟苯基、 间溴 苯基、 间甲氧基苯基、 2,4,5-三氟苯基、 2,3,5,6-四氟苯基。 0006 所述的一种含双酰胺结构的。
11、哌啶噻唑类衍生物的制备方法， 其特征在于包括以下 步骤： 步骤A： 将所示的化合物用二氯甲烷稀释后加入三口瓶中， 缓慢滴加磺酰氯并搅拌， 温度控制在030下反应， 气相跟踪检测， 反应液处理后得产物； 步骤B： 将所示的化合物溶解在DMF中， 加入硫氢化钠和氯化铵， 室温下搅拌， 液相检 测至反应完全后， 反应液处理后得产物； 说明书 1/8 页 4 CN 109232552 A 4 步骤C： 将步骤A得到的化合物和步骤B得到的化合物溶于有机溶剂中， 加入无水乙酸 钠， 60120反应， 液相检测反应完全后， 过滤盐后将反应液旋干； 得黄色油状物， 再用乙 酸乙酯或二氯甲烷溶解， 用水洗涤三次。
12、后合并有机相旋干， 得产物； 步骤D： 将4N的HCl二氧六环或4N的HCl甲醇溶液加入到步骤C得到的化合物中， 常温 下搅拌， 反应完后产物； 步骤E： 将甘氨酸溶于1020%的NaOH溶液中， 缓慢加入RCOCl,温度控制住2080， 液 相跟踪检测， 反应液用盐酸调pH为12， 析出固体， 用有机溶剂重结晶得产物； 步骤F： 将步骤D得到的产物和化合物加入到二氯甲烷中搅拌均匀， 再加入EDCI， HOBT 和DIPEA进行缩合反应， TLC跟踪检测， 反应液经5%HCl溶液洗涤、 5%NaHCO3溶液洗涤后得粗 品， 柱层析纯化后得目标产物 ； 反应方程式为： 。 0007 所述的一种含。
13、双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物的制备方法， 其特征在于反应方程 式中， R为苯基或取代苯基， 所述取代苯基的取代基有1个或1个以上， 取代基为三氟甲基、 氟、 氯、 溴、 甲基、 甲氧基中的一种。 0008 所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物的制备方法， 其特征在于步骤A中， 化合物： 磺酰氯的摩尔比为1.0:1.11.2， 温度030； 步骤B中， 化合物： 硫氢化钠： 氯化铵的摩尔比为1.0： 1.52.5： 1.52.5。 0009 所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物的制备方法， 其特征在于步骤C中 所述的有机溶剂为乙醇、 甲醇、 丙酮、 DMF、 乙酸中的任意一种， 优选乙酸。
14、。 化合物:化合物 :乙酸钠的摩尔比为1.0:1.0:2.03.0； 步骤D中的脱氨基保护试剂为4N的HCl二氧六环 溶液或4N的HCl甲醇溶液中的一种。 0010 所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物的制备方法， 其特征在于步骤E中， RCOCl:甘氨酸摩尔比为1.0:1.0。 重结晶所用有机溶剂为无水乙醇、 四氢呋喃、 乙酸乙酯或 四氢呋喃和甲苯的混合溶剂中的一种； 步骤F中， 化合物： 化合物： EDCI： HOBT： DIPEA的 说明书 2/8 页 5 CN 109232552 A 5 摩尔比为1.0:1.0:1.01.2: 1.01.2:2.03.0。 0011 所述的一种含双。
15、酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物在杀虫剂及杀菌剂中的应用。 0012 所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物作为杀虫剂在杀粘虫、 棉红蜘蛛、 蚕豆蚜的应用。 0013 所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物作为杀菌剂在水稻纹枯病、 黄瓜灰 霉病、 马铃薯晚疫病防治中的应用。 0014 本发明提供了一种新的含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物， 制备方法简便， 可用 于黄瓜灰霉病、 水稻纹枯病、 马铃薯晚疫病的防治， 具有良好的杀菌活性， 也可用于粘虫、 蚕 豆蚜、 棉红蜘蛛等虫害的防治， 为哌啶噻唑类农药的研究开发提供了基础。 参照 农药生物 活性评价SOP 。 粘虫采用喷雾法， 蚕豆蚜和棉红蜘蛛均采。
16、用浸渍法， 测试浓度为500mg/L； 对 黄瓜灰霉病菌， 马铃薯晚疫病菌， 水稻纹枯病菌的杀菌活性测试采用含药培养基法,测试浓 度为25mg/L。 具体实施方式 0015 以下结合具体实施例对本发明做进一步详细描述， 但本发明的保护范围不限于 此。 0016 实施例1： 化合物的合成 在250mL四口瓶中加入14.2g 70%NaHS （0.18mol） ， 10.0g NH4Cl （0.18mol） ， 8.6g 化合 物 （0.04mol） ， DMF 120mL， 常温下机械搅拌72h后， 在1L烧杯中加入冰水600mL,将反应液 缓慢加入到冰水中， 搅拌1h,有大量白色固体析出， 抽。
17、滤， 滤液用100mL乙酸乙酯萃取3次， 旋 干与滤饼合并后烘干得中间体， 收率95%。 0017 实施例2： 化合物的合成 在50mL三口瓶中加入化合物9.0g （30mmol）,用50mL二氯甲烷稀释， 缓慢滴加9.8g （36mmol） 磺酰氯,室温下磁力搅拌约5h,用NaOH水溶液中和， 分出有机相， 无水硫酸钠干燥 后旋干， 得黄色油状化合物。 0018 实施例3： 化合物的合成 在250mL三口瓶中加入10.0g中间体 （0.04mol） ， 7.3g中间体 （0.04mol） ， 6.6g无水 乙酸钠 （0.08mol） ， 乙酸100mL， 在80下搅拌反应过夜。 将反应液过滤。
18、除盐， 旋干， 用50mL乙 酸乙酯溶解后加入到100mL水中， 分液后取乙酸乙酯层， 水层再用50mL乙酸乙酯萃取两次， 合并萃取液后旋蒸， 得淡黄色固体， 收率74.6%。 0019 实施例4： 化合物的合成 在250mL三口瓶中加入10.0g(26.8mmol)中间体,再加入4NHCl/dioxane 50mL,室温 下搅拌4h,过滤后得白色固体， 烘干,得化合物。 0020 目标化合物 （编号001） 合成： 在50mL三口瓶中加入10mL 10%NaOH溶液， 加入0.75g甘氨酸溶解， 缓慢滴加1.45g苯甲 酰氯,室温下搅拌4h,用盐酸调pH为12， 析出白色固体， 四氢呋喃重结。
19、晶提纯进行下一步 缩合反应。 取化合物1.0mmol, 制备好的羧酸1.0mmol于20mL CH2Cl2中， 温度控制在0左 右， 依次加入1.1mmol EDCI, 2.0mmol DIPEA,1.1mmol HOBt后， 置于室温下搅拌反应过夜. 反应液依次经10mL 5% HCl溶液， 10mL 5% NaHCO3溶液， 10mL饱和食盐水洗涤两次后， 用无 说明书 3/8 页 6 CN 109232552 A 6 水Na2SO4干燥后旋干 ,经柱层析分离得产物。 白色固体， 产率57%;1H NMR (500 MHz , Chloroform-d) 7.86 (d, J = 7.8 。
20、Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.353.20 (m, 2H), 2.92 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s,。
21、 3H), 2.302.17 (m, 2H), 1.83 (pd, J = 13.3, 4.1 Hz, 2H)。 0021 目标化合物 （编号002） 合成： 在50mL三口瓶中加入10mL 10% NaOH溶液， 加入0.75g甘氨酸溶解， 缓慢滴加2.14g间三 氟甲基苯甲酰氯,室温下搅拌4h,用盐酸调pH为12， 析出白色固体， 乙酸乙酯重结晶提纯 进行下一步缩合反应。 取化合物1.0mmol, 制备好的羧酸1.0mmol于20mL CH2Cl2中， 温度 控制在0左右， 依次加入1.2mmol EDCI, 2.0mmol DIPEA,1.2mmol HOBt后， 置于室温下搅 拌反应过。
22、夜.反应液依次经10mL 5% HCl溶液， 10mL 5% NaHCO3溶液， 10mL饱和食盐水洗涤 两次后， 用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。 白色固体， 产率63% ; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) 8.14 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 7.74 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 7.8 Hz。
23、, 1H), 4.68 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.353.22 (m, 2H), 3.00 2.87 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 22.2, 13.5 Hz, 2H), 1.891.78 (m, 2H)。 0022 目标化合物 （编号003） 合成： 在50mL三口瓶中加入10mL 10% NaOH溶液， 加入0.75g甘氨酸溶解， 缓慢滴加1.58g间氟 苯甲酰氯,室温下搅拌4h,用盐酸调pH。
24、为12， 析出白色固体， 乙酸乙酯重结晶提纯进行下 一步缩合反应。 取化合物1.0mmol, 制备好的羧酸1.0mmol于20mL CH2Cl2中， 温度控制在0 左右， 依次加入1.2mmol EDCI, 2.0mmol DIPEA,1.2mmol HOBt后， 置于室温下搅拌反应 过夜.反应液依次经10mL 5% HCl溶液， 10mL 5% NaHCO3溶液， 10mL饱和食盐水洗涤两次后， 用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。 白色固体， 产率62%; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) 7.647.56 (m, 2H), 7.42 (td, J。
25、 = 8.0, 5.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 3.7 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.36 3.18 (m, 2H), 2.94 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.31 2.16 (m, 2H), 1.931.76 (m, 2H)。 0023 目标化合物。
26、 （编号004） 合成： 在50mL三口瓶中加入10mL 10% NaOH溶液， 加入0.75g甘氨酸溶解， 缓慢滴加2.09g 3, 5-二氯苯甲酰氯,室温下搅拌4h,用盐酸调pH为12， 析出白色固体， 四氢呋喃重结晶提纯 进行下一步缩合反应。 取化合物1.0mmol, 制备好的羧酸1.0mmol于20mL CH2Cl2中， 温度 控制在0左右， 依次加入1.2mmol EDCI, 2.0mmol DIPEA,1.2mmol HOBt后， 置于室温下搅 拌反应过夜.反应液依次经10mL 5% HCl溶液， 10mL 5% NaHCO3溶液， 10mL饱和食盐水洗涤 两次后， 用无水Na2S。
27、O4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。 白色固体， 产率61%; 1H NMR (500 说明书 4/8 页 7 CN 109232552 A 7 MHz, Chloroform-d) 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.3, 3.9 Hz, 2H), 3.92。
28、 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (dd, J = 25.1, 12.5 Hz, 2H), 1.911.76 (m, 2H)。 0024 目标化合物 （编号005） 合成： 在50mL三口瓶中加入10mL 10% NaOH溶液， 加入0.75g甘氨酸溶解， 缓慢滴加1.76g 2, 6-二氟苯甲酰氯,室温下搅拌4h,用盐酸调pH为12， 析出白色固体， 四氢。
29、呋喃重结晶提纯 进行下一步缩合反应。 取化合物1.0mmol, 制备好的羧酸1.0mmol于20mL CH2Cl2中， 温度 控制在0左右， 依次加入1.2mmol EDCI, 2.0mmol DIPEA,1.2mmol HOBt后， 置于室温下搅 拌反应过夜.反应液依次经10mL 5% HCl溶液， 10mL 5% NaHCO3溶液， 10mL饱和食盐水洗涤 两次后， 用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。 淡黄色固体， 产率54%; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) 7.38 (ddd, J = 14.5, 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.3。
30、1 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H) , 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.374.28 (m, 2H), 3.90 (d, J = 13.8 Hz, 1H) , 3.313.21 (m, 2H) , 2.92 (t, J = 12.7 Hz, 1H) , 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.292.16 (m, 2H), 1.901.76 (m, 2H)。。
31、 0025 目标化合物 （编号006） 合成： 在50mL三口瓶中加入10mL 10% NaOH溶液， 加入0.75g甘氨酸溶解， 缓慢滴加1.68g 3, 5-二甲基苯甲酰氯,室温下搅拌4h,用盐酸调pH为12， 析出白色固体， 乙酸乙酯重结晶提 纯进行下一步缩合反应。 取化合物1.0mmol, 制备好的羧酸1.0mmol于20mL CH2Cl2中， 温 度控制在0左右， 依次加入1.2mmol EDCI, 2.0mmol DIPEA,1.2mmol HOBt后， 置于室温下 搅拌反应过夜.反应液依次经10mL 5% HCl溶液， 10mL 5% NaHCO3溶液， 10mL饱和食盐水洗 涤。
32、两次后， 用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。 白色固体， 产率62%; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) 7.46 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.187.13 (m, 2H), 4.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.303.21 (m, 2H), 2.93 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.。
33、47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.282.18 (m, 2H), 1.891.78 (m, 2H)。 0026 目标化合物 （编号007） 合成： 在50mL三口瓶中加入10mL 10% NaOH溶液， 加入0.75g甘氨酸溶解， 缓慢滴加2.19g 3- 溴苯甲酰氯,室温下搅拌4h,用盐酸调pH为12， 析出白色固体， 乙酸乙酯重结晶提纯进行 下一步缩合反应。 取化合物1.0mmol, 制备好的羧酸1.0mmol于20mL CH2Cl2中， 温度控制 在0左右， 依次加入1.2mmol EDCI, 2.0mmol DIPEA,1.2mmol 。
34、HOBt后， 置于室温下搅拌反 应过夜.反应液依次经10mL 5% HCl溶液， 10mL 5% NaHCO3溶液， 10mL饱和食盐水洗涤两次 后， 用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。 白色固体， 产率59%; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 说明书 5/8 页 8 CN 1092325。
35、52 A 8 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 4.28 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.292.18 (m, 5H), 1.88 1.80 (m, 2H)。 0027 目标化合物 （编号008） 合成： 在50mL三口瓶中加入10mL 10% NaOH溶液， 加入0.75g甘氨酸溶解， 缓。
36、慢滴加1.71g 4- 甲氧基苯甲酰氯,室温下搅拌4h,用盐酸调pH为12， 析出白色固体， 四氢呋喃： 甲苯=2:1， 重结晶提纯进行下一步缩合反应。 取化合物1.0mmol, 制备好的羧酸1.0mmol于20mL CH2Cl2中， 温度控制在0左右， 依次加入1.2mmol EDCI, 2.0mmol DIPEA,1.2mmol HOBt后， 置于室温下搅拌反应过夜.反应液依次经10mL 5% HCl溶液， 10mL 5% NaHCO3溶液， 10mL饱 和食盐水洗涤两次后， 用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。 白色固体， 产率58% ; 1H NMR (500 MHz, 。
37、Chloroform-d) 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.68 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 4.28 (t, J = 3.8 Hz, 2H) , 3.94 (d, J = 13.7 Hz, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.313.21 (m, 2H) , 2.93 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 2.47。
38、 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.272.18 (m, 2H), 1.891.78 (m, 2H)。 0028 目标化合物 （编号009） 合成： 在50mL三口瓶中加入10mL 10% NaOH溶液， 加入0.75g甘氨酸溶解， 缓慢滴加2.12g 2, 3,5,6-四氟苯甲酰氯,室温下搅拌4h,用盐酸调pH为12， 析出白色固体， 四氢呋喃重结晶 提纯进行下一步缩合反应。 取化合物1.0mmol, 制备好的羧酸1.0mmol于20mL CH2Cl2中， 温度控制在0左右， 依次加入1.2mmol EDCI, 2.0mmol DIPEA,1.2mmol HOBt后， 置于室。
39、温 下搅拌反应过夜.反应液依次经10mL 5% HCl溶液， 10mL 5% NaHCO3溶液， 10mL饱和食盐水 洗涤两次后， 用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。 淡黄色固体， 产率52%; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) 7.37 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.197.12 (m, 2H), 4.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 14.1 Hz。
40、, 1H), 3.26 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 27.8, 12.7 Hz, 2H), 1.901.76 (m, 2H)。 0029 目标化合物 （编号010） 合成： 在50mL三口瓶中加入10mL 10% NaOH溶液， 加入0.75g甘氨酸溶解， 缓慢滴加1.95g 2, 4,5,-三氟苯甲酰氯,室温下搅拌4h,用盐酸调pH为12， 析出白色固体， 四氢呋喃重结晶提 纯进行下一步缩合反应。 取化合物1.0mmol, 制备好的羧酸1.。
41、0mmol于20mL CH2Cl2中， 温 度控制在0左右， 依次加入1.2mmol EDCI, 2.0mmol DIPEA,1.2mmol HOBt后， 置于室温下 搅拌反应过夜.反应液依次经10mL 5% HCl溶液， 10mL 5% NaHCO3溶液， 10mL饱和食盐水洗 涤两次后， 用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。 白色固体， 产率56%; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) 7.997.89 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 。
42、7.7 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 10.1, 6.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 2.7 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.32 3.17 (m, 2H), 3.012.87 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 说明书 6/8 页 9 CN 109232552 A 9 2.23 (dd, J = 22.7, 14.0 Hz, 2H), 1.901.74 (m, 2H)。 0030 化合物 （编号001-010） 生物活性测试：。
43、 供试靶标： 稻纹枯病菌 （Rhizoctoniasolani） ， 黄瓜灰霉病菌 （Botrytis cinerea） ， 马 铃薯晚疫病 （Phytophthora infestans (Mont.)de Bary） ； 粘虫(Mythimnasepatara)， 试验 用虫 为 3龄 幼虫 ； 蚕豆蚜 (A phis fa ba e) ， 试 验 用虫 为3日 龄若蚜 ； 棉红 蜘蛛 (Tetranychusurticae)， 试验用虫为健康成虫。 0031 测试方法： 参照 农药生物活性评价SOP ， 杀菌活性测试采用含药培养基法， 测试 浓度25mg/L， 对照药为噻呋酰胺； 杀虫活。
44、性测， 粘虫采用喷雾法， 蚕豆蚜、 棉红蜘蛛采用浸渍 法， 测试浓度500mg/L， 对照药为阿维菌素。 0032 杀菌活性测试结果： 表1目标化合物001012杀菌活性 （抑制率/%） 目标化合物杀菌活性毒力普筛测定结果见表1， 10个化合物在25mg/L剂量下对黄瓜灰 霉病菌均有杀菌活性， 其中001、 003、 007对黄瓜灰霉病菌的抑制率都在50%以上； 除化合物 002外， 其他化合物对马铃薯晚疫病菌均有不同程度的抑制作用。 0033 杀虫活性测试结果： 表2 目标化合物杀虫活性测定结果(粘虫、 红蜘蛛72h， 蚜虫48h) 说明书 7/8 页 10 CN 109232552 A 10 目标化合物杀虫活性毒力普筛测定结果见表2， 10个化合物在500mg/L剂量下对蚜虫和 红蜘蛛均有杀虫活性， 其中001、 003、 004、 007、 008对蚜虫致死率都在50%以上； 目标化合物 对红蜘蛛均有不同程度的杀灭作用， 但是效果有限。 0034 最后应当说明的是， 以上实施仅用于说明本发明的技术方案而非限制本发明， 尽 管参照较佳实例对本发明进行了详细说明， 本领域的技术人员应该理解， 可以对发明的技 术方案进行修改或替换， 而不脱离本发明技术方案的精神和范围， 其均应涵盖在本发明权 利要求范围内。 说明书 8/8 页 11 CN 109232552 A 11 。