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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510816497.9 (22)申请日 2015.11.23 C07D 471/04(2006.01) (71)申请人 东南大学 地址 211189 江苏省南京市玄武区四牌楼 2 号 (72)发明人 吉民 蔡进 周本华 (74)专利代理机构 南京苏高专利商标事务所 ( 普通合伙 ) 32204 代理人 郑立发 (54) 发明名称 一种改进的含氮三环类多巴胺 D3 受体配体 的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种改进的含氮三环类多巴胺 D3 受体配体的制备方法， 所述含氮三环类多巴胺 D3 受体配体如式 I 化合物所示， 其是以。
2、化合物 1 作为起始原料， 经过一系列反应所制成。相对于 现有技术， 本发明方法不需要微波或氮气保护等 苛刻的反应条件， 不需要重结晶或柱层析提纯中 间体或目标产物， 制备周期缩短， 成本显著降低。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书4页 CN 105418605 A 2016.03.23 CN 105418605 A 1.一种改进的含氮三环类多巴胺D3受体配体的制备方法， 所述含氮三环类多巴胺D3受 体配体如式I化合物所示， 其特征在于， 所述含氮三环类多巴胺D3受体配体是以化合物1作为起始原料， 经过以下 一系列反应所。
3、制成： 2.根据权利要求1所述改进的含氮三环类多巴胺D3受体配体的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(ii)的方法为： 将2-甲基-8-甲氧基喹啉(化合物2)加入二氧六环中， 搅拌溶解， 再 加入二氧化硒， 加热回流， 冷却， 过滤， 往滤液中加入活性炭， 微沸， 过滤， 减压浓缩。 3.根据权利要求2所述改进的含氮三环类多巴胺D3受体配体的制备方法， 其特征在于， 所述加热回流时间为4h， 所述微沸时间为10min。 4.根据权利要求1所述改进的含氮三环类多巴胺D3受体配体的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(iii)的方法为： 加入化合物3和甲苯， 搅拌溶解， 加热升温， 加入2-乙醇胺，。
4、 加热回 流2-6h， 冷却， 减压浓缩。 5.根据权利要求1所述改进的含氮三环类多巴胺D3受体配体的制备方法， 其特征在于， 由化合物4制备化合物6的过程中， 化合物5不经过分离提纯处理， 直接在化合物4制备化合 物5的反应体系基础上进行化合物6的制备。 6.根据权利要求1所述改进的含氮三环类多巴胺D3受体配体的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(i)的试剂和条件为： CH3I， Et3N， 丙酮， 5-14h， 10-30； 所述步骤(iv)的试剂和条 件为： NaBH4， 乙醇， 回流5-15h； 所述步骤(v)的试剂和条件为： Al/Ni， NaBH4， 回流5-15h； 所述 步骤(。
5、vi)的试剂和条件为： P2O5， 甲苯， 7-15h， 100-140。 7.根据权利要求1所述改进的含氮三环类多巴胺D3受体配体的制备方法， 其特征在于， 权利要求书 1/2 页 2 CN 105418605 A 2 所述含氮三环类多巴胺D3受体配体是制备式(II)所示D3受体配体的关键中间体， 权利要求书 2/2 页 3 CN 105418605 A 3 一种改进的含氮三环类多巴胺D3受体配体的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种改进的含氮三环类多巴胺D3受体配体的制备方法， 属于化合物合 成技术领域。 背景技术 0002 D3受体配体具有重要的学术研究价值和应用价值， 用于深入。
6、研究多巴胺D3受体的 精细结构， 并用于治疗和预防精神分裂症、 帕金森病、 药物依赖、 不宁腿综合征等中枢神经 精神类疾病以及神经保护方面。 0003 根据有关专利文献， 如CN1948298A报道， 以2-甲基-8-羟基喹啉为原料， D3受体配 体药效团10-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪1,2a喹啉通过6步反应得到。 该方法存 在一些需要进一步改进的地方： 苛刻的制备条件， 如氮气保护， 溶剂无水处理， 或产物后处 理麻烦， 需要通过重结晶或柱层析进一步提纯。 发明内容 0004 发明目的： 为了解决上述技术问题， 本发明提供了一种改进的含氮三环类多巴胺 D3受体配体的。
7、制备方法。 0005 技术方案： 为了实现上述发明目的， 本发明公开了一种改进的含氮三环类多巴胺 D3受体配体的制备方法， 所述含氮三环类多巴胺D3受体配体如式I化合物所示： 0006 0007 所述含氮三环类多巴胺D3受体配体是以化合物1作为起始原料， 经过以下一系列 反应所制成： 0008 说明书 1/4 页 4 CN 105418605 A 4 0009 作为优选， 所述步骤(ii)的方法为： 将2-甲基-8-甲氧基喹啉(化合物2)加入二氧 六环中， 搅拌溶解， 再加入二氧化硒， 加热回流， 冷却， 过滤， 往滤液中加入活性炭， 微沸， 过 滤， 减压浓缩。 0010 进一步优选， 所述。
8、加热回流时间为4h， 所述微沸时间为10min。 0011 作为另一种优选， 所述步骤(iii)的方法为： 加入化合物3和甲苯， 搅拌溶解， 加热 升温， 加入2-乙醇胺， 加热回流2-6h， 冷却， 减压浓缩。 0012 作为另一种优选， 由化合物4制备化合物6的过程中， 化合物5不经过分离提纯处 理， 直接在化合物4制备化合物5的反应体系基础上进行化合物6的制备。 0013 作为另一种优选， 所述步骤(i)的试剂和条件为： CH3I， Et3N， 丙酮， 5-14h， 10-30 ； 所述步骤(iv)的试剂和条件为： NaBH4， 乙醇， 回流5-15h； 所述步骤(v)的试剂和条件为： 。
9、Al/Ni， NaBH4， 回流5-15h； 所述步骤(vi)的试剂和条件为： P2O5， 甲苯， 7-15h， 100-140。 0014 作为另一种优选， 所述含氮三环类多巴胺D3受体配体是制备式(II)所示D3受体配 体的关键中间体， 0015 0016 相对于现有技术， 本发明具有以下优势： 0017 1.由中间体(2)合成化合物(3)时， 粗产物利用活性炭吸附提纯， 后处理简便， 收率 高。 0018 2.由化合物(3)合成化合物(4)时， 采用甲苯代替苯， 降低了溶剂的毒性， 并缩短反 应时间。 0019 3.由化合物(4)到化合物(6)采用 “一锅煮” ， 大大缩短制备时间， 同。
10、时降低物耗。 说明书 2/4 页 5 CN 105418605 A 5 0020 技术效果： 相对于现有技术， 本发明方法不需要微波或氮气保护等苛刻的反应条 件， 不需要重结晶或柱层析提纯中间体或目标产物， 制备周期缩短， 成本降低。 具体实施方式 0021 在以下实施例中， 未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。 0022 0023 熔点用b形熔点管测定， 温度计未校正； 红外光谱仪为NicoletImpact410型， KBr 压片； 核磁共振仪为JEOLFX90Q型及Bruker-ACF-300型， TMS为内标； 元素分析用Carlo Erba1106型元素分析仪测定； 。
11、质谱用FinniganFTMS-2000型及HP1100LC/MSD型质谱仪测 定。 0024 实施例1 0025 (1)2-甲基-8-甲氧基喹啉的制备(化合物2) 0026 往60mL丙酮中加入化合物1(4.00g， 25.0mmol)， 搅拌溶解， 加入三乙胺(5.2mL， 37.5mmol)， 室温下快速搅拌20min。 避光条件下滴入溶于10mL丙酮的碘甲烷(2.50mL， 40.1mmol)。 滴毕， 室温下避光反应8h。 过滤， 滤液浓缩至一半体积后立即倾入120mL冰水中， 同时剧烈搅拌， 析出白色固体。 混合物置于冰箱里冷却2h， 过滤， 滤饼用少量冷水洗两次， 红 外干燥， 。
12、最后得白色固体4.14g， 收率95。 熔点127-128(文献127-128)。 0027 (2)2-甲醛基-8-甲氧基喹啉的制备(化合物3) 0028 将2-甲基-8-甲氧基喹啉(2)(3.50g， 20.2mmol)加入80mL二氧六环中， 搅拌溶解， 再加入二氧化硒(2.20g， 19.9mmol)， 加热回流4h。 冷却， 过滤， 往滤液中加入活性炭(4.0g)， 微沸10min。 趁热过滤， 减压浓缩， 得黄色固体3.52g， 收率93， 熔点103-104(文献103 )。 0029 (3)2-( -羟乙胺基亚甲基)-8-甲氧基喹啉的制备(化合物4) 0030 往装有分水器及干燥。
13、管的三颈烧瓶中加入化合物3(4.40g ,23.5mmol)， 甲苯 (150mL)， 搅拌溶解， 加热升温至60， 加入2-乙醇胺。 加热回流4h后原料3反应完毕。 结束反 应， 冷却， 减压浓缩得4.98g黄色粘稠状化合物， 收率92。 0031 (4)2-( -羟乙胺基甲基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉的制备(化合物6) 0032 取4.98g(21.6mmol)化合物4， 溶于150mL绝对乙醇中， 搅拌溶解。 在冰水浴条件下 将硼氢化钠(3.75g,95.2mmol)分五次于半小时内加入反应液中， 搅拌30min， 然后加热回流 10h， 原料基本反应完全。 冷却， 冰水浴。
14、下加入100mL1N氢氧化钾甲醇溶液。 冰水浴条件下分 五次于1h内加入24.0g铝镍合金。 回流10h， 静置分层， 过滤。 减压浓缩， 残留物以水稀释， 二 氯甲烷萃取(3100mL)， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 滤液减压浓缩得浅黄色油状物4.80g， 即为化合物6， 收率94。 0033 1HNMR(CDCl3) :1.64-1.70(m,1H),1.89-1.93(m,1H),2.62-2.75(m,8H),3.30- 3.41(m,1H),3.68(t,J5.2Hz,2H),3.82(s,3H),4.65(br,1H),6.58-6.64(m,3H).MS:m/z 237(M+H。
15、+). 0034 (5)10-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪1,2a喹啉的制备(化合物7) 0035 将二甲苯(120mL)加热至80， 剧烈搅拌下将五氧化二磷粉末(4.14g,29.2mmol) 于1h内分五批次加入。 加热升温至100， 于3(多少)h内滴入溶于30mL甲苯的化合物6 说明书 3/4 页 6 CN 105418605 A 6 (1.87g,7.91mmol)， 滴毕， 100下反应7h.冷却， 过滤。 滤饼用5N氢氧化钾溶解， 二氯甲烷萃 取(350mL)， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 减压浓缩得棕黄色油状物1.50g， 收率89。 0036 1HNMR(CDCl3) :1.65-1.70(m,1H),1.95-2.01(m,1H),2.50-2.56(m,1H),2.87(t, J6.0Hz,4H),3.06(s,3H),3.20(d,J6.4Hz,1H),3.70-3.76(m,1H),3.81(s,3H),6.65 (d,J7.2Hz,1H),6.76(d,J7.6Hz,1H),6.80(d,J7.9Hz,1H).MS:m/z219(M+H+)。 说明书 4/4 页 7 CN 105418605 A 7 。