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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410837993.8 (22)申请日 2014.12.30 C07C 31/42(2006.01) C07C 29/62(2006.01) (71)申请人 广西梧州制药 （集团） 股份有限公司 地址 543000 广西壮族自治区梧州市工业园 区工业大道 1 号 (72)发明人 赵学伟 黄宇声 陈勇 徐卓 李锦雄 陈骞 卢蕾羽 (74)专利代理机构 长沙正奇专利事务所有限责 任公司 43113 代理人 周晟 (54) 发明名称 一种卫矛醇溴代反应的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种卫矛醇溴代反应的制备方 法。本发明提供的一种卫。
2、矛醇溴代反应的制备方 法， 可以得到平均收率在 50以上， 平均纯度在 80以上的产品， 效果明显优于现有技术。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 CN 105801358 A 2016.07.27 CN 105801358 A 1/1 页 2 1.一种卫矛醇溴代反应的制备方法， 包括溴化步骤， 其特征在于 ： 所述的溴化过程反 应过程在加压下进行 ； 所述加压的压力范围为 0.1-0.9Mpa。 2.如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： 所述加压的压力范围为 0.3-0.7Mpa。 3.如权利要求 1 所述。
3、的方法， 其特征在于， 所述加压的压力为 0.5Mpa。 4.如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： 所述的加压为通入气体加压。 5.如权利要求 4 所述的方法， 其特征在于 ： 所述的气体为不参与反应并且不会对反应 造成不良影响的气体。 6.根据权利要求 5 所述的方法， 其特征在于 ： 所述的气体为惰性气体、 二氧化碳或氦 气。 7.如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述溴化过程包括如下步骤 ： 取卫矛醇置反应釜中， 加入氢溴酸溶液， 加热并加压至 0.1-0.9Mpa， 在 50-80条件下 反应 16-24 小时， 得到二溴卫矛醇溶液。 8.如权利要求 7 所述的方法，。
4、 其特征在于， 所述反应时的温度为 60-70。 9.如权利要求 7 所述的方法， 其特征在于， 所述反应时的温度为 62。 10.如权利要求 7 所述的方法， 其特征在于， 所述氢溴酸溶液浓度为 50-75。 11.如权利要求 7 所述的方法， 其特征在于， 所述氢溴酸溶液浓度为 60-70。 12.如权利要求 7 所述的方法， 其特征在于， 所述氢溴酸溶液浓度为 62。 13.如权利要求 10 12 任一项所述的方法， 其特征在于， 所述氢溴酸溶液的量为卫矛 醇重量的 2-15 倍。 14.如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于包括如下步骤 ： 1)取卫矛醇置反应釜中， 加入卫矛醇重量2。
5、-15倍、 浓度为50-75的氢溴酸溶液， 加热 并加压至 0.1-0.9Mpa， 在 50-80条件下反应 16-24 小时， 反应期间不断搅拌， 反应结束即 得二溴卫矛醇溶液 ； 2) 二溴卫矛醇溶液室温下静置 12 小时以上， 过滤， 得二溴卫矛醇粗结晶 ； 3) 二溴卫矛醇粗结晶用甲醇重结晶， 即得二溴卫矛醇。 权 利 要 求 书 CN 105801358 A 2 1/6 页 3 一种卫矛醇溴代反应的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及化学药领域， 具体涉及一种卫矛醇溴代反应的制备方法。 背景技术 0002 二溴卫矛醇又称二溴半乳糖醇， 为二溴甘露醇的异构体， 虽然通常被认为是烷化。
6、 剂， 但其作用不能完全用烷化理论来解释， 其对 DNA 合成抑制较 RNA 合成抑制强， 它在体内 的主要代谢产物为双环氧化物， 为细胞周期非特异性药物。大鼠的 LD50 为 ： 口服 1400mg/ kg， 腹腔注射470mg/kg。 作用与二溴甘露醇相似， 在体内转化成具有二乙环氧结构的去水卫 矛醇后， 起烷化作用。 0003 关于二溴卫矛醇的合成， 已公开了以下制备方法 ： 0004 “抗癌剂二溴卫茅醇的合成”江西医学院学报 1984 年第二期公开的制备方法为 ： 在常压下从卫茅醇合成二溴卫茅醇最佳温度为90(1)适宜加热时间为9小时 ； 氢溴 酸浓度应不低于 69-70， 否则收率大。
7、大降低 ； 重结晶溶液沸点不能太高， 加热时间不能太 长， 否则都会显著降低产率。采用该方法得到的重结晶二溴卫矛醇最高收率为 40 ( 以摩 尔计 )。 0005 “水溶液中二溴卫茅醇的稳定性指示高压液相色谱” 国外医药 . 合成药 . 生化 药 . 制剂分册 1989 年第 10 卷第 4 期， 亦提到了二溴卫矛醇的制备方法 ： 将半乳糖醇 400mg 置于冷冻玻璃反应釜并溶于浓 HBr 1.2ml 中， 密闭该容器， 在 70 水浴中加热 12 小时， 将混 合液倒入 3g 冰中， DBD 立即结晶， 待冰全部溶解后， 滤过， 滤渣溶于热甲醇中， 重结晶。 ” 该方 法所得二溴卫矛醇的收率。
8、没有公开， 且浓 HBr 指的是 HBr 的醋酸溶液。 0006 由于卫矛醇在大部分的溶剂中溶解性都很差， 能选择作溴化剂的范围很窄， 对反 应条件要求苛刻， 且以上制备方法仅适合实验室小试， 因为实验原料均采用分析级别， 小样 试制时所有条件可以不计成本做到最佳， 大批量生产时， 为了降低生产成本， 通常采用工业 级原料， 条件不可能如实验室小试获得的二溴卫矛醇均存在收率低、 纯度低的问题， 且不适 用于公斤级以上的产业化合成。 0007 按现有制备二溴卫矛醇技术， 除氢溴酸外， 若使用其余的溴化剂， 使用量多为卫矛 醇重量的 10 倍以上才能完全反应， 造成溶剂浪费及环境污染。选用氢溴酸为。
9、溴化剂时， 如 果要得到纯度较高的二溴卫矛醇， 亦必须选用高纯度的溶剂， 如浓度为 69的氢溴酸溶液 以上， 才能获得 70左右纯度的二溴卫矛醇， 如果采用低浓度氢溴酸溶液收率通常在 10 以下。 市场上可以购买到的最高浓度氢溴酸为62， 超过此浓度， 必须自己配制， 工艺复杂， 操作过程很危险， 且不一定能制备成功。 发明内容 0008 本发明的目的是提供一种卫矛醇溴代反应的制备方法。 0009 本发明所述的一种卫矛醇溴代反应的制备方法包括溴化步骤， 其特征在于 ： 所述 的溴化过程反应过程在加压下进行 ； 所述加压的压力范围为 0.1-0.9Mpa。 说 明 书 CN 105801358 。
10、A 3 2/6 页 4 0010 优选地 ： 所述加压的压力范围为 0.3-0.7Mpa ； 0011 优选地 ： 所述加压的压力范围为 0.5Mpa。 0012 优选地 ： 所述的加压为通入气体加压 ； 0013 优选地 ： 所述的气体为不参与反应并且不会对反应造成不良影响的气体 ； 0014 优选地 ： 所述的气体为惰性气体、 二氧化碳或氦气。 0015 本发明所述的一种卫矛醇溴代反应的制备方法， 其特征在于， 所述溴化过程包括 如下步骤 ： 取卫矛醇置反应釜中， 加入氢溴酸溶液， 加热并加压至 0.1-0.9Mpa， 在 50-80 条件下反应 16-24 小时， 得到二溴卫矛醇溶液。 。
11、0016 优选地 ： 所述反应时的温度为 60-70 ； 0017 优选地 ： 所述反应时的温度为 62 ； 0018 优选地 ： 所述氢溴酸溶液浓度为 50-75 ； 0019 优选地 ： 所述氢溴酸溶液浓度为 60-70 ； 0020 优选地 ： 所述氢溴酸溶液浓度为 62 ； 0021 优选地 ： 所述氢溴酸溶液的量为卫矛醇重量的 2-15 倍。 0022 本发明所述的一种卫矛醇溴代反应的制备方法， 其特征在于包括如下步骤 ： 0023 1)取卫矛醇置反应釜中， 加入卫矛醇重量2-15倍、 浓度为50-75的氢溴酸溶液， 加热并加压至 0.1-0.9Mpa， 在 50-80条件下反应 1。
12、6-24 小时， 反应期间不断搅拌， 反应结 束即得二溴卫矛醇溶液 ； 0024 2) 二溴卫矛醇溶液室温下静置 12-48 小时， 过滤， 得二溴卫矛醇粗结晶 ； 0025 3) 二溴卫矛醇粗结晶用甲醇重结晶， 即得二溴卫矛醇。 0026 现有文献资料报道可在短时间内制备收率 70以上的二溴卫矛醇， 并提出采用更 高浓度的氢溴酸进行反应 (62以上 )， 现有技术要求氢溴酸浓度在 69以上， 对熟练的操 作人员， 才能获得少量的二溴卫矛醇， 只有当氢溴酸浓度在 80以上时， 才能获得 30左 右的收率。实际上这些技术方案并不适于规模化生产， 理由为 ： 0027 1、 目前没有商品化的高浓度。
13、氢溴酸， 规模生产最高浓度为 62， 经运输、 储存等， 到实际使用时往往浓度已降为 60。目前市场上可以购买到的最高浓度氢溴酸为 62， 超 过此浓度， 必须自己配制， 工艺复杂， 操作过程很危险， 且不一定能制备成功， 且不适用于公 斤级以上的产业化合成。因此使用高浓度氢溴酸溶液规模化生产不现实。 0028 2、 原料质量无保障， 且在高浓度的条件下， 反应过于剧烈， 不但生产环境危险， 且 二溴卫矛醇结晶中包含过多的杂质且无法纯化。 0029 由于卫矛醇和氢溴酸反应生成二溴卫矛醇的反应为可逆反应， 反应刚开始时， 由 于反应物料中溴含量高， 反应过度， 易生成三溴化合物、 四溴化合物 ；。
14、 随着反应的进行， 原料 浓度降低， 二溴卫矛醇的生成越来越难， 且会因为取代反应时加溴不足， 生成一溴化合物 ； 以上因素是致使二溴卫矛醇收率过低的主要原因。 0030 本发明经过了大量的实验研究和摸索后， 发现二溴卫矛醇制备过程中， 压力是一 个非常关键的因素， 通过控制反应过程的压力， 能够使得卫矛醇溴化反应具有更高的二溴 选择性， 克服卫矛醇溴化反应副反应太多的问题， 能够明显提升二溴卫矛醇收率， 并且最终 能获得纯度较高的结晶。 0031 本发明在溴化过程通过压力影响反应进程， 对氢溴酸溶液浓度选择性不强， 不必 说 明 书 CN 105801358 A 4 3/6 页 5 要求使用。
15、高浓度的氢溴酸溶液， 氢溴酸溶液浓度为 20-80之间， 均可使反应能顺利和良好 地进行， 且能使二溴卫矛醇的收率和纯度均得到显著提高。 0032 本发明还提供了二溴卫矛醇的优选制备方法， 并给出了具体过程和工艺参数， 通 过这一优选的过程控制， 使得溴化反应过程中配合适当浓度的溴化剂及反应温度， 按不同 时段的反应情况， 逐步提高反应压力， 控制压力在一定范围内， 可以使卫矛醇在溴化过程中 选择性地被溴化剂取代两个伯羟基生成二溴卫矛醇， 能够更进一步的减少副产物的生成， 从而更好的提高产业化二溴己六醇的收率和纯度。 0033 本发明提供的一种卫矛醇溴代反应的制备方法具有以下优点 ： 0034。
16、 1、 二溴卫矛醇纯度高 ： 现有技术所获得二溴卫矛醇产品纯度均在 70以下， 采用 本发明制备而成的二溴卫矛醇， 纯度在 80以上。 0035 2、 采用本发明应用于产业化生产二溴卫矛醇时收率高 ： 现有技术仅适合于实验室 小试， 用于大规模生产时二溴卫矛醇收率在40以下(以摩尔计)， 本发明技术方案工艺安 全合理， 制得的二溴卫矛醇平均收率在 50以上。 具体实施方式 0036 下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是， 本发明的实施例是用于说明 本发明而不是对本发明的限制。 根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明 要求保护的范围。除非另有说明， 本发明中的乙醇量的百分数是。
17、体积百分数， v/v 表示溶液 的体积比。 0037 实施例 1 ： 0038 取 10kg 卫矛醇置反应釜中， 加入卫矛醇重量 15 倍、 浓度为 62的氢溴酸溶液， 水 浴加热至 62， 通入氮气加压， 压力为 0.5Mpa， 保温搅拌反应 20 小时， 得二溴卫矛醇溶液 ； 二溴卫矛醇溶液室温下静置 24 小时， 过滤， 得二溴卫矛醇粗结晶 ； 二溴卫矛醇粗结晶加 100 倍粗结晶重量的甲醇， 在 2下重结晶， 得二溴卫矛醇。 0039 实验结果 ： 二溴卫矛醇平均收率 57， 平均纯度为 87。 0040 实施例 2 ： 0041 取10kg卫矛醇置反应釜中， 加入卫矛醇重量2倍、 浓。
18、度为50的氢溴酸溶液， 水浴 加热至 50， 通入氩气加压， 压力为 0.1Mpa， 保温搅拌反应 16 小时， 得二溴卫矛醇溶液 ； 二 溴卫矛醇溶液室温下静置 12 小时， 过滤， 得二溴卫矛醇粗结晶 ； 二溴卫矛醇粗结晶加 80 倍 粗结晶重量的甲醇， 在 6下重结晶， 得二溴卫矛醇。 0042 实验结果 ： 二溴卫矛醇平均收率 50， 平均纯度为 80。 0043 实施例 3 ： 0044 取10kg卫矛醇置反应釜中， 加入卫矛醇重量6倍、 浓度为75的氢溴酸溶液， 水浴 加热至 50， 通入氦气加压， 压力为 0.9Mpa， 保温搅拌反应 16 小时， 得二溴卫矛醇溶液 ； 二 溴卫。
19、矛醇溶液室温下静置 18 小时， 过滤， 得二溴卫矛醇粗结晶 ； 二溴卫矛醇粗结晶加 70 倍 粗结晶重量的甲醇， 在 8下重结晶， 得二溴卫矛醇。 0045 实验结果 ： 二溴卫矛醇平均收率 53， 平均纯度为 84。 0046 实施例 4 ： 0047 取 10kg 卫矛醇置反应釜中， 加入卫矛醇重量 4 倍、 浓度为 60的氢溴酸溶液， 水 说 明 书 CN 105801358 A 5 4/6 页 6 浴加热至70， 通入二氧化碳加压， 压力为0.3Mpa， 保温搅拌反应18小时， 得二溴卫矛醇溶 液 ； 二溴卫矛醇溶液室温下静置 24 小时， 过滤， 得二溴卫矛醇粗结晶 ； 二溴卫矛醇。
20、粗结晶加 60 倍粗结晶重量的甲醇， 在 4下重结晶， 得二溴卫矛醇。 0048 实验结果 ： 二溴卫矛醇平均收率 57， 平均纯度为 87。 0049 实施例 5 ： 0050 取10kg卫矛醇置反应釜中， 加入卫矛醇重量8倍、 浓度为70的氢溴酸溶液， 水浴 加热至60， 通入二氧化碳气体加压， 压力为0.7Mpa， 保温搅拌反应20小时， 得二溴卫矛醇 溶液 ； 二溴卫矛醇溶液室温下静置 48 小时， 过滤， 得二溴卫矛醇粗结晶 ； 二溴卫矛醇粗结晶 加 50 倍粗结晶重量的甲醇， 在 3下重结晶， 得二溴卫矛醇。 0051 实验结果 ： 二溴卫矛醇平均收率 54， 平均纯度为 83。 。
21、0052 实施例 6 ： 0053 取8kg卫矛醇置反应釜中， 加入卫矛醇重量10倍、 浓度为50的氢溴酸溶液， 水浴 加热至80， 通入氮气加压， 压力为至0.2Mpa， 在上述条件下搅拌反应20小时， 得二溴卫矛 醇溶液 ； 二溴卫矛醇溶液室温下静置 30 小时， 过滤， 得二溴卫矛醇粗结晶 ； 二溴卫矛醇粗结 晶加 100 倍粗结晶重量的甲醇， 在 7下重结晶， 得二溴卫矛醇。 0054 实验结果 ： 二溴卫矛醇平均收率 56， 平均纯度为 86。 0055 对比例 1 ： 参考本发明实施例 1， 无压力 0056 取 10kg 卫矛醇置反应釜中， 加入卫矛醇重量 15 倍、 浓度为 6。
22、2的氢溴酸溶液， 水 浴加热至 62， 保温搅拌反应 20 小时， 得二溴卫矛醇溶液 ； 二溴卫矛醇溶液室温下静置 24 小时， 过滤， 得二溴卫矛醇粗结晶 ； 二溴卫矛醇粗结晶加 100 倍粗结晶重量的甲醇， 在 2下 重结晶， 得二溴卫矛醇。 0057 实验结果 ： 二溴卫矛醇平均收率 37， 平均纯度为 64。 0058 对比例 2 ： 参考本发明实施例 2， 无压力 0059 取10kg卫矛醇置反应釜中， 加入卫矛醇重量2倍、 浓度为50的氢溴酸溶液， 水浴 加热至 50， 保温搅拌反应 16 小时， 得二溴卫矛醇溶液 ； 二溴卫矛醇溶液室温下静置 12 小 时， 过滤， 得二溴卫矛醇。
23、粗结晶 ； 二溴卫矛醇粗结晶加 80 倍粗结晶重量的甲醇， 在 6下重 结晶， 得二溴卫矛醇。 0060 实验结果 ： 二溴卫矛醇平均收率 35， 平均纯度为 64。 0061 对比例 3 ： 参考本发明实施例 3， 无压力 0062 取10kg卫矛醇置反应釜中， 加入卫矛醇重量6倍、 浓度为75的氢溴酸溶液， 水浴 加热至 50， 保温搅拌反应 16 小时， 得二溴卫矛醇溶液 ； 二溴卫矛醇溶液室温下静置 18 小 时， 过滤， 得二溴卫矛醇粗结晶 ； 二溴卫矛醇粗结晶加 70 倍粗结晶重量的甲醇， 在 8下重 结晶， 得二溴卫矛醇。 0063 实验结果 ： 二溴卫矛醇平均收率 35， 平均。
24、纯度为 63。 0064 对比例 4 ： 参考本发明实施例 4， 无压力 0065 取10kg卫矛醇置反应釜中， 加入卫矛醇重量4倍、 浓度为60的氢溴酸溶液， 水浴 加热至 70， 保温搅拌反应 18 小时， 得二溴卫矛醇溶液 ； 二溴卫矛醇溶液室温下静置 24 小 时， 过滤， 得二溴卫矛醇粗结晶 ； 二溴卫矛醇粗结晶加 60 倍粗结晶重量的甲醇， 在 4下重 结晶， 得二溴卫矛醇。 说 明 书 CN 105801358 A 6 5/6 页 7 0066 实验结果 ： 二溴卫矛醇收率 33， 纯度为 63。 0067 对比例 5 ： 参考本发明实施例 5， 无压力 0068 取10kg卫矛。
25、醇置反应釜中， 加入卫矛醇重量8倍、 浓度为70的氢溴酸溶液， 水浴 加热至 60， 保温搅拌反应 20 小时， 得二溴卫矛醇溶液 ； 二溴卫矛醇溶液室温下静置 48 小 时， 过滤， 得二溴卫矛醇粗结晶 ； 二溴卫矛醇粗结晶加 50 倍粗结晶重量的甲醇， 在 3下重 结晶， 得二溴卫矛醇。 0069 实验结果 ： 二溴卫矛醇收率 32， 纯度为 59。 0070 工艺对比实验 ： 0071 实验方法 ： 依据本发明公开的反应压力、 反应温度及氢溴酸溶液浓度， 制备实施例 16样品 ； 要实施例15的制备方法基础上， 减去加压的反应条件， 分别制备对比例1 5 样品。结果见表 1. 0072 。
26、收率计算方法 ： 0073 0074 纯度测定方法 ： 纯度测定方法 ： 照高效液相色谱法测定， 按外标法以峰面积计算， 即得。对照品为实验室自制， 纯度为 98.57。 0075 表 1 ： 二溴卫矛醇收率与纯度 0076 0077 0078 表 1 结果显示 ： 对比例 1-5 分别对应实施例 1-5 的操作步骤， 仅仅减去加压反应 说 明 书 CN 105801358 A 7 6/6 页 8 条件， 二溴卫矛醇的收率与纯度与加压相比有显著性差异， 平均收率在实施例的 59-70之 间， 平均纯度在实施例的 68-80之间。 0079 实验结果表明 ： 按本发明提供的反应参数， 可以得到明显优于现技术方案制备所 得二溴卫矛醇的效果。 0080 虽然， 上文中已经用一般性说明、 具体实施方式及试验， 对本发明作了详尽的描 述， 但在本发明基础上， 可以对之作一些修改或改进， 这对本领域技术人员而言是显而易见 的。 因此， 在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进， 均属于本发明要求保护的 范围。 说 明 书 CN 105801358 A 8 。