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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510649225.4 (22)申请日 2015.10.10 C07D 401/14(2006.01) C07D 213/86(2006.01) (71)申请人 大道隆达(北京)医药科技发展有限 公司 地址 100086 北京市海淀区中关村南大街 2 号科技会展中心 1 号楼 B 座 20C1 室 (72)发明人 孟令桥 石创业 周华明 朱琳 田玉涛 (54) 发明名称 一种托匹司他的制备工艺和方法 (57) 摘要 本发明涉及一种托匹司他的制备工艺和方 法。 以4-氰基吡啶式(II)和2-氰基异烟酰肼 式 (III) 分阶段进行缩合。
2、反应制备 式 (IV)， 4- 吡啶甲酰肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚氨 基 )， 对 式 (IV) 进行洗涤后再进行环合反应 制备托匹司他 式 (I)。本工艺简便、 无特殊毒 性试剂、 绿色环保， 产物收率高、 质量好， 符合药用 要求。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书11页 附图5页 CN 105294656 A 2016.02.03 CN 105294656 A 1/2 页 2 1.一种托匹司他的制备工艺和方法， 托匹司他的结构如下 ： 其特征在于， 包括如下步骤 ： (1) 以 4- 氰基吡啶 式。
3、 (II) 和 2- 氰基异烟酰肼 式 (III) 分阶段进行缩合反应 ； (2) 将缩合产物 式 (IV)， 4- 吡啶甲酰肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚氨基 ) 进行 过滤、 洗涤 ； (3) 将 式 (IV)， 4- 吡啶甲酰肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚氨基 ) 在溶剂、 反应温 度下进行环合反应 ； (4) 环合反应结束， 将反应液降温、 过滤、 洗涤、 干燥得到托匹司他。 2.如权利要求 1 所述的制备方法， 步骤 (1) 分阶段进行缩合反应具有以下特征 ： 4- 氰 基吡啶先于 20 40与碱性催化剂反应， 再于 -10 10反应， 最后与 2- 氰基。
4、异烟酰肼 式 (III) 于 -10 10反应。 3.如权利要求 1-2 所述的制备方法， 其中步骤 (2) 中洗涤溶剂为水、 磷酸溶液、 盐酸溶 液、 硫酸溶液、 硝酸溶液、 苹果酸溶液、 酒石酸溶液、 对甲苯磺酸溶液、 苯磺酸溶液、 扁桃酸溶 液、 乙酸溶液、 甲酸溶液、 草酸溶液中一种或多种。 4.如权利要求 1-3 所述的制备方法， 其中步骤 (3) 中溶剂为水、 乙醇、 甲醇、 异丙醇、 2- 丁醇、 二甲基亚砜、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮中的一种或多种。 5.如权利要求 1-4 所述的制备方法， 其中步骤 (3) 中反应温度为 60 120。 6.如权利要求 。
5、2 所述的制备方法， 其中碱催化剂用量为 4- 氰基吡啶摩尔量的 0.5 30。 7.如权利要求 2 所述的制备方法， 其中碱性催化剂为甲醇钠、 氢氧化钠、 乙醇钠、 叔丁 权 利 要 求 书 CN 105294656 A 2 2/2 页 3 醇钠、 叔丁醇钾、 氢氧化钾、 甲醇钾、 乙醇钾中的一种或多种。 8.如权利要求1-7所述的制备方法制备的托匹司他， 最大单杂不超过0.1， 纯度不低 于 99.5。 权 利 要 求 书 CN 105294656 A 3 1/11 页 4 一种托匹司他的制备工艺和方法 技术领域 0001 本发明涉及制药技术领域， 描述了一种托匹司他的制备工艺和方法， 托。
6、匹司他广 泛用于痛风、 高尿酸血症等疾病的治疗。 背景技术 0002 托匹司他 (topiroxostat) 是由日本富士药品株式会社研发， 是新型的高选择性、 可逆性黄嘌呤氧化酶抑制剂。于 2013 年 6 月在日本获得批准上市。托匹司他对氧化型和 还原型的黄嘌呤氧化酶均有显著的抑制作用， 因而其降低尿酸的作用更强大、 持久， 因此本 品可用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。 与别嘌呤醇相比有两个优势 ： 一、 别嘌呤醇只对还原 型的黄嘌呤氧化酶有抑制作用， 而托匹司他对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有显著的 抑制作用， 因而其降低尿酸的作用更强大、 持久 ； 二、 由于别嘌呤醇为嘌呤类似物， 不。
7、可避免 的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中， 需要重复大剂量给 药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。而 托匹司他为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂， 因此具有更好的安全性。 0003 化学名 ： 4-5-( 吡啶 -4- 基 )-1H-1， 2， 4- 三唑 -3- 基 吡啶 -2- 甲腈 0004 英文名 ： Topiroxostat 0005 结构为 ： 0006 0007 日本株式会社富士药品申请专利 (CN1561340B)， 该专利保护化合物用于治疗痛风 和高尿酸血症， 也一并公开了制备方法。路线如下 ： 0008 0009。
8、 本工艺 4- 氰基吡啶在甲醇溶剂中， 室温反应 1 小时后直接与 2- 氰基异烟酰肼回 流缩合制备托匹司他。本工艺回流反应时间长， 杂质含量高， 不利于原料药质量的控制。该 反应的缺点 ： 1) 温度过高、 碱性体系 2- 氰基异烟酰肼的氰基不稳定 ； 2) 缩合产物未经分离 直接进行环合反应， 氰基水解的风险高， 不利于产物的工业化生产。其中杂质 A 及 B 是影响 说 明 书 CN 105294656 A 4 2/11 页 5 托匹司他质量的主要杂质， 因此需严格控制。杂质 A 及 B 产生的途径如下 ： 0010 0011 日本株式会社富士药品申请专利 (CN1826335A)， 以 。
9、4- 氰基吡啶氮氧化物为原料 与异烟酰肼进行缩合反应， 对三唑中 NH 进行保护后再进行氰基化反应， 最后经脱保护基制 备托匹司他， 路线如下 ： 0012 0013 该路线先合成三唑环后上氰基， 不仅不利于成本的控制， 而且在进行氰基化反应 时， 也会产生过度氰基化反应杂质， 为后续精制增加了工艺难度。 0014 日本株式会社富士药品申请专利 CN104411686A， 该专利以 4- 氰基吡啶氮氧化物 和异烟酰肼为原料进行缩合反应制备中间体， 中间体再经氰基化、 环合制备托匹司他。 工艺 路线如下 ： 0015 说 明 书 CN 105294656 A 5 3/11 页 6 0016 本工。
10、艺路线为专利 CN1826335A 的改进路线， 分离出缩合产物再进行环合反应， 在 酸性催化剂的条件进行环合后再进行氰基反应得到托匹司他。 本工艺在酸性条件进行环合 反应， 易产生杂质 ( 结构见杂质 C) ； 也未克服过度氰基化副产物， 环合后再进行氰基化反应 不利于成本的控制。在强酸性催化剂下， 托匹司他也有降解杂质 A 和杂质 B 的风险。此外， 酸性催化剂作用下， 产生杂质 C 的含量增高。具体杂质 C 的途径如下 ： 0017 0018 中国专利 CN104411686A 发明了新型的氰基化试剂用于托匹司他工艺中， 工艺路 线如下 ： 0019 0020 该工艺以 4- 氰基吡啶氮。
11、氧化物与异烟酰肼进行缩合反应， 缩合产物经铜催化剂、 氰化锌以及二甲氨基甲酰氯存在下进行氰基化反应， 再经对甲苯磺酸脱保护、 成盐制备托 匹司他。对苯磺酸及其酯类为基因毒性杂质， 不利于杂质控制。此外， 氰化试剂毒性大， 二 甲氨基甲酰氯的成本高， 不适合工业化生产。 说 明 书 CN 105294656 A 6 4/11 页 7 发明内容 0021 专利 CN1561340B 中未对 式 (IV)， 4- 吡啶甲酰肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚 氨基 ) 进行分离， 直接环合反应， 工艺杂质多， 水解杂质不易控制等。按照 CN1561340B 中 工艺制备的托匹司他产物纯度 8。
12、1.5， 杂质 A 4.8， 杂质 B5.7， 杂质 C2.7。本发明主 要解决上述问题， 分阶段控制缩合反应进程、 分离出中间体 式 (IV)、 酸洗涤保证了 式 (IV)， 4- 吡啶甲酰肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚氨基 ) 的质量， 提高产物收率 ； 无催化 剂进行环合反应， 降低了杂质A、 杂质B及杂质C产生的风险， 保证了产物质量。 所得托匹司 他纯度大于 99， 杂质 A、 杂质 B 及杂质 C 均不超过 0.1。本工艺简便、 无特殊毒性试剂、 绿色环保， 产物收率高、 质量好， 符合药用要求。本发明的工艺步骤如下 ： 0022 0023 本发明还提供了制备、 分离。
13、 式 (IV)， 4- 吡啶甲酰肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰 亚氨基 ) 的工艺和方法， 产物纯度和收率均较好。 0024 本发明提供了制备托匹司他的制备工艺和方法， 具体步骤如下 ： 0025 (1) 以 4- 氰基吡啶 式 (II) 和 2- 氰基异烟酰肼 式 (III) 分阶段进行缩合反 应 ； 0026 0027 说 明 书 CN 105294656 A 7 5/11 页 8 0028 (2) 将缩合产物 式 (IV)， 4- 吡啶甲酰肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚氨基 ) 进行过滤、 洗涤 ； 0029 0030 (3) 将 式 (IV)， 4- 吡啶甲酰。
14、肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚氨基 ) 在一定反 应温度、 溶剂中进行环合反应 ； 0031 (4) 环合反应结束， 将反应液降温、 过滤、 洗涤、 干燥得到托匹司他。 0032 1. 如所述的制备方法， 步骤 (1) 分阶段进行缩合反应具有以下特征 ： 4- 氰基吡 啶先于 20 40与碱性催化剂反应， 再于 -10 10反应， 最后与 2- 氰基异烟酰肼 式 (III)于-1010反应。 4-氰基吡啶先于2040与碱性催化剂反应， 再于-1010 反应， 该过程保证了加成产物向正平衡移动。 最后与2-氰基异烟酸甲酯式III于-10 10进行缩合反应， 能保证整个反应体系为动态。
15、平衡反应， 保证原料反应完全， 提高产物质 量， 保证收率。 0033 2. 如所述的制备方法， 其中步骤 (2) 中洗涤溶剂为水、 磷酸溶液、 盐酸溶液、 硫酸 溶液、 硝酸溶液、 苹果酸溶液、 酒石酸溶液、 草酸溶液、 扁桃酸溶液、 对甲苯磺酸溶液、 苯磺酸 溶液、 扁桃酸溶液、 甲酸溶液、 乙酸溶液、 草酸溶液中的一种或多种。该步骤为关键步骤， 利 用酸性溶液进行洗涤， 有利于除去未反应的 4- 氰基吡啶 式 II 及加成过渡态， 保证产物 质量。 0034 3. 如所述的制备方法， 其中步骤 (3) 中溶剂为水、 乙醇、 甲醇、 异丙醇、 2- 丁醇、 二 甲基亚砜、 N， N- 二甲。
16、基甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮中的一种或多种。该步骤溶剂为环合反应 的关键因素， 式 (IV) 的极性较大， 非极性溶剂如甲苯、 苯、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙醚、 异 丙醚等由于其沸点低不利于反应的进行。极性溶剂如水、 乙醇、 甲醇、 异丙醇、 2- 丁醇、 二甲 基亚砜、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮等使得搅拌均匀、 体系可分散均匀， 有利于反 应的进行。 0035 4. 如所述的制备方法， 其中步骤 (3) 中反应温度为 60 120。反应温度为环合 反应的关键因素。反应温度低于 60时， 不利于反应脱水， 反应时间长， 中间体 式 IV 反 应不完全 ； 反应温度高。
17、于 120时， 环合反应快， 但反应产物中的水解杂质也增加， 不利于 产物质量控制。 0036 5. 如所述的制备方法， 其中步骤 (1) 分阶段进行缩合反应的碱性催化剂用量为 4- 氰基吡啶摩尔量的 0.5 30。该反应中碱性催化剂用量较为关键， 反应速度与催化 剂的用量有关。 当投料摩尔比低于0.5时， 反应进行缓慢 ； 由于2-氰基异烟酰肼式III 的肼基结构活泼性高， 碱量超过 30时， 其氰基水解的风险增加。 0037 6. 如所述的制备方法， 其中步骤 (1) 分阶段进行缩合反应的碱性催化剂为甲醇 钠、 氢氧化钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 氢氧化钾、 甲醇钾、 乙醇钾中的。
18、一种或多种。 说 明 书 CN 105294656 A 8 6/11 页 9 0038 7. 如所述的制备方法制备的托匹司他及其药用盐， 最大单杂不超过 0.1， 纯度 不低于 99.5。 0039 综上所述， 本发明提供了一种托匹司他的制备工艺和方法。该方法与现有已公开 的其它托匹司他制备工艺和方法比较具体优点如下 ： 0040 1. 本发明采用 4- 氰基吡啶与 2- 氰基异烟酰肼分阶段进行缩合反应。4- 氰基吡 啶于 20 40与碱性催化剂反应， 再于 -10 10反应， 该过程保证了加成产物向正平衡 移动。最后与 2- 氰基异烟酸甲酯 式 III 在 -10 10进行缩合反应， 能保证。
19、整个反应 体系为动态平衡反应， 保证原料反应完全， 提高产物质量， 保证收率。 0041 2. 本发明采用对缩合产物 式 (IV)， 4- 吡啶甲酰肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰 亚氨基 ) 进行洗涤， 洗涤溶剂选择水、 磷酸溶液、 盐酸溶液、 硫酸溶液、 硝酸溶液、 苹果酸溶 液、 酒石酸溶液、 草酸溶液、 扁桃酸溶液、 对甲苯磺酸溶液、 苯磺酸溶液、 扁桃酸溶液、 甲酸溶 液、 乙酸溶液、 草酸溶液中的一种或多种。有利于除去未反应的 4- 氰基吡啶 式 II 及加 成过渡态， 保证产物质量。 0042 3. 本发明采用分阶段进行缩合反应的碱性催化剂用量为 4- 氰基吡啶摩尔量的。
20、 0.530。 当投料摩尔比低于0.5时， 反应进行缓慢 ； 由于2-氰基异烟酰肼式III 的肼基结构活泼性高， 碱量超过 30时， 其氰基水解的风险增加。降低了产物中杂质 A、 杂 质 B 的风险。 0043 4. 本发明环合反应无需酸或碱性催化剂， 不仅避免了产生杂质 C 的风险， 也降低 了产生杂质 A 和杂质 B 的风险， 从而更有利于产物的质量控制。 0044 5.根据本发明的制备方法， 尤为重要的是实现了公斤级托匹司他的制备。 此外， 本 工艺简便、 无特殊毒性试剂、 绿色环保， 产物收率高、 质量好， 符合药用要求。 附图说明 0045 图 1. 托匹司他的质谱图 0046 图 。
21、2. 式 (IV)， 4- 吡啶甲酰肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚氨基 ) 的质谱图 0047 图 3. 托匹司他的核磁氢谱图 0048 图 4. 式 (IV)， 4- 吡啶甲酰肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚氨基 ) 的纯度图 0049 图 5. 托匹司他的纯度图 具体实施方式 0050 本发明公开了一种托匹司他的制备方法， 本领域技术人员可以借鉴本文内容， 并 对工艺参数进行适当改进。特别需要指出的是， 所有类似的替换和改动对本领域技术人员 来说都是显而易见的， 它们都将被视为包括在本发明范围内。本发明的方法及应用已经通 过较佳的实施例进行了描述， 相关人员明显能。
22、在不脱离本发明的内容、 精神和范围内对本 文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合来实现和应用本发明技术。 0051 托匹司他和 式 (IV)， 4- 吡啶甲酰肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚氨基 ) 检 测方法相同， 具体如下 ： 色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶， 流速为 1.0ml/min， 检测波长为 275nm， 进样量为 20l， 样品浓度为 0.2mg/ml， 溶剂为流动相 A 调 pH 2.5， 流动相 ： 缓冲 盐 ： 0.01mol/L 磷酸二氢钾加 1ml 三乙胺 ( 用磷酸调 pH 值至 5.0)， 流动相 A ： 乙腈 / 甲醇 / 说 明 书 CN 105。
23、294656 A 9 7/11 页 10 缓冲盐15/5/80， 流动相B ： 乙腈/甲醇/缓冲盐30/20/50。 按如下程序进行梯度洗脱 ： 0052 时间流动相 A( ) 流动相 B( ) 01000 101000 400100 0053 式 (IV)， 4- 吡啶甲酰肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚氨基 ) 的制备 0054 实施例 1 ： 0055 反应釜中加入 2.0L 甲醇、 190g 4- 氰基吡啶， 室温下搅拌溶解， 加入 5g 甲醇钠， 控 温 20 30搅拌反应 0.5 小时， 降温至 0 10搅拌反应 1 小时。 0056 向上述反应液中加入 280g 2-。
24、 氰基异烟酰肼， 保温 0 10搅拌反应 4 小时， 反应毕， 过滤， 收集滤饼， 滤饼用水洗涤， 收集滤饼， 滤饼经干燥得 式 (IV)， 4- 吡啶甲酰 肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚氨基 )， 重量 413g， 收率 90， 类白色固体。纯度 99.8。 质谱 (ESI) ： 267.1(M+1， 分子离子峰 )。 0057 实施例 2 ： 0058 反应釜中加入 2.0L 甲醇、 190g 4- 氰基吡啶， 室温下搅拌溶解， 加入 4g 氢氧化钠， 控温 30 40搅拌反应 0.5 小时， 降温至 0 10搅拌反应 1 小时。 0059 向上述反应液中加入280g 2-氰。
25、基异烟酰肼， 保温010搅拌反应4小时， 反应 毕， 过滤， 收集滤饼， 滤饼用磷酸溶液洗涤， 收集滤饼， 滤饼经干燥得 式 (IV)， 4- 吡啶甲酰 肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚氨基 )， 重量 391g， 收率 85， 白色固体。纯度 99.7。 0060 实施例 3 ： 0061 反应釜中加入 2.0L 甲醇、 190g 4- 氰基吡啶， 室温下搅拌溶解， 加入 4g 叔丁醇钾， 控温 20 30搅拌反应 0.5 小时， 降温至 -10 0搅拌反应 1 小时。 0062 向上述反应液中加入 280g 2- 氰基异烟酰肼， 保温 -10 0搅拌反应 6 小时， 反 应毕，。
26、 过滤， 收集滤饼， 滤饼用硫酸溶液洗涤， 收集滤饼， 滤饼经干燥得 式 (IV)， 4- 吡啶甲 酰肼-N -(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)， 重量400g， 收率87， 淡黄色固体。 纯度99.8。 0063 实施例 4 ： 0064 反应釜中加入 1.0L 乙醇、 100g 4- 氰基吡啶， 室温下搅拌溶解， 加入 2g 氢氧化钾， 控温 30 40搅拌反应 0.5 小时， 降温至 -10 0搅拌反应 1 小时。 0065 向上述反应液中加入 140g 2- 氰基异烟酰肼， 保温 -10 0搅拌反应 6 小时， 反 应毕， 过滤， 收集滤饼， 滤饼用草酸溶液洗涤， 收集滤饼， 滤饼经干。
27、燥得 式 (IV)， 4- 吡啶甲 酰肼-N -(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)， 重量207g， 收率90， 淡黄色固体。 纯度99.8。 0066 实施例 5 ： 0067 反应釜中加入 50L 乙醇、 4.5kg 4- 氰基吡啶， 室温下搅拌溶解， 加入 250g 乙醇钠， 控温 20 30搅拌反应 0.5 小时， 降温至 0 10搅拌反应 1 小时。 0068 向上述反应液中加入 6.6kg 2- 氰基异烟酰肼， 保温 0 10搅拌反应 4 小时， 反应毕， 过滤， 收集滤饼， 滤饼用硝酸溶液洗涤， 收集滤饼， 滤饼经干燥得 式 (IV)， 4- 吡啶 说 明 书 CN 1052946。
28、56 A 10 8/11 页 11 甲酰肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚氨基 )， 重量 9.8kg， 收率 90， 类白色固体。纯度 99.7。 0069 实施例 6 ： 0070 反应釜中加入2.0L异丙醇、 190g 4-氰基吡啶， 室温下搅拌溶解， 加入6.2g叔丁醇 钠， 控温 20 30搅拌反应 0.5 小时， 降温至 -10 0搅拌反应 1 小时。 0071 向上述反应液中加入 280g 2- 氰基异烟酰肼， 保温 -10 0搅拌反应 6 小时， 反应毕， 过滤， 收集滤饼， 滤饼用扁桃酸溶液洗涤， 收集滤饼， 滤饼经干燥得 式 (IV)， 4- 吡 啶甲酰肼 -N 。
29、-(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚氨基 )， 重量 405g， 收率 88， 类白色固体。纯度 99.7。 0072 实施例 7 ： 0073 反应釜中加入2.0L异丙醇、 190g 4-氰基吡啶， 室温下搅拌溶解， 加入6.2g叔丁醇 钠， 控温 30 40搅拌反应 0.5 小时， 降温至 0 10搅拌反应 1 小时。 0074 向上述反应液中加入280g 2-氰基异烟酰肼， 保温010搅拌反应4小时， 反应 毕， 过滤， 收集滤饼， 滤饼用酒石酸溶液洗涤， 收集滤饼， 滤饼经干燥得 式 (IV)， 4- 吡啶甲 酰肼-N -(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)， 重量404g， 收率88， 淡。
30、黄色固体。 纯度99.8。 0075 实施例 8 ： 0076 反应釜中加入2.0L异丙醇、 190g 4-氰基吡啶， 室温下搅拌溶解， 加入6.2g叔丁醇 钠， 控温 20 30搅拌反应 0.5 小时， 降温至 0 10搅拌反应 1 小时。 0077 向上述反应液中加入280g 2-氰基异烟酰肼， 保温010搅拌反应4小时， 反应 毕， 过滤， 收集滤饼， 滤饼用苯磺酸溶液洗涤， 收集滤饼， 滤饼经干燥得 式 (IV)， 4- 吡啶甲 酰肼-N -(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)， 重量405g， 收率88， 淡黄色固体。 纯度99.6。 0078 实施例 9 ： 0079 反应釜中加入2.。
31、0L异丙醇、 190g 4-氰基吡啶， 室温下搅拌溶解， 加入6.2g叔丁醇 钠， 控温 20 30搅拌反应 0.5 小时， 降温至 -10 0搅拌反应 1 小时。 0080 向上述反应液中加入280g 2-氰基异烟酰肼， 控温010搅拌反应4小时， 反应 毕， 过滤， 收集滤饼， 滤饼用对甲苯磺酸溶液洗涤， 收集滤饼， 滤饼经干燥得 式 (IV)， 4- 吡 啶甲酰肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚氨基 )， 重量 405g， 收率 88， 淡黄色固体。纯度 99.8。 0081 实施例 10 ： 0082 反应釜中加入30L异丙醇、 3.0kg 4-氰基吡啶， 室温下搅拌溶解， 。
32、加入120g叔丁醇 钠， 控温 20 30搅拌反应 0.5 小时， 降温至 0 10搅拌反应 1 小时。 0083 向上述反应液中加入 4.0kg 2- 氰基异烟酰肼， 保温 0 10搅拌反应 4 小时， 反 应毕， 过滤， 收集滤饼， 滤饼用苹果酸溶液洗涤， 收集滤饼， 滤饼经干燥得 式 (IV)， 4- 吡啶 甲酰肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚氨基 )， 重量 5.8kg， 收率 88， 淡黄色固体。纯度 99.5。 0084 实施例 11 ： 0085 反应釜中加入2.0L乙醇、 190g 4-氰基吡啶， 室温下搅拌溶解， 加入21g氢氧化钠， 控温 30 40搅拌反应 0。
33、.5 小时， 降温至 0 10搅拌反应 1 小时。 0086 向上述反应液中加入280g 2-氰基异烟酰肼， 保温010搅拌反应4小时， 反应 说 明 书 CN 105294656 A 11 9/11 页 12 毕， 过滤， 收集滤饼， 滤饼用盐酸溶液洗涤， 收集滤饼， 滤饼经干燥得 式 (IV)， 4- 吡啶甲酰 肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚氨基 )， 重量 396g， 收率 86， 淡黄色固体。纯度 99.6。 0087 实施例 12 ： 0088 反应釜中加入2.0L乙醇、 190g 4-氰基吡啶， 室温下搅拌溶解， 加入15g乙醇钾， 控 温 30 40搅拌反应 0.5。
34、 小时， 降温至 0 10搅拌反应 1 小时。 0089 向上述反应液中加入 280g 2- 氰基异烟酰肼， 控温 -10 0搅拌反应 6 小时， 反 应毕， 过滤， 收集滤饼， 滤饼用乙酸溶液洗涤， 收集滤饼， 滤饼经干燥得 式 (IV)， 4- 吡啶甲 酰肼-N -(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)， 重量410g， 收率89， 淡黄色固体。 纯度99.8。 0090 实施例 13 ： 0091 反应釜中加入 30L 甲醇、 3.0kg 4- 氰基吡啶， 室温下搅拌溶解， 加入 300g 甲醇钾， 控温 20 30搅拌反应 0.5h， 降温至 -10 0搅拌反应 1 小时。 0092 向上述。
35、反应液中加入 4.0kg 2- 氰基异烟酰肼， 保温 -10 0搅拌反应 6 小时， 反应毕， 过滤， 收集滤饼， 滤饼用甲酸溶液洗涤， 收集滤饼， 滤饼经干燥得 式 (IV)， 4- 吡啶 甲酰肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚氨基 )， 重量 6.0kg， 收率 91， 淡黄色固体。纯度 99.5。 0093 托匹司他的制备 ： 0094 按照 CN1561340B 专利进行了托匹司他制备， 工艺如下 ： 4- 氰基吡啶 2.67g 溶于 40ml 甲醇中， 再加入甲醇钠 0.83g， 室温搅拌 1 小时， 然后加入有 2- 氰基异烟酰肼， 加热回 流 37 小时。反应结束后， 。
36、将析出的固体滤出， 用甲醇清洗后真空泵干燥， 得到黄色粉末状的 托匹司他 1.2g。产物纯度 81.5， 杂质 A4.8， 杂质 B5.7， 杂质 C2.7。 0095 实施例 14 ： 0096 反应釜中加入 300g 式 (IV)， 4- 吡啶甲酰肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚氨 基 )5.0L 水， 搅拌升温至 60 80， 保温反应 8 小时。反应毕， 降至室温， 过滤， 滤饼经 洗涤、 减压 80干燥， 得托匹司他 252g， 类白色固体， 收率 ： 90。纯度 99.96， 最大单杂 0.02 ( 杂质 A RRT0.54)， 杂质 B(RRT0.14) 未检出， 杂。
37、质 C(RRT1.06) 未检出。质谱 ( 高 分辨质谱， ESI) ： 249.0882(M+1， 分子离子峰 )。1HNMR(DMSO-d6) ： 15.36(s， NH， 1H)， 8.90(s， CH， 1H)， 8.78、 8.79(d， CH， 2H)， 8.47(s， CH， 1H)， 8.26(s， CH， 1H)， 7.97、 7.98(d， CH， 2H)。 0097 实施例 15 ： 0098 反应釜中加入 300g 式 (IV)， 4- 吡啶甲酰肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚氨 基 )5.0L 水 / 甲醇溶液， 搅拌升温至 60 80， 保温反应 8 小。
38、时。反应毕， 降至室温， 过 滤， 滤饼经洗涤、 减压 80干燥， 得托匹司他 250g， 类白色固体， 收率 ： 89。纯度 99.89， 最大单杂 0.03 ( 杂质 A)， 杂质 B 未检出， 杂质 C 未检出。 0099 实施例 16 ： 0100 反应釜中加入 300g 式 (IV)， 4- 吡啶甲酰肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚氨 基 )5.0L 水 / 异丙醇溶液， 搅拌升温至 80 95， 保温反应 6 小时。反应毕， 降至室温， 过 滤， 滤饼经洗涤、 减压 80干燥， 得托匹司他 255g， 类白色固体， 收率 ： 91。纯度 99.91， 最大单杂 0.04。
39、 ( 杂质 A)， 杂质 B 未检出， 杂质 C 未检出。 0101 实施例 17 ： 0102 反应釜中加入 300g 式 (IV)， 4- 吡啶甲酰肼 -N -(2- 氰基吡啶 -4- 碳酰亚氨 说 明 书 CN 105294656 A 12 10/11 页 13 基 )3.0L N， N- 二甲基甲酰胺， 搅拌升温至 90 110， 保温反应 4 小时。反应毕， 降至室 温， 加 2.0L 水析晶， 过滤， 滤饼经洗涤、 减压 80干燥， 得托匹司他 237g， 黄色固体， 收率 ： 85。纯度 99.88， 最大单杂 0.05 ( 杂质 A)， 杂质 B0.01， 杂质 C 未检出 0。
40、103 实施例 18 ： 0104 反应釜中加入300g式(IV)， 4-吡啶甲酰肼-N -(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)、 3.0L N- 甲基吡咯烷酮， 搅拌升温至 100 110， 保温反应 4 小时。反应毕， 降至室温， 加 2.0L水析晶， 过滤， 滤饼经洗涤、 减压80干燥， 得托匹司他235g， 黄色固体， 收率 ： 84。 纯 度 99.89， 最大单杂 0.06 ( 杂质 A)， 杂质 B0.02， 杂质 C 未检出。 0105 实施例 19 ： 0106 反应釜中加入300g式(IV)， 4-吡啶甲酰肼-N -(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)、 3.0L 2- 丁醇， 搅。
41、拌升温至 80 100， 保温反应 10 小时。反应毕， 降至室温， 过滤， 滤饼经 洗涤、 减压 80干燥， 得托匹司他 252g， 淡黄色固体， 收率 ： 90。纯度 99.92， 最大单杂 0.03 ( 杂质 A)， 杂质 B0.01， 杂质 C 未检出。 0107 实施例 20 0108 反应釜中加入300g式(IV)， 4-吡啶甲酰肼-N -(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)、 3.0L 二甲基亚砜， 搅拌升温至 100 120， 保温反应 4 小时。反应毕， 降至室温， 加 2.0L 水析晶， 过滤， 滤饼经洗涤、 减压80干燥， 得托匹司他243g， 淡黄色固体， 收率 ： 87。。
42、 纯度 99.90， 最大单杂 0.04 ( 杂质 A)， 杂质 B0.02， 杂质 C 未检出。 0109 实施例 21 0110 反应釜中加入300g式(IV)， 4-吡啶甲酰肼-N -(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)、 5.0L 水 / 乙醇溶液， 搅拌升温至 80 100， 保温反应 6 小时。反应毕， 降至室温， 过滤， 滤 饼经洗涤、 减压 80干燥， 得托匹司他 270g， 淡黄色固体， 收率 ： 90。纯度 99.86， 最大 单杂 0.05 ( 杂质 A)， 杂质 B 未检出， 杂质 C 未检出。 0111 实施例 22 0112 反应釜中加入300g式(IV)， 4-吡啶甲。
43、酰肼-N -(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)、 3.0L 2- 丁醇， 搅拌升温至 80 100， 保温反应 10 小时。反应毕， 降至室温， 过滤， 滤饼经 洗涤、 减压 80干燥， 得托匹司他 254g， 淡黄色固体， 收率 ： 91。纯度 99.85， 最大单杂 0.04 ( 杂质 A)， 杂质 B 未检出， 杂质 C 未检出。 0113 实施例 23 0114 反应釜中加入300g式(IV)， 4-吡啶甲酰肼-N -(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)、 3.0L乙醇， 搅拌升温至7080， 保温反应20小时。 反应毕， 降至室温， 过滤， 滤饼经洗涤、 减压80干燥， 得托匹司他250g。
44、， 淡黄色固体， 收率 ： 89。 纯度99.96， 最大单杂0.018 ( 杂质 A)， 杂质 B 未检出， 杂质 C 未检出。 0115 实施例 24 ： 0116 反应釜中加入3kg式(IV)， 4-吡啶甲酰肼-N -(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)、 30L 水， 搅拌升温至 80 100， 保温反应 6 小时。反应毕， 降至室温， 过滤， 滤饼经洗涤、 减 压 80干燥， 得托匹司他 2.6kg， 类白色固体， 收率 ： 93。纯度 99.87， 最大单杂 0.06 ( 杂质 A)， 杂质 B0.01， 杂质 C 未检出。 0117 实施例 25 ： 说 明 书 CN 1052946。
45、56 A 13 11/11 页 14 0118 反应釜中加入3kg式(IV)， 4-吡啶甲酰肼-N -(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)、 30L 水 /2- 丁醇， 搅拌升温至 80 100， 保温反应 6 小时。反应毕， 降至室温， 过滤， 滤饼 经洗涤、 减压 80干燥， 得托匹司他 2.5kg， 淡黄色固体， 收率 ： 89。纯度 99.90， 最大单 杂 0.019 ( 杂质 A)， 杂质 B 未检出， 杂质 C 未检出。 说 明 书 CN 105294656 A 14 1/5 页 15 图 1 说 明 书 附 图 CN 105294656 A 15 2/5 页 16 图 2 说 明 书 附 图 CN 105294656 A 16 3/5 页 17 图 3 说 明 书 附 图 CN 105294656 A 17 4/5 页 18 图 4 说 明 书 附 图 CN 105294656 A 18 5/5 页 19 图 5 说 明 书 附 图 CN 105294656 A 19 。