吡啶－2－基甲胺衍生物、其制备方法及其作为药物的用途.pdf

吡啶-2-基-甲胺衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
    血清素(5-羟色胺，5-HT)是中枢神经系统的神经递质和神经调节剂，它通过与特异性的5-HT受体相互作用而产生多种生理学功能。这些5-HT受体被分成数个大的类型。其中，5-HT1类所包括的受体对血清素具有高度亲和性。5-HT1类受体本身又根据药理学特性和在中枢神经系统中区域分布的不同被分成多个受体亚型。

    对具有5-HT1A亚型激动剂活性的化合物进行的临床研究证实，5-HT1A激动剂可有效地治疗焦虑(临床精神病学杂志(J.Clin.Psychiatry)1987，48(12补编)，3-6；国际临床神经药理学(Int.Clin Psychopharmacol.)1993，8，173-6)、抑郁(临床神经药理学杂志(J.Clin Psychopharmacol.)1990，10(3补编)，67-76；临床精神病学杂志1991，52，217-20)、强迫症(美国精神病学杂志(Am.J.Psychiatry)1991，148，127-9)、恐慌发作(临床神经药理学杂志1993，13，145-9)、睡眠障碍(神经药理学(Psychopharmacol.)1995，117，186-92)和酗酒(临床神经药理学杂志1989，9，379-80)。

    动物研究表明，5-HT1A激动剂具有镇痛(欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)1996，295，181-8)、抗攻击(Neurosci.Biobehav.Rev.1994，18，325-38)和镇吐(Pharmacol.Biochem.Behav.1989，33，627-31；Pharmacol.Biochem.Behav.1995，52，571-5)特性。还报道了具有5-HT1A激动剂活性的化合物还可用于治疗性行为障碍(行为药理学(Behavioural.Pharmacol.)1995，6，276-82)、调节食物摄入(国际临床神经药理学，1994，9，7-17)和调节胃分泌(药理学和实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)1995，272，832-7)。已发现5-HT1A激动剂可通过中枢机制产生抗高血压的作用(药物科学的趋势(Trends Pharm.Sci.)1990，11，95-6；基础临床药理学(Fundam.Clin.Pharmacol.)1993，7，499-511)；此外，5-HT1A激动剂还在啮齿类动物的局部和全身性缺血模型中显示出神经保护特性(大脑研究(Brain Research)1993，630，10-20；国际药效学和治疗学文献(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.)1995，329，347-59)。

    体外研究还试图将5-HT1A受体与刺激淋巴细胞增殖相关联(INPHARMA，1995年8月26日，10；生命科学(Life Sciences)，57，2197-203)。

    鉴于具有5-HT1A亚型受体激动剂活性的化合物的重要治疗潜力，非常需要发现具有5-HT1A激动剂活性的新结构。本申请人发现，多种从吡啶-2-基甲胺衍生的化合物对中枢5-HT1A受体具有激动活性。

    因此，本发明涉及通式(I)的新化合物及其与可药用无机酸或有机酸形成的加成盐：其中：u    表示氢原子或甲基，条件是，当u是甲基时，则v和w表示氢

     原子；v    表示氢原子、氯原子或甲基，条件是，当v表示氯原子或甲基

     时，则u和w表示氢原子；w    表示氢原子、氟原子或甲基，条件是，当w表示氟原子或甲基

     时，则u和v表示氢原子；x    表示氢原子或氟原子；y    表示氯原子或甲基；z    表示氢原子、氟原子、氯原子或甲基；A   表示：

    -氢原子、氟原子或氯原子；

    -C1-C5烷基，即含有1-5个碳原子的直链或支链饱和脂肪族

    烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、1-甲基

    -乙基、1-甲基-丙基、1-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-甲基-

    丁基或3-甲基-丁基、1-乙基-丙基、2-乙基丙基；

    -氟代烷基，例如单氟甲基(-CH2F)、二氟甲基(-CHF2)、三

    氟甲基(-CF3)、1-氟-1-乙基(-CHFCH3)或1，1-二氟-1-乙基(

    -CF2CH3)；

    -环丙基、环丁基或环戊基；

    -取代或未取代的5元芳族杂环基团，所述杂环基团中含有

    1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子，但杂环A中的氧和

    /或硫原子不能超过1个。所述芳族杂环优选为：

    呋喃-2-基，(O.CH：CH.CH：C-)或

    呋喃-3-基，(CH：CH.O.CH：C-)或

    1H-吡咯-2-基，(NH.CH：CH.CH：C-)或

    1H-吡咯-3-基，(CH：CH.NH.CH：C-)或

    1-甲基-吡咯-2-基，(N(CH3).CH：CH.CH：C-)或

    1-甲基-吡咯-3-基，(CH：CH.N(CH3).CH：C-)或

    噻吩-2-基，(S.CH：CH.CH：C-)或

    噻吩-3-基，(CH：CH.S.CH：C-)或

    吡唑-1-基，(N：CH.CH：CH.N-)或

    1H-吡唑-3-基，(CH：CH.NH.N：C-)或

    1H-吡唑-4-基，(CH：N.NH.CH：C-)或

    1-甲基-吡唑-3-基，(CH：CH.N(CH3).N：C-)或

    咪唑-1-基，(CH：N.CH：CH.N-)或

    1H-咪唑-2-基，(NH.CH：CH.N：C-)或

    1H-咪唑-4-基，(N：CH.NH.CH：C-)或

    噁唑-2-基，(O.CH：CH.N：C-)或

    噁唑-4-基，(N：CH.O.CH：C-)或

    噁唑-5-基，(O.CH：N.CH：C-)或

    异噁唑-5-基，(O.N：CH.CH：C-)或

    异噁唑-4-基，(CH：N.O.CH：C-)或

    异噁唑-3-基，(CH：CH.O.N：C-)或

    噻唑-2-基，(S.CH：CH.N：C-)或

    噻唑-4-基，(N：CH.S.CH：C-)或

    噻唑-5-基，(S.CH：N.CH：C-)或

    异噻唑-5-基，(S.N：CH.CH：C-)或

    异噻唑-4-基，(CH：N.S.CH：C-)或

    异噻唑-3-基，(CH：CH.S.N：C-)或

    [1，2，4]三唑-1-基，(CH：N.CH：N.N-)或

    1H-[1，2，4]三唑-3-基，(N：CH.NH.N：C-)或

    [1，2，4]噁二唑-3-基，(N：CH.O.N：C-)或

    [1，2，4]噁二唑-5-基，(O.N：CH.N：C-)或

    5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，(N：C(CH3).O.N：C-)或

    1H-四唑-5-基，(NH.N：N.N：C-)；-烷氧基(R1O-)或烷硫基(R1S-)，其中R1基团表示：

    ·以上所定义的C1-C5烷基，

    ·单氟甲基或三氟甲基，

    ·环丙基、环丁基或环戊基；-式II的氨基其中R2和R3相同或不同，分别表示氢、以上所定义地C1-C5烷基、环丙基、环丁基或三氟甲基；-式III的饱和环状氨基其中n是1或2的整数；

    -烷氧羰基，优选甲氧羰基(CH3OCO-)或乙氧羰基

    (CH3CH2OCO-)。

    将本发明的所有化合物与丁螺环酮(4-丁基-4-甲基-1-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-丁基]-哌啶-2，6-二酮，目前可购买到的唯一的5-HT1A受体激动剂)和8-OH-DPAT(7-二丙基氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-醇，标准的HT1A激动剂)比较。

    与丁螺环酮和8-OH-DPAT一样，本发明的化合物对5-HT1A受体具有高度的亲和性。但是，本发明的化合物在体外显示出相对于D2亚型的多巴胺能受体的选择性通常高于丁螺环酮和8-OH-DPAT。在本申请中，5-HT1A/D2选择性被定义为亲和性常数的比值(Ki)D2/(Ki)5-HT1A。因此，本发明的化合物可以比丁螺环酮和8-OH-DPAT具有较少的不利副作用，特别是由于D2亚型受体被占用所引起的神经病学和/或内分泌疾病(CNS药物1996，5(1补编)，21-35)

    已经证实，多种本发明的化合物在对大鼠口服给药后具有5-HT1A激动剂活性。所述化合物的5-HT1A激动剂体内活性通常大于丁螺环酮和8-OH-DPAT。本发明化合物以及标准物在大鼠体内的中枢活性通过其引起动物下嘴唇回缩的能力进行评估，这是中枢5-HT1A激动剂活性的敏感且特异性的标志(Pharmacol.Biochem.Behav.1989，33，821-27)。

    本发明的多种化合物在体外对5-HT1A受体具有高度的亲和性并在体内显示出对这些受体的激动剂活性。因此认为，本发明的化合物可用于治疗与血清素能功能障碍有关的多种疾病如焦虑、抑郁、强迫症、恐慌发作、攻击行为、酗酒、性功能障碍、睡眠障碍、疼痛、呕吐，以及用于调节胃分泌、调节食物摄入、治疗免疫疾病、血管和脑血管疾病如高血压和偏头痛。

    本发明还涉及通式(I)化合物与可药用无机酸或有机酸形成的加成盐以及视具体情况而存在的加成盐水合物。

    本发明还提供药物组合物，该药物组合物含有至少一种通式(I)的衍生物或其盐或其盐的水合物作为活性成分，并且含有与其结合的一种或多种可药用赋形剂、添加剂或载体。可以提到的例子是包合配合物，特别是本发明的化合物与β-环糊精形成的包合配合物。

    本发明的药物组合物可以是可通过口服、鼻、舌下、直肠或胃肠外途径给药的组合物。通常有利的作法是将所述药物组合物配制成单位剂量形式。则每一剂量包含预定量的活性成分以及与其结合的适宜载体、赋形剂和/或添加剂，所述量是经过计算的，以达到给定的治疗效果。可列举的可通过口服途径给药的单位剂量形式的例子是片剂、明胶胶囊、颗粒剂、散剂和口服溶液或混悬液。适于选定给药方式的制剂是已知的并记载于例如Remington，药物科学和实践(The Science and Practice of Pharmacy)，19版，1995，MackPublishing Company，因此本领域技术人员很容易进行制备。

    众所周知，剂量应根据疾病的性质和严重程度、所选定的给药途径、患者的体重、年龄和性别而变化，因此，有效剂量应由本领域专业人员根据这些参数进行确定。作为示例，有效剂量可以在0.001mg/kg-100mg/kg/天之间。

    通式(I)的化合物可存在多种互变异构形式。尽管为了简化反应方案中的图示说明而没有明确表示出这些互变异构形式，但它们均包括在本申请的范围内。

    最后，本发明涉及通式(I)的吡啶-2-基甲胺衍生物的制备方法。

    用于制备通式(I)化合物的化学方法尤其取决于取代基A和x的性质。

    式(Ia)化合物，其中

    -x是氢原子或氟原子；

    -A、u、v、w、y和z具有上述含义；可以通过反应方案A中描述的两种方法(a)和(b)之一制得。反应方案A

    根据方法(a)，式(Ia)化合物通过式(IV)的醛与式(V)的伯胺之间的常规还原胺化反应进行制备。“常规还原胺化反应”指的是，根据本领域技术人员公知的方法将醛(IV)与胺(V)在适宜的溶剂中反应并将试剂(IV)和(V)的混合物与还原剂接触。所述还原剂可以是硼氢化物或硼氢化物的配合物，例如硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。

    根据方法(b)，将式(VI)的叠氮基衍生物与式(IV)的醛在三苯膦或三正丁基膦存在下在甲醇中进行缩合反应生成式(VII)的中间体亚胺。式(VII)的亚胺未经彻底分离，而是用硼氢化物或硼氢化物的配合物如硼氢化钠或硼氢化钾就地还原成式(Ia)的胺。“就地”指的是不对式(VII)的亚胺进行任何纯化过程，而是将试剂(IV)、(VI)和(Ph)3P或(nBu)3P在适宜溶剂中的混合物直接用于还原步骤。

    式(Ib)的化合物，作为通式(Ia)化合物的特例，其中：

    -x是氢原子，

    -A、u、v、w、y和z具有上述含义；可以通过反应方案B中描述的方法制备。反应方案B

    将可购买到的哌啶-4-基-甲胺和式(IV)的醛在溶剂如苯、甲苯、环己烷或二氯甲烷中于室温或溶剂的回流温度下缩合并通过干燥剂或共沸夹带除去所形成的水生成式(VIII)的亚胺。式(VIII)的亚胺未经彻底分离，将其用适宜的酰氯酰化生成式(IX)酰化的亚胺，其中，所述酰氯是可购买到的或可以根据常规方法从相应的羧酸制得。所述酰化反应在碱、通常是叔胺存在下进行，从而可以捕获在反应过程中释放出的盐酸。式(IX)的酰化的亚胺不经分离，通过还原将其转变成式(Ib)的胺，所述还原反应可以：

    -在质子溶剂或其中至少一种组分是质子溶剂的溶剂混合物中

    用硼氢化钠、硼氢化钾或氰基硼氢化钠还原；

    -或者在非质子溶剂中用三乙酰氧基硼氢化钠还原。

    如需要，反应方案B中描述的反应顺序可以通过“单釜法”进行。术语“单釜法”是指在同一个容器中进行连续的步骤，除了依次加入试剂、变换溶剂或加入助溶剂外不进行其它的操作。

    式(Ic)化合物，作为式(Ia)化合物的特例，其中：

    -u和v表示氢原子，

    -w是氢原子或甲基，

    -x是氢原子或氟原子，

    -y和z具有上述含义，

    -A选自：

    ·吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或[1，2，4]三唑-1-基，

    ·式(II)的氨基或式(III)的环状氨基，可以通过反应方案C中描述的方法制备。反应方案C

    式(Ic)化合物可以直接从其中基团A表示氟原子或氯原子的式(Ia)化合物通过与适宜的试剂(HA)或(Na+A-)反应制得。该方法如果可以应用，其优点在于在制备式(IV)醛的过程中无需保护和脱保护的步骤。符号(HA)所表示的试剂是可购买到的伯胺或仲胺如甲胺、乙胺、正丙基胺、异丙基胺、异丁基胺、二甲胺、N-乙基甲胺、N-甲基丙胺、二乙胺、环丁基胺、环丙基胺、氮杂环丁烷或吡咯烷。式(Ia：A＝F或Cl)化合物和试剂(HA)之间生成其中A是式(II)的氨基或式(III)的环状氨基的式(Ic)化合物的反应通常在过量试剂(HA)存在下于25℃-150℃的温度下进行。

    离子化的试剂(Na+A-)表示用强碱如氢化钠除去质子后得到的试剂(HA)的钠盐。为了取代化合物(Ia：A＝F或Cl)中的氟或氯原子而有利地以离子化的形式使用的试剂(Na+A-)是吡咯、吡唑、咪唑或[1，2，4]三唑的钠盐。式(Ia：A＝F或Cl)化合物和试剂(Na+A-)之间生成其中A是吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或[1，2，4]三唑-1-基的式(Ic)化合物的反应通常在25℃-100℃的温度下于极性非质子溶剂中进行。

    式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物构成了一组式(I)的化合物，这些化合物可通过选自结晶、液相色谱技术、萃取和过滤中的一种或多种方法进行纯化。然后，可根据需要将其：

    ·用可药用酸成盐；

    ·用于制备包含配合物。

    在反应方案D中详细描述了式(V)的伯胺和式(VI)的叠氮基衍生物的制备。反应方案D

    式(XI)的环氧化物根据与Popp(杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.)1978，15，675-76)描述的方法类似的方法从式(X)的乙酰化的哌啶酮制备。

    当将式(XI)的环氧化物用过量的氟化氢-吡啶配合物处理时，可区域选择性地生成式(XII)的氟醇(合成(Synthesis)，1994，225-38)。然后将式(XII)氟醇的伯醇官能团以磺酸酯的形式活化生成式(XIII)化合物，其中“LG”表示4-甲基苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。

    根据路线(c)，式(XIII)衍生物与邻苯二甲酰亚胺钾盐的反应生成式(XIV)的化合物，该化合物在用过量的水合肼、乙二胺或乙醇胺处理时生成式(V)的伯胺。

    根据路线(d)，式(XIII)衍生物与碱金属叠氮化物如叠氮化钠或叠氮化锂的反应生成式(VI)的化合物，然后，可将(VI)化合物：

    -用于进行以上反应方案A方法(b)中描述的Staudinger-aza-

    Wittig型缩合反应；

    -或者用金属盐如氯化亚锡在质子溶剂或质子溶剂的混合物中

    通过将叠氮基还原将其转变成式(V)的伯胺，路线(e)。

    式(IV)醛的制备方法取决于基团A的性质以及取代基u、v和w的性质。式(IVa)的醛，其中：

    ·取代基u、v和w表示氢原子，

    ·基团A是氟原子，可以通过反应方案E中描述的方法制备。反应方案E

    式(IVa)的醛通过将式(XV)的烯胺用高碘酸钠按照与Coe(四面体通讯(Tetrahedron Lett.)1994，35，219-22)描述的实验方法类似的方法氧化裂解进行制备。式(XV)的烯胺通常并不分离至纯，该化合物本身可以根据与Bredereck(Chem.Ber.，1986，101，4048-56)描述的方法类似的方法从可购买到的2-氟-6-甲基吡啶制备。

    式(IVb)的醛，其中：

    ·取代基u、v和w表示氢原子，

    ·基团A是氯原子，的制备方法如化学药物通讯(Chem.Pharm.Bull.)1990，38，2446-58中所述。

    式(IVc)的醛，其中：

    ·取代基u、v和w表示氢原子，

    ·基团A表示：

    -烷氧基(R1O-)或烷硫基(R1S-)，其中的R1如上所定义，

    -式II的氨基(R2R3N-)，其中R2和R3相同或不同，分别如上

    所定义；

    -式III的环状氨基，优选氮杂环丁烷-1-基；可以按照反应方案F中描述的方法制备。反应方案F

    将式(IVa)化合物中的醛官能团首先以[1，3]二氧杂环戊烷-2-基的形式保护，该反应在类似于从2-吡啶甲醛形成2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基吡啶(杂环化学杂质，1987，24，623-28)的条件下进行。将式(XVI)化合物中所存在的氟原子通过用适宜的试剂(HA)或(Na+A-)取代可以引入所需的A基团。由(HA)所表示的试剂是单或二(C1-C5烷基)胺类型的伯胺或仲胺或环状的胺如氮杂环丁烷或吡咯烷。式(XVI)的缩醛与试剂(HA)之间生成其中A是单或二(C1-C5烷基)氨基类型的氨基或氮杂环丁烷-1-基或吡咯烷-1-基的式(XVII)化合物的反应在过量试剂(HA)的存在下、在100℃的温度下于极性溶剂中进行。

    离子化的试剂(Na+A-)表示用强碱将相应的硫醇或醇脱质子后形成的硫醇钠或醇钠。式(XVI)的缩醛和试剂(Na+A-)之间生成其中A是(C1-C5)烷氧基或(C1-C5)烷硫基的式(XVII)化合物的反应在25℃-100℃的温度下于极性溶剂中进行。然后用甲酸水溶液于20-60℃的温度下将式(XVII)化合物中的缩醛官能团酸解使式(IVc)化合物中的醛官能团再生。

    式(IVd)的醛，其中：

    ·取代基u、v和w表示氢原子，

    ·基团A表示呋喃-2-基或呋喃-3-基，可以按照反应方案G中描述的方法制备。反应方案G

    专利JP 05255251描述了从6-甲基吡啶-2-基胺制备式(XXIV)的三氟甲磺酸6-甲基-吡啶-2-基酯。在本申请中，式(XXIV)化合物通过将三氟甲磺酸的适宜衍生物与可购买到的6-甲基吡啶-2-醇反应制得。

    然后可将式(XXIV)的衍生物与从2-锂呋喃或3-锂呋喃衍生的有机锌化合物在适宜的钯催化剂存在下偶联以便分别生成式(XXV)的2-呋喃-2-基-6-甲基吡啶或2-呋喃-3-基-6-甲基吡啶。2-锂呋喃和3-锂呋喃按照杂环化学杂志1975，195-96中描述的方法制得。然后将式(XXV)的化合物用有机过氧化物如3-氯过氧苯甲酸在卤代溶剂如二氯甲烷或氯仿中处理制备式(XXVI)的N-氧化物中间体。

    将式(XXVI)的N-氧化物衍生物和三氟乙酸酐按照Matsumoto(杂环，1986，24，2169-72)描述的方法反应生成中间体三氟乙酸6-呋喃-2-基-吡啶-2-基-甲酯或三氟乙酸6-呋喃-3-基-吡啶-2-基-甲酯，该中间体不经分离至纯，就地用无机碱的水溶液皂化生成式(XXVII)的化合物。

    原始Matsumoto实验方法中的反应溶剂(N，N-二甲基甲酰胺)可以有利地用无水的醚溶剂如1，4-二噁烷或四氢呋喃代替。将式(XXVII)的醇氧化成式(IVd)的醛的过程可根据本领域技术人员公知的方法，用二氧化锰或二甲亚砜的活泼衍生物、例如被三氧化硫-吡啶配合物或草酰氯活化的二甲亚砜来进行。

    其中基团A表示呋喃-2-基或呋喃-3-基的式(IVd)的衍生物还可以根据制备式(IVe)的醛所用的化学方法进行制备，式(IVe)中：

    ·取代基u和v表示氢原子或甲基，

    ·取代基w是氢原子、氟原子或甲基，但是，不能有一个以上的甲基同时在吡啶环的3、4和5位上，并且当w是氟原子时，则u和v是氢原子，

    ·基团A选自呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基或1-甲基-吡咯-2-基。

    制备式(IVe)醛的方法如反应方案H所述。

    在反应方案H所描述的方法中用作原料化合物的所有式(LVII)的伯醇都是已知化合物或可以根据常规方法制得：

    -(6-氯吡啶-2-基)甲醇(LVIIa)可按照化学文献(四面体，1982，

    38，3277-80)中描述的方法制备；

    -(5-甲基-6-氯吡啶-2-基)甲醇(LVIIb)可以通过用硼氢化钠在

    乙醇中还原5-甲基-6-氯吡啶-2-甲酸乙酯制得，5-甲基-6-氯

    吡啶-2-甲酸乙酯又可以按照Horrnaert(四面体，1996，52，

    2591-2602)描述的方法制备；

    -(3-甲基-6-氯吡啶-2-基)甲醇(LVIIc)可以通过用硼氢化钠在

    甲醇中还原3-甲基-6-氯吡啶-2-甲醛制得，3-甲基-6-氯吡啶

    -2-甲醛又可以按照Comins(有机化学杂志，1990，55，69-73)

    描述的方法通过将6-氯吡啶-2-甲醛(IVb)甲基化进行制备；

    -(4-甲基-6-溴吡啶-2-基)甲醇(LVIId)可以通过改进的

    Matsumoto方法从2-溴-4，6-二甲基吡啶制得。2-溴-4，6-二甲

    基吡啶从可购买到的2-氨基-4，6-二甲基吡啶按照类似于

    Admas(美国化学会志，1954，76，3168-71)所述方法制备。反应方案H

    首先将化合物(LVII)的伯醇官能团按照本领域技术人员公知的实验方法以三甲基硅烷基-乙氧基甲基(缩写为SEM)的形式保护。如果6-位的取代基是溴原子，可将式(XXVIIIb)的化合物直接用于下一步骤。如果6-位的取代基是氯原子，先将式(XXVIIIa)的化合物转变成中间体(XXXI)，然后再用于下一步骤。在制备式(XXXI)的三氟甲磺酸酯过程中的中间体式(XXX)的化合物用类似于Sieburth(美国化学会志，1991，113，8162-64)所描述的方法制得。

    将式(XXXI)或(XXVIIIb)的衍生物与从所需芳族杂环化合物(用AM表示)衍生的硼酸或酯或锡烷按照常规的Suzuki或Stille方法在适宜钯催化剂的存在下偶联生成式(XXXII)的化合物。

    如果所需芳族杂环化合物(AM)的硼酸或锡烷不能购买到，则可以通过将相应的含锂杂环金属转移反应进行制备，所述含锂杂环本身又可以通过本领域技术人员公知的实验方法制备。将三甲基硅烷基-乙氧基甲基按照四面体通讯1988，29，5417-18中描述的方法用四丁基氟化铵裂解生成式(XXXIII)的伯醇，然后在以上描述的将(XXVII)氧化成醛(IVd)的相同实验条件下将其氧化成式(IVe)的醛。

    以下描述的式(IVf)、(IVg)和(IVh)的醛均从式(XXXVI)的共同前体2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-甲腈制得，反应方案I描述了式(XXXVI)化合物的制备方法。反应方案I

    通过用有机过氧化物氧化式(XXXIV)的衍生物制得式(XXXV)的N-氧化物中间体，将该中间体在类似于Fife(有机化学杂志，1983，48，1 375-77)所描述的条件下处理得到式(XXXVI)的化合物。

    式(IVf)的醛，其中：

    ·取代基u、v和w表示氢原子，

    ·基团A表示1H-咪唑-2-基或噻唑-2-基或噁唑-2-基；可以按照反应方案J，路线f中描述的方法制备。反应方案J，路线f

    式(XXXVII)的衍生物通过将式(XXXVI)的化合物与甲醇加成制得。将双官能团衍生物如乙二胺、2-氨基乙硫醇或2-氨基乙醇或它们的盐酸盐与式(XXXVII)的衍生物缩合生成式(XXXVIII)的化合物，其中Q表示基团NH或硫原子或氧原子。

    所述的缩合反应通过将式(XXXVII)化合物和所需的双官能团试剂在不含溶剂的条件下或在醇性溶剂的回流温度下加热来完成。将式(XXXVIII)的衍生物用二氧化锰、过氧化镍或高锰酸钡氧化生成式(XXXIX)的化合物。所述氧化反应通常在惰性非极性溶剂的回流温度下进行，同时视具体情况而定通过本领域技术人员熟知的常规方法除去反应过程中所形成的水。式(XXXIX)的缩醛在类似于水解式(XVII)缩醛所用的条件下经酸水解生成式(IVf)的醛。

    式(IVg)的醛，其中：

    ·取代基u、v和w表示氢原子，

    ·基团A表示噁二唑-3-基或甲基-5-噁二唑-3-基；可以按照反应方案J，路线g中描述的方法制备。反应方案J，路线g

    将盐酸羟胺与式(XXXVI)的化合物加成得到式(XXXX)的化合物。将适宜的乙酸衍生物如乙酰氯与式(XXXX)的中间体缩合生成式(XXXXI)的衍生物，其中R4是甲基。

    按照类似的方式，将适宜的甲酸衍生物如原甲酸烷基酯与式(XXXX)的化合物缩合生成式(XXXXI)的衍生物，其中R4是氢原子。然后通过将式(XXXXI)化合物的[1，3]二氧杂环戊烷-2-基官能团在将缩醛(XVII)水解成醛(IVc)所用的类似条件下水解得到式(IVg)的醛。

    式(IVh)的醛，其中：

    ·取代基u是氢原子或甲基；

    ·取代基v和w表示氢原子，

    ·基团A表示1H-吡唑-3-基或1-甲基-1-吡唑-3-基，可以按照反应方案J，路线h中描述的方法制备。反应方案J，路线h

    将甲基溴化镁或甲基氯化镁与式(XXXVI)的化合物加成生成式(XXXXII)的衍生物。然后通过将N，N-二甲基甲酰胺的二甲缩醛或其等同物如叔丁氧基-二(二甲氨基)甲烷或三(二甲氨基)甲烷与式(XXXXII)的酮缩合制得式(XXXXIII)化合物。所述缩合反应在无水溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中进行。将水合肼与式(XXXXIII)中间体按照本领域技术人员熟知的方法反应生成式(XXXXIV)的化合物。

    根据路线(i)，将式(XXXXIV)的缩醛在与以上描述的类似条件下酸解生成式(IVh-1)的醛。

    根据路线(j)，将式(XXXXIV)的化合物首先用碘甲烷在碱性介质中区域选择性地进行甲基化，然后在与以上将式(XVII)的缩醛水解成醛(IVc)的类似条件下将缩醛官能团水解成醛(IVh-2)。

    式(IVi)的醛，其中：

    ·取代基u、v和w表示氢原子；

    ·基团A表示异丙基，记载于专利WO93/21158，其中，该化合物是通过将6-乙基吡啶-2-甲醛甲基化制备的。在本申请中，式(Ivi)的醛有利地根据反应方案K中描述的方法制备。反应方案K

    式(XXXXV)的不饱和衍生物可以通过式(XXXXII)的1-(6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-基)乙酮和从(甲基)三苯基溴化鏻衍生的阴离子之间的常规Wittig反应制得，所述阴离子可以通过将(甲基)三苯基溴化鏻用叔丁醇钾处理得到。将式(XXXXV)的2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-6-异丙烯基-吡啶的双键在低的氢气压力下、在适宜催化剂如钯/炭存在下还原生成式(XXXXVI)的2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-6-异丙基吡啶。将式(XXXXVI)的缩醛在与以上将式(XVII)的缩醛水解成醛(IVc)的类似条件下水解生成醛(IVi)。

    式(IVj)的醛，其中：

    ·取代基u、v和w表示氢原子；

    ·基团A表示1-氟-1-乙基，可以按照反应方案L中描述的方法制备。反应方案L

    将式(XXXXII)化合物的酮官能团用硼氢化钠在甲醇中于室温下还原生成式(XXXXVII)的仲醇。将式(XXXXVII)的醇用二乙胺三氟硫化物(缩写为DAST)按照本领域技术人员已知的常规方法处理生成式(XXXXVIII)的氟化缩醛。通过在与以上将式(XVII)的缩醛水解成醛(IVc)的类似条件下将式(XXXXVIII)化合物的缩醛官能团酸解得到醛(IVj)。

    式(IVk)的醛，其中：

    ·取代基u、v和w表示氢原子；

    ·基团A表示噁唑-5-基，可以按照反应方案M中描述的方法制备。反应方案M

    制备式(XXXXIX)的6-[1，3]-二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-甲醛的方法如化学文献(Monatsh.Chem.1993，124，881-91)中所述。将甲苯磺酰基甲基异氰酸酯(缩写为TOSMIC)与式(XXXXIX)的衍生物按照与四面体通讯1972，2369-72中的描述类似的实验方法进行缩合生成式(L)的缩醛。然后通过在与以上将式(XVII)的缩醛水解成醛(IVc)的类似条件下将式(L)化合物的缩醛官能团水解得到醛(IVk)。

    式(IVl)的醛，其中：

    ·取代基u、v和w表示氢原子；

    ·基团A表示环丙基，可以按照反应方案N中描述的方法制备。反应方案N

    式(LI)的中间体通过式(XXXXIX)的醛和(甲基)三苯基溴化鏻在碱如碳酸钾存在下进行Wittig反应得到。然后将从三甲基碘化锍衍生的阴离子与2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-6-乙烯基-吡啶(LI)按照与有机化学杂志1973，38，3942-44中描述的方法类似的方法进行加成得到式(LII)的环丙烷衍生物。三甲基碘化锍的脱质子用正丁基锂在四氢呋喃中进行。然后在与以上将式(XVII)的缩醛水解成醛(IVc)的类似条件下从式(LII)的衍生物制得式(IVl)的醛。

    式(IVm)的醛，其中：

    ·取代基u、v和w表示氢原子；

    ·基团A表示单氟甲基或二氟甲基，可以按照反应方案O中描述的方法制备。反应方案O

    按照路线(k)，将式(XXXXIX)的醛的前体(6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-基)甲醇(LIII)用二乙胺三氟硫化物(DAST)在卤代溶剂中处理生成式(LIV)的氟化的缩醛。然后在与以上将式(XVII)的缩醛水解成醛(IVc)的类似条件下将式(LIV)的衍生物转变成式(IVm-1)的醛。

    按照路线(1)，将式(XXXXIX)的醛用二乙胺三氟硫化物处理生成式(LV)的二氟化缩醛。然后与在以上(路线k)描述的类似实验条件下将式(LV)的二氟化缩醛转变成式(IVm-2)的醛。

    式(IVo)的醛，其中：

    ·取代基u、v和w表示氢原子；

    ·基团A表示甲氧羰基，可以按照反应方案P中描述的方法制备。反应方案P

    按照Z.Naturforsh，1994，49b，1127-36中描述的方法，从2，6-吡啶甲酸甲酯制得式(LVI)的6-羟甲基吡啶-2-甲酸甲酯。在与用于将式(XXVII)的醇氧化成醛(IVd)中描述的类似实验条件下将式(LVI)的醇氧化生成式(IVo)的醛。

    制备式(IVp)的醛，其中：

    ·取代基A、u和w表示氢原子；

    ·基团v表示氯原子，和式(IVr)的醛，其中：

    ·取代基A、v和w表示氢原子；

    ·基团u表示甲基，的方法记载于Arch.Pharm.(weinheim Ger.)1977，310，128-36。

    式(IVq)的醛，其中：

    ·取代基A、u和v表示氢原子；

    ·基团w表示氟原子，是已知化合物，其制备方法参见四面体1983，39，2009-21。

    式(IVs)的醛，其中：

    ·取代基u、v和w表示氢原子或甲基，但是，不能有一个以上

    的甲基同时处在吡啶环的3、4和5位上，

    ·基团A是式(II)的氨基(R2R3N-)或式(III)的环状氨基，其中

    R2和R3如上所定义，可以按照反应方案Q中描述的方法制备。反应方案Q

    将式(LVII)的伯醇(该化合物的制备方法参见本说明书的反应方案H部分)与单或二(C1-C5烷基)胺类型的伯胺或仲胺、优选甲胺或二甲胺反应，或与式(III)的环状胺、优选氮杂环丁烷反应，生成式(LVIII)的化合物。该反应通常在70℃至120℃的温度下在极性溶剂中进行。然后用活化的二氧化锰在卤代溶剂如氯仿的回流温度下将式(LIX)化合物的伯醇官能团氧化成式(IVs)的醛。

    式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(IVh)、(IVi)、(IVj)、(IVk)、(IVl)、(IVm)、(IVn)、(IVo)、(IVp)、(IVq)、(IVr)和(IVs)的化合物构成了一组式(IV)的化合物。

    反应方案A

    反应方案C

    反应方案E

    反应方案F

    反应方案G

    反应方案H

    反应方案I

    反应方案J

    反应方案K

    反应方案L

    反应方案N

    反应方案O

    反应方案P

    反应方案Q

    以下实施例用来说明本发明，但不以任何方式限定其范围。

    在以下实施例中：(i) 反应的进程通过薄层色谱(TLC)进行监测，因此，所述的反应

    时间仅仅是指导性的。(ii)不同的结晶形式可能会有不同的熔点，在本申请中所报道的熔

    点是根据所述方法制得的产物的熔点并且未经校正。(iii)根据本发明得到的产物的结构通过核磁共振(NMR)波谱、红外

    (IR)波谱和百分含量分析进行证实，终产物的纯度通过TLC鉴

    定。(iv)NMR波谱在适宜的溶剂中记录。化学位移(δ)以相对于四甲基

    硅烷的百万分之一(ppm)表示。信号的表示为：s，单峰；d，

    二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。(v) 各单位的符号具有其常用的含义：mg(毫克)；g(克)；kg(千

    克)；ml(ml)；℃(摄氏度)；mmol(毫摩尔)；nmol(纳摩尔)；

    cm(厘米)；μm(微米)。

    m.p.(熔点)，b.p.(沸点)。(vi)“室温”应理解为是指20℃-25℃。

    在本申请中，压力值以毫巴表示。实施例1：6-氟吡啶-2-甲醛(IVa)的制备

    将30g 2-氟-6-甲基吡啶(270mmol)和70g叔丁氧基二(二甲氨基)甲烷(405mmol)在氮气氛下混合。将该混合物于140℃加热24小时。将混合物用50ml四氢呋喃稀释并将得到的溶液滴加到115g高碘酸钠(538mmol)的水溶液中。将混合物室温搅拌过夜，滤除所形成的沉淀然后蒸除四氢呋喃。将残余物用二氯甲烷萃取，将有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸除溶剂。在圆形烤箱中蒸馏得到标题化合物，b.p.77：70-80℃。回收得到34g含有约20％ N，N-二甲基甲酰胺的黄色油。1H NMR(CDCl3)δ：7.16(dd，1H)；7.82(dd，1H)；7.96(m，1H)；9.90(s，1H).IR(薄膜)ν：1713cm-1(C＝O).实施例2：6-二甲氨基吡啶-2-甲醛(IVc-1)的制备步骤1：(6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-基)-二甲胺

    将0.60g 2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-6-氟吡啶(3.55mmol)和2.50ml二乙胺的33％乙醇溶液(17.7mmol)混合，然后将该混合物于100℃下加热12小时。真空蒸发后，将残余物加入氯仿中，将混合物用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸除氯仿。得到黄色油状的标题化合物，该产物不经纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)δ：3.07(s，6H)；4.10(m，4H)；5.72(s，1H)；6.46(d，1H)；6.73(d，1H)；7.45(dd，1H).步骤2：6-二甲氨基吡啶-2-甲醛

    将0.60g(6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-基)-二甲基胺(3.09mmol)加入到10ml 80％甲酸水溶液中，然后将该溶液于60℃加热20小时。通过甲苯共沸夹带除去溶剂，将残余物加入水中，将混合物冷却至0℃然后加入碳酸钾使其碱化。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸除溶剂。得到黄色油状的标题产物(0.43g)，该产物不经纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)δ：3.12(s，6H)；6.68(d，1H)；7.18(d，1H)；7.55(dt，1H)；9.87(s，1H).IR薄膜ν：1697cm-1(C＝O).实施例3：6-呋喃-2-基-吡啶-2-甲醛(IVd-1)的制备步骤1：2-呋喃-2-基-6-甲基吡啶

    将40ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液滴加到冷却至0℃的4.36ml呋喃(60mmol)和40ml四氢呋喃的溶液中。将该溶液于0℃搅拌3小时，冷却至-40℃后加入120ml 0.5M氯化锌的的四氢呋喃溶液。将混合物室温搅拌2小时，然后将反应混合物加入到含有2.30g四(三苯膦)钯(2mmol)的9.17g三氟甲磺酸6-甲基吡啶-2-基酯(40mmol)的20ml四氢呋喃溶液中。将反应混合物在氮气氛下回流2小时，然后冷却并用1N盐酸萃取。将酸性的水相用10N氢氧化钠中和，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸除溶剂。通过减压精馏分离得到所需产物。b.p.5.6×10-2＝100-105℃。回收得到5.20g无色的油。收率：81.5％。1H NMR(CDCl3)δ：2.56(s，3H)；6.48(dd，1H)；6.99(m，2H)；7.50(m，3H).步骤2：2-呋喃-2-基-6-甲基吡啶1-氧化物

    将4.90g间氯过苯甲酸分批加入到冷却至0℃的2.20g 2-呋喃-2-基-6-甲基吡啶(13.8mmol)的50ml氯仿溶液中。将该混合物室温搅拌12小时，然后滤出沉淀并将滤液用5％碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，通过硅胶柱色谱分离标题产物(洗脱剂：氯仿/甲醇；99∶1)。得到1.25g白色粉末。

    收率：52％

    m.p.：79℃1H NMR(CDCl3)δ：2.58(s，3H)；6.60(q，1H)；7.18(m，2H)；7.58(d，1H)；7.85(dd，1H)；8.03(d，1H).步骤3：(6-呋喃-2-基-吡啶-2-基)甲醇

    将2.75g 2-呋喃-2-基-6-甲基吡啶1-氧化物(15.7mmol)溶于27ml四氢呋喃。氮气氛下，向冷却至0℃的上述溶液中加入6.65ml三氟乙酸酐(47.1mmol)。将该混合物室温搅拌12小时，然后加入25ml 4N氢氧化钠水溶液。蒸除四氢呋喃，将残余物加入饱和氯化钠水溶液中，然后将混合物用氯仿萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。通过硅胶柱色谱分离标题产物(洗脱剂：氯仿/乙酸乙酯；90∶10)。得到2.03g黄色油。

    收率：73.8％1H NMR(CDCl3)δ：3.99(bs，1H(可交换))；4.74(s，2H)；6.53(q，1H)；7.09(m，2H)；7.57(m，2H)；7.71(t，1H).步骤4：6-呋喃-2-基-吡啶-2-甲醛

    将8g二氧化锰加入到2g(6-呋喃-2-基-吡啶-2-基)甲醇(11.4mmol)的50ml氯仿溶液中。将反应混合物加热回流1小时30分钟，同时连续除去所形成的水。用硅藻土过滤除去悬浮液中的固体，然后蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱分离标题产物(洗脱剂：氯仿)。得到1.45g黄色固体。

    收率：73.4％

    m.p.：46-48℃1H NMR(CDCl3)δ：6.55(q，1H)；7.16(d，1H)；7.55(d，1H)；7.82(m，3H)；10.07(s，1H).IR(KBr)ν：1717cm-1(C＝O).实施例4：6-呋喃-3-基-吡啶-2-甲醛(IVd-2)的制备

    按照实施例3的方法，在步骤1中用从3-溴呋喃通过卤素/金属交换得到的3-锂呋喃代替2-锂呋喃制得标题化合物。

    m.p.59-61℃1H NMR(CDCl3)δ：6.94(q，1H)；7.54(t，1H)；7.68(dd，1H)；7.83(m，2H)；8.12(s，1H)；10.05(s，1H).IR(KBr)ν：1713cm-1(C＝O).实施例5：6-(1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-甲醛(IVe-1)的制备

    步骤1：2-氯-6-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基甲基)-吡啶

    氮气氛下，将3.20ml氯甲基-2-(三甲基硅烷基)乙基醚(18.2mmol)滴加到冷却至0℃的、含有2.50g(6-氯吡啶-2-基)甲醇(17.4mmol)、3.30ml二异丙基乙胺(19.1mmol)和20ml二氯甲烷的溶液中。将混合物室温搅拌3小时，然后蒸除二氯甲烷，将残余物加入水中，混合物用乙醚萃取，将有机相用水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并蒸除溶剂后，通过硅胶柱色谱分离标题产物(洗脱剂：二氯甲烷)。得到3.65g无色油。

    收率：76.6％1H NMR(CDCl3)δ：0(s，9H)；0.95(t，2H)；3.68(t，2H)；4.67(s，2H)；4.80(s，2H)；7.24(d，1H)；7.35(d，1H)；7.64(t，1H).步骤2：2-苄氧基-6-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基甲基)吡啶

    将2.10ml苄醇(19.9mmol)用3ml N，N-二甲基甲酰胺稀释并将其滴加到冷却至0℃并保持在氮气氛下的0.91g氢化钠(22.6mmol)的20ml N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中。将混合物于0℃搅拌1小时30分钟，然后滴加3.65g 2-氯-6-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基甲基)-吡啶(13.3mmol)的3ml N，N-二甲基甲酰胺溶液。将反应混合物加热至40℃，历时12小时，然后将反应混合物倒入冰冷的水中，用乙醚萃取，然后将合并的有机相用水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并蒸除溶剂后，通过硅胶柱色谱分离标题产物(洗脱剂：二氯甲烷/己烷；60∶40)。得到3g无色油。

    收率：65.3％1H NMR(CDCl3)δ：0(s，9H)；0.94(t，2H)；3.67(t，2H)；4.61(s，2H)；4.80(s，2H)；5.35(s，2H)；6.66(d，1H)；6.97(d，1H)；7.34(m，3H)；7.42(m，2H)；7.54(t，1H).步骤3：6-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基甲基)-吡啶-2-醇

    将7g阮内镍加入到7g 2-苄氧基-6-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基甲基)吡啶的75ml用氢气饱和的乙醇溶液中。将该悬浮液在低的氢气压力下室温剧烈搅拌1小时30分钟。用硅藻土滤出悬浮液中的固体，然后蒸除乙醇。通过硅胶柱色谱分离标题产物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇；98∶2)。得到4g无色油。

    收率：76.8％1H NMR(CDCl3)δ：0(s，9H)；0.93(t，2H)；3.61(t，2H)；4.50(s，1H)；4.75(s，2H)；6.21(d，1H)；6.47(d，1H)；7.36(d，1H)；7.41(d，1H)；12.28(s，1H(可交换)).步骤4：三氟甲磺酸6-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基甲基)-吡啶-2-基酯

    氮气氛下，将2.63ml三氟甲磺酸酐(14.9mmol)滴加到保持在0℃、含有0.10g 4-N，N-二甲氨基吡啶的3.80g6-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基甲基)-吡啶-2-醇(14.8mmol)的35ml吡啶溶液中。将溶液于0℃搅拌2小时，然后将混合物倒入冰冷的水中并用乙醚萃取。将有机相用硫酸氢钾水溶液洗涤，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱分离标题产物(洗脱剂：二氯甲烷)。得到4.30g无色油。

    收率：75％1H NMR(CDCl3)δ：0(s，9H)；0.93(t，2H)；3.66(t，2H)；4.68(s，2H)；4.80(s，2H)；7.05(d，1H)；7.52(d，1H)；7.87(t，1H).步骤5：2[6-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基甲基)-吡啶-2-基]吡咯-1-甲酸叔丁酯

    按照《合成》，1991，613-15中描述的方法制备1-叔丁氧羰基吡咯-2-基硼酸。

    将9.68g碳酸铊(20.6mmol)、1g四(三苯膦)钯(0.86mmol)和2.45g1-叔丁氧羰基吡咯-2-基硼酸(11.6mmol)加入到4g三氟甲磺酸6-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基甲基)-吡啶-2-基酯(10.3mmol)的40ml苯溶液中，所述苯已通过通入氮气脱气。将混合物于氩气氛下搅拌23小时。在硅藻土上过滤除去不溶物，然后将溶液真空浓缩。通过硅胶柱色谱分离标题产物(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯99∶1)。得到3.90g黄色的油。

    收率：93.6％1H NMR(CDC13)δ：0(s，9H)；0.94(t，2H)；1.32(s，9H)；3.67(t，2H)；4.73(s，2H)；4.82(s，2H)；6.21(t，1H)；6.37(m，1H)；7.27(d，1H)；7.32(m，1H)；7.34(d，1H)；7.68(t，1H).步骤6：[6-(1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]甲醇

    将3g 2-[6-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基甲基)-吡啶-2-基]吡咯-1-甲酸叔丁酯(7.41mmol)加入到3ml 1.1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液、45ml四氢呋喃和5ml六甲基磷酰胺溶液中，所述溶液中含有10g分子筛(4)。将混合物在氩气下于45℃搅拌8小时。在硅藻土上过滤除去不溶物，蒸除四氢呋喃。通过硅胶柱色谱纯化标题产物(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯99∶1)。得到0.50g白色固体。

    收率：38.7％

    m.p.：73-75℃1H NMR(CDCl3)δ：3.61(bs，1H)；4.74(s，2H)；6.30(dd，1H)；6.73(m，1H)；6.92(m，1H)；6.98(d，1H)；7.45(d，1H)；7.62(t，1H)；9.56(bs，1H).步骤7：6-(1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-甲醛

    将0.75g二氧化锰(8.61mmol)加入到0.30g[6-(1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]甲醇(1.72mmol)的6ml二氯甲烷溶液中。将该悬浮液于室温下剧烈搅拌3小时，然后用硅藻土过滤除去不溶物。蒸除二氯甲烷后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)。得到0.20g白色粉末。

    收率：69％

    m.p.：112-113℃1H NMR(CDCl3)δ：6.31(dd，1H)；6.77(m，1H)；6.95(m，1H)；7.63-7.81(m，3H)；9.67(bs，1H)；10.03(s，1H).IR(KBr)ν：1701cm-1(C＝O).实施例6：6-噻吩-2-基-吡啶-2-甲醛(IVe-2)的制备

    按照实施例5的方法，在步骤5中用可购买到的噻吩-2-基硼酸代替1-叔丁氧羰基-吡咯-2-基硼酸制得黄色固体状标题化合物。

    m.p.48-50℃1H NMR(CDCl3)δ：7.15(d，1H)；7.46(dd，1H)；7.69(dd，1H)；7.78-7.88(m，3H)；10.16(s，1H).IR(KBr)ν：1714cm-1(C＝O).实施例7：6-噻唑-2-基-吡啶-2-甲醛(IVf-1)的制备步骤1：6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-甲腈

    将3.34g 2-[2，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶1-氧化物(19.98mmol)溶于40ml二氯甲烷，然后依次加入2.93ml氰基三甲基硅烷(21.97mmol)和2.53ml二乙基氨基甲酰氯(19.96mmol)。将溶液在氮气氛下室温搅拌240小时。将反应混合物缓慢倒入冰冷的10％碳酸钾水溶液中，将混合物用氯仿萃取，然后将有机相用10％碳酸钾水溶液洗涤。将混合物用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸除氯仿。通过硅胶柱色谱分离标题化合物(洗脱剂：氯仿)。得到2.75g白色固体。

    收率：78.1％

    m.p.：64℃1H NMR(CDCl3)δ：4.14(m，4H)；5.86(s，1H)；7.71(dd，1H)；7.78(dd，1H)；7.91(t，1H).步骤2：6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-甲亚胺酸(carboximidic)甲酯

    将0.20g甲醇钠(3.7mmol)加入到2g 2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-甲腈(11.35mmol)的10ml甲醇溶液中。将反应混合物在氮气氛下搅拌24小时。蒸除甲醇，将残余物加入饱和氯化钠水溶液中并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸除溶剂。得到2.30g白色固体，该固体不经进一步的纯化直接用于下一步骤。步骤3：2-(4，5-二氢噻唑-2-基)-6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶

    将1g 6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-甲亚胺酸甲酯(4.80mmol)和0.47g 2-氨基乙硫醇(21.6mmol)混合。将混合物于130℃加热1小时30分钟。将反应混合物加入氯仿中，用水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤并蒸除溶剂后，通过硅胶柱色谱分离标题产物(洗脱剂：氯仿/甲醇；98∶2)。得到1.10g固体。

    收率：97％

    m.p.：50-52℃1H NMR(CDCl3)δ：3.36(t，2H)；4.15(m，4H)；4.55(t，2H)；5.91(s，1H)；7.60(dd，1H)；7.81(t，1H)；8.03(dd，1H).步骤4：2-噻唑-2-基-6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶

    将10g过氧化镍水合物以每份1g在20小时内加入到1.33g 2-(4，5-二氢噻唑-2-基)-6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶(5.62mmol)的50ml苯溶液中，将所述苯溶液保持回流并连续除去所形成的水。用硅藻土滤除不溶物，然后蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱分离标题产物(洗脱剂：氯仿/乙酸乙酯；85∶15)。得到0.42g白色固体。

    收率：31.5％

    m.p.：71℃1H NMR(CDCl3)δ：4.16(m，4H)；5.91(s，1H)；7.42(d，1H)；7.54(dd，1H)；7.81(d，1H)；7.89(t，1H)；8.17(dd，1H).步骤5：6-噻唑-2-基-吡啶-2-甲醛

    将0.93g 2-噻唑-2-基-6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶(3.97mmol)在8ml甲酸和2ml水中的溶液于60℃加热1小时30分钟。用甲苯共沸夹带除去溶剂。将残余物加入冰冷的水中，将混合物用4N氢氧化钠水溶液中和，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并蒸除溶剂。加入异丙基醚使标题产物结晶。得到0.59g白色固体。

    收率：78％

    m.p.：91℃1H NMR(CDCl3)δ：7.48(d，1H)；7.96(m，3H)；8.38(m，1H)；10.09(s，1H).IR(KBr)ν：1705cm-1(C＝O).实施例8：2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-6-(1H-咪唑-2-基)吡

    啶-2-甲醛(IVf-2)的制备

    按照实施例7的方法，所不同的是在步骤3中用乙二胺代替2-氨基乙硫醇、在步骤4中用高锰酸钡代替过氧化镍水合物制得黄色固体状标题化合物。

    m.p.148℃1H NMR(CDCl3)δ：4.77(s，1H(可交换))；7.22(d，2H)；7.89(m，2H)；8.35(d，1H)；10.03(s，1H).IR(KBr)ν：1704cm-1(C＝O).实施例9：6-(甲基-5-噁二唑-3-基)-吡啶-2-甲醛(IVg-1)的制备步骤1：6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-N-羟基吡啶-2-甲脒

    将0.88g 2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-甲腈(4.99mmol)、1.74g盐酸羟胺(25mmol)和3.45g碳酸钾(25mmol)在15ml乙醇中混合，然后将反应混合物加热回流4小时。蒸除乙醇后，通过向残余物加入水使标题产物结晶。得到0.80g无色粉末。

    收率：76.6％

    m.p.：148℃1H NMR(DMSOd6)δ：4.06(m，4H)；5.77(s，1H)；5.82(s，2H(可交换))；7.52(m，1H)；7.85(m，2H)；9.98(s，1H(可交换)).步骤2：2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-6-(甲基-5-噁二唑-3-基)吡啶

    将0.30g 6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-N-羟基吡啶-2-甲脒(1.43mmol)溶于0.60ml吡啶，然后加入0.15ml乙酰氯(2.11mmol)。将反应混合物于溶剂的回流温度下加热2小时15分钟。将混合物倒入冰冷的硫酸氢钾水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸除乙酸乙酯。通过硅胶柱色谱分离标题产物(洗脱剂：氯仿/乙酸乙酯；80∶20)。得到0.15g白色粉末。

    收率45％

    m.p.：90-91℃1H NMR(CDCl3)δ：2.67(s，3H)；4.13(m，4H)；5.95(s，1H)；7.68(dd，1H)；7.87(t，1H)；8.07(t，1H).步骤3：6-(甲基-5-噁二唑-3-基)吡啶-2-甲醛

    将0.74g 6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-N-羟基吡啶-2-甲脒(3.17mmol)按照与实施例7步骤5中所用类似的方法进行酸解。得到0.42g白色粉末状标题化合物。

    收率：70％

    m.p.：123℃1H NMR(CDCl3)δ：2.74(s，3H)；8.04(t，1H)；8.10(dd，1H)；8.34(dd，1H)；10.23(s，1H).IR(KBr)ν：1703cm-1(C＝O).实施例10：6-(1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲醛(IVh-1a)的制备步骤1：1-(6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-基)乙酮

    将0.88g 2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-甲腈(4.99mmol)溶于10ml四氢呋喃。将该溶液冷却至-10℃，然后滴加3.50ml 3M甲基溴化镁的乙醚溶液。将反应混合物在氮气氛围下室温搅拌3小时。将混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：氯仿)分离标题产物。得到0.80g黄色油。

    收率：83％1H NMR(CDCl3)δ：错误！不确定的标记。2.72(s，3H)；4.15(m，4H)；5.89(s，1H)；7.70(dd，1H)；7.86(t，1H)；8.01(dd，1H).IR(薄膜)ν：1700cm-1(C＝O).步骤2：3-二甲氨基-1-(6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-基)丙烯酮

    将0.80g 1-(6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-基)乙酮(4.14mmol)和1ml N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(7.53mmol)混合。将混合物加热回流12小时，然后真空蒸除过量的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛。

    得到橙色油状的标题产物，该产物不经纯化直接用于下一步骤。步骤3：2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶

    将步骤2中得到的粗产物加入5ml乙醇中，然后加入0.80ml水合肼(25.68mmol)。将溶液加热回流5分钟。蒸除乙醇，将残余物加入水中并将混合物用氯仿萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：氯仿/甲醇；98∶2)分离标题产物。得到0.65g淡黄色胶状物。

    步骤2和步骤3的总收率：72.3％1H NMR(CDCl3)δ：4.15(m，4H)；5.90(s，1H)；6.80(d，1H)；7.48(dd，1H)；7.65(d，1H)；7.76(m，2H)；11.23(bs，1H).步骤4：6-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-甲醛

    按照与实施例7步骤5中所用类似的方法将0.65g(2.99mmol)2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶的缩醛官能团进行脱保护处理。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：氯仿/甲醇；98∶2)分离标题化合物。得到0.31g白色泡沫。

    收率：59.9％1H NMR(DMSOd6)δ：6.91(d，1H)；7.80(m，2H)；8.03(t，1H)；8.20(d，1H)；9.99(s，1H)；13.17(bs，1H(可交换)).IR(薄膜)ν：1710cm-1(C＝O).实施例11：6-(1-甲基吡唑-3-基)-吡啶-2-甲醛(IVh-2a)的制备步骤1：2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-6-(1-甲基吡唑-3-基)吡啶

    将2.50g 2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶(11.5mmol)溶于4ml N，N-二甲基甲酰胺并将其滴加至0.48g氢化钠(20mmol)的4ml N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中。将反应混合物在氮气氛下搅拌1小时，然后向反应混合物中滴加0.93ml碘甲烷(15mmol)的1ml N，N-二甲基甲酰胺稀释液。将溶液室温搅拌12小时，然后将混合物倒入冰冷的水中并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：氯仿/甲醇；99∶1)分离标题产物。得到0.83g白色固体。

    收率：31％

    m.p.88℃1H NMR(CDCl3)δ：3.99(s，3H)；4.11(m，4H)；5.90(s，1H)；6.91(d，1H)；7.36(d，1H)；7.42(dd，1H)；7.72(t，1H)；7.90{dd，1H).步骤2：6-(1-甲基吡唑-3-基)-吡啶-2-甲醛

    按照与实施例7步骤5中所用类似的方法将0.77g 2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-6-(1-甲基吡唑-3-基)吡啶(3.31mmol)脱保护，通过硅胶柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化后得到0.48g标题产物。

    收率：75.8％

    m.p.：98-100℃1H NMR(CDCl3)δ：3.98(s，3H)；6.93(d，1H)；7.42(d，1H)；7.84(m，2H)；8.09(dd，1H)；10.12(s，1H)；IR(KBr)ν：1710cm-1(C＝O).实施例12：6-异丙基-吡啶-2-甲醛(IVi)的制备步骤1：2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-6-异丙烯基吡啶

    氮气氛下，将1.62g叔丁醇钾(14.4mmol)分批加入到5.25g(甲基)三苯基溴化鏻(14.7mmol)的30ml四氢呋喃悬浮液中。将混合物搅拌45分钟，然后滴加0.95g 1-(6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-基)乙酮(4.92mmol)的5ml四氢呋喃溶液。将混合物室温搅拌12小时，然后将其倒入饱和氯化铵水溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物加入乙醚中，过滤除去所形成的沉淀。蒸除溶剂后，通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯；85∶15)分离标题产物。得到0.67g淡黄色油。

    收率：71.6％1H NMR(CDCl3)δ：2.22(s，3H)；4.16(m，4H)；5.31(m，1H)；5.87(s，1H)；5.91(m，1H)；7.44(m，2H)；7.70(t，1H).步骤2：2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-6-异丙基吡啶

    将0.60g 2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-6-异丙烯基吡啶(3.15mmol)和0.10g 10％钯/炭的7ml甲醇悬浮液在低的氢气压力下室温剧烈搅拌4小时。用硅藻土滤除固体，然后蒸除甲醇。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：氯仿/乙酸乙酯；97∶3)分离标题产物。得到0.40g淡黄色油。

    收率：66％1H NMR(CDCl3)δ：1.30(d，6H)；3.07(m，1H)；4.13(m，4H)；5.83(s，1H)；7.17(d，1H)；7.36(d，1H)；7.66(t，1H).步骤3：6-异丙基吡啶-2-甲醛

    按照与实施例7步骤5中所用类似的方法将0.36g 2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-6-异丙基吡啶(1.87mmol)脱保护，通过硅胶柱色谱(洗脱剂：氯仿)纯化后得到0.31g(1.81mmol)标题产物。

    收率96.8％1H NMR(CDCl3)δ：1.34(d，6H)；3.10(m，1H)；7.37(m，1H)；7.73(d，2H)；10.03(s，1H).IR(薄膜)ν：1712cm-1(C＝O).实施例13：6-噁唑-5-基-吡啶-2-甲醛(IVk)的制备步骤1：2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-6-噁唑-5-基吡啶

    将1g 6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-甲醛(5.58mmol)、1.10g甲苯磺酰基甲基异氰酸酯(5.63mmol)和0.80g碳酸钾(5.79mmol)在15ml甲醇中混合。将该悬浮液加热回流2小时。蒸除甲醇，将残余物加入饱和氯化钠水溶液中并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯；50∶50)分离标题产物。得到1.14g黄色油。

    收率：93.6％1H NMR(CDCl3)δ：4.13(m，4H)；5.86(s，1H)；7.48(d，1H)；7.63(d，1H)；7.77(m，2H)；7.95(s，1H).步骤2：6-噁唑-5-基-吡啶-2-甲醛

    按照与实施例7步骤5中所用类似的方法将0.95g 2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-6-噁唑-5-基吡啶(4.35mmol)脱保护，经硅胶柱色谱(洗脱剂：氯仿/乙酸乙酯；80∶20)纯化后得到0.32g标题产物。

    收率42.3％

    m.p.：151℃1H NMR(CDCl3)δ：7.81-8.01(m，5H)；10.08(s，1H).IR(KBr)ν：1703cm-1(C＝O).实施例14：6-环丙基吡啶-2-甲醛(IVI)的制备步骤1：2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-乙烯基吡啶

    将3.10g 6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-甲醛(17.3mmol)、9.26g(甲基)三苯基溴化鏻(25.9mmol)和4.80g碳酸钾(34.8mmol)在60ml 1，4-二噁烷中的混合物回流5小时。滤除固体并蒸除溶剂。将残余物加入乙酸乙酯中，将溶液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸除溶剂后，通过硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯；80∶20)分离标题化合物。得到1.63g黄色油。

    收率：53.2％1H NMR(CDCl3)δ：5.47(dd，1H)；5.83(s，1H)；6.18(dd，1H)；6.83(dd，1H)；7.36(m，2H)；7.67(t，1H).步骤2：2-环丙基-6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶

    将5.60ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液滴加到冷却至-15℃的2.71g三甲基碘化锍(13.3mmol)的25ml四氢呋喃悬浮液中。将溶液在氮气氛下于-15℃搅拌20分钟，然后滴加1.57g 2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-乙烯基吡啶(8.90mmol)的5ml四氢呋喃溶液。于-15℃搅拌1小时后，将悬浮液室温搅拌3小时。蒸除四氢呋喃，将残余物加入水中并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：氯仿/乙酸乙酯；50∶50)分离标题产物。得到1.24g无色的油。

    收率73％1H NMR(CDCl3)δ：0.98(m，4H)；2.06(m，1H)；4.09(m，4H)：5.76(s，1H)； 7.03(dd，1H)；7.25(dd，1H)；7.55(t，1H).步骤3：6-环丙基吡啶-2-甲醛

    按照与实施例7步骤5中所用类似的方法将1.14g 2-环丙基-6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶(5.96mmol)脱保护，经硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯；90∶10)纯化后得到0.75g标题产物。

    收率85％1H NMR(CDCl3)δ：1.09(m，4H)；2.10(m，1H)；7.33(m，1H)；7.68(m，2H)；9.96(s，1H).IR(薄膜)ν：1713cm-1(C＝O).实施例15：6-(1-氟乙基)吡啶-2-甲醛(IVj)的制备步骤1：1-(6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-基)乙醇

    将0.50g氢溴化钾(9.27mmol)分批加入到0.90g 1-(6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-基)乙酮(4.66mmol)的15ml甲醇溶液中。将该混合物室温搅拌12小时，然后蒸除甲醇并将残余加入氯仿中。将有机相用水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到0.70g淡黄色的油，该油状物不经纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)δ：1.47(d，3H)；1.84(s，1H(可交换))；4.11(m，4H)；4.88(m，1H)；5.82(s，1H)；7.25(d，1H)；7.41(d，1H)；7.75(t，1H).步骤2：2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-6-(1-氟乙基)吡啶

    将0.81ml二乙胺三氟硫化物(6.14mmol)加入到冷却至-78℃并且保持在氮气氛下的0.60g 1-(6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-基)乙醇(3.07mmol)的25ml二氯甲烷溶液中。将混合物于-78℃搅拌30分钟，然后室温搅拌2小时。将混合物缓慢倒入10％碳酸氢钠水溶液中。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：氯仿)分离标题产物。得到0.42g黄色的油。

    前两步骤的总收率为53.4％1H NMR(CDCl3)δ：1.69(dd，3H)；4.11(m，4H)；5.77(dq，1H)；5.83(s，1H)；7.48(d，2H)；7.79(t，1H).步骤3：6-(1-氟乙基)吡啶-2-甲醛

    按照与实施例7步骤5中所用类似的方法将0.40g 2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-6-(1-氟乙基)吡啶(2mmol)脱保护得到0.32g黄色油状的标题产物，该产物不经纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)δ：1.72(dd，3H)；5.75(dq，1H)；7.70(dd，1H)；7.90(m，2H)；10.03(s，1H).IR(薄膜)ν：1715cm-1(C＝O).实施例16：6-(1-氟甲基)吡啶-2-甲醛(IVm-1)的制备

    按照实施例15的方法，所不同的是在步骤2中用1-(6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-基)甲醇代替1-(6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-基)乙醇制得黄色固体状标题化合物。

    m.p.：60℃1H NMR(CDCl3)δ：5.55(d，2H，J＝47Hz)；7.68(dd，1H)；7.90(m，2H)；15.35(s，1H).IR(KBr)ν：1721cm-1(C＝O).实施例17：6-(1，1-二氟甲基)吡啶-2-甲醛(IVm-2)的制备步骤1：2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-6-(1，1-二氟甲基)吡啶

    将2.21ml二乙胺三氟硫化物滴加到2.40g 6-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-2-甲醛(13.4mmol)的20ml氯仿溶液中。将混合物在氮气氛下室温搅拌12小时，然后将该混合物倒入冰冷的20％碳酸氢钠溶液中。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：氯仿)分离标题产物。得到1.60g黄色的油。

    收率59.3％1H NMR(CDCl3)δ：4.11(m，4H)；5.85(s，1H)；6.65(t，1H)；7.63(m，2H)；7.88(t，1H).步骤2：6-(1，1-二氟甲基)吡啶-2-甲醛

    按照与实施例7步骤5中所用类似的方法将0.85g 2-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-6-(1，1-二氟甲基)吡啶(4.20mmol)脱保护得到0.70g黄色油状的标题产物，该产物不经纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)δ：6.69(t，1H)；7.85(m，1H)；8.03(m，2H)；10.05(s，1H).IR(薄膜)ν：1721cm-1(C＝O).实施例18：6-甲酰基吡啶-2-甲酸甲酯(IVo)的制备

    将3g 6-羟甲基吡啶-2-甲酸甲酯(16.5mmol)和15g二氧化锰(165mmol)的70ml1，2-二氯乙烷溶液加热回流4小时并连续除去所形成的水。用硅藻土过滤除去固体，然后蒸除二氯乙烷。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：二氯乙烷/乙酸乙酯70∶30)分离标题产物。得到2.33g黄色的油。

    收率79％1H NMR(CDCl3)δ：1.36(t，3H)；4.41(m，2H)；8.13(dd，1H)；8.24(t，1H)；8.32(dd，1H)；10.02(s，1H).IR(薄膜)ν：1700cm-1(C＝O).实施例18a：5-甲基-6-甲氨基吡啶-2-甲醛(IVs-1)的制备步骤1：(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)甲醇

    室温下，将0.40g硼氢化钠(10.5mmol)分批加入到1.20g 6-氯-5-甲基吡啶-2-甲酸乙酯(6.00mmol)的10ml乙醇溶液中。将混合物搅拌4小时，然后倒入氯化钠水溶液中并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：氯仿)分离标题产物。得到0.69g无色的油。

    收率73％1H NMR(CDCl3)δ：2.37(s，3H)；4.70(s，2H)；2.94(s；宽峰)；7.17(d，1H)；7.55(d，1H)步骤2：(5-甲基-6-甲氨基吡啶-2-基)甲醇

    将0.96g(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)甲醇(6.09mmol)和7ml 33％甲胺的乙醇溶液在球形玻璃瓶内于120℃加热96小时。每隔24小时加入2ml 33％甲胺的乙醇溶液。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶柱色谱(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯；40∶60)分离标题化合物。得到0.34g白色固体。

    收率：37％

    m.p.：87℃1H NMR(CDCl3)δ：2.06(s，3H)；3.05(d；3H)；4.13(s，1H)；4.24(s，1H)；4.59(d，2H)；6.39(d，1H)；7.18(d，1H)步骤3：5-甲基-6-甲氨基吡啶-2-甲醛

    将0.33g(5-甲基-6-甲氨基吡啶-2-基)甲醇(2.17mmol)和1.6g二氧化锰(18.4mmol)的12ml氯仿悬浮液加热回流1小时。用硅藻土滤除不溶物，然后真空蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：氯仿)分离标题产物。得到0.25g黄色固体。

    收率：77％

    m.p.：79℃1H NMR(CDCl3)δ：2.15(s，3H)； 3.12(d，3H)；4.36(s，1H)；7.22(d，1H)；7.35(d，1H)；9.93(s，1H)实施例18b：5-甲基-6-二甲氨基吡啶-2-甲醛(IVs-2)的制备

    按照实施例18a的方法，所不同的是在步骤2中用33％二甲胺的乙醇溶液代替33％甲胺的乙醇溶液制得黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ：2.37(s，3H)；2.93(s，6H)；7.45(d，1H)；7.50(d，1H)；9.93(s，1H)实施例18c：3-甲基-6-二甲氨基吡啶-2-甲醛(IVs-3)的制备

    将2.65ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液加入到冷却至-60℃的0.53ml N，N，N’-三甲基乙二胺(4.24mmol)的10ml四氢呋喃溶液中。将该溶液于-40℃搅拌15分钟，然后将其冷却至-70℃并滴加0.50g6-氯吡啶-2-甲醛(3.53mmol)的4ml四氢呋喃溶液。将该橙色溶液于-70℃搅拌30分钟，然后加入12.8ml四甲基乙二胺(8.48mmol)，10分钟后，再加入5.30ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液。将该棕色的溶液于-78℃搅拌2小时，然后滴加1.50ml碘甲烷(25mmol)。于-78℃搅拌1小时，20℃搅拌10分钟，然后将反应混合物倒入饱和氯化钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸除溶剂。经硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯；95∶5)纯化后得到0.23g标题产物。

    收率：41.9％1H NMR(CDCl3)δ：2.64(s，1H)；7.42(d，1H)；7.61(d，1H)；10.09(s，1H)IR(薄膜)ν：1710cm-1(C＝O).实施例19：(4-氨基甲基-4-氟哌啶-1-基)-(3-氯-4-氟苯基)酮

          (V-I)的制备步骤1：(4-氟-4-羟甲基哌啶-1-基)-(3-氯-4-氟苯基)酮

    将11.9g(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-(3-氯-4-氟苯基)酮(44.12mmol)溶于20ml二氯甲烷。将该溶液冷却至0℃并保持在氮气氛下，向其中加入13ml HF-吡啶配合物(441mmol)。将该溶液室温搅拌12小时，然后将反应混合物倒入冰冷的水中。加入碳酸钾使其碱化，然后用氯仿萃取。将有机相用1N盐酸水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将标题产物通过用乙醇/乙酸乙酯混合物重结晶进行纯化。得到6.40g白色结晶粉末。

    收率：50％

    m.p.：188-190℃

    元素分析，C13H14ClF2NO2：计算值％：C 53.90    H 4.87  Cl 12.24  N 4.83实测值：      54.08        4.86       12.28      4.701H NMR(CDCl3)δ：1.35-2.15(m，4H)；1.63(s，1H(可交换))；2.95-3.50(m，3H)；3.64(d，2H)；4.29-4.70(m，1H)；7.12-7.32(m，2H)；7.47(dd，1H)IR(KBr)ν：1612cm-1(C＝O)；3328cm-1(O-H).步骤2：甲苯-4-磺酸1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基-甲酯

    0℃及氮气氛下，将4.87g对甲苯磺酰氯(25.5mmol)缓慢加入到6.70g(4-氟-4-羟甲基哌啶-1-基)-(3-氯-4-氟苯基)酮(23.12mmol)的40ml吡啶溶液中。将混合物室温搅拌12小时，然后将其倒入冰冷的水中并用氯仿萃取，将有机相用1N盐酸水溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将标题产物通过用二氯甲烷/二异丙基醚混合物重结晶进行纯化。得到7.73g白色结晶粉末。

    收率：76％

    m.p.：92℃1H NMR(CDCl3)δ：1.35-1.95(m，4H)；2.43(s，3H)；2.95-3.90(m，2H)；3.60(dd，1H)；3.97(d，2H)；4.25-4.70(m，1H)；7.15(t，1H)；7.25(m，2H)；7.34(d，1H)；7.44(dd，1H)；7.76(d，2H).步骤3：2-[1-(氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟-哌啶-4-基-甲基]异吲哚-1，3-二酮

    将5.42g甲苯-4-磺酸1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基-甲酯(12.2mmol)和2.96g邻苯二甲酰亚胺钾(16mmol)在70mlN，N-二甲基甲酰胺中的混合物于150℃加热5小时。

    将混合物倒入冰冷的水中并用氯仿萃取。真空蒸除溶剂后，通过硅胶柱色谱(洗脱剂：氯仿/乙酸乙酯；90∶10)分离标题产物。得到4.02g白色晶体粉末。

    收率：79％

    m.p.：133-134℃

    元素分析，C21H17F2ClN2O3：计算值％：C 60.22   H 4.09   Cl 8.46   N 6.69实测值：      60.12       3.97        8.51       6.711H NMR(CDCl3)δ：1.90(m，4H)； 3.25(m，2H)； 3.65(m，1H)；3.90(d，2H)；4.55(m，1H)；7.12(t，1H)；7.27(m，1H)；7.48(dd，1H)；7.75(m，2H)；7.88(m，2H).IR(KBr)ν：1716和1776cm-1(C＝O).步骤4(4-氨基甲基-4-氟哌啶-1-基)-(3-氯-4-氟苯基)酮

    将0.10g 2-[1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟-哌啶-4-基-甲基]异吲哚-1，3-二酮(0.238mmol)和0.50ml乙醇胺(8.28mmol)混合并将得到的溶液在氮气氛下于55℃加热2小时。将混合物倒入冰冷的水中，然后用氯仿萃取。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸除溶剂。得到0.06g无色油状的标题产物，该产物不经纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)δ：1.21-1.75(m，4H其中2可交换H)；1.90(m，2H)；2.79(d，2H)；3.22(m，2H)；3.62(m，1H)；4.49(m，1H)；7.14(t，1H)；7.25(m，1H)；7.44(dd，1H).实施例20：(4-氨基甲基-4-氟哌啶-1-基)-(3，4-二氯苯基)酮

          (V-2)的制备

    按照实施例19的方法，所不同的是在步骤1中用(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-(3，4-二氯苯基)酮代替(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-(3-氯-4-氟苯基)酮，在步骤2中用(4-氟-4-羟甲基哌啶-1-基)-(3，4-二氯苯基)酮代替(4-氟-4-羟甲基哌啶-1-基)-(3-氯-4-氟苯基)酮，在步骤3中用甲苯-4-磺酸1-(3，4二氯苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基-甲酯代替甲苯-4-磺酸1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基-甲酯并在步骤4中用2-[1-(3，4-二氯苯甲酰基)-4-氟-哌啶-4-基-甲基]异吲哚-1，3-二酮代替2-[1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟-哌啶-4-基-甲基]异吲哚-1，3-二酮，制得黄色油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ：1.24-1.80(m，4H其中2可交换H)；1.94(m，2H)；2.82(d，2H)；3.28(m，2H)；3.59(m，1H)；4.52(m，1H)；7.26(m，1H)；7.48(m，2H).实施例20a：(4-氨基甲基-4-氟哌啶-1-基)-(3-氯-4-甲基苯基)

    酮(V-3)的制备

    按照实施例19的方法，所不同的是用(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-(3-氯-4-甲基苯基)酮作为原料，制得黄色油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ：1.23(m，2H)；1.59(m，2H)；1.95(m，2H)；2.40(s，2H)；2.87(d，2H)；3.14(m，1H)；3.37(m，1H)；3.60(m，1H)；4.56(m，1H)；7.21(dd，1H)；7.27(d，1H)；7.39(d，1H)实施例21：(4-叠氮基甲基-4-氟哌啶-1-基)-(3-氯-4-氟苯基)

          酮(VI-1)的制备

    将0.70g甲苯-4-磺酸1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基-甲酯(1.57mmol)、0.308g叠氮化钠(4.70mmol)和0.20g四丁基叠氮化铵(0.70mmol)在3.50ml二甲亚砜中混合。将该混合物在氮气氛下加热至110℃，历时20小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过中性氧化铝柱色谱(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯；70∶30)分离标题产物。得到0.313g黄色的油。

    收率63％1H NMR(CDCl3)δ：1.63(m，2H)；1.98(m，2H)；3.25(m，2H)；3.36(d，2H)；3.66(m，1H)；4.54(m，1H)；7.14-7.50(m，3H).IR(薄膜)ν：1635cm-1(C＝O)；2102cm-1(N3).实施例22：(4-叠氮基甲基-4-氟哌啶-1-基)-(3，4-二氯苯基)酮

          (VI-2)的制备

    按照与实施例21类似的方法，但用甲苯-4-磺酸1-(3，4二氯苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基-甲酯代替甲苯-4-磺酸1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基-甲酯，制得黄色油状标题产物。1H NMR(CDCl3)δ：1.55(m，2H)；1.96(m，2H)；3.20(m，2H)；3.33(d，2H)；3.60(m，1H)；4.54(m，1H)；7.20(dd，1H)；7.47(m，2H).IR(薄膜)ν：1638cm-1(C＝O)；2102cm-1(N3).实施例23：(3，4-二氯苯基)-(4-{[(6-氟吡啶-2-基甲基)氨基]

          甲基}哌啶-1-基)酮(I-51)的制备

    将0.29g 6-氟吡啶-2-甲醛(2.31mmol)和0.264g哌啶-4-基甲胺(2.31mmol)在20ml苯中混合。将溶液在氮气氛下加热回流2小时，同时连续除去所形成的水。蒸除溶剂并将残余物加入2ml四氢呋喃中。将得到的溶液冷却至0℃，加入0.50ml三乙胺(3.50mmol)，然后滴加0.469g 3，4-二氯苯甲酰氯(2.24mmol)的1ml四氢呋喃稀释液。将混合物室温搅拌2小时。加入10ml甲醇，然后分批加入0.25g硼氢化钾(4.62mmol)。室温下4小时后，蒸除溶剂，将残余物加入水中并用氯仿萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：氯仿/甲醇；95∶5)分离标题产物。得到0.40g黄色固体。

    收率：40％

    m.p.：78℃1H NMR(CDCl3)δ：1.18(m，2H)；1.77(m，3H)；1.99(s，1H(可交换))；2.52(d，2H)；2.86(m，2H)；3.66(m，1H)；3.82(s，2H)；4.67(m，1H)；6.78(dd，1H)；7.22(m，2H)；7.46(m，2H)；7.72(q，1H).实施例24：(4-{[(6-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基-甲基)氨基]

          甲基}哌啶-1-基)-(3，4-二氯苯基)-酮(I-17)的制备

    将0.121g氮杂环丁烷(3.15mmol)加入到0.70g(3，4-二氯苯基)-(4-{[(6-氟吡啶-2-基-甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)酮(1.77mmol)的10ml四氢呋喃溶液中。将该溶液于100℃加热32小时。真空蒸除溶剂，然后将残余物加入水中，将混合物用氯仿萃取。将有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：氯仿/甲醇；90∶10)分离标题化合物。得到0.401g黄色的油。

    收率：52.3％1H NMR(CDCl3)δ：1.22(m，2H)；1.78(m，3H)；2.13(s，1H(可交换)；2.34(m，2H)；2.51(d，2H)；2.75(m，1H)；3.01(m，1H)；3.60(m，1H)；3.69(s，2H)；3.97(t，4H)；4.61(m，1H)；6.10(d，1H)；6.48(d，1H)；7.18(dd，1H)，7.34(dd，1H)；7.42(m，2H).

    将0.34g标题产物(0.784mmol)溶于1ml乙醇，然后加入0.067g草酸(0.745mmol)。溶解后，加入乙酸乙酯使盐形成沉淀，过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后于50℃下真空干燥。得到0.290g白色结晶粉末状标题化合物的草酸盐。

    m.p.：220-221℃。

    元素分析，C24H28Cl2N4O5：计算值％： C 55.07  H 5.39  Cl 13.55  N 10.70实测值：       54.87      5.41       13.29      10.631H NMR(DMSOd6)δ：1.19(m，2H)；1.80(m，2H)；2.00(m，1H)；3.35(m，2H)；2.75(m，1H)；2.88(d，2H)；3.04(m，1H)；3.49(m，1H)；3.95(t，4H)；4.09(s，2H)；4.39(m，1H)；6.31(d，1H)；6.68(d，1H)；7.35(dd，1H)；7.53(t，1H)；7.65(d，1H)；7.70(d，1H).IR(KBr)ν：1632和1710cm-1(C＝O).实施例25：(3-氯-4-氟苯基)-(4-氟-4-{[(6-呋喃-2-基-吡啶-

          2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)酮(I-32)的制备

    将0.687g(4-氨基甲基-4-氟哌啶-1-基)-(3-氯-4-氟苯基)酮(2.38mmol)和0.371g 6-呋喃-2-基-吡啶-2-甲醛(2.38mmol)在25ml甲苯中混合。将溶液在氮气氛下加热回流2小时，连续除去所形成的水。蒸除甲苯，将残余物加入25ml甲醇中，然后分批加入0.257g硼氢化钾(4.51mmol)。将反应混合物室温搅拌5小时，然后蒸除甲醇。将残余物加入氯仿中，将有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：氯仿/甲醇；98∶2)分离标题产物。得到0.65g黄色的油。

    收率：61.2％1H NMR(CDCl3)δ：1.40-2.20(m，5H其中1可交换H)；2.81(d，2H)；3.28(m，2H)；3.57(m，1H)；3.94(s，2H)；4.48(m，1H)；6.51(q，1H)；7.02(d，1H)；7.19(m，4H)；7.55(m，3H).

    将0.620g标题产物(1.39mmol)溶于20ml乙醇，然后加入0.160g富马酸(1.38mmol)。将溶液浓缩，通过加入乙酸乙酯使盐形成沉淀，过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后于50℃下真空干燥。得到0.520g白色结晶粉末状标题化合物的富马酸盐。

    m.p.：158℃。

    元素分析，C27H26ClF2N3O6：计算值％：C 57.71  H 4.66  Cl 6.31   N 7.48实测值：      57.96      4.70       6.31       7.451H NMR(DMSOd6)δ：1.72(m，1H)；1.85(m，3H)；2.81(d，2H)；2.95-3.55(m，3H)；3.91(s，2H)；4.25(m，1H)；6.60(s，2H)；6.64(q，1H)；7.09(d，1H)；7.34(d，1H)；7.47(m，2H)；7.62(m，2H)；7.82(t，2H)IR(KBr)ν：1621和1701cm-1(C＝O).实施例26：(3-氯-4-氟苯基)-(4-氟-4-{[(6-二甲氨基-吡啶-2-

          基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)酮(I-13)的制备

    按照实施例25的方法进行反应，但用6-二甲氨基吡啶-2-甲醛代替6-呋喃-2-基-吡啶-2-甲醛，经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：氯仿/甲醇；97∶3)后得到黄色油状的标题化合物。

    收率：69.5％1H NMR(CDCl3)δ：1.57(m，1H)；1.73(m，1H)；2.00(m，2H)；2.15(s，1H)(可交换)；2.75(d，2H)；3.04(s，6H)；3.25(m，2H)；3.55(m，1H)；3.72(s，2H)；4.62(m，1H)；6.34(d，1H)；6.43(d，1H)；7.14(t，1H)；7.27(m，1H)；7.35(dd，1H)；7.46(dd，1H).

    将0.650g标题产物(1.53mmol)溶于20ml乙醇，然后加入0.170g富马酸(1.46mmol)。将溶液浓缩，通过加入乙酸乙酯使盐形成沉淀，过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后于50℃下真空干燥。得到0.560g白色结晶粉末状标题化合物的富马酸盐。

    m.p.：159℃。

    元素分析，C25H29ClF2N4O5：计算值％：C 55.71  H 5.42  Cl 6.58  N 10.40实测值：      55.87      5.39       6.52      10.381H NMR(DMSOd6)δ：1.65(m，1H)；1.85(m，3H)；2.82(d，2H)；3.00(s，6H)；3.10-3.60(m，3H)；3.75(s，2H)；4.25(m，1H)；6.50(d，1H)；6.59(d，1H)；6.60(s，2H)；7.46(m，3H)；7.68(dd，1H).IR(KBr)ν：1637，1686和1700cm-1(C＝O).实施例27：(3，4-二氯苯基)-(4-氟-4-{[(6-二甲氨基吡啶-2-基

          甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)酮(I-14)的制备

    按照实施例25的方法进行反应，但用6-二甲氨基吡啶-2-甲醛代替6-呋喃-2-基-吡啶-2-甲醛并用(4-氨基甲基-4-氟哌啶-1-基)-(3，4-二氯苯基)酮代替(4-氨基甲基-4-氟哌啶-1-基)-(3-氯-4-氟苯基)酮，经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)后得到黄色油状的标题化合物。

    收率：57.8％1H NMR(CDCl3)δ：1.40-1.85(m，2H)；2.02(s，1H(可交换))；2.04(m，2H)；2.76(d，2H)；3.05(s，6H)； 3.10-3.65(m，3H)；3.73(s，2H)；4.48(m，1H)；6.35(d，1H)；6.44(d，1H)；7.20(dd，1H)；7.36(dd，1H)；7.47(m，2H).

    将0.450g标题产物(1.02mmol)溶于10ml乙醇，然后加入0.115g富马酸(0.99mmol)。将溶液浓缩，通过加入乙酸乙酯引发结晶过程，过滤沉淀，用乙酸乙酯洗涤，然后于50℃下真空干燥。得到0.470g白色结晶粉末状标题化合物的富马酸盐。

    m.p.：174℃。

    元素分析，C25H29Cl2FN4O5：计算值％：C 54.06   H 5.26   Cl 12.77  N 10.09实测值：      53.82       5.34        12.61      9.831H NMR(DMSOd6)δ：1.71(m，1H)；1.83(m，1H)；2.79(d，2H)；2.99(s，6H)；3.05-3.50(m，3H)；3.72(s，2H)；4.23(m，1H)；6.48(d，1H)；6.56(d，1H)；6.58(s，2H)；7.37(dd，1H)；7.44(dd，1H)；7.69(m，2H).IR(KBr)ν：1636和1702cm-1(C＝O).实施例28：(3-氯-4-氟苯基)-(4-氟-4-{[(5-甲基-6-甲氨基-吡啶

          -2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)酮(I-55)的制备

    按照实施例25的方法进行反应，但用5-甲基-6-甲氨基吡啶-2-甲醛代替6-呋喃-2-基-吡啶-2-甲醛，经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇；95∶5)后得到黄色油状的标题化合物。

    收率：55.6％1H NMR(CDCl3)δ：1.60(m，2H)；1.98(m，6H)；2.72(d，2H)：2.95(s，3H)；3.11(m，1H)；3.32(m，1H)；3.51(m，1H)；3.68(s，2H)；4.08(s，1H)；4.44(m，1H)；6.38(d，1H)； 7.10(m，2H)；7.21(m，1H)；7.42(dd，1H)

    将标题产物与富马酸在乙醇中成盐得到0.345g白色结晶粉末状标题化合物的富马酸盐。

    m.p.：163-164℃。

    元素分析，C25H29ClF2N4O5：计算值％：C 55.71  H 5.42   Cl 6.58   N 10.39实测值：      55.64      5.42        6.46       10.361H NMR(DMSOd6)δ：1.72(m，2H)；1.78(m，3H)；2.00(s.3H)；2.80(d，2H)；2.83(s，3H)；3.06(m，1H)；3.25(m，1H)；3.51(m，1H)；3.69(s，2H)；4.26(m，1H)；5.91(d，1H)； 6.44(d，1H)；6.59(s，2H)；7.15(d，1H)；7.46(m，2H)；7.65(dd，1H)IR(KBr)ν：1638和1690cm-1实施例29：(3-氯-4-氟苯基)-(4-氟-4-{[(5-甲基-6-二甲氨基-

          吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)酮(I-61)的

          制备

    按照实施例25的方法进行反应，但用5-甲基-6-二甲氨基吡啶-2-甲醛代替呋喃-2-基-吡啶-2-甲醛并用苯代替甲苯作为反应溶剂，通过硅胶柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇；98∶2)分离标题化合物。

    收率：66.7％1H NMR(CDCl3)δ：1.68(m，2H)；2.04(m，2H)；2.26(s，3H)；2.80(d，2H)；2.85(s，6H)；3.17(m，1H)；3.39(m，1H)；3.60(m，1H)；3.79(s，2H)；4.52(m，1H)；6.69(d，1H)；7.17(t，1H)；7.28(m，2H)；7.48(d，1H)

    将标题产物与草酸在乙醇中成盐得到0.46g白色结晶粉末状标题化合物的草酸盐。

    m.p.：205℃。

    元素分析，C24H29ClF2N4O5：计算值％： C 54.70   H 5.55   Cl 6.73   N 10.63实测值：       54.62       5.55        6.76       10.481H NMR(DMSOd6)δ：1.75(dt，1H)； 1.85(m，2H)；1.98(m，1H)；2.24(s，3H)；2.82(s，6H)；3.07(m，1H)；3.18(d，2H)；3.26(m，1H)；3.44(m，1H)；4.08(s，2H)；4.30(m，1H)；6.89(d，1H)；7.45(m，3H)；7.67(dd，1H)IR(KBr)ν：1636和1704cm-1

    按照与实施例23-29所述类似的方法，从实施例1-22的中间体或中间体类似物制得的含有所需取代基的式(I)化合物如下表1所示。

    式(I)的衍生物：

    表1本发明化合物的药理学研究1-本发明化合物对5-HT1A受体的亲和性的测定实验方法

    本发明化合物对5-HT1A受体的体外亲和性通过测量置换(3H)8-OH-DPAT(TRK 850；160-240Ci/mmol)进行测定。

    按照Sleight和Peroutka(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmaco.1991，343，106-16)描述的方法进行对5-HT1A受体结合的研究。这些实验使用大鼠的大脑皮质。将大脑在50mmol Tris-Hcl缓冲液(25℃时的pH＝7.40)中融化，取出大脑皮质并在20体积保持在4℃的缓冲液中形成匀浆。将匀浆以39000g离心10分钟，将离心的沉积物悬浮在相同体积的缓冲液中并再次进行离心。再次在相同的条件下悬浮后，将匀浆在37℃保温10分钟，然后再次离心。将最终的沉积物悬浮在含有10mmol帕吉林、4mmol CaCl2和0.10％抗坏血酸的冷的50mmol Tris-HCl反应缓冲液(25℃时的pH＝7.40)中。培养液中的最终组织浓度为10mg/试管。

    反应试管含有0.10ml(3H)8-OH-DPAT(0.20mmol最终浓度)、0.10ml 6-7种浓度的待测试产物和0.80ml组织。用10mmol 5HT确定非特异性结合。将反应试管于23℃保温30分钟，然后将其内容物在真空下迅速用Whatman GF/B滤纸过滤，将试管用5ml 50mmolTris-HCl缓冲液(25℃时的pH＝7.4)冲洗两次。加入4ml闪烁液体(Emulsifier Safe，Packard)通过液体闪烁分析收集在滤纸上的放射性。所有实验均一式三份地进行。2-本发明化合物对D2受体的亲和性的测定实验方法

    本发明化合物对D2多巴胺能受体的体外亲和性通过测量置换(3H)YM-09151-2(NET-1004 70-87Ci/mmol)进行测定。按照Niznik(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmaco.Methods，1985，329，333-38)描述的方法进行对D2受体结合的研究。这些实验使用大鼠的纹状体。将大脑在50mmol Tris-Hcl缓冲液(25℃时的pH＝7.40)中融化后，收集纹状体并在40体积保持在4℃的缓冲液中形成匀浆。将匀浆以20000g离心10分钟，将离心的沉积物悬浮在相同体积的缓冲液中并再次进行离心。将最终的沉积物悬浮在含有120mmol氯化钠和5mmol氯化钾的冷的50mmol Tris-HCl反应缓冲液(25℃时的pH＝7.40)中。保温培养液中的最终组织浓度为2mg/试管。反应试管含有0.20ml[3H]YM-09151-2(0.05mmol最终浓度)、0.20ml 6-7种浓度的待测试产物和1.60ml组织。用1mmol(+)-丁克吗确定非特异性结合。将反应试管于23℃保温60分钟，然后将其内容物在真空下迅速用Whatman GF/B滤纸过滤，将试管用5ml 50mmol Tris-HCl缓冲液(25℃时的pH＝7.4)冲洗两次。加入4ml闪烁液体(EmulsifierSafe，Packard)通过液体闪烁分析收集在滤纸上的放射性。所有实验均一式三份地进行。结果

    用来自EBDA(平衡结合数据分析)(Biosoft，Cambridge，UK，McPherson，1985)的非线性回归程序RADLIG第4版从置换实验中估算本发明产物的抑制常数(Ki)。计算中所用的放射性配体的解离常数为，(3H)8-OH-DPAT：0.31mmol；(3H)YM-09151-2：0.036mmol。所给出的pKi(-logKi)值为至少3次实验的平均值±SEM。表2以举例的方式给出了数个本发明化合物的pKi(D2)值以及5-HT1A/D2选择性，以丁螺环酮和8-OH-DPAT作为参照物。

    表2化合物号    pKi    5-HT1A    pKi    D1  5-HT1A/D1  选择性  LLRp.o(60分钟) ED50-mg/Kg    I-55    I-13    I-56    I-58    I-59    I-11    I-14    I-32    I-61    I-62    I-65    8-OH-丁螺环酮    10.12    9.92    9.86    9.73    9.69    9.67    9.61    9.55    9.50    9.34    9.24    8.85    7.65    5.89    6.56    5.99    6.63    5.99    6.40    6.48    5.65    6.22    5.12    ＜5    6.26    7.49    16982    2291    7414    1259    5011    1862    1349    7942    1906    16594  ＞10000    389    1.5    0.08    0.31    0.08    0.31    0.31    0.31    0.31    0.31    0.08    0.31    0.31    5    20

    因此，通式(I)的化合物是5-HT1A受体的非常强的配体，并且显示出对D2受体的选择性很高。3-本发明化合物在体内5-HT1A受体激动剂活性方面的评估实验方法

    实验使用Sprague Dawley雄性大鼠(ICO：OFAD[IOPS]，IffaCredo，France)，这些大鼠在到达时体重为160-180g，在实验开始时体重为180-200g。在用于实验前，将动物隔离4-8天并使其可以自由地接近常规的实验室食物。在实验前24小时，将动物单独关在支撑物上的塑料笼子(28cm×21cm×18cm)内，笼子的底部用金属网覆盖(RC Iffa Credo)。通过自动分配器可以随意接近以0.22μm过滤的水。对隔离区域和实验室进行空气调节(温度：22±1℃；相对湿度：55±5％)并从07点至19点进行光照。所有动物均按照实验室动物道德规范(饲养和使用实验动物指南，美国农业部。Public HealthService.National Institutes of Health publication No.85-23，1985年修正)进行处理并按照地方动物研究道德规范委员会的建议进行实验(No.15)。

    所用方法与以前描述的方法(药物开发与研究(Drug.Dev.Res.)1992，26，21-48；欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，1995，281，219-28)基本相同。

    口服给药后，对动物的行为各观察10分钟的时间，观察期的中心为t60分钟。在10分钟的时间内(从t55至t65)分别观察4只动物；4只大鼠胺顺序观察，间隔为15秒，每只动物的观察时间为10秒。在这些观察期内，记录动物下嘴唇回缩(LLR)的有(1)或无(0)。如果动物出现不间断的征兆至少3秒钟，则认为存在下嘴唇回缩。在10分钟的时间内，该循环重复10次；因此，对于各个观察期，行为的频率可以从0-10。每天，每组有两只动物接受相同剂量的同种产物。

    将产物溶于蒸馏水或悬浮于吐温80的水溶液(2滴/10ml蒸馏水)中。将产物以10ml/kg的体积给药，该剂量以基础体重表示。产物的给药顺序和剂量的顺序是随机的。结果

    表2以举例的方式给出了与丁螺环酮和8-OH-DPAT相比，某些本发明衍生物的有效剂量(ED50)。

    实验结果表明，某些通式(I)的化合物在对大鼠口服给药后，对5-HT1A受体具有激动剂活性，该活性明显高于对照产物。