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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410578776.1 (22)申请日 2014.10.24 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104262496 A (43)申请公布日 2015.01.07 (73)专利权人 南通裕弘分析仪器有限公司 地址 226100 江苏省南通市海门市临江镇 洞庭湖路100号 (72)发明人 仇伟王明亮肖人杰 (74)专利代理机构 上海硕力知识产权代理事务 所 31251 代理人 王法男 (51)Int.Cl. C08B 33/00(2006.01) C08G 81/。
2、00(2006.01) B01J 20/26(2006.01) B01J 20/30(2006.01) B01J 20/29(2006.01) (56)对比文件 CN 102172519 A,2011.09.07,说明书第 0002-0004段. CN 103113480 A,2013.05.22,全文. US 2003/0159992 A1,2003.08.28,全文. 韩小茜， 等.三唑醇对映体在键合直链淀粉 （3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相上的 拆分. 西北地区第五届色谱学术报告会暨甘肃 省第十届色谱年会论文集 .2008,第122-124页. Yun K. Ye et al.。
3、NMR and Computational Studies of Chiral Discrimination by Amylose Tris(3,5- dimethylphenylcarbamate). The Journal of Physical Chemistry B .2007,第111卷(第5 期),1-10. 尹宏瑞， 等.表面引发聚合制备苯乙烯-二乙 烯基苯聚合物包覆硅胶固定相. 分析科学学 报 .2009,第25卷(第1期),第17-25页. 审查员 黄越 (54)发明名称 一种键合直链淀粉衍生物的手性固定相及 其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种键合直链淀粉衍生物的 手。
4、性固定相及其制备方法。 本发明通过对直链淀 粉引入3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯基团获得直 链淀粉衍生物， 再将直链淀粉衍生物通过六亚甲 基二异氰酸酯键合到固相载体苯乙烯-二乙烯基 苯聚合物包裹硅胶上， 从而获得键合直链淀粉衍 生物的手性固定相。 本发明制得的手性固定相对 手性化合物选择性好、 柱效高， 在碱性条件pH为 11的条件下能够长时间使用并保持良好的效果。 权利要求书2页 说明书6页 CN 104262496 B 2016.09.07 CN 104262496 B 1.一种键合直链淀粉衍生物的手性固定相， 其特征在于， 其结构式如下所示： 所述结构式中的载体为苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包。
5、裹硅胶； 所述结构式中的R1为3,5-二甲基苯基。 2.如权利要求1所述的键合直链淀粉衍生物的手性固定相， 其特征在于： 所述结构式中 的n150250。 3.权利要求1所述的键合直链淀粉衍生物的手性固定相的制备方法， 其特征在于， 包括 以下步骤： 步骤1， 将苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶加入浓盐酸和水的混合液中， 第一次加 热回流， 冷却， 静置， 倾出酸液， 用水洗数次至呈中性， 干燥后加入甲苯和氨丙基三乙氧基硅 烷， 第二次加热回流， 然后加入三甲基氯硅烷反应， 反应液冷却后依次用甲苯、 乙醚、 甲醇洗 涤干燥后制得表面含有氨丙基的苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶； 步骤2， 将直。
6、链淀粉加入吡啶中， 然后加入三苯基氯甲烷， 第一次加热回流， 再加入过量 的3,5-二甲基苯基异氰酸酯， 第二次加热回流， 进行后处理制得直链淀粉衍生物； 步骤3， 将前述步骤2中获得的直链淀粉衍生物溶于THF中， 并加入步骤1制得的表面具 有氨丙基的苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶， 蒸除THF后将反应混合物加入甲苯和吡啶 的混合溶液中， 加热条件下加入键合试剂进行反应， 反应完成后冷却， 分别用甲醇和THF洗 涤产物， 真空干燥后得到键合直链淀粉衍生物的手性固定相。 4.如权利要求3所述的键合直链淀粉衍生物的手性固定相制备方法， 其特征在于： 所述 步骤1中浓盐酸和水的体积比为1:1； 第。
7、一次加热回流的温度为85-95， 反应时间为3-5h； 所述氨丙基三乙氧基硅烷与苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶的质量比为1:10； 所述第 二次加热回流的温度为100110， 反应时间为20-24h。 5.如权利要求3或4所述的键合直链淀粉衍生物的手性固定相制备方法， 其特征在于： 所述步骤1中苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包裹硅胶表面含有的氨丙基数量为0.40.8 mol/ m2。 6.如权利要求3所述的键合直链淀粉衍生物的手性固定相制备方法， 其特征在于： 所述 步骤2中加入的直链淀粉在吡啶中的浓度为0.05g/mL； 所述加入的直链淀粉与三苯基氯甲 烷的质量比为130:3； 所述步骤2中第一。
8、次加热回流和第二次加热回流的温度均为80 100， 时间均为20-24h。 7.如权利要求3或6所述的键合直链淀粉衍生物的手性固定相制备方法， 其特征在于， 所述步骤2中的后处理方法为： 将加热回流的反应液冷却后倒入含10盐酸的甲醇溶液中， 室温下搅拌24h， 过滤并用甲醇洗涤， 50下真空干燥12h。 权利要求书 1/2 页 2 CN 104262496 B 2 8.如权利要求3所述的键合直链淀粉衍生物的手性固定相制备方法， 其特征在于： 所述 步骤3中直链淀粉衍生物与步骤1反应产物的质量比为4:1。 9.如权利要求3所述的键合直链淀粉衍生物的手性固定相制备方法， 其特征在于： 所述 步骤3。
9、中的键合试剂为六亚甲基二异氰酸酯。 10.如权利要求3所述的键合直链淀粉衍生物的手性固定相制备方法， 其特征在于： 所 述步骤3中的键合试剂为六亚甲基二异氰酸酯， 所述反应混合物与六亚甲基二异氰酸酯的 质量比为25500:1， 键合反应时间为4-6h。 权利要求书 2/2 页 3 CN 104262496 B 3 一种键合直链淀粉衍生物的手性固定相及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及高效液相色谱手性固定相， 具体涉及一种键合直链淀粉衍生物的手性 固定相及其制备方法。 背景技术 0002 近年来， 各类旋光性化合物的制备、 合成、 性能和外消旋体的手性拆分方面的研究 相当活跃， 己成为国。
10、内外许多研究工作者和工艺开发者致力研究的热点。 而利用高效液相 色谱手性固定相(CSPs)直接拆分手性化合物备受重视， 尤其在不对称合成、 不对称催化及 外消旋药物的研究中起着非常重要的作用。 0003 多糖类手性固定相是高效液相色谱手性固定相的一种， 其应用广、 柱效高， 并且有 良好的稳定性， 手性空腔适用于许多光学异构体。 Okmoto小组继CTA-CSPs以后， 成功地开发 了一系列用作CSPs的直链淀粉和直链淀粉衍生物， 并由日本Diacel公司商品化。 目前， 有 90的手性化合物可以在多糖类CSPs上得到拆分。 0004 对于世界多糖类手性固定相市场来看， 日本Diacel公司独。
11、占64的市场份额， 而 中国多糖类手性固定相市场份额日本Diacel公司却达到了90。 其接近垄断的地位决定了 高昂的价格和利润， 极大的限制了我国在医药、 不对称合成、 生物化学等方面的研发和发 展， 打破外国品牌的垄断和技术壁垒， 创立拥有自主知识产权的国内品牌已经刻不容缓。 0005 目前日本Diacel公司的主流产品以硅胶基质多糖类涂覆手性柱为主， 这种产品的 缺点非常明显， 一方面对于流动相的选择性有极大的限制， 如四氢呋喃， 三氯甲烷等常用的 手性流动相添加剂都不能使用； 另一方面硅胶在碱性条件下的不稳定性， 以及表面残存硅 羟基都对在碱性条件下的手性拆分造成极大的影响。 发明内容。
12、 0006 本发明的目的是， 提供一种键合直链淀粉衍生物的手性固定相， 解决现有技术中 多糖类手性柱碱性条件下不稳定、 手性选择性不够高的技术问题。 0007 为实现上述目的， 本发明所采用的技术方案如下： 0008 本发明提供一种键合直链淀粉衍生物的手性固定相， 其结构式如下所示： 0009 0010 所述结构式中的载体为苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包裹硅胶； 0011 所述结构式中的R1为3,5-二甲基苯基。 说明书 1/6 页 4 CN 104262496 B 4 0012 优选地， 所述结构式中的n150250。 0013 本发明还提供一种键合直链淀粉衍生物的手性固定相的制备方法， 包括以。
13、下步 骤： 0014 步骤1， 将苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶加入浓盐酸和水的混合液中， 第一 次加热回流， 冷却， 静置， 倾出酸液， 用水洗数次至呈中性， 用水洗数次至呈中性， 干燥后加 入甲苯和氨丙基三乙氧基硅烷， 第二次加热回流， 然后加入三甲基氯硅烷反应， 反应液冷却 后依次用甲苯、 乙醚、 甲醇洗涤干燥后制得表面含有氨丙基的苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包 覆硅胶； 0015 步骤2， 将直链淀粉加入吡啶中， 然后加入三苯基氯甲烷， 第一次加热回流， 再加入 过量的3,5-二甲基苯基异氰酸酯， 第二次加热回流， 进行后处理制得直链淀粉衍生物； 0016 步骤3， 将前述步骤2中获得的。
14、直链淀粉衍生物溶于THF中， 并加入步骤1制得的表 面具有氨丙基的苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶， 蒸除THF后将反应混合物加入甲苯和 吡啶的混合溶液中， 加热条件下加入键合试剂进行反应， 反应完成后冷却， 分别用甲醇和 THF洗涤产物， 真空干燥后得到键合直链淀粉衍生物的手性固定相。 0017 需要说明的是， 上述步骤1和步骤2并没有先后顺序， 步骤1和步骤2可以同时进行， 也可以先进行步骤1再进行步骤2， 或者先进行步骤2再进行步骤1均是可以的。 0018 上述制备方法中的苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶为固相载体， 其制备方法 为： 分别取苯乙烯、 二乙烯基苯各0.4g， 溶于8mL二。
15、氧六环中， 加入2g硅胶， 氮气保护下于60 水浴中反应12h。 反应结束后， 分别用二氧六环、 甲苯、 丙酮、 甲醇依次充分洗涤， 干燥得所 述苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶。 0019 优选地， 所述步骤1中浓盐酸和水的体积比为1:1； 第一次加热回流的温度为85-95 ， 反应时间为3-5h； 所述氨丙基三乙氧基硅烷与苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶的质 量比为1:10； 所述第二次加热回流的温度为100110， 反应时间为20-24h。 0020 优选地， 所述步骤1中苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包裹硅胶表面含有的氨丙基数量 为0.40.8 mol/m2。 所述聚合物包裹硅胶表面的氨丙基。
16、的量可通过加入三甲基氯硅烷的 量来控制。 0021 优选地， 所述步骤2中加入的直链淀粉在吡啶中的浓度为0.05g/mL； 所述加入的直 链淀粉与三苯基氯甲烷的质量比为130:3； 所述步骤2中第一次加热回流和第二次加热回 流的温度均为80100， 时间均为20-24h。 0022 优选地， 所述步骤2中的后处理方法为： 将加热回流的反应液冷却后倒入含10盐 酸的甲醇溶液中， 室温下搅拌24h， 过滤并用甲醇洗涤， 50下真空干燥12h。 0023 优选地， 所述步骤3中直链淀粉衍生物与步骤1反应产物的质量比为4:1。 0024 优选地， 所述步骤3中的键合试剂为六亚甲基二异氰酸酯。 0025。
17、 优选地， 所述步骤3中的键合试剂为六亚甲基二异氰酸酯， 所述反应混合物与六亚 甲基二异氰酸酯的质量比为25500:1， 键合反应时间为4-6h。 0026 与现有技术相比， 本发明具有如下有益效果： 0027 1、 本发明的方法通过控制键合试剂六亚甲基二异氰酸酯的量， 实现了直链淀粉空 间螺旋结构的完整性， 从实现了优异的手性选择性。 0028 2、 本发明通过封尾技术、 试剂量的配比控制了键合臂的数量， 实现该固定相在强 说明书 2/6 页 5 CN 104262496 B 5 溶剂(如四氢呋喃)下的稳定性， 同时保证完美直链淀粉空间螺旋结构和优异的手性选择 性。 0029 3、 本发明通。
18、过使用苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶为载体， 保证了该固定相 在碱性条件的稳定性。 0030 4、 通过实验验证， 本发明的手性固定相对手性化合物选择性好、 柱效高， 并在碱性 条件pH为11的条件下能够长时间使用并保持良好的效果。 具体实施方式 0031 以下通过具体实施例来详细说明本发明的技术方案。 本发明中所用的原料和试剂 均市售可得。 0032 本发明中使用到的苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶的制备方法为： 分别取苯 乙烯、 二乙烯基苯各0.4g， 溶于8mL二氧六环中， 加入2g硅胶， 氮气保护下于60水浴中反应 12h。 反应结束后， 分别用二氧六环、 甲苯、 丙酮、 甲醇依次充。
19、分洗涤， 干燥得所述苯乙烯-二 乙烯基苯聚合物包覆硅胶。 0033 实施例1 0034 键合直链淀粉衍生物的手性固定相的制备， 具体过程如下： 0035 步骤1： 取10g苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶加入300mL体积比为1:1的浓盐 酸和水中， 电磁搅拌下， 油浴90加热回流4h， 冷却， 静置， 倾出酸液， 用水洗数次至呈中性 为止； 干燥后加入70mL甲苯和1g氨丙基三乙氧基硅烷， 100反应24h后， 加入15mL三甲基氯 硅烷反应， 反应液冷却后依次用甲苯、 乙醚、 甲醇洗涤干燥后， 制得表面含有氨丙基的苯乙 烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶。 通过三甲基氯硅烷的量控制苯乙烯-二乙烯。
20、基苯聚合物包 覆硅胶表面的氨丙基数量为0.8 mol/m2。 0036 步骤2： 将1g直链淀粉悬浮于20mL的吡啶(吡啶为新干燥)中， 加入0.2g三苯基氯甲 烷， 在80下反应24h， 再与3.5mL3,5-二甲基苯基异氰酸酯在80下继续反应24h。 反应液 冷却后倒入300mL含10盐酸的甲醇溶液中， 室温下搅拌24h， 过滤并用甲醇洗涤， 50下真 空干燥12h， 得到直链淀粉衍生物。 0037 步骤3： 将步骤2中制得的直链淀粉衍生物4g溶于30mLTHF中， 并加入步骤1制得的 表面含有氨丙基的苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶1g， 搅拌微热缓慢蒸除THF， 然后将 该产物加入新干。
21、燥的甲苯和吡啶混合溶液中， 于温度为80下加入0.02g的键合试剂六亚 甲基二异氰酸酯反应5h， 冷却后， 分别用甲醇和THF洗涤产物， 真空干燥后得到键合直链淀 粉衍生物的手性固定相。 0038 上述制得的键合直链淀粉衍生物的手性固定相的结构式如下： 0039 说明书 3/6 页 6 CN 104262496 B 6 0040 其中， 所述结构式中的载体为苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包裹硅胶； 0041 所述结构式中的R1为3,5-二甲基苯基， 其结构式如下： 0042 0043 将上述制得的键合直链淀粉衍生物的手性固定相在40MPa下匀浆法装柱， 柱管规 格为4.6150(mm)不锈钢柱管。 。
22、0044 实施例2 0045 键合直链淀粉衍生物的手性固定相的制备， 具体过程如下： 0046 步骤1： 10g苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶加入300mL体积比为1:1的浓盐酸 和水中， 电磁搅拌下， 油浴90加热回流4h， 冷却， 静置， 倾出酸液， 用水洗数次至呈中性为 止。 干燥后加入70mL甲苯和25g氨丙基三乙氧基硅烷， 105反应24h。 加入15mL三甲基氯硅 烷反应， 反应液冷却后依次用甲苯、 乙醚、 甲醇洗涤干燥后， 制得表面含有氨丙基的苯乙烯- 二乙烯基苯聚合物包覆硅胶。 通过加入三甲基氯硅烷的量控制苯乙烯-二乙烯基苯聚合物 包覆硅胶表面的氨丙基数量为0.6 mol/m。
23、2。 0047 步骤2： 将1g直链淀粉悬浮于20mL的吡啶(吡啶为新干燥)中， 与3g三苯基氯甲烷在 80下反应24h， 再与3mL3,5-二甲基苯基异氰酸酯在90下继续反应24h。 反应液冷却后倒 入300mL含10盐酸的甲醇溶液中， 室温下搅拌24h， 过滤并用甲醇洗涤， 50下真空干燥 12h， 制得直链淀粉衍生物。 0048 步骤3： 取步骤2制得的直链淀粉衍生物4g溶于THF(30mL)中， 并加入步骤1制得的 表面含有氨丙基的苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶1g， 搅拌微热缓慢蒸除THF， 然后将 该产物加入新干燥的甲苯和吡啶混合溶液中， 于90下加入0.2g的键合试剂六亚甲基二。
24、异 氰酸酯反应5h， 冷却后， 分别用甲醇， THF洗涤产物， 真空干燥后得到键合直链淀粉衍生物的 手性固定相。 0049 将上述制得的键合直链淀粉衍生物的手性固定相在40MPa下匀浆法装柱， 柱管规 格为4.6150(mm)不锈钢柱管。 0050 实施例3 0051 键合直链淀粉衍生物的手性固定相的制备， 具体过程如下： 0052 步骤1： 10g苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶加入300mL体积比为1:1的浓盐酸 和水中， 电磁搅拌下， 油浴90加热回流4h， 冷却， 静置， 倾出酸液， 用水洗数次至呈中性为 止。 干燥后加入70mL甲苯和0.5g氨丙基三乙氧基硅烷， 110反应24h。 。
25、加入15mL三甲基氯硅 烷反应， 反应液冷却后依次用甲苯、 乙醚、 甲醇洗涤干燥后， 制得表面含有氨丙基的苯乙烯- 二乙烯基苯聚合物包覆硅胶。 通过加入三甲基氯硅烷的量控制苯乙烯-二乙烯基苯聚合物 包覆硅胶表面的氨丙基数量为0.4 mol/m2。 0053 步骤2： 将1g直链淀粉悬浮于20mL的吡啶(新干燥)中， 与0.1g三苯基氯甲烷在100 下反应24h， 再与3mL3,5-二甲基苯基异氰酸酯在100下继续反应24h。 冷却后倒入 300mL含10盐酸的甲醇溶液中， 室温下搅拌24h， 过滤并用甲醇洗涤， 50下真空干燥12h， 得到直链淀粉衍生物。 说明书 4/6 页 7 CN 104。
26、262496 B 7 0054 步骤3： 将步骤2中制得的直链淀粉衍生物4g溶于THF(30mL)中， 并加入步骤1制得 的表面含有氨丙基的苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶1g， 搅拌微热缓慢蒸除THF， 然后 将该产物加入新干燥的甲苯和吡啶混合溶液中， 于100下加入0.01g的键合试剂六亚甲基 二异氰酸酯反应5h， 冷却后， 分别用甲醇， THF洗涤产物， 真空干燥后得到键合直链淀粉衍生 物的手性固定相。 0055 将上述制得的键合直链淀粉衍生物的手性固定相在40MPa下匀浆法装柱， 柱管规 格为4.6150(mm)不锈钢柱管。 0056 实施例4 0057 将实施例1中制得4.6150(。
27、mm)不锈钢柱在pH为11的三乙胺流动相体系以0.5mL/ min的流速下冲洗2000分钟。 0058 比较例1 0059 用普通硅胶制备键合直链淀粉衍生物的固定相作为比较例1。 比较例1的制备过程 如下： 0060 步骤1： 10g普通球形硅胶加入300mL体积比为1:1的浓盐酸和水中， 电磁搅拌下， 油 浴90加热回流4h， 冷却， 静置， 倾出酸液， 用水洗数次至呈中性为止。 干燥后加入70mL甲苯 和1g氨丙基三乙氧基硅烷， 100反应24h后， 加入15mL三甲基氯硅烷反应， 反应液冷却后依 次用甲苯、 乙醚、 甲醇洗涤干燥后， 制得表面含有氨丙基的硅胶。 通过加入三甲基氯硅烷的 量。
28、控制硅胶表面的氨丙基数量为0.8 mol/m2。 0061 步骤2： 将1g直链淀粉悬浮于20mL的吡啶(新干燥)中， 与0.2g三苯基氯甲烷在80 下反应24h， 再与3.5mL3,5-二甲基苯基异氰酸酯在80100下继续反应24h。 冷却后倒入 300mL含10盐酸的甲醇溶液中， 室温下搅拌24h， 过滤并用甲醇洗涤， 50下真空干燥12h， 制得直链淀粉衍生物。 0062 步骤3： 取步骤2制得直链淀粉衍生物4g溶于THF(30mL)中， 并加入步骤1制得的表 面含有氨丙基的硅胶1g， 搅拌微热缓慢蒸除THF， 然后将该产物加入新干燥的甲苯和吡啶混 合溶液中， 于80100下加入0.02。
29、g的键合试剂六亚甲基二异氰酸酯反应5h， 冷却后， 分别 用甲醇， THF洗涤产物， 真空干燥后得到键合直链淀粉衍生物的固定相。 0063 将上述制得的键合直链淀粉衍生物的固定相在40MPa下匀浆法装柱， 柱管规格为 4.6150(mm)不锈钢柱管， 获得比较例1。 0064 对上述各实验例的手性固定相装柱后获得的柱子， 在下列条件下进行高效液相色 谱表征测试， 测试结果如表1所示。 0065 流动相条件： 正己烷： 异丙醇90:10； 0066 检测波长： 254nm； 0067 流速： 0.5mL/min； 0068 样品： 反二苯基环氧乙烷。 0069 从表1中可以看出， 采用本发明制得的的手性固定相分离度和柱效都有很大提高。 0070 表1 说明书 5/6 页 8 CN 104262496 B 8 0071 0072 上述仅为本发明的部分优选实施例， 本发明并不仅限于实施例的内容。 对于本领 域中的技术人员来说， 在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改， 所作的任 何变化和更改， 均在本发明保护范围之内。 说明书 6/6 页 9 CN 104262496 B 9 。