用作α-2肾上腺素能受体兴奋剂的胍基杂环化合物 技术领域
本发明涉及某些特定取代的胍基杂环化合物。这些化合物已被发现是α-2肾上腺素能受体兴奋剂并可用于治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病。
发明背景
以下参考文献揭示了有关α-2肾上腺素能受体兴奋剂的治疗说明：Ruffolo，R.R.，A.J.Nichols，J.M.Stadel，& J.P.Hieble，“α-2肾上腺素能受体兴奋剂副型的药理和治疗应用”，Annual Review of Pharmacology & Toxicology，Vol.32(1993)pp.243-279。
有关α肾上腺素能受体、兴奋剂和抑制剂以及有关结构上与本发明化合物相关的化合物的一般信息揭示在如下文献中：Timmermans，P.B.M.W.M.，A.T.Chiu& M.J.M.C.Thoolen，“12.1α-2肾上腺素能受体”，Comprehensive MedicinalChemistry，Vol.3，Membranes & Receptors，P.G.Sammes & J.B.Taylor，eds.，Pergamon Press(1990)，pp.133-185；Timmermans，P.B.M.W.M. & P.A.van Zwieten，“α-2肾上腺素能受体兴奋剂和拮抗剂”，Drugs of the Future，Vol.9，No.1，(January，1984)，pp.41-55；Megens，A.A.H.P.，J.E.Leysen，F.H.L.Awouters & C.J.E.Niemegeers，“Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Proceduresfor Assessing the α1 and α 2-Selectivity of Test Compounds：(2)α-AdrenoceptorAgonists”，European Journal of Pharmacology，Vol.129(1986)，pp.57-64；Timmermans P.B.M.W.M.，A.de Jonge，M.J.M.C.Thoolen，B.Wilffert.H.Batink &P.A.van Zwieten，“α-2肾上腺素能受体活性与α-2肾上腺素能受体兴奋剂和拮抗剂结合亲和性间的定量关系”，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.27(1984)pp.495-503；van Meel，J.C.A.，A.de Jonge，P.B.M.W.M.Timmermans & P.A.vanZwieten，“血压正常的大鼠中外周α-1和α-2肾上腺素能受体的某些α肾上腺素能受体拮抗剂的选择性”，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，Vol.219，No.3(1981)，pp.760-767；Chapleo，C.B.，J.C.Doxey P.L.Myers，M.Myers，C.F.C.Smith & M.R.Stillings，“1，4-二噁烷基对一些标准α-肾上腺素能受体试剂的肾上腺素能受体活性的影响”，European Journal of Medicinal Chemistry，Vol.24(1989)，pp.619-622；Chapleo，C.B.，R.C.M.Butler，D.C.England，P.L.Myers，A.G.Roach，C F C Smith，M.R，Stillings & I.F.Tulloch，“α2-肾上腺素能受体部分拮抗剂可乐定(clonidine)的杂芳族类似物”，Journal.Medicinal.Chemestry.，Vol.32(1989)，pp.1627-1630；Clare，K.A.，M.C.Scrutton & N.T.Thompson，“Effects of α 2-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregationof，and on Adenylate Cyclase Activity in，Human Platelets”，Br.J.Pharmac.，Vol.82(1984)，pp.467-476；1975年6月17日授予Danielewicz，Snarey & Thomas的美国专利No.3,890,319和1992年2月25日授予Gluchowski的美国专利No.5,091,528。但是，在结构方面与本发明有关的许多化合物并未提供在治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病时所需要的活性和特异性。
例如，许多已被发现是有效的鼻减充血剂的化合物常发现有不利的副作用，如在全身性有效剂量时导致高血压和失眠。因此，需要新的能缓解鼻塞但不会产生这些不利地副作用的药物。
发明目的
本发明的目的之一是提供用来治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病的化合物和组合物。
本发明的目的之二是提供一类新颖的化合物，它们具有预防或治疗鼻塞、中炎和窦炎的主要活性，而没有不利的副作用。
本发明的目的之三是提供用于治疗咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)和/或哮喘的新颖化合物。
本发明的目的之四是提供用于治疗与交感神经系统活性有关的疾病和失调的新颖化合物。上述的疾病和失调包括良性前列腺炎肥大、心血管疾病，上述的心血管疾病包括心肌局部贫血、心脏再灌注损伤、心绞痛、心律失常、心力衰竭。
本发明的目的之五是提供用于治疗眼科疾病(如眼压过高、青光眼、眼充血、结膜炎和眼色素层炎)的新颖化合物。
本发明的目的之六是提供用于治疗胃肠道疾病(如腹泻、过敏性肠综合症、胃酸过多症(过酸性)和消化器官溃疡(溃疡))的新颖化合物。
本发明的目的之七是提供用于治疗偏头痛的新颖化合物。
本发明的目的之八是提供用于治疗疼痛、药物滥用和/或停止服药的新颖化合物。
本发明的另一目的是提供通过口服、非肠道、鼻内和/或局部给药具有良好活性的这类化合物。
发明概述
本发明涉及具有下列结构式的化合物式中，
a)R1是氢、或烷基或不存在；当没有R1时，键(a)是双键；
b)D是CR2，R2选自氢；未取代的C1-C3链烷基；氨基；羟基；硫醇基；C1-C3烷硫基或烷氧基；C1-C3烷基氨基或C1-C3二烷基氨基和卤素；或当B是CR3时，D是N；
c)B是NR9、CR3＝CR8、CR3＝N、CR3、S、O、SO或SO2；其中R9选自H；未取代的C1-C3链烷基、链烯基或链炔基；环烷基、环烯基；其中R3和R8各自独立地选自H；未取代的C1-C3链烷基、链烯基或链炔基；环烷基、环烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羟基；硫代；硝基；氰基；氨基；C1-C3烷氨基；C1-C3二烷氨基和卤素；
d)R4、R5和R6各自独立地选自H；未取代的C1-C3链烷基、链烯基或链炔基；环烷基、环烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羟基；硫代；硝基、氰基、氨基、C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基；卤素；和NH-C(＝NR10)NHR11(胍基)；其中R10和R11独立地选自H；甲基和乙基；其中，R4、R5和R6中仅有一个是胍基；
e)R7选自H；未取代的C1-C3链烷基、链烯基或链炔基；环烷基、环烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羟基；硫代；硝基；氰基；氨基；C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基和卤素；
以及对映体、光学异构体、立体异构体、非对映体、互变异构体、加成盐、可生物水解的酰胺和酯、以及含这些新颖化合物的药物组合物，以及这些化合物用于预防或治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病的应用。
发明的详细描述
在本文中，“链烷基”指直链或支链的、未取代或取代的饱和烃取代基。
在本文中，“链烯基”指直链或支链的；未取代或取代的有一个双键的烃取代基。
在本文中，“烷硫基”指具有Q-S-结构的取代基，其中的Q为链烷基或链烯基。
在本文中，“烷氧基”指具有Q-O-结构的取代基，其中的Q为链烷基或链烯基。
在本文中，“烷氨基”指具有Q-NH-结构的取代基，其中的Q为链烷基或链烯基。
在本文中，“二烷氨基”指具有Q1-N(Q2)-结构的取代基，其中的Q各自独立地为链烷基或链烯基。
“胍基”定义为下面结构的基团：为举例目的，当其出现在图表中时，简示为“GNDNL”。
“卤”、“卤素”或“卤化物”是氯、溴、氟或碘。
“药学上可接受的盐”是在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐或在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。如1987年9月11日出版的世界专利公开87/05297(Johnston等人)所述，许多这类盐本领域中是已知的。该专利公开参考结合于本发明。优选的阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)盐、碱土金属(如镁和钙)盐和有机盐。优选的阴离子盐包括卤化物、磺酸盐、羧酸盐、磷酸盐等。在这些盐中可清楚地预料到能提供光学中心(以前没有)的加成盐。例如，可由本发明的化合物制备手性酒石酸盐，该定义包括这类手性盐。
本发明的化合物有足够的碱性，可以形成酸-加成盐。本发明的化合物既可以使用游离碱形式，也可以使用酸-加成盐形式，这两种形式都在本发明的范围内。在某些情况下，酸-加成盐形式是更便于使用的形式。实际上，使用盐的形式本质上等于使用碱式活性物。用于制备酸-加成盐的酸较好的是可与游离碱结合产生药学上可接受的盐的酸。这些盐含有按盐的药学剂量使用时对动物体(如哺乳动物)相对无害的阴离子，从而使游离碱所拥有的有益性能不会被酸阴离子产生的副作用损害。
合适的酸-加成盐的实例包括，但不局限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、硝酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、乳酸盐、丙酸盐、丁酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、十二烷基硫酸盐、环己烷氨基磺酸盐等。然而，本发明范围内的其它合适的药学上可接受的盐是由其它无机酸和有机酸制得的盐。这些碱性化合物的酸-加成盐可用几种方法制得。例如，可将游离碱溶解在含合适酸的醇水溶液中，然后通过蒸发该溶液来分离盐。或者通过在有机溶剂中使游离碱与酸反应进行制备，从而直接分离出盐。当难于分离盐时，可用第二种有机溶剂沉淀或通过浓缩该溶液来获得所需的盐。
虽然这些碱性化合物的药学上可接受的盐是优选的，但所有酸-加成盐都包括在本发明的范围内。所有酸-加成盐都可用作游离碱形式的原料，即使特定的盐本身仅需用作中间产物。例如，当仅为了提纯或鉴定的目的制备盐时，或当将其用作通过离子交换过程制备药学上可接受的盐时的中间体时，这些盐可清楚地看作本发明的一部分。
“可生物降解的酰胺”是指在体内可被哺乳动物体转化产生本发明的活性化合物的本发明化合物的酰胺。
“可生物降解的酯”是指在体内可被哺乳动物体转化产生本发明的活性化合物的本发明化合物的酯。
在此所指的“光学异构体”、“立体异构体”、“对映体”、“非对映体”具有本领域中公认的标准含义(参见Hawleys Condensed Chemical Dictionary，第11版)。加成盐可提供以前没有的光学中心。例如，用本发明的化合物可以制备手性酒石酸盐，该定义包括这些手性盐。本领域中的熟练技术人员清楚，仅公开了外消旋混合物也揭示了其所含的各种对映体。因此，通过一种公开等于揭示了一种以上的化合物。
本文中所用的“动物”包括“哺乳动物”。上述的哺乳动物包括“人类”。
本领域的熟练技术人员理解，在本发明的某些化合物中存在互变异构体形式。例如，当R2为羟基且键(a)为双键时，应当理解虽然没有明确说明，但也包括该分子的酮式(R2为氧代，且键(a)是单键)。因此，在本说明书中公开了一种互变异构体等于公开了每一种和所有的互变异构体。同样，当示出分子的互变异构体A时，应理解尽管没有具体示出，但包括了该分子的互变异构体B和C。
对通式(I)化合物的特定保护形式和其它衍生物的说明并不是局限的。使用其它有用的保护基、盐等也在本领域熟练技术人员的能力范围内。
如上所述和所用的，取代基本身可被取代。这种取代可以有一个或多个取代基。这些取代基包括C。Hansch and A.Leo，Substituent Constant for CorrelationAnalysis in Chemistry and Biology(1979)中所列的取代基。该专著参考结合于本发明。优选的取代基包括(例如)烷基、链烯基、烷氧基、羟基、氧代、硝基、氨基、氨烷基(氨甲基等)、氰基、卤素、羧基、烷氧基乙酰基(如乙氧羰基等)、硫羟(thiol)、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基(如哌啶基、吗啉基、吡咯烷基等)、亚氨基、硫代(thioxo)、羟烷基、芳氧基、芳烷基以及它们的组合。
为了命名的目的，如下面例子所示，胍基的位置如下：应理解，当B是CR3＝CR8等时，其编号并不严格按照IUPAC命名法。它仅用于说明合成方法；化合物例子的命名更接近IUPAC命名法。化合物
本发明包括在发明概述中所述的具有下面结构的化合物：
上面的结构中，当胍基在6-位时，较好的R7选自H；有1-约3个碳原子的未取代链烷基或链烯基；有1-约3个碳原子的未取代烷硫基或烷氧基；羟基；巯基；氰基；和卤素。R4优选H、氰基、卤素或甲基。R7也优选链烷基，较好为甲基或乙基，最好为甲基。为烷硫基或烷氧基的R7较好的为饱和，也可优选C1或C2，最好是甲硫基或甲氧基。R7为卤素时优选氯或溴。
上面的结构中，当胍基在5-位时，较好的R4选自H；有1-约3个碳原子的未取代链烷基或链烯基；有1-约3个碳原子的未取代烷硫基或烷氧基；羟基；巯基；氰基和卤素。R7优选链烷基或卤素。R4和R7最好为甲基。
上面的结构中，当胍基在4-位时，较好的R7选自H；有1-约3个碳原子的未取代链烷基或链烯基；羟基；巯基；氰基和卤素。R7为链烷基时优选甲基或乙基，最好是甲基。R7是卤素时优选氯或溴。R6较好的为H；链烷基；氰基和卤素。R6是链烷基时优选甲基或乙基，最好是甲基。R5优选H；链烷基和卤素。R5是链烷基时优选甲基或乙基，最好是甲基。
优选的本发明化合物具有如下结构：当没有R1时，(a)是双键，D、B、R4、R5、R7和R10如下表所示：化合物编号 D B R4 R5 R7 R10 1 CH NH H H Me H 2 CH NH Me H Me H 3 CH-Me NH H H Me H 4 CH N-Me H H Me H 5 CH NH H H Br H 6 CH NH H H Me Me 7 CH CH＝CH H H Me H 8 CH CH＝CH H H Br H 9 CH S H Me H H 10 CH S H H Br H本发明化合物的制备方法
本发明的化合物用如下方法合成。为了说明的目的，描述6-胍基化合物，但熟练技术人员懂得用类似的方法可以制备4-和5-胍基化合物。如果不按特殊的方案进行制备，为清楚起见，省略R1-R7取代基。熟练技术人员懂得用本领域中已知的技术可以加上省略的取代基。熟练技术人员也懂得如果需要，上述的方法可以使用保护基团及类似方法等。
胍基可方便地按如下所示的合成路线由硝基和氨基化合物制得。
这些化合物较好由硝基或氨基化合物制得。(硝基和氨基化合物可采用已知的方法制得)。使用这类化合物可制得合适取代的氨基杂环。然后用已知的方法由氨基杂环制得胍基衍生物。例如，氨基化合物与氨基氰(H2NCN)在酸中反应，得到胍基化合物。或者，氨基化合物与胍前驱体，如烷基假硫脲或保护的烷基假硫脲在汞盐等存在下反应。
上述起始硝基和氨基化合物经一个或多个合成步骤，包括烷基化、卤化(通常为溴化)和卤素取代反应制得。这些反应类型概括如下：烷基化反应：氟化：卤化，优选溴化：ragraph id="d294"> 尽管本发明已经描述了特定的实例，但是本领域技术人员显然能在不脱离本发明的精神和范围下对本发明作各种变化和改动。所附权利要求覆盖了在本发明范围内的所有这些变化。