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1、10申请公布号CN104311544A43申请公布日20150128CN104311544A21申请号201410482468922申请日20140922C07D413/0420060171申请人湖南华腾制药有限公司地址410205湖南省长沙市长沙高新开发区文轩路27号麓谷钰园C2幢N单元1308号72发明人陈芳军邓泽平李书耘54发明名称一种苯并恶唑衍生物的制备方法57摘要本发明公开了一种苯并恶唑衍生物15溴苯并D恶唑2基哌啶4基甲胺的制备方法，以2氨基4溴苯酚为起始原料，经过关环、氯代、亲核取代、氨解、还原得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。51INTCL权利要求书2页说明书3页附图1。
2、页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书3页附图1页10申请公布号CN104311544ACN104311544A1/2页21一种制备15溴苯并D恶唑2基哌啶4基甲胺的方法，以2氨基4溴苯酚为起始原料，经过关环、氯代、亲核取代、氨解、还原得到目标产物6，合成路线如下。2根据权利要求1的方法，其特征为所述的5步反应是，1以2氨基4溴苯酚为起始原料，经过关环反应得到2；2把2进行氯代反应，得到3；3把3进行亲核取代反应得到4；4把4进行氨解反应得到目标产物5，5把5进行还原反应得到目标产物6，3根据权利要求12的方法，其特征在于，所述的关环反应制备化合物2所用的试剂选。
3、自乙基黄原酸钾；所述的氯代反应制备化合物3所用的试剂选自氯化亚砜、氯气、氯化氢、三氯氧磷、五氯化磷中的一种或几种的混合物；所述的亲核取代反应制备化合物4所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的氨解反应制备化合物5所用的试剂选自氨气、氨水中的一种或两种的混合物；所述的还原反应制备化合物6所用的还原剂选自硼氢权利要求书CN104311544A2/2页3化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷、钯碳氢气中的一种或几种的混合物。4根据权利要求12的方法，其特征在于，所述的关环反应制备化合物2所用的。
4、溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺、吡啶中的一种或几种的混合物；所述的氯代反应制备化合物3所用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、四氢呋喃、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合物；所述的亲核取代反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合物；所述的氨解反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙。
5、醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备化合物6所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。5根据权利要求12的方法，其特征在于,所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是0溶剂的回流温度；所述的氯代反应制备化合物3所用的温度是0室温；所述的亲核取代反应制备化合物4所用的温度是0溶剂的回流温度；所述的氨解反应制备化合物5所。
6、用的是0室温；所述的还原反应制备化合物6所用的温度是0室温。6根据权利要求12的方法，其特征在于,所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的氯代反应制备化合物3所用的温度是0室温；所述的亲核取代反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的氨解反应制备化合物5所用的是室温；所述的还原反应制备化合物6所用的温度是0室温。权利要求书CN104311544A1/3页4一种苯并恶唑衍生物的制备方法技术领域0001本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种15溴苯并D恶唑2基哌啶4基甲胺的制备方法的一种制备方法。技术背景0002化合物15溴苯并D恶唑2基哌啶4基甲胺，。
7、结构式为00030004本化合物15溴苯并D恶唑2基哌啶4基甲胺及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前15溴苯并D恶唑2基哌啶4基甲胺的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。发明内容0005本发明公开了一种制备15溴苯并D恶唑2基哌啶4基甲胺的方法，以2氨基4溴苯酚为起始原料，经过关环、氯代、亲核取代、氨解、还原得到目标产物6，合成路线如图1所示。合成步骤如下00061以2氨基4溴苯酚为起始原料，经过关环反应得到2；000700082把2进行氯代反应，得到3；000900103把3进行亲核取代反应得到4；001100124把4。
8、进行氨解反应得到目标产物5，0013说明书CN104311544A2/3页500145把5进行还原反应得到目标产物6，00150016在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的试剂选自乙基黄原酸钾；所述的氯代反应制备化合物3所用的试剂选自氯气；所述的亲核取代反应制备化合物4所用的碱选自碳酸钾；所述的氨解反应制备化合物5所用的试剂选自氨水；所述的还原反应制备化合物6所用的还原剂选自氢化锂铝。0017在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的溶剂选自吡啶；所述的氯代反应制备化合物3所用的溶剂选自三氯甲烷；所述的亲核取代反应制备化合物4所用的溶剂选自N,N二甲基甲酰胺；所述的。
9、氨解反应制备化合物5所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的还原反应制备化合物6所用的溶剂选自四氢呋喃。0018在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的氯代反应制备化合物3所用的温度是0室温；所述的亲核取代反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的氨解反应制备化合物5所用的是室温；所述的还原反应制备化合物6所用的温度是0室温。0019本发明涉及一种15溴苯并D恶唑2基哌啶4基甲胺的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。附图说明0020图1是化合物15溴苯并D恶唑2基哌啶4基甲胺的合成路线图。0021下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不。
10、是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。0022具体实施例方式0023实施例1002415溴苯并D恶唑2硫醇钾的合成0025把40G2氨基4溴苯酚加入到380ML吡啶中，加入63G乙基黄原酸钾，加热回流搅拌5小时,浓缩除去大部分大部分吡啶，加入稀盐酸和乙酸乙酯，分液、收集有机相，干燥、浓缩，剩余物上柱分离得到51G5溴苯并D恶唑2硫醇钾。002625溴2氯苯并D恶唑的合成0027把50G5溴苯并D恶唑2硫醇钾加入到1000ML氯仿中，冷却至0，通入氯气至饱和，保持0搅拌2小试，再升温至室温继续搅拌5小时，。
11、浓缩，再加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得36G5溴2氯苯并D说明书CN104311544A3/3页6恶唑。0028315溴苯并D恶唑2基哌啶4羧酸乙酯的合成0029把35G5溴2氯苯并D恶唑加入到160MLN,N二甲基甲酰胺中，再加入28G无水碳酸钾，再加入26G4哌啶甲酸乙酯,加热至回流搅拌3小试，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物过柱分离得到42G15溴苯并D恶唑2基哌啶4羧酸乙酯。0030415溴苯并D恶唑2基哌啶4甲酰胺的合成0031把20G15溴苯并D恶唑2基哌啶4羧酸乙酯加入到120ML四氢呋喃中，再加入120ML氨水，室温搅拌18小时，再加入乙酸乙酯萃取，分液，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得14G15溴苯并D恶唑2基哌啶4甲酰胺。0032515溴苯并D恶唑2基哌啶4基甲胺的合成0033把12G15溴苯并D恶唑2基哌啶4甲酰胺加入到160ML四氢呋喃中，冷却至0，缓慢加入5G四氢铝锂，自然升至室温搅拌7小时，加入1M氢氧化钠水溶液，过滤，母液浓缩，剩余物上硅胶柱分离得65G15溴苯并D恶唑2基哌啶4基甲胺。说明书CN104311544A1/1页7图1说明书附图CN104311544A。