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1、(10)申请公布号 CN 102532109 A (43)申请公布日 2012.07.04 CN 102532109 A *CN102532109A* (21)申请号 201010606387.7 (22)申请日 2010.12.27 C07D 405/10(2006.01) C07F 5/02(2006.01) C07D 239/94(2006.01) C07C 255/61(2006.01) C07C 253/30(2006.01) (71)申请人 浙江海正药业股份有限公司 地址 318000 浙江省台州市椒江区外沙路 46 号 (72)发明人 朱国荣 颜军 柳志炜 叶德 (54) 发明名。
2、称 一种拉帕替尼及其盐的合成方法 (57) 摘要 一 种 新 的 拉 帕 替 尼 及 其 二 对 甲 苯 磺 酸 盐 一 水 合 物 的 制 备 方 法， 以 及 相 关 中 间 体 N-3- 氯 -4-(3- 氟苄基 ) 氧 苯基 -6- 卤 - 喹 唑啉 -4- 胺和 5-(2 - 甲磺酰乙基氨基 ) 甲 基 -2- 呋喃硼酸的合成。该方法包括脒化、 缩 合、 还原胺化、 suzuki 偶联和成盐纯化等反应步 骤。 该方法避免了不稳定的中间体的制备， 以及污 染和危险性大的氯代试剂的使用 ； 具有产物纯度 高、 操作简单， 反应产生的废液废气少， 后处理方 便等优点。 (51)Int.Cl。
3、. 权利要求书 4 页 说明书 12 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 4 页 说明书 12 页 1/4 页 2 1. 一种拉帕替尼 (I) 或其二对甲苯磺酸盐一水合物 (I ) 的合成方法， 包括以下步骤 ： 使中间体XI或其中氨基被保护的形式与中间体V在一种混合溶剂中， 在过渡金属催化 剂和碱存在下， 进行偶联反应， 如果需要， 除去保护基， 合成拉帕替尼 (I) ； 式中 X 为 Br 或 I ； 其中所述混合溶剂为与水混溶的有机溶剂与水的混合物 ； 和如果需要， 使上述反应步骤所得拉帕替尼 (I) 与对甲苯磺酸在四氢呋喃和水的混合溶剂中反应， 。
4、制备拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物 (I )。 2. 根据权利要求 1 的方法， 其中所述化合物 (XI) 通过以下方法合成 ： 2- 甲磺酰乙胺盐酸盐 (VIII) 或其游离碱 2- 甲磺酰乙胺 (VIII ) 在极性非质子溶剂中， 在有机碱和无水乙酸存在下， 与 5- 糠醛硼酸 (VI-a) 在醋酸硼氢化钠作用下， 制备中间体 (XI)， 任选对该化合物上的氨基进行保护 权 利 要 求 书 CN 102532109 A 2 2/4 页 3 3. 根据权利要求 1 2 任一项的方法， 其中化合物 (V) 通过以下方法合成 ： 中间体 (X) 在无水乙酸中， 与 3- 氯 -4-(3- 氟苄氧。
5、基 ) 苯胺 (IV) 式中 X 为 Br 或 I ； 通过分子间缩合反应， 制备中间体 (V) 式中 X 为 Br 或 I。 4. 根据权利要求 3 的方法， 其中式 (X) 化合物通过以下方法合成 ： 将 2- 氨基 -5- 卤代苯腈 (IX) 式中 X 为 Br 或 I 与 N， N- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛 (DMF-DMA)， 在催化量无水乙酸存在下反应， 制备中 间体 (X) 式中 X 为 Br 或 I。 5. 根据权利要求 4 的方法， 其特征在于， 所述反应步骤中的脒化反应在惰性溶剂中进 行， 惰性溶剂选自酰胺溶剂， 如 N， N- 二甲基甲酰胺和 / 或 N， N- 二甲基乙。
6、酰胺 ； 或芳香烃， 如甲苯和 / 或二甲苯。 6. 根据权利要求 2 5 任一项所述的方法， 其特征在于， 所述反应步骤中， 所用极性非 质子溶剂选自酰胺溶剂， 如 N， N- 二甲基甲酰胺和 / 或 N， N- 二甲基乙酰胺 ； 或者醚类溶剂， 权 利 要 求 书 CN 102532109 A 3 3/4 页 4 如四氢呋喃和 / 或乙二醇二甲醚。 7. 根据权利要求 6 的方法， 其特征在于， 所述反应步骤中使用的反应溶剂是 N， N- 二甲 基甲酰胺。 8. 根据权利要求 2 6 任一项所述的方法， 其特征在于， 所述反应步骤中， 使用的有机 碱是脂肪族三级胺， 如 N， N- 二异丙。
7、基乙胺或者三乙胺。 9. 根据权利要求 1 8 任一项所述的方法， 其特征在于， 所述反应步骤中， 碱选自碱金 属碳酸盐， 如碳酸钾、 碳酸钠或者碳酸氢钠 ； 碱金属磷酸盐， 如磷酸钾或者磷酸钠 ； 或脂肪 族三级胺， 如三乙胺或者二异丙基乙胺。 10.根据权利要求19任一项所述的方法， 其特征在于， 所述反应步骤中， 过渡金属催 化剂是钯类化合物。 11. 根据权利要求 4 的方法， 其特征在于， 所述步骤中所得的反应混合物直接用于下步 合成反应中， 或者在除去溶剂之后用于下步合成反应中。 12.根据权利要求2的方法， 其特征在于， 所述反应步骤中的中间体(XI)或其被保护形 式的合成反应液。
8、不经分离纯化， 直接用于下一反应步骤。 13. 根据权利要求 1 的方法， 其特征在于， 所述反应步骤中所制备的拉帕替尼粗品直接 用于下一反应步骤。 14. 一种拉帕替尼 (I) 或其二对甲苯磺酸盐一水合物 (I ) 的合成方法， 包括以下步骤 ： (1) 将 2- 氨基 -5- 卤代苯腈 (IX) 式中 X 为 Br 或 I 与 N， N- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛 (DMF-DMA)， 在催化量无水乙酸存在下反应， 制备中 间体 X 式中 X 为 Br 或 I ； (2) 中间体 X 在无水乙酸中， 与 3- 氯 -4-(3- 氟苄氧基 ) 苯胺 (IV) 权 利 要 求 书 CN 1025。
9、32109 A 4 4/4 页 5 通过分子间缩合反应， 制备中间体 V 式中 X 为 Br 或 I ； (3)2- 甲磺酰乙胺盐酸盐 (VIII) 或其游离碱 2- 甲磺酰乙胺 (VIII ) 在极性非质子溶剂中， 一种有机碱和无水乙酸存在下， 与 5- 糠醛硼酸 (VI-a) 在醋酸硼氢化钠作用下， 制备中间体 XI 任选对 XI 化合物上的氨基进行保护 ； (4)使中间体XI或其被保护形式， 与中间体V在一种混合溶剂中， 过渡金属催化剂和碱 存在下， 进行偶联反应， 如果需要， 除去氨基保护基， 得到拉帕替尼 (I)， 其中所述混合溶剂 为与水混溶的有机溶剂与水的混合物 ； 和， 如果需。
10、要 (5) 反应步骤 (4) 所得拉帕替尼 (I) 粗品与对甲苯磺酸在四氢呋喃和水的混合溶剂中 反应， 制备拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物 (I )。 15.根据权利要求14的方法， 其特征在于， 步骤(1)中所得的反应混合物直接用于下步 合成反应中， 或者在除去溶剂之后用于下步合成反应中。 16. 根据权利要求 14 或者 15 的方法， 其特征在于， 上述反应步骤 (3) 所得中间体 (XI) 或其被保护形式的合成反应液不经分离纯化， 直接用于反应步骤 (4)。 权 利 要 求 书 CN 102532109 A 5 1/12 页 6 一种拉帕替尼及其盐的合成方法 技术领域 0001 本发明。
11、涉及的是一种新的拉帕替尼及其二对甲苯磺酸盐一水合物， 以及相关中间 体的制备方法。 背景技术 0002 拉帕替尼 (Lapatinib) 是葛兰素史克公司开发的一种酪氨酸酶抑制剂 (TKI)， 作 用于表皮生长因子受体 EGFR 和 HER-2 两个靶点， 用于治疗晚期乳腺癌， 已在临床广泛应 用。其化学名为 ： N-3- 氯 -4-(3- 氟苄基 ) 氧 苯基 -6-5-(2- 甲磺酰乙基氨基 ) 甲 基 -2- 呋喃基 喹唑啉 -4- 胺。 0003 化学结构如式 I 所示 ： 0004 0005 临床上， 以拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物 (Tykerb ， I ) 的形式使用。 000。
12、6 0007 专 利 WO9935146、 WO0104111、 WO0202552、 WO05046678、 WO08067144 以 及 文 献 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16(2006)4686-4691 等报道了拉帕替尼、 拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物， 及其相关中间体的制备方法。已知合成路线中， 以 6- 卤代 - 喹唑啉 -4- 酮 (II) 为原料， 与氯代试剂如二氯亚砜 (SOCl2)、 三氯氧膦 (POCl3) 反应制备 6- 卤代 -4- 氯喹唑啉 (III)， 再与 3- 氯 -4-(3- 氟苄氧基 ) 苯胺 (I。
13、V) 经取代 反应得中间体 N-3- 氯 -4-(3- 氟苄基 ) 氧 苯基 -6-( 溴 ) 碘喹唑啉 -4- 胺 (V)。中 间体 N-3- 氯 -4-(3- 氟苄基 ) 氧 苯基 -6- 碘喹唑啉 -4- 胺 (V) 与糠醛衍生物 (VI) 通过过渡金属催化的偶联反应得 5-4-(3- 氯 -4-(3- 氟苄基 ) 氧 苯基 氨基 ) 喹唑 啉 -6- 基 -2- 呋喃甲醛 (VII， Z CHO)。化合物 VII 与 2- 甲磺酰乙胺盐酸盐或游离碱 (VIII) 经还原胺化反应制备拉帕替尼 (I)， 如反应式 1 所示 ： 0008 反应式 1 ： 0009 说 明 书 CN 1025。
14、32109 A 6 2/12 页 7 0010 其中， 6- 卤代 - 喹唑啉 -4- 酮 (II) 虽然已商品化， 但价格昂贵， 一般由 2- 氨 基 -5- 卤代苯腈 (IX) 通过以下方法合成， 如反应式 2 所示 ： 0011 反应式 2 ： 0012 0013 上述已知专利合成方法中， 存在一些缺陷， 例如 ： 关键中间体6-卤代-4-氯喹唑啉 (III)不稳定， 由6-卤代-喹唑啉-4-酮(II)与过量的氯代试剂如二氯亚砜(SOCl2)、 三氯 氧膦 (POCl3) 反应制备， 工业生产中污染大， 工业操作困难， 产物 N-3- 氯 -4-(3- 氟苄基 ) 氧 苯基 -6- 碘喹。
15、唑啉 -4- 胺 (V) 的纯度较差。 0014 此外， 已报道专利的合成方法中， 采用线性合成策略， 利用 N-3- 氯 -4-(3- 氟苄 基 ) 氧 苯基 -6- 碘喹唑啉 -4- 胺 (V) 先后与糠醛衍生物 (VI)、 2- 甲磺酰乙胺盐酸盐或 游离碱 (VIII) 经过偶联反应、 还原胺化两步反应制备拉帕替尼 (I)。由于反应过程中可能 产生的一些杂质的结构与目标产物拉帕替尼的结构相似， 较难除去， 影响产物的纯度。 专利 WO2005/120504 采用两步法， 将偶联反应的产物 5-4-3- 氯 -4-(3- 氟苄基 ) 氧 苯基 氨基 喹唑啉 -6- 基 -2- 呋喃甲醛以对。
16、甲苯磺酸盐的形式 (VII ) 分离纯化后， 再中和、 还 原胺化制备拉帕替尼 (I)， 增加了反应步骤和操作工序， 如反应式 3 所示。 0015 反应式 3 ： 0016 说 明 书 CN 102532109 A 7 3/12 页 8 0017 由此可见， 现有拉帕替尼的合成技术存在原料成本高， 反应操作复杂， 副产物控制 困难， 产物纯化及后处理麻烦， 污染大等缺点。因此， 研究新的拉帕替尼及其中间体的合成 方法， 以克服现有技术的缺陷， 是必要和有意义的。 发明内容 0018 本发明的目的是提供了一种拉帕替尼及其二对甲苯磺酸盐一水合物的新合成方 法。该方法利用中间体 XI 与中间体 V。
17、 直接反应生成拉帕替尼， 其对反应条件要求低， 操作 简便， 适宜于工业化生产。与现有拉帕替尼的合成方法相比较， 本路线具有原料成本低， 合 成方法简便， 污染小等优点。 0019 根据本发明提供的方法， 拉帕替尼(I)及其二对甲苯磺酸盐一水合物(I )的合成 包括以下步骤 ： 0020 (1) 将 2- 氨基 -5- 卤代苯腈 (IX) 0021 0022 式中 X 为 Br 或 I 0023 与 N， N- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛 (DMF-DMA)， 在催化量无水乙酸存在下反应， 制 备中间体 N， N- 二甲基 -N -2-( 氰基 4- 卤代苯基 )- 甲脒 (X) 0024 002。
18、5 式中 X 为 Br 或 I ； 0026 (2) 中间体 N， N- 二甲基 -N -2-( 氰基 4- 卤代苯基 )- 甲脒 (X) 与 3- 氯 -4-(3- 氟 苄氧基 ) 苯胺 (IV) 0027 说 明 书 CN 102532109 A 8 4/12 页 9 0028 通过分子间缩合反应， 制备 N-3- 氯 -4-(3- 氟苄基 ) 氧 苯基 -6- 卤代 - 喹唑 啉 -4- 胺 (V) 0029 0030 式中 X 为 Br 或 I ； 0031 (3)2- 甲磺酰乙胺盐酸盐 (VIII) 或其游离碱 2- 甲磺酰乙胺 (VIII ) 0032 0033 在极性非质子溶剂中。
19、， 在有机碱和无水乙酸存在下， 与 5- 糠醛硼酸 (VI-a) 0034 0035 在醋酸硼氢化钠 (NaBH(OAc)3) 作用下， 通过还原胺化反应制备 5-(2 - 甲磺酰乙 基氨基 ) 甲基 -2- 呋喃硼酸 (XI) 0036 0037 (4) 步骤 (3) 所得 5-(2 - 甲磺酰乙基氨基 ) 甲基 -2- 呋喃硼酸 (XI) 的合成反 应液， 与 N-3- 氯 -4-(3- 氟苄基 ) 氧 苯基 -6- 卤代 - 喹唑啉 -4- 胺 (V) 在一种混合溶 剂中， 过渡金属催化剂和碱存在下， 通过偶联反应合成拉帕替尼 (I)， 如反应式 (4) 所示 ： 0038 反应式 4 。
20、： 0039 说 明 书 CN 102532109 A 9 5/12 页 10 0040 式中 X 为 Br 或 I ； 0041 (5) 反应步骤 (4) 所得拉帕替尼 (I) 粗品与对甲苯磺酸在四氢呋喃和水的混合溶 剂中反应， 制备拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物 (I )， 如反应式 (5) 0042 反应式 5 ： 0043 0044 根据本发明， 优选上述反应步骤 (1) 所述脒化反应在惰性溶剂中进行， 所述惰性 溶剂选自酰胺溶剂， 如 N， N- 二甲基甲酰胺和 / 或 N， N- 二甲基乙酰胺 ； 或芳香烃， 如甲苯和 / 或二甲苯。反应可以根据反应选用的溶剂， 在适宜的温度下进行。
21、， 比如在 50至溶剂回流 温度， 优选为 100至 120。 0045 上述反应步骤 (1) 中， 无水乙酸以催化有效量使用， 优选以摩尔数计， 无水乙酸的 用量是 2- 氨基 -5- 卤代苯腈 (IX) 摩尔数的 0.1至 20， 更优选为 1至 10。 0046 在进一步的实施方案中， 上述反应步骤 (1) 所得中间体 N， N- 二甲基 -N -2-( 氰基 4- 卤代苯基 )- 甲脒 (X) 无需进一步纯化， 直接用于下步合成反应中。具体地讲， 反应步骤 (1) 所述反应完成后， 反应液经减压浓缩回收溶剂后， 所得残余物直接用于下步缩合反应， 无需通过分离、 结晶、 干燥等复杂工序。。
22、 0047 上述反应步骤 (1) 所得中间体 N， N- 二甲基 -N -2-( 氰基 4- 卤代苯基 )- 甲脒 (X) 也可以通过柱色谱分离或重结晶得到纯品后， 再用于下步反应。 0048 根据本发明， 上述反应步骤 (2) 所述分子间环合反应在适宜的溶剂中进行， 优选 溶剂是无水乙酸， 反应可以在任何适宜的温度下进行， 优选温度为 80至 150， 更优选为 120。以质量数计算， 优选无水乙酸的用量为原料 3- 氯 -4-(3- 氟苄氧基 ) 苯胺 (IV) 质 量数的 3 至 20 倍， 更优选为 3 至 10 倍。 0049 根据本发明， 上述反应步骤 (2) 结束后， 可以减压浓。
23、缩回收乙酸， 所得残余物可 按常规方法进行后处理， 用碱的水溶液中和残余乙酸后得固体， 该固体为化合物 V ； 如有需 要， 该固体可通过重结晶进一步纯化。 0050 根据本发明， 上述反应步骤(1)和(2)提供了一种合成N-3-氯-4-(3-氟苄基) 说 明 书 CN 102532109 A 10 6/12 页 11 氧 苯基 -6- 卤代 - 喹唑啉 -4- 胺 (V) 的方法， 反应方程式如反应式 6 所示 ： 0051 反应式 6 ： 0052 0053 式中 X 为 Br 或 I ； 0054 根据本发明， 上述反应步骤(3)所述反应是一个还原胺化反应。 具体地讲， 2-甲磺 酰乙胺。
24、盐酸盐 (VIII) 或其游离碱 2- 甲磺酰乙胺 (VIII ) 与 5- 糠醛硼酸 (VI-a) 在极性 非质子溶剂中， 在有机碱存在下， 搅拌反应后， 再依次加入乙酸和 NaBH(OAc)3来完成的。其 中， 极性非质子溶剂可以选自酰胺溶剂， 如 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺 ； 醚类溶 剂， 如四氢呋喃、 乙二醇二甲醚中的任意一种。反应溶剂优选是 N， N- 二甲基甲酰胺。 0055 根据本发明， 上述反应步骤 (3) 中， 所使用的有机碱可以是脂肪族三级胺， 例如 N， N- 二异丙基乙胺、 三乙胺中的一种。优选是 N， N- 二异丙基乙胺。优选以摩尔数计算，。
25、 有机 碱的用量是 5- 糠醛硼酸 (VI-a) 摩尔数的 1 至 10 倍， 优选为 1 至 5 倍。 0056 根据本发明， 上述反应步骤(3)中， 优选以摩尔数计算， 无水乙酸的用量是5-糠醛 硼酸 (VI-a) 摩尔数的 1 至 10 倍， 优选为 1 至 5 倍。 0057 根据本发明， 其特征是， 反应步骤 (3) 所得到的 5-(2 - 甲磺酰乙基氨基 ) 甲 基 -2- 呋喃硼酸 (XI) 合成反应液可以不经分离直接进行下步反应。 0058 或者根据本发明， 在根据上述反应得到 5-(2 - 甲磺酰乙基氨基 ) 甲基 -2- 呋喃 硼酸 (XI) 之后， 任选用适当的保护基对该。
26、产品上的氨基进行保护， 所述取代基选自 ： 二碳 酸二叔丁酯、 三氟乙酸酐、 对甲苯磺酰氯等。 0059 根据本发明， 上述反应步骤 (4) 所述反应是一个分子间的 Suzuki 偶联反应， 具体 地讲， 反应步骤 (3) 所得到的 5-(2 - 甲磺酰乙基氨基 ) 甲基 -2- 呋喃硼酸 (XI) 的合成 反应液， 不经分离， 直接与 N-3- 氯 -4-(3- 氟苄基 ) 氧 苯基 -6- 卤代 - 喹唑啉 -4- 胺 (V) 在一种混合溶剂中， 过渡金属催化剂和碱存在下， 加热反应， 制备拉帕替尼 (I)。 0060 根据本发明， 上述反应步骤 (4) 中， 所用混合溶剂是一种或两种与水。
27、互溶的有机 溶剂与水的混合物。其中， 与水互溶的有机溶剂选自醚溶剂如四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环、 乙 二醇二甲醚 ； 或酰胺溶剂如 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺中的任意一种或两种。 混合溶剂优选 DMF， 四氢呋喃和水的混合物。 0061 根据本发明， 上述反应步骤 (4) 中， 碱选自碱金属碳酸盐如碳酸钾， 碳酸钠， 碳酸 氢钠 ； 碱金属磷酸盐如磷酸钠、 磷酸钾 ； 或脂肪族三级胺如三乙胺、 二异丙基乙胺中的任意 一种。 0062 虽然本领域熟练技术人员知道该反应可在多种过渡金属催化剂存在下进行， 本发 明推荐使用的催化剂是钯类化合物。可作为优选的钯类化合物包。
28、括氯化钯、 醋酸钯、 二 ( 三 苯基膦 ) 二氯化钯、 四 ( 三苯基膦 ) 钯或醋酸钯三苯基膦等。 说 明 书 CN 102532109 A 11 7/12 页 12 0063 上述反应中， 精确的温度控制对本反应并不重要， 一般为 40至溶剂回流温度。 0064 根据本发明， 反应步骤 (4) 所述反应结束后， 通过常规处理， 过滤， 浓缩后 ； 用二氯 甲烷提取、 洗涤、 干燥、 减压浓缩后即得拉帕替尼 (I) 粗品。反应所得粗品， 通过柱色谱分 离， 得到拉帕替尼 (I) 纯品。 0065 根据本发明， 其特征在于， 所述反应步骤(5)是将上述反应步骤(4)所得拉帕替尼 (I) 粗品。
29、与对甲苯磺酸在四氢呋喃和水的混合溶剂中反应， 制备拉帕替尼二对甲苯磺酸盐 一水合物 (I )。 0066 上述反应步骤 (5) 是一个成盐纯化步骤。具体地讲， 该步骤包括 ： 反应步骤 (4) 所 得拉帕替尼 (I) 粗品与对甲苯磺酸在四氢呋喃和水的混合溶剂， 氮气保护下， 加热溶解， 反 应 0.5 至 3 小时， 缓慢降温后析出固体， 冷却至室温， 过滤， 洗涤， 真空干燥后得到拉帕替尼 二对甲苯磺酸盐一水合物 (I )。 0067 上述反应步骤 (5) 中， 优选 THF 与水的体积比为 3 1 至 50 1， 更优选为 3 1 至 20 1 ； 反应温度为 40至溶剂回流温度。 006。
30、8 根据本发明， 上述反应步骤 (5) 所得拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物 (I )， 经 常规的中和反应， 得拉帕替尼。如果需要， 可通过重结晶进一步纯化。 0069 本专利方法相比于其他已知专利方法， 一个显著的优点是利用廉价易得的原料制 备N-3-氯-4-(3-氟苄基)氧苯基-6-卤代-喹唑啉-4-胺(V)， 避免不稳定的中间体 的制备， 以及二氯亚砜等污染和危险性大的氯代试剂的使用 ； 具有产物纯度高、 操作简单， 反应产生的废液废气少， 后处理简单等优点。 本专利公开的合成方法的另一个显著优点是， 与已知专利公开的通过 N-3- 氯 -4-(3- 氟苄基 ) 氧 苯基 -6- 碘喹唑。
31、啉 -4- 胺 (V) 与 糠醛衍生物 (VI-a) 偶联反应， 再与 2- 甲磺酰乙胺盐酸盐或游离碱 (VIII) 进行还原胺化反 应的两步法相比较， 本专利通过 N-3- 氯 -4-(3- 氟苄基 ) 氧 苯基 -6- 碘喹唑啉 -4- 胺 (V) 与 5-(2 - 甲磺酰乙基氨基 ) 甲基 -2- 呋喃硼酸 (XI) 的合成液一步偶联制备拉帕替 尼 (I)， 避免了一些与拉帕替尼结构相似的副产物的生成， 产物易于纯化。 0070 根据上述内容， 在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下， 按照本领域的普通 技术知识和惯用手段， 对上述的内容还可以有多种形式的修改、 替换或变更。 0071 。
32、下面通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述 内容所实现的技术均属于本发明的范围。 具体实施方式 0072 以下实施例中， 2- 氨基 -5- 溴苯腈， 2- 氨基 -5- 碘苯腈， 5- 糠醛硼酸， 2- 甲磺酰乙 胺盐酸盐， 3- 氯 -4-(3- 氟苄氧基 ) 苯胺为商品化原料 ； 所述收率为摩尔收率。 0073 实施例 1 ： N-3- 氯 -4-(3- 氟苄基 ) 氧 苯基 -6- 溴 - 喹唑啉 -4- 胺 (V-Br) 0074 说 明 书 CN 102532109 A 1。
33、2 8/12 页 13 0075 装有氮气导气管、 回流冷凝管 ( 末端装有干燥管 )、 机械搅拌和温度计的 100mL 圆 底烧瓶中， 依次加入 2- 氨基 -5- 溴苯腈 (3.9g)， 甲苯 (30mL)， N， N- 二甲基甲酰胺甲缩醛 (DMF-DMA)(6.3mL) 和无水乙酸 (0.06mL)， 搅拌下， 加热至回流温度， 反应 8 小时左右， TLC 检测原料消失。冷却， 减压蒸去溶剂。氮气保护下， 向残余物中加入 3- 氯 -4-(3- 氟苄氧 基 ) 苯胺 (5.0g)， 无水乙酸 (30mL)， 回流反应 10 小时。TLC 检测原料基本消失， 冷却 ； 减压 回收乙酸后。
34、， 搅拌下， 将所得残余物缓慢倒入饱和碳酸钠水溶液 (50mL) 中， 析出大量固体。 过滤， 滤渣用去离子水(30mL3)洗涤后， 转移到装有回流冷凝管和机械搅拌的100mL圆底 烧瓶中， 加入甲醇 (30mL)， 在回流温度搅拌 1 小时。冷却后， 过滤， 滤渣用少量冰冷的甲醇 洗涤， 45-50下真空干燥得 N-3- 氯 -4-(3- 氟苄基 ) 氧 苯基 -6- 溴 - 喹唑啉 -4- 胺 (V-Br)7.2g， HPLC 纯度 99.1。以 2- 氨基 -5- 溴苯腈计算， 收率为 78.5。 0076 熔点 ： 218-219 ； ESI-MS m/z 458(M+H)+ 0077。
35、 1H NMR(400MHz， DMSO) ： 9.98(s， 1H)， 8.83(s， 1H)， 8.69(s， 1H)， 8.39(s， 1H)， 8.02(s， 1H)， 7.72(d， J 8.4Hz， 1H)， 7.47(dd， J 7.6， 6.8Hz， 1H)， 7.15-7.35(m， 5H)， 5.26(s， 2H)ppm. 0078 实施例 2 ： N， N- 二甲基 -N -(2- 氰基 -4- 溴代苯基 )- 甲脒 (X-Br) 0079 0080 装有氮气导气管、 回流冷凝管 ( 末端装有干燥管 )、 机械搅拌和温度计的 100mL 圆 底烧瓶中， 依次加入 2- 氨。
36、基 -5- 溴苯腈 (3.9g)， 二甲苯 (30mL)， N， N- 二甲基甲酰胺甲缩 醛 DMF-DMA(6.3mL) 和无水乙酸 (0.06mL)， 搅拌下， 加热至回流温度， 反应 5 小时左右， TLC 检测原料消失。冷却， 减压蒸去溶剂。残余物通过柱色谱纯化， 得 N， N- 二甲基 -N -(2- 氰 基 -4- 溴代苯基 )- 甲脒 4.5g， 以 2- 氨基 -5- 溴苯腈计算， 收率 89.4。 0081 熔点 ： 48-49 ； ESI-MS ： m/z 252/254(M+H)+ 0082 1H NMR(400MHz， CDCl3) ： 7.62(d， J 2.4Hz，。
37、 1H)， 7.58(s， 1H)， 7.49(dd， J 2.0， 8.8Hz， 1H)， 6.83(d， J 8.4Hz， 1H)， 3.09(s， 3H)， 3.08(s， 3H)ppm. 0083 实施例 3 ： N， N- 二甲基 -N -(2- 氰基 -4- 碘代苯基 )- 甲脒 (X-I) 0084 0085 装有氮气导气管、 回流冷凝管 ( 末端装有干燥管 )、 机械搅拌和温度计的 250mL 圆底烧瓶中， 依次加入 2- 氨基 -5- 碘苯腈 (3.9g)， 甲苯 (50mL)， N， N- 二甲基甲酰胺甲缩 说 明 书 CN 102532109 A 13 9/12 页 14。
38、 醛 DMF-DMA(6.3mL) 和无水乙酸 (0.02mL)， 搅拌下， 加热至回流温度， 反应 7 小时左右， TLC 检测原料消失。冷却， 减压浓缩， 得油状物。低温固化后， 用无水乙醚洗涤， 得 N， N- 二甲 基 -N -(2- 氰基 -4- 碘代苯基 )- 甲脒 4.5g， 以 2- 氨基 -5- 碘苯腈计算， 收率为 75.3。 0086 ESI-MS m/z 300.1(M+H)+ 0087 1H NMR(400MHz， CDCl3) ： 7.79(d， J 1.9Hz， 1H)， 7.65(dd， J 1.9， 8.5Hz， 1H)， 7.57(s， 1H)， 6.70(。
39、d， J 8.2Hz， 1H)， 3.08(s， 6H)ppm. 0088 实施例 4 ： N-3- 氯 -4-(3- 氟苄基 ) 氧 苯基 -6- 溴 - 喹唑啉 -4- 胺 (V-Br) 0089 装有氮气导气管、 回流冷凝管 ( 末端装有干燥管 )、 机械搅拌和温度计的 100mL 圆底烧瓶中， 依次加入 N， N- 二甲基 -N -2-( 氰基 4- 溴代苯基 )- 甲脒 (X-Br， 5.2g)， 3- 氯 -4-(3- 氟苄氧基 ) 苯胺 (5.0g)， 无水乙酸 (30mL)， 氮气保护下， 回流反应 6 小时。TLC 检测原料基本消失， 冷却 ； 后处理操作与实施例 1 相同，。
40、 得 N-3- 氯 -4-(3- 氟苯基 ) 甲氧 基苯基-6-溴-喹唑啉-4-胺(V-Br)7.9g， HPLC纯度99.0。 以N， N-二甲基-N -2-(氰 基 -4- 溴代苯基 )- 甲脒计算， 收率为 87.5。所得产物分析数据与实施例 1 所得产物完全 一致。 0090 实施例 5 ： 5-(2- 甲磺酰乙基氨基 ) 甲基 -2- 呋喃基硼酸 (XI) 0091 0092 氮气保护和冰水浴冷却下， 往装有氮气导气管、 回流冷凝管 ( 末端装有干燥管 )、 机械搅拌和温度计的 250mL 圆底烧瓶中， 依次加入 2- 甲磺酰乙胺盐酸盐 (3.8g)， 无水 N， N- 二甲基甲酰胺。
41、 (DMF， 55mL) 和二异丙基乙胺 (DIPEA， 10.3g)， 反应混合物搅拌 0.5 小时 后， 加入 5- 糠醛硼酸 (2.8g)， 撤去冰水浴， 室温下搅拌反应 2 至 3 小时。冰水浴下， 加入乙 酸 (2.4g)， 然后分 4 次小心加入 NaBH(OAc)3(8.3g)。加毕， 撤去冰水浴， 室温反应 10 小时。 TLC 检测反应结束。所得反应液含有 5-(2- 甲磺酰乙基氨基 ) 甲基 -2- 呋喃基硼酸， HPLC 纯度为 75.6 ； 以纯品计， 含 5-(2- 甲磺酰乙基氨基 ) 甲基 -2- 呋喃基硼酸约 2.9g。该 反应液直接用于下步反应。 0093 薄层。
42、色谱 (TLC) ： GF254 硅胶板， 青岛海洋研究所 ； 展开剂为甲醇 ； 茚三酮显色 ； 5-(2- 甲磺酰乙基氨基 ) 甲基 -2- 呋喃基硼酸 (XI) ： Rf 0.22。 0094 1HNMR(MeOD， 400MHz) ： 6.20(d， J2.9Hz， 1H)， 6.15(d， J2.9Hz， 1H)， 3.82(s， 2H)， 3.28(t， J 6.8Hz， 2H)， 3.10(t， J 6.8Hz， 2H)， 3.00(s， 3H). 0095 实施例 6 ： N-3- 氯 -4-(3- 氟苄基 ) 氧 苯基 -6-5-(2- 甲磺酰乙基氨基 ) 甲 基 -2- 呋喃。
43、基 喹唑啉 -4- 胺 ( 拉帕替尼， I) 0096 说 明 书 CN 102532109 A 14 10/12 页 15 0097 氮气保护下， 实施例5的反应液中， 依次加入去离子水(50mL)、 碳酸钾(10.5g)、 三 苯基膦 (110mg)、 N-3- 氯 -4-(3- 氟苄基 ) 氧 苯基 -6- 溴 - 喹唑啉 -4- 胺 (V-Br， 5.5g) 和四氢呋喃(THF， 60mL)， 搅拌0.5小时后。 氮气保护下， 加入醋酸钯(45mg)， 于50左右搅 拌反应 7 至 10 小时。TLC 检测反应结束后， 冷却， 过滤， 滤渣用少量 THF 洗涤 ； 合并滤液， 减 压浓。
44、缩回收 THF ； 残余液用二氯甲烷 (100mL3) 萃取， 合并有机相。所得有机相用饱和食 盐水 (50ml2) 洗涤后， 用无水硫酸钠干燥。依次用硅藻土、 微孔滤膜过滤， 滤液减压浓缩， 真空干燥后得固体 6.9g， HPLC 纯度 85.7。 0098 所得固体用硅胶柱纯化 ( 淋洗液 ： 甲醇 / 二氯甲烷 1 30)， 得到拉帕替尼 (I)5.5g， 类白色固体。以 N-3- 氯 -4-(3- 氟苄基 ) 氧 苯基 -6- 溴 - 喹唑啉 -4- 胺 (V-Br) 计算， 收率为 78.5。 0099 ESI-MS m/z 581(M+H)+ 0100 1H NMR(400MHz，。
45、 DMSO-d6) ： 9.60(bs， 1H)， 9.32(bs， 1H)， 8.82(bs， 1H)， 8.34(d， 1H)， 8.0(s， 1H)， 7.88(d， 1H)， 7.78(d， 1H)， 7.47(m， 1H)， 7.33-7.22(m， 4H)， 7.11(m， 1H)， 6.80(d， 1H)， 5.24(s， 2H)， 4.41(s， 2H)， 3.54(m， 2H)， 3.40(m， 1H)， 3.12(s， 3H)ppm. 0101 实施例 7 拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物 (I ) 0102 0103 氮气保护下， 5.0g 实施例 6 反应所得固体， 加热。
46、下溶解于 THF(50ml)， H2O(3ml) ； 所得溶液保持在 50下， 缓慢滴加到预先加热至 55的一水合对甲苯磺酸 (6.5g) 的 THF(65mL) 溶液中 ； 加毕， 保持 55下， 搅拌反应 2 小时。缓慢降至室温， 析出大量黄色固 体。过滤， 滤渣用少量 THF 洗涤后， 于 40下真空干燥过夜， 得到目标产物拉帕替尼二对甲 苯磺酸盐一水合物 (I )4.3g， 亮黄色固体， 熔点 ： 240-250分解， HPLC 纯度为 98.5。 0104 ESI-MS m/z 581(M+H)+ 0105 1H NMR(400MHz， DMSO-d6)11.42(s， 1H)， 9。
47、.35(bs， 1H)， 9.06(s， 1H)， 8.95(s， 1H)， 8.44(d， J 8.8Hz， 1H)， 7.93(d， J 8.8Hz， 1H)， 7.86(d， J 2.3Hz， 1H)， 7.61(dd， J 8.8， 2.2Hz， 1H)， 7.49(m， 5H)， 7.34(m， 3H)， 7.27(d， J 3.2Hz， 1H)， 7.21(t， 1H)， 7.10(d， J 7.8Hz， 4H)， 6.90(s， 1H)， 5.32(s， 2H)， 4.48(s， 2H)， 3.60(t， 2H)， 3.50(t， 2H)， 3.12(s， 3H)， 2.27(s。
48、， 6H). 0106 13C NMR(100MHz， DMSO-d6) ： 162.7(d)， 160.0， 152.8， 152.4， 151.3， 147.1， 145.2， 139.9(d)， 138.7， 138.4， 132.1， 131.1(d)， 130.5， 130.3， 128.7， 126.9， 125.9， 125.2， 123.7(d)， 121.8， 121.2， 118.9， 115.6， 115.2(d)， 114.6(d)， 114.4， 114.4， 110.0， 69.9， 50.1， 43.2， 41.2， 40.4， 21.2. 0107 实施例 8 。
49、： N-3- 氯 -4-(3- 氟苄基 ) 氧 苯基 -6-5-(2- 甲磺酰乙基氨基 ) 甲 基 -2- 呋喃基 喹唑啉 -4- 胺 ( 拉帕替尼， I) 说 明 书 CN 102532109 A 15 11/12 页 16 0108 氮气保护下， 实施例 5 的反应液中， 依次加入去离子水 (50mL)、 磷酸钠 (19.5g)、 N-3- 氯 -4-(3- 氟苄基 ) 氧 苯基 -6- 溴 - 喹唑啉 -4- 胺 (V-Br， 5.5g) 和四氢呋喃 (THF， 80mL)， 搅拌 0.5 小时后。氮气保护下， 加入四 ( 三苯基膦 ) 钯 (135mg)， 于 55左右 搅拌反应 12 小时。TLC 检测反应结束后， 冷却， 过滤， 滤渣用少量 THF 洗涤 ； 合并滤液， 减 压浓缩回收 THF ； 残余液用二氯甲烷 (100mL3) 萃取， 合并有机相。所得有机相用饱和食 盐水 (50ml2) 洗涤后， 用无水硫酸钠干燥。依次用硅藻土、 微孔滤膜过滤， 滤液减压浓 缩 ； 残余物用硅胶柱纯化 ( 淋洗液 ： 甲醇 / 二氯甲烷 1 30)， 得到拉帕替尼 (I)5.7g， 以 N。