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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610172366.6 (22)申请日 2016.03.23 (71)申请人 叶芳 地址 528225 广东省佛山市南海区狮山镇 桂丹路中恒海晖3栋1501 (72)发明人 叶芳 (74)专利代理机构 北京众合诚成知识产权代理 有限公司 11246 代理人 连围 (51)Int.Cl. C07C 65/24(2006.01) C07C 27/02(2006.01) C07C 51/09(2006.01) (54)发明名称 对苯丁氧基苯甲酸及其制备方法 (57)摘要 本发明公。
2、开了对苯丁氧基苯甲酸的制备方 法， 其以1,4-二溴丁烷为原料， 首先与苯反应， 得 到4-苯基溴丁烷； 4-苯基溴丁烷再和对羟基苯甲 酸甲酯反应， 得到对苯丁氧基苯甲酸甲酯； 对苯 丁氧基苯甲酸甲酯进行氧化， 同时进行水解， 得 到普仑司特中间体对苯丁氧基苯甲酸。 该方法制 备得到的对苯丁氧基苯甲酸纯度、 收率高， 且其 原料价廉易得， 制备条件温和， 易于控制， 生产成 本低。 权利要求书1页 说明书4页 CN 105732367 A 2016.07.06 CN 105732367 A 1.对苯丁氧基苯甲酸的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： (1)1,4-二溴丁烷和苯混合， 在催化。
3、剂的催化下， 5-15反应2-5h， 加入冰水和浓盐酸 的混合液， 苯萃取， 干燥， 蒸馏得到4-苯基溴丁烷； (2)4-苯基溴丁烷和对羟基苯甲酸甲酯、 溴化钠、 硫化钠混合， 在60-70下反应， 反应 完成后加入去离子水， 二氯甲烷萃取， 然后减压去除二氯甲烷， 得到对苯丁氧基苯甲酸甲 酯； (3)将对苯丁氧基苯甲酸甲酯和双氧水混合， 加入纳米氧化钛， 氢氧化钠溶液， 在50-60 下回流反应5-10h， 反应结束后， 过滤， 滤液中加入柠檬酸， 调节pH至2-3， 过滤， 得到固体， 干燥， 得到对苯丁氧基苯甲酸。 2.如权利要求1所述的对苯丁氧基苯甲酸的制备方法， 其特征在于， 步骤(。
4、1)中， 所述催 化剂为铂催化剂， 其以碳纳米管作为载体。 3.如权利要求1所述的对苯丁氧基苯甲酸的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中， 所述1, 4-二溴丁烷、 苯和催化剂的摩尔用量比为20:2-5:0.5-1。 4.如权利要求1所述的对苯丁氧基苯甲酸的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中， 所述反 应的反应介质为DMF、 异丙醇、 正丁醇、 四氢呋喃中的一种。 5.如权利要求1所述的对苯丁氧基苯甲酸的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中， 4-苯基 溴丁烷、 对羟基苯甲酸甲酯、 溴化钠和硫化钠的摩尔用量比为1-2:1:0.2-0.5:0.3。 6.如权利要求1所述的对苯丁氧基苯甲酸。
5、的制备方法， 其特征在于， 步骤(3)中， 对苯丁 氧基苯甲酸甲酯、 双氧水、 纳米氧化钛的摩尔用量比为5-10:2:0.2-0.5。 7.权利要求1-6所述的对苯丁氧基苯甲酸的制备方法所制备得到的对苯丁氧基苯甲 酸。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105732367 A 2 对苯丁氧基苯甲酸及其制备方法 技术领域： 0001 本发明涉及生物医药技术领域， 具体的涉及一种普仑司特中间体对苯丁氧基苯甲 酸的制备方法。 背景技术： 0002 近几年， 环境恶化， 哮喘患者的数量逐年增加， 对哮喘病的预防和防治迫在眉睫。 普仑司特为白三烯C4/D4受体拮抗体， 毒性较低， 它可以选择性地抑制气道。
6、平滑肌白三烯多 肽的活性， 对花生四烯酸代谢酶几乎无影响， 同时对乙酰胆碱、 5-羟色胺等无拮抗作用， 对 LTC4、 LTD4、 LTE4等均有显著抑制， 特别是对LTD4(引起人体气管平滑肌收缩的主要成分)有 抑制作用， 它对哮喘的发生、 发展及控制起着重要的作用， 无不良反应。 研究表明， 普仑司特 在临床应用上不仅对特应型的哮喘， 而且对混合型、 染型、 发作型等其他类型的支气管炎哮 喘均有良好的治疗效果， 是近年来哮喘药物开发与研究的热点之一。 0003 对苯丁氧基苯甲酸是抗哮喘药物普仑司特的重要中间体， 其与8-氨基-4-氧代-2- (5-1H-四唑基)-4H-1苯并吡喃在二氯甲烷。
7、体系中， 吡啶作缚酸剂， 经酰化反应制得普伦斯 特。 因此， 对苯丁氧基苯甲酸的市场需求量在逐渐上升， 但是国内还没有批量生产的相关报 道， 且目前合成方法中合成的成本也比较高， 合成收率比较低。 发明内容： 0004 本发明的目的是提供普仑司特中间体对苯丁氧基苯甲酸及其制备方法， 该方法制 备得到的对苯丁氧基苯甲酸纯度、 收率高， 且其原料价廉易得， 制备条件温和， 易于控制， 生 产成本低。 0005 为实现上述目的， 本发明采用以下技术方案： 0006 对苯丁氧基苯甲酸的制备方法， 包括以下步骤： 0007 (1)1,4-二溴丁烷和苯混合， 在催化剂的催化下， 5-15反应2-5h， 加。
8、入冰水和浓 盐酸的混合液， 苯萃取， 干燥， 蒸馏得到4-苯基溴丁烷； 0008 (2)4-苯基溴丁烷和对羟基苯甲酸甲酯、 溴化钠、 硫化钠混合， 在60-70下反应， 反应完成后加入去离子水， 二氯甲烷萃取， 然后减压去除二氯甲烷， 得到对苯丁氧基苯甲酸 甲酯； 0009 (3)将对苯丁氧基苯甲酸甲酯和双氧水混合， 加入纳米氧化钛， 氢氧化钠溶液， 在 50-60下回流反应5-10h， 反应结束后， 过滤， 滤液中加入柠檬酸， 调节pH至2-3， 过滤， 得到 固体， 干燥， 得到对苯丁氧基苯甲酸。 0010 作为上述技术方案的优选， 步骤(1)中， 所述催化剂为铂催化剂， 其以碳纳米管作 。
9、为载体。 0011 作为上述技术方案的优选， 步骤(1)中， 所述1,4-二溴丁烷、 苯和催化剂的摩尔用 量比为20:2-5:0.5-1。 0012 作为上述技术方案的优选， 步骤(2)中， 所述反应的反应介质为DMF、 异丙醇、 正丁 说明书 1/4 页 3 CN 105732367 A 3 醇、 四氢呋喃中的一种。 0013 作为上述技术方案的优选， 步骤(2)中， 4-苯基溴丁烷、 对羟基苯甲酸甲酯、 溴化钠 和硫化钠的摩尔用量比为1-2:1:0.2-0.5:0.3。 0014 作为上述技术方案的优选， 步骤(3)中， 对苯丁氧基苯甲酸甲酯、 双氧水、 纳米氧化 钛的摩尔用量比为5-10。
10、:2:0.2-0.5。 0015 与现有技术相比， 本发明具有以下有益效果： 0016 (1)本发明采用的原料的价格低廉， 且易得； 0017 (2)本发明采用碳纳米管作为催化剂的载体， 其大大提高的反应的效率， 使得产品 的收率明显提高； 0018 (3)在对苯丁氧基苯甲酸甲酯的水解反应中， 加入双氧水来保护羧基， 同时加入纳 米氧化钛作为催化剂， 使得产品的收率在90以上， 且反应条件温和， 对设备要求低。 具体实施方式： 0019 为了更好的理解本发明， 下面通过实施例对本发明进一步说明， 实施例只用于解 释本发明， 不会对本发明构成任何的限定。 0020 实施例1 0021 对苯丁氧基。
11、苯甲酸的制备方法， 包括以下步骤： 0022 (1)在三口烧瓶中加入1,4-二溴丁烷20mol、 苯2mol、 催化剂0.5mol， 在5反应2h， 反应结束后加入冰水和浓盐酸的混合液20ml， 搅拌20min， 分出有机相， 利用苯萃取水相， 将 有机相合并， 用去离子水洗涤， 然后干燥， 过滤， 滤液通过减压蒸馏除去苯和1,4-二溴丁烷， 得到4-苯基溴丁烷， 收率为85.8； 0023 (2)在三口烧瓶中加入4-苯基溴丁烷1mol、 对羟基苯甲酸甲酯1mol、 溴化钠 0.2mol、 硫化钠0.3mol， 混合搅拌均匀， 在60下反应， 反应完成后冷却至室温， 加入去离子 水洗涤， 二氯。
12、甲烷萃取， 所得有机相用减压蒸馏除去二氯甲烷， 得到对苯丁氧基苯甲酸甲 酯， 收率为91.5； 0024 (3)在三口烧瓶中加入对苯丁氧基苯甲酸甲酯5mol、 双氧水2mol， 搅拌混合均匀， 加入纳米氧化钛0.2mol， 500W下超声10min， 最后加入氢氧化钠溶液， 在50下回流反应5h， 反应结束后， 过滤， 滤液中加入柠檬酸， 调节pH至2-3， 过滤， 得到固体， 所得固体利用异丙醇 重结晶， 干燥， 得到对苯丁氧基苯甲酸， 收率为92.0。 0025 实施例2 0026 普仑司特中间体对苯丁氧基苯甲酸的制备方法， 包括以下步骤： 0027 (1)在三口烧瓶中加入1,4-二溴丁烷。
13、20mol、 苯5mol、 催化剂1mol， 在15反应5h， 反应结束后加入冰水和浓盐酸的混合液50ml， 搅拌30min， 分出有机相， 利用苯萃取水相， 将 有机相合并， 用去离子水洗涤， 然后干燥， 过滤， 滤液通过减压蒸馏除去苯和1,4-二溴丁烷， 得到4-苯基溴丁烷， 收率为93.6； 0028 (2)在三口烧瓶中加入4-苯基溴丁烷2mol、 对羟基苯甲酸甲酯1mol、 溴化钠 0.5mol、 硫化钠0.3mol， 混合搅拌均匀， 在70下反应， 反应完成后冷却至室温， 加入去离子 水洗涤， 二氯甲烷萃取， 所得有机相用减压蒸馏除去二氯甲烷， 得到对苯丁氧基苯甲酸甲 酯， 收率为9。
14、5.5； 说明书 2/4 页 4 CN 105732367 A 4 0029 (3)在三口烧瓶中加入对苯丁氧基苯甲酸甲酯10mol、 双氧水2mol， 搅拌混合均匀， 加入纳米氧化钛0.5mol， 500W下超声30min， 最后加入氢氧化钠溶液， 在60下回流反应 10h， 反应结束后， 过滤， 滤液中加入柠檬酸， 调节pH至2-3， 过滤， 得到固体， 所得固体利用异 丙醇重结晶， 干燥， 得到对苯丁氧基苯甲酸， 收率为96.5。 0030 实施例3 0031 普仑司特中间体对苯丁氧基苯甲酸的制备方法， 包括以下步骤： 0032 (1)在三口烧瓶中加入1,4-二溴丁烷20mol、 苯3mo。
15、l、 催化剂0.6mol， 在10反应 3h， 反应结束后加入冰水和浓盐酸的混合液30ml， 搅拌25min， 分出有机相， 利用苯萃取水 相， 将有机相合并， 用去离子水洗涤， 然后干燥， 过滤， 滤液通过减压蒸馏除去苯和1,4-二溴 丁烷， 得到4-苯基溴丁烷， 收率为88； 0033 (2)在三口烧瓶中加入4-苯基溴丁烷1.2mol、 对羟基苯甲酸甲酯1mol、 溴化钠 0.3mol、 硫化钠0.3mol， 混合搅拌均匀， 在65下反应， 反应完成后冷却至室温， 加入去离子 水洗涤， 二氯甲烷萃取， 所得有机相用减压蒸馏除去二氯甲烷， 得到对苯丁氧基苯甲酸甲 酯， 收率为92； 0034。
16、 (3)在三口烧瓶中加入对苯丁氧基苯甲酸甲酯6mol、 双氧水2mol， 搅拌混合均匀， 加入纳米氧化钛0.3mol， 500W下超声15min， 最后加入氢氧化钠溶液， 在55下回流反应6h， 反应结束后， 过滤， 滤液中加入柠檬酸， 调节pH至2-3， 过滤， 得到固体， 所得固体利用异丙醇 重结晶， 干燥， 得到对苯丁氧基苯甲酸， 收率为93.5。 0035 实施例4 0036 普仑司特中间体对苯丁氧基苯甲酸的制备方法， 包括以下步骤： 0037 (1)在三口烧瓶中加入1,4-二溴丁烷20mol、 苯3.5mol、 催化剂0.7mol， 在15反应 3.5h， 反应结束后加入冰水和浓盐酸。
17、的混合液40ml， 搅拌20min， 分出有机相， 利用苯萃取水 相， 将有机相合并， 用去离子水洗涤， 然后干燥， 过滤， 滤液通过减压蒸馏除去苯和1,4-二溴 丁烷， 得到4-苯基溴丁烷， 收率为90.2； 0038 (2)在三口烧瓶中加入4-苯基溴丁烷1.4mol、 对羟基苯甲酸甲酯1mol、 溴化钠 0.35mol、 硫化钠0.3mol， 混合搅拌均匀， 在65下反应， 反应完成后冷却至室温， 加入去离 子水洗涤， 二氯甲烷萃取， 所得有机相用减压蒸馏除去二氯甲烷， 得到对苯丁氧基苯甲酸甲 酯， 收率为92.2； 0039 (3)在三口烧瓶中加入对苯丁氧基苯甲酸甲酯7mol、 双氧水2。
18、mol， 搅拌混合均匀， 加入纳米氧化钛0.4mol， 500W下超声20min， 最后加入氢氧化钠溶液， 在50下回流反应7h， 反应结束后， 过滤， 滤液中加入柠檬酸， 调节pH至2-3， 过滤， 得到固体， 所得固体利用异丙醇 重结晶， 干燥， 得到对苯丁氧基苯甲酸， 收率为94.3。 0040 实施例5 0041 普仑司特中间体对苯丁氧基苯甲酸的制备方法， 包括以下步骤： 0042 (1)在三口烧瓶中加入1,4-二溴丁烷20mol、 苯4mol、 催化剂0.8mol， 在10反应 4h， 反应结束后加入冰水和浓盐酸的混合液35ml， 搅拌25min， 分出有机相， 利用苯萃取水 相， 。
19、将有机相合并， 用去离子水洗涤， 然后干燥， 过滤， 滤液通过减压蒸馏除去苯和1,4-二溴 丁烷， 得到4-苯基溴丁烷， 收率为91.3； 0043 (2)在三口烧瓶中加入4-苯基溴丁烷1.6mol、 对羟基苯甲酸甲酯1mol、 溴化钠 说明书 3/4 页 5 CN 105732367 A 5 0.4mol、 硫化钠0.3mol， 混合搅拌均匀， 在60下反应， 反应完成后冷却至室温， 加入去离子 水洗涤， 二氯甲烷萃取， 所得有机相用减压蒸馏除去二氯甲烷， 得到对苯丁氧基苯甲酸甲 酯， 收率为93.8； 0044 (3)在三口烧瓶中加入对苯丁氧基苯甲酸甲酯8mol、 双氧水2mol， 搅拌混。
20、合均匀， 加入纳米氧化钛0.4mol， 500W下超声25min， 最后加入氢氧化钠溶液， 在55下回流反应8h， 反应结束后， 过滤， 滤液中加入柠檬酸， 调节pH至2-3， 过滤， 得到固体， 所得固体利用异丙醇 重结晶， 干燥， 得到对苯丁氧基苯甲酸， 收率为95。 0045 实施例6 0046 普仑司特中间体对苯丁氧基苯甲酸的制备方法， 包括以下步骤： 0047 (1)在三口烧瓶中加入1,4-二溴丁烷20mol、 苯4.5mol、 催化剂0.9mol， 在13反应 4.5h， 反应结束后加入冰水和浓盐酸的混合液45ml， 搅拌30min， 分出有机相， 利用苯萃取水 相， 将有机相合并。
21、， 用去离子水洗涤， 然后干燥， 过滤， 滤液通过减压蒸馏除去苯和1,4-二溴 丁烷， 得到4-苯基溴丁烷， 收率为93.2； 0048 (2)在三口烧瓶中加入4-苯基溴丁烷1.8mol、 对羟基苯甲酸甲酯1mol、 溴化钠 0.45mol、 硫化钠0.3mol， 混合搅拌均匀， 在70下反应， 反应完成后冷却至室温， 加入去离 子水洗涤， 二氯甲烷萃取， 所得有机相用减压蒸馏除去二氯甲烷， 得到对苯丁氧基苯甲酸甲 酯， 收率为94.6； 0049 (3)在三口烧瓶中加入对苯丁氧基苯甲酸甲酯9mol、 双氧水2mol， 搅拌混合均匀， 加入纳米氧化钛0.45mol， 500W下超声25min， 最后加入氢氧化钠溶液， 在60下回流反应 9h， 反应结束后， 过滤， 滤液中加入柠檬酸， 调节pH至2-3， 过滤， 得到固体， 所得固体利用异 丙醇重结晶， 干燥， 得到对苯丁氧基苯甲酸， 收率为95.9。 说明书 4/4 页 6 CN 105732367 A 6 。