技术领域
本发明涉及作为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的一系列取代的芳基乙烯类化 合物衍生物，其药物组合物，在制药中的用途，以及预防和/或治疗哺乳动物(特别是人)的 雌激素依赖性疾病的方法。
背景技术
雌激素受体(ER)是一类重要的核转录因子，它在生殖系统、骨组织、心血管和中枢 神经系统中发挥着重要的生理作用。在女性体内有400多个组织或器官含雌激素的受体，包 括，例如子宫、阴道、乳房、盆腔(韧带与结缔组织)、皮肤、膀胱、尿道、骨骼和大脑。当女性进 入更年期以后中，随着雌激素的大量减少，与雌激素相关的受体所在的组织、器官、系统都 相应的发生了变化。于是，老年女性通常会出现一系列更年期综合症，包括热潮红、出汗、失 眠、抑郁、头疼、阴道干燥、心血管症状、尿失禁、肿胀感、乳房触痛和疲劳(Payer，L：各种文 化中的更年期，《更年期描述，关于二十世纪九十年代医学和治疗策略的专家报告》，编辑： BurgerH和BouletM，Parthenon出版社，帕克里奇(ParkRidge)，新泽西，美国，1991，3-22 页；和RekersH：控制更年期，《更年期描述，关于二十世纪九十年代医学和治疗策略的专家 报告》，编辑：BurgerH和BouletM，Parthenon出版社，帕克里奇(ParkRidge)，新泽西，美 国，1991，23-43页。)。长期雌激素缺乏还可导致骨质疏松、老年痴呆和心血管疾病。
雌激素替代疗法越来越多的被用来治疗女性更年期综合症。同时显示雌激素替代 疗法也有益于降低骨质疏松性骨折、预防阿尔茨海默氏病(HendersonVW：雌激素、认知以 及其对女性阿尔茨海默病的风险，AmJMed103(3A)：11S-18S，1997)、和降低LDL-胆固醇 值并因此可以预防心血管疾病(GrodsteinF，Stampfer，MJ：女性雌激素对冠心病的各种风 险，Maturitas30：19-26，1998)。但是雌激素替代疗法的使用增加了乳腺癌和子宫内膜癌 的风险(LoboRA：雌激素替代疗法的优势和风险，AmJObstetGynecol173：982-990， 1995)。
选择性雌激素受体调节剂(SERMs)在不同组织中对雌激素受体有着不同的活性。 在一些组织中它们模仿雌激素，而在另外一些组织中表现为抗雌激素作用。利用SERMs这一 特性，可以设计出在骨组织、心血管系统和中枢神经系统中对雌激素受体起激动作用，而在 乳腺和子宫等组织中对雌激素受体起拮抗作用的理想药物，避免雌激素替代疗法带来的副 作用。
作为第一个被批准用于治疗骨质疏松的SERMs类药物，雷洛昔芬(Raloxifene)在 乳腺和子宫细胞中表现出ER拮抗性，在骨组织、心血管系统中表现出ER激动性。但是，雷洛 昔芬在治疗乳腺癌临床效果上并不优于他莫昔芬(Tamoxifen)，且可导致热潮红、腿部抽 筋、头疼和体重增加等不良反应(DaviesGC等人，ObstetGyneco193：558-565(1999))。
显然，有必要开发更为有效和安全的药物来预防和治疗雌激素依赖性的疾病和病 症。
概要
一方面，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化 物、多晶形物、互变异构体或前药，
其中
R0和R1分别独立的选自氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中烷基、 环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选择性的独立的被一个或多个选自卤素、-OH、-NH2、-SH、 烷基、卤代烷基和烷氧基的基团取代，并且以上所述环烷基、杂环基和杂芳基的碳原子可选 择性的被氧化；
A环和B环分别独立的选自芳基、杂芳基和杂环基；所述杂环基和杂芳基的碳原子 可选择性的被氧化；
R2和R3分别独立的选自卤素、-OH、-NH2、-CN、-SH、-COOH、烷基、烯基、炔基、环烷基、 杂环基、烷氧基、烷硫基、环烷氧基、杂环烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、-S(O)-烷基和-S (O)2-烷基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、烷氧基、烷硫基、环烷氧基、杂环烷氧基、 单烷基氨基、二烷基氨基、-S(O)-烷基和-S(O)2-烷基可选择性的独立的被卤素、-OH、杂环 基或-NR4R5取代，其中R4和R5分别独立的选自氢、烷基、环烷基，或者R4和R5以及与它们相连 的氮原子一起组成一个杂环基，该杂环基可选择性的被烷基取代；
m和n分别为环A上R2基团的个数和环B上R3基团的个数，并且m和n分别独立的选自 0、1、2或3。
另一方面，本发明提供了式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶 剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，用来调节雌激素活性。
另一方面，本发明提供了式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶 剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，用来预防和/或治疗雌激素依赖性的疾病和症状。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含式I所示化合物，或其药学上可 接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，和药学上可接受的载体。。
另一方面，本发明提供了式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶 剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，在制备调节雌激素活性药物上的应用。
另一方面，本发明提供了式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶 剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，在制备用以预防和/或治疗雌激素依赖性疾病或病 症的药物上的应用。
另一方面，本发明提供了一种调节哺乳动物特别是人类雌激素活性的方法，该方 法包括给有需要的哺乳动物特别是人类施用治疗有效量的式I所示化合物，或其药学上可 接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药。
另一方面，本发明提供了一种预防和/或治疗哺乳动物特别是人类雌激素依赖性 的疾病和症状的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物特别是人类施用治疗有效量的式I 所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前 药。
图标简单说明
图1：裸鼠在抗肿瘤(MCF-7)测试中的体重变化
发明模式
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术 人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料 通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任 何限制，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，在本说明书和权利要 求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式，除非上下文明确显示并非如此。还应注 意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及“包括” 的其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey和Sundberg，《高等有机化学》第四版，A卷(2000)和B卷 (2001)，普莱南出版社(PlenumPress)，纽约)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说 明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可 见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物 和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药 物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使 用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据 本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方 法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供 稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左 书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
所用分段标题只用于组织目的，不能用于限制所述事物。本申请所引用的所有文 件或部分文件，包括，但不限于，专利，专利申请，文章，书籍，使用手册和论文，出于所有目 的，在此明确的通过引用方式整体并入本文。
一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如，C1-C6烷基 描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个 数不包括可能的取代基上的碳原子。
另外，除非另有说明，除了以上，或发明详述和权利要求中所用到的，以下术语具 有为其明示的含义。
术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指溴、氯、氟和碘。
本文使用的术语“芳香”、“芳香环”、“芳香的”、“芳香性的”、“芳香环的”是指平面 的一个环或多个环的环部分，其具有含4n+2n个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数。 芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成。芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或稠 合环的多环。术语芳族化合物包括所有含碳环(如苯环)和含一个或多个杂原子的环(如吡 啶)。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之 外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或 更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原 子中的一些或全部彼此不同。
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个活更多 个键的环状结构。
本文单独或作为其它组分，比如卤代烷基，的一部分使用的术语“烷基”是指任选 取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更 优选1-6个碳原子，通过单键与分子的其它部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3甲基己基、正辛基，正壬 基、正癸基等。
本文使用的术语“烷氧基”是指-ORa基团，其中Ra是以上定义的烷基。烷氧基的非限 定性实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
本文使用的术语“烷硫基”是指-SRa基团，其中Ra是以上定义的烷基。烷硫基的非限 定性实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基等。
本文使用的术语“单烷基氨基”是指-NHRa基团，其中Ra是以上定义的烷基。单烷基 氨基的非限定性实例包括甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。
本文使用的术语“双烷基氨基”、“二烷基氨基”是指-NRaRb基团，其中Ra和Ra是以上 定义的独立烷基。“双烷基氨基”、“二烷基氨基”的非限定性实例包括二甲基氨基、二乙基氨 基、二丙基氨基、甲基乙基氨基等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“烯基”是指直链或支链一价碳氢 基团，其只有碳原子和氢原子，包含至少一个双键，并具有2-14个碳原子，优选2-10个碳原 子，更优选2-6个碳原子。其通过单键与分子的其它部分相连，例如，乙烯基、1-丙烯基、烯丙 基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1，4-戊二烯基等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“炔基”是指直链或支链一价碳氢 基团，其只有碳原子和氢原子，包含至少一个三键，有选择性的具有更多三键或更多双键， 并具有2-14个碳原子，优选2-10个碳原子，更优选2-6个碳原子。其通过单键与分子的其它 部分相连，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-烯4-戊炔基等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“环烷基”是指稳定的单价非芳香 单环或多环碳氢基团，只包含碳原子和氢原子，可能包括稠环或桥环系统，包含3-15个成环 碳原子，优选包含3-10个成环碳原子，更优选包含3-8个成环碳原子，可饱和也可不饱和，通 过单键与分子的其它部分相连。“环烷基”的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环 己基、环己酮基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2，3-二氢茚基、1，2，3，4-四氢萘基、5，6，7，8-四 氢萘基、8，9二氢-7H-苯并环庚-6-烯基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10- 六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1] 庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环 [3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-甲叉-1H-茚基、八氢-2，5-甲叉-并环戊二烯基、冰片 基、十氢萘基等。本发明的杂环基包括优选3-8个碳原子、更优选环戊基、环己基、环己酮基 或环庚基。
本文使用的术语“环烷氧基”是指-ORb基团，其中Rb为以上所述环烷基。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂环基”“杂环基/杂环”是指稳定 的3-18元单价非芳香环，包括2-12个碳原子，1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另作说 明，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环或桥环系统，杂环基上 的氮、碳或硫可选择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化，杂环基可以部分或完全饱 和。杂环基上的碳原子可以通过一个单键与分子的其余部分连接，杂环基上的杂原子也可 以通过一个单键与分子的其余部分连接。包含稠环的杂环基中可以包含一个或多个芳环或 杂芳环，只要与分子的其余部分连接的是非芳香环上的原子。为了本申请，杂环基优选的是 一个稳定的4-11元单价非芳香单环或二环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选 的是一个稳定的4-8元单价非芳香单环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基的的 非限制性实例包括氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、十氢异喹啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二 氧戊烷基、1，1-二氧-硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、 八氢吲哚基、八氢异吲哚基、恶嗪基、恶唑烷基、1-氧-硫代吗啉基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶 基、2-氧吡咯烷基、苯二酰亚氨基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷 基、喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、噻吩[1，3]二噻 烷基、硫代吗啉基、三噻烷基等。
本文使用的术语“杂环基氧基”、“杂环氧基”、“杂环烷氧基”是指-ORc基团，其中Rc为以上所述杂环基。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“芳环”、“芳环基”、“芳香基/芳基” 或前缀“芳”(比如在“芳烷基”中)是指碳氢环状系统，其含有氢，6-18个成环碳原子，优选6- 10个成环碳原子，和至少一个芳香性的环。为本发明考虑，芳环基可以是单环、双环、三环或 四环系统，其可能包含稠环或桥环系统。芳基碳原子可以通过单键跟分子的其它部分连接。 芳基的非限定性实例包括苯基、奈基、蒽基、菲基、芴基、2-苯并恶唑烷酮基、2H-1，4-苯并恶 唑-3(4H)-酮-7-基等。本发明中，芳基优选的为C6-C10的芳基，更优选的为苯基。；
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂芳基”是指5-16元环状系统，其 包含1-15个碳原子，优选的1-10个碳原子，1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，至少一个芳香 环。除非另作说明，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环或桥环系 统，只要与分子其它部分的连接点为芳环原子。杂芳环上的氮原子、碳原子和硫原子可以选 择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化。为了本发明，杂芳基优选的为稳定的4-11元单 芳香环，其包含1-3个选自选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的为稳定的5-8元单芳香环，其 包含1-3个选自选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的非限定性实例包括吖啶基、氮杂卓基、苯 并咪唑基、苯并吲哚基、1，4-苯并二氧六环基、苯并[6][1，4]二氧杂环庚基、苯并二氧芑基、 苯并二噁茂基、苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并萘并呋 喃基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并吡唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯 并三唑基、苯并恶唑基、咔唑基、卡啉基、邻二氮萘基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃酮 基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚 基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、萘啶基、恶二唑基、恶三唑基、恶唑基、1-氧代吡嗪基、1- 氧代哒嗪基、1-氧代吡啶基、1-氧代嘧啶基、环氧乙烷基、2-氧氮杂卓基、氧代吡啶基、菲啶 基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、二氮杂萘基、喋啶基、嘌呤 基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、1H-吡啶-2-基、1H-吡啶-4-基、1H-吡啶-2-酮-4-基、吡啶基、嘧 啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹恶啉基、奎宁基、四氢喹啉基、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻 吩基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基等。本申请中，杂芳基优选为5-8元 杂芳基，其包含1-3个选自选自氮、氧和硫的杂原子，更优选为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、氧代 吡啶基、1H-吡啶-2-酮-4-基或噻吩基。
本文使用的术语“选择性”、“选择性的”、“选择性地”是指随后描述的事件或情况 可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如， “选择性取代的芳基”是指芳基可以被取代，也可以不被取代，并且该描述既包括被取代的 芳基集团也包括未被取代的芳基集团。
本文所用术语“基团”、“化学基团”是指分子的一个特定的部分或官能团。化学基 团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。
“立体异构体”是指由相同原子通过同样的键连接在一起、但有不同的三维结构的 化合物。本发明将考虑各种立体异构体和其混合物。
除非另有指定，本发明所述的化合物含有烯烃双键，包括E和Z异构体。
″互变异构体″指的是一种由于质子从分子的一个原子转移到相同分子的另一个 原子上形成的异构体。本发明所有化合物均包括其任何互变异构体。
本发明使用的术语″多晶型物″或″多晶型(现象)″是指本发明的化合物具有多种 晶格形态。本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多晶型态 或其混合物。
式(I)的中间体化合物、上述种类的所有多晶形物及其晶体习性也在本发明的范 围内。同样的，所有的互变异构形式也包括在内。
本发明的化合物，或其药学上接受的盐可能含有一个或多个不对称中心，并可能 产生对应异构体、非对应异构体、以及其它立体异构形态，绝对构型用(R)-或(S)-来表示。 本发明将包含所有可能的异构体，以及它们的外消旋物和光学纯的形态。光学活性(+)和 (-)，或(R)-和(S)-异构体，可以通过手性反应源或手性试剂，或通过常规技术拆分，比如柱 层析和分步结晶来制备。
用来制备/分离对映体单体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成或 者使用，例如，手性高效液相色谱(HPLC)对外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)进行拆分。 可参考，例如，GeraldGübitz和MartinG.Schmid(编辑)，手性分离，方法和原则，Methods inMolecularBiology，Vol.243，2004；A.M.Stalcup，手性分离，Annu.Rev.Anal.Chem.3： 341-63，2010；Fumiss等，(编辑)，VOGEL′SENCYCLOPEDIAOFPRACTICALORGANIC CHEMISTRY5.sup.THED.，LongmanScientificandTechnicalLtd.，Essex，1991，809- 816；Heller，Acc.Chem.Res.1990，23，128.
本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐，也包括加碱盐。
“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、在 生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸，例如但是不限于，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝 酸、磷酸等，或有机酸，例如但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬 氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、 肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙基磺酸、2-羟基乙二酸、蚁酸、 富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊 二酸、甘油磷酸酯乙醇酸，马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二 酸、扁桃酸、甲基磺酸、黏酸、萘-1，5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、 乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬 脂酸、丁二酸酒石酸，硫氰酸，对甲苯磺酸、三氟乙酸，十一烯酸等形成的盐。
“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在 生物学上或其它方面并非不合需要的盐。这些盐通过游离酸跟无机碱或有机碱反应制备。 通过跟无机碱反应生成的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌 盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和锰盐。
形成盐的有机碱包括，但不限于，伯胺、仲胺、叔胺、取代胺(包括自然界发生的取 代的胺)、环胺和基本的离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二 乙醇胺、乙醇胺、二甲胺乙醇、2-二甲基乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨 酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明青霉素、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星青霉素、乙二 胺、氨基葡萄糖、葡甲胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶，N-乙基哌啶、多胺 树脂等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因
结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或 多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合而成的合体。
溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此，本 发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物 等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发 明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物。本发明化合物可在一种 溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围 内。
本发明也考虑本发明化合物的前药。“前药”是指一个化合物可以在生理学状态下 或溶剂化作用下被转化成具有生物活性作用的本发明化合物。因此，术语“前药”指本发明 化合物药学上可接受的代谢前体，前药在给所需主体施用时可能是没有活性的，但是会在 体内转化成有活性的本发明化合物。前药通常在体内，例如，通过在血液中水解，迅速转化 成本发明的母化合物。前药经常在溶解性、组织兼容性、或在哺乳动物有机体内的延释方面 具有优势。前药包括氨基保护基团和羧基保护基团，这些保护基团均为本领域人员所熟知 的。用来制备具体前药的方法可参考，例如，Saulnier，M.G.，etal.， Bioorg.Med.Chem.Lett.1994，4，1985-1990；Greenwald，R.B.，etal.，J.Med.Chem.2000， 43，475。
本文所用术语“药物组合物”是指混合有本发明化合物和通常在本领域被接受的 用来将具有生物活性的化合物传送给哺乳动物(比如人类)的介质的制剂。这种介质包含所 有药学上可接受的载体。
本文所用的跟制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体 健康没有持续的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的 物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应 或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用 于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味 增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。
本文所用术语“SERM”是指选择性雌激素受体调节剂，它们在一个或多个目标组织 上表现为雌激素受体激动性，在一个或多个其它目标组织上表现为雌激素受体抑制性。
本文所用术语“主体”、“患者”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括 哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的 灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例 如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实 例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述 哺乳动物为人。
术语“的预防”、“预防(名词)”、“预防(动词)”包括减小患者遭受或患上乳腺癌的 可能性。
本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病或病症的治疗，包括
(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴漏在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有 该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；
(ii)抑制疾病或病症，也就是阻止它们的发展；
(iii)缓解疾病和病症，也就是使疾病和病状衰弱；
(iv)缓解疾病和病症的症状。
本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定 疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只 能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人 员证实。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种 程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果 可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治 疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物 的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行 生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注 射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域 技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman和Gilman，The PharmacologicalBasisofTherapeutics，当前版本；Pergamon；和Remington′s， PharmaceuticalSciences(当前版本)，MackPublishingCo.，Easton，Pa中讨论的那些。 在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所用术语“激动剂”是指增强其它分子的活性或受体位点的活性的分子，例如 化合物、药物、酶激活剂或激素调控剂。
本文所用术语“拮抗剂”是指消除或抑制其它分子的活性或受体位点的活性的分 子，例如化合物、药物、酶抑制剂或激素调控剂。
本文所用术语“调控”是指与靶标直接或间接相互作用从而改变靶标的活性，举例 而言，其包括增强靶标活性、抑制靶标活性、限制靶标活性或延长靶标活性。
本文所用术语“调控剂”是指与靶标直接或间接相互作用的分子。所述相互作用包 括但不限于激动剂和拮抗剂的相互作用。
本文所使用术语“增强/提高”等类似词汇是指增大所需效果的效力或延长所需效 果的持续时间。因此，在表示增强治疗剂效果时，术语“增强”是指增大或延长其它治疗剂对 系统作用的效力或持续时间的能力。
本文所使用术语“增强效果的量(可有效增强作用的量)”是指足以增强其它治疗 剂在所需系统中的效果的量。
本文所使用术语“药物组合”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混 合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术 语“固定组合”是指以以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的 化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、 合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂，其中 此类施用在患者体内提供有效水平的两种或多种化合物。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例 如施用三种或更多种活性成分。
本文所用术语“联合施用”、“与......组合施用”和其同义词等是指向同一患者施 用所选的治疗剂，并旨在涵盖通过相同或不同的给药途径或相同或不同的给药次数来施用 药剂的治疗策略。在一些实施方案中，将本文所述的化合物与其它药剂联合施用。这些术语 涵盖向动物施用两种或更多药剂以使动物体内同时存在所述药剂和/或其代谢物。这些术 语包括同时施用不同的组合物，不同时间施用不同的组合物和/或施用含有不同活性成分 的一种组合物。因此，在一些实施方案中，将本发明的化合物和其它药剂混合在一种组合物 中施用。
本文所用术语“代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。
本文所用术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的具有活性的 衍生物。
本文所用术语“代谢的”是指生物体转化特定物质的所有过程(包括但不限于水解 反应和酶催化反应)。因此，酶可使化合物产生特异的结构变化。例如，细胞色素P450催化多 种氧化还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香 醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基基团的转移。关于代谢的更多信息可参见The PharmacologicalBasisofTherapeutics，第九版，McGraw-Hill(1996)。
在一方面，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂 化物、多晶形物、互变异构体或前药，
其中
R0和R1分别独立的选自氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中烷基、 环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选择性的独立的被一个或多个选自卤素、-OH、-NH2、-SH、 烷基、卤代烷基和烷氧基的基团取代，并且以上所述环烷基、杂环基和杂芳基的碳原子可选 择性的被氧化；
A环和B环分别独立的选自芳基、杂芳基和杂环基；所述杂环基和杂芳基的碳原子 可选择性的被氧化；
R2和R3分别独立的选自卤素、-OH、-NH2、-CN、-SH、-COOH、烷基、烯基、炔基、环烷基、 杂环基、烷氧基、烷硫基、环烷氧基、杂环烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、-S(O)-烷基和-S (O)2-烷基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、烷氧基、烷硫基、环烷氧基、杂环烷氧基、 单烷基氨基、二烷基氨基、-S(O)-烷基和-S(O)2-烷基可选择性的独立的被卤素、-OH、杂环 基或-NR4R5取代，其中R4和R5分别独立的选自氢、烷基、环烷基，或者R4和R5以及与它们相连 的氮原子一起组成一个杂环基，该杂环基可选择性的被烷基取代；
m和n分别为环A上R2基团的个数和环B上R3基团的个数，并且m和n分别独立的选自 0、1、2或3。
在一方面，本发明提供了式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、 溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，其中，R0和R1分别独立的选自烷基、环烷基、杂环 基、芳基和杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选择性的独立的被一个或多 个选自卤素、-OH、烷基、卤代烷基和烷氧基的基团取代，并且环烷基、杂环基和杂芳基的碳 原子可选择性的被氧化；
在另一方面，本发明提供了式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构 体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，其中，R0和R1分别独立的选自烷基、环烷基、芳 基和杂芳基，所述烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选择性的独立的被一个或多个选自卤素、- OH、烷基和烷氧基的基团取代，并且环烷基和杂芳基的碳原子可选择性的被氧化；
在另一方面，本发明提供了式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构 体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，其中，
R0和R1中的一个为烷基，另一个选自环烷基、芳基和杂芳基，每个可选择性的独立 的被1个或多个选自卤素、-OH、-NH2、-SH、、烷基、烷氧基、和卤代烷基的基团取代，并且环烷 基或杂芳基的碳原子可选择性的被氧化；
在一方面，本发明提供了式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、 溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，其中，
R0和R1中的一个为烷基或卤代烷基，另一个选自以下基团
a)包含至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的5元杂芳基，所述杂芳基可选择性的被 一个或多个以下基团取代：卤素、-OH、烷基、烷氧基和卤代烷基；优选为选择性的被一个或 多个卤素取代的噻吩基；
b)包含一个或两个选自氧、硫和氮的杂原子的6元杂芳基，所述杂芳基可选择性的 被一个或多个以下基团取代：卤素、-OH、烷基、烷氧基和卤代烷基，并且所述杂芳基上的碳 原子可选择性的被氧化；优选为选择性的被一个或多个-OH取代的吡啶基；
c)5元或6元环烷基，所述环烷基可选择性的独立的被一个或多个以下基团取代： 卤素、-OH、烷基、烷氧基和卤代烷基，并且所述环烷基上的碳原子可选择性的被氧化；优选 为选择性的被一个或多个-OH取代的环己酮基或环己基；
d)苯基，所述苯基可选择性的被一个或多个以下基团取代：卤素、-OH、烷基和烷氧 基。
在一方面，本发明提供了式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、 溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，其中，
R0和R1中的一个选自氢、卤素和烷基，其中烷基可选择性的独立的被以下基团取 代：卤素、-OH、NH2、烷氧基；或选自可选择性的被一个或多个卤素取代的烷基；并且
R0和R1中的另一个为式(II)所示的结构：
式(II)所示结构中的虚线表示由X、Y和W以及与它们相连的碳原子组成的5元环为 饱和的或不饱和的，
其中X、Y和W分别独立的选自C、N、O和S；所述5元环可选择性的被一个或多个以下 基团取代：卤素、-OH、-SH、烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基，其中烷基、环烷基、烷氧基和烷硫 基可选择性的独立的被一个或多个选自卤素、-OH、-NH2、单烷基烷基、二烷基氨基和杂环基 的基团取代；
在另一方面，本发明提供了式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构 体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，其中，
X、Y和W中的至少一个为选自N、O和S的杂原子所述5元环可选择性的被一个或多个 选在卤素和烷基的基团取代；
在另一方面，本发明提供了式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构 体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，其中，
式(II)选自
在另一方面，本发明提供了式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构 体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，其中，
环A和环B分别独立的选自芳基和杂芳基，其中杂芳基的碳原子可选择性的被氧 化；
在另一方面，本发明提供了式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构 体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，其中，
环A和环B分别独立的选自芳基和包含1个或2个氮原子的6元杂芳基，其中杂芳基 的碳原子可选择性的被氧化；
在另一方面，本发明提供了式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构 体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，其中，
环A和环B分别独立的选自苯基和吡啶基。
在另一方面，本发明提供了式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构 体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，其中，
R2和R3分别独立的选自卤素、-OH、-NH2、-CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、杂 环烷氧基、单烷基氨基和二烷基氨基；所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、杂环烷氧基、 单烷基氨基、和二烷基氨基可选择性的独立的被卤素、-OH、杂环基或-NR4R5取代，其中R4和 R5分别独立的选自氢、烷基和环烷基，或者R4和R5以及与它们相连的氮原子一起组成一个杂 环基，该杂环基可选择性的被烷基取代；
在另一方面，本发明提供了式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构 体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，其中，
R2和R3分别独立的选自卤素、-OH、-NH2、-CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、杂 环烷氧基、单烷基氨基和二烷基氨基；所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、杂环烷氧基、 单烷基氨基、和二烷基氨基可选择性的独立的被杂环基或-NR4R5取代，其中R4和R5分别独立 的选自卤素或烷基，或者R4和R5以及与它们相连的氮原子一起组成一个杂环基，该杂环基可 选择性的被烷基取代；
在一方面，本发明提供了式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、 溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，其中，
环A选自苯基和6元杂芳基，并且至少在苯基的对位或6元杂芳基的对位有一个R2基团；
环B选自苯基和6元杂芳基，并且至少在苯基的对位或6元杂芳基的对位有一个R3基团。
在一方面，本发明提供了式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、 溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，其中，
m和n分别独立的选自1或2。
在一方面，本发明提供了式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、 溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，其中所述化合物选自：
在另一方面，本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构 体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，用来调节雌激素活性。
在另一方面，本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构 体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，在制备用来调节雌激素活性的药物上的应用。
在另一方面，本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构 体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，用来预防和/或治疗雌激素依赖性的疾病和病 症。
在另一方面，本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构 体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，在制备用来预防和/或治疗雌激素依赖性的疾 病和症状的药物上的应用。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含式(I)所示化合物或其药学上可接 受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，和药学上可接受的载体。
通常，本发明的化合物，或者其药学上可接受的盐，可通过与药学上可接受的一个 或多个载体形成适当的药物组合物来施用。本发明的药物组合物可以形成固体、半固体、液 体或气体形态的制备物，比如片剂、胶囊、粉末、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、 凝胶、微球和气溶胶。
本发明的药物组合物可以通过使用在药物学上熟知的方法来制备。例如，施用方 式为注射的药物组合物可以通过将本发明化合物跟无菌、蒸馏水结合来形成溶液的方式来 制备。可以加入表面活性剂来帮助形成均相溶液或悬浮液。对于熟悉本领域技术的人员来 说，制备这些剂型的实际方法是已知的或显而易见的；例如，参考《药剂学的科学与应用》， 第20版(费城药剂与科学学院，2000)。
典型的施用这些药物组合物的路径包括，但不限于，口服、外用、透皮吸收、吸入、 肠外、舌下、直肠、阴道和鼻内。例如，用来口服的合适的剂量形式包括胶囊、片剂、颗粒剂和 糖浆。这些剂量形式所包括的的本发明化合物可以是固体粉末或颗粒；在水溶剂或非水溶 剂中的溶液或悬浊液；水中油滴型、油中滴水型乳剂等。以上提到的剂量形式可以从活性化 合物和一个或多个载体或助剂通过常用药学方法制备。载体应该与活性化合物或其它助剂 兼容。对于固体制剂来说，通常使用的非毒性载体包括，但不限于，甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂 酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。液体制剂载体包括，但不限于，水、生理盐水、葡萄糖、乙二 醇、聚乙二醇水溶液等。活性化合物可以与以上载体形成一个溶液或一个悬浊液。具体的施 用路径和剂量形式要根据化合物自身的物理/化学特性以及要治疗的疾病的严重程度，并 且可被本领域技术人员按常规来决定。
在另一方面，本发明提供了一种调节哺乳动物(特别是人类)雌激素活性的方法， 该方法包括向所需哺乳动物(特别是人类)施用治疗有效量的式(I)所示化合物，或其药学 上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药。
在本发明的一方面，雌激素受体被式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立 体异构体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药，在骨组织、心血管系统和中枢神经系统 中被正调节，在乳房和子宫等部位的组织中被负调节。
在另一方面，本发明提供了一种预防和/或治疗哺乳动物特别是人类雌激素依赖 性的疾病和症状的方法，该方法包括给有需要的疗哺乳动物特别是人类施用治疗有效量的 式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶形物、互变异构体 或前药。
本文所述雌激素依赖性疾病和病症是指有雌激素受体调节参与的疾病和病症。在 本发明的一个方面，雌激素依赖性疾病和病症选自：更年期或绝经后障碍、血管舒缩症状、 泌尿生殖道或外阴阴道萎缩、萎缩性阴道炎、子宫内膜异位症、女性性功能障碍、癌症(如子 宫内膜癌、乳腺癌等)、抑郁症状、糖尿病、骨质脱钙和骨质疏松症。
本发明所述化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶形物、互 变异构体或前药，以治疗有效量进行施用，治疗有效量根据一系列因素有所变化，这些因素 包括：所用具体化合物的活性、化合物的新陈代谢稳定性和药效时长、患者年龄、体重、总体 健康状况、性别和饮食、施用模式和时间、排泄频率、药物联用、特定紊乱或病症的严重程 度、以及接受治疗的主题。通常来说，治疗有效量的每日剂量从大约0.001mg/Kg体重到大约 100mg/Kg体重；优选的，从大约0.01mg/Kg体重到大约50mg/Kg体重；更优选的，从大约1mg/ Kg体重到大约25mg/Kg体重。特别的，本发明化合物的肠外剂量可以从大约1mg/Kg体重到大 约100mg/Kg体重；口服剂量可以从大约1mg/Kg体重到大约500mg/Kg体重。
本发明提供的有效剂量的范围不是用于限定，而是代表优选剂量范围。但是，最优 选的剂量需要根据单个主体来调节，这对于相关领域的技术人员来说是可以理解的和可以 决定的(参考，例如，Berkow等，编辑，《默克手册》，第十六版，MerckandCo.，Rahway，新泽 西1992)。
如果需要，每个治疗需要的总剂量可以在一天中通过多剂量或单剂量来施用。通 常情况下，治疗从小于最佳剂量的较小剂量开始。之后，剂量慢慢增加直到达到最佳效果。 用于诊断的药用化合物或组合物可以单独施用，也可以跟其它诊断程序和/或指向病理或 其它症状的药品一起组合施用。施用本发明化合物和/或组合物的对象可以是任何哺乳动 物。优选的对象为灵长目(包括人类、猿类和猴子)、偶蹄目(包括马、山羊、牛、羊、猪)、啮齿 类动物(包括小鼠、大鼠、兔和仓鼠)和食肉目(包括猫和狗)。最优选的对象是人类。
本发明化合物的制备
以下反应路线图显示了制备本发明化合物的方法。
应了解，以下描述中，只有在形成稳定化合物的情况下才允许取代基团和/或所述 分子式的变量进行组合。
本领域的技术人员也应了解，在以下所述流程中，中间体化合物的官能团可能需 要被合适的保护基团保护。这些官能团包括羟基、氨基、巯基和羧基。合适的羟基保护基团 包括三烷基硅基或二芳基烷基硅基(例如叔丁基甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅 基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基和胍保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。巯 基的合适保护基团包括-C(O)-R″(R″表示烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基 等。合适的羧基保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。保护基团可以通过本领域技术人员 知道的标准技术方法加上或去掉。
保护基团的使用在第四版Greene′sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis (2006)中有详细描述。保护基团可以是一个高分子树脂
可按流程图1所示路线制备本发明的式I化合物
流程图1
流程图1中，麦克默里(McMurry)偶联反应在化合物II和化合物III中完成，得到乙 烯基衍生物I。化合物II和化合物III可商业购买，或可通过本领域技术人员知道的合成方 法制备。
实施例
以下试验、制备方法和涉及到的中间体只是用来说明本发明的，而不是用来作为 对本发明范围的限制。
实施例1
(Z)-4-[1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
步骤A：(6-氯-3-吡啶基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮
镁屑(1.67g，1.2当量)加入无水THF(50mL)中。混合物加热至55℃，加入碘粒和溴 乙烷。2-(4-溴苯氧基)四氢-2H-吡喃(16g，1.1当量)溶于THF。部分此溶液加入到Mg-THF的 混合液中。反应引发30分钟后，开始回流，加入剩余的上述溶液，反应液回流2小时，制得的 MgBr-THF溶液将在下一步使用。
0℃氮气保护下，向6-氯吡啶酰氯(10.0g，1当量)的无水THF溶液滴加上述MgBr- THF溶液，20分钟加完，混合液升至室温，室温搅拌过夜。
向混合液中加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取液干燥，浓缩，硅胶柱层析分离，用石油 醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到目标产物(13.6g，76％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)， 8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz， 2H)，5.56(t，J＝3.2Hz，1H)，3.83-3.90(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，2.02-2.05(m，1H)，1.89- 1.92(m，2H)，1.69-1.75(m，2H)，1.59-1.65(m，1H)
步骤B：(Z)-4-[1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
室温氮气保护下，向正在搅拌的锌粉(8.06g，6当量)的干燥THF(150mL)混合液中 慢慢加入TiCl4(6.8mL，3当量)。滴加完毕后，将混合液加热至80℃回流1小时。冷却至室温 后，向反应液中加入苯丙酮(8.2g，3当量)和(6-氯-3-吡啶基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基) 苯基]甲酮(6.5g，1当量)的干燥THF溶液。混合液再回流2小时。然后用饱和NaHCO3水溶液淬 灭，EtOAc萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层析纯化，得到6.3g(92％，Z/E＝1/1)的Z/E混合物。将 Z/E混合物在石油醚与二氯甲烷的混合溶液中重结晶可得到纯的Z式化合物(2.8g，41％)。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.06-7.25(m，8H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝ 8.0Hz，2H)，2.51(q，J＝7.6Hz，2H)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝336[M+1]+.
实施例2
(E)-4-[1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
将实施例1，步骤B中所得Z/E混合物，在甲醇溶液中重结晶得到3.0g目标产物(E 式)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.07-7.48(m，7H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，6.50 (d，J＝8.0Hz，2H)，2.45(q，J＝7.2Hz，2H)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝336[M+1]+.
实施例3
(Z)-4-(1-{6-[2-(甲胺基)乙氧基]-3-吡啶基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
0℃下，向正在搅拌的2-(甲胺基)-乙醇(672mg，10当量)的无水THF(20mL)溶液加 入NaH(373mg，8.0当量)。混合物室温搅拌1h，然后加入(Z)-4-[1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯基 丁-1-烯基)苯酚(300mg，1当量，由实施例1制得)，反应混合物加热回流16小时。冷却，用饱 和氯化铵水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取，萃取液干燥，过滤，柱层析分离，得到目标产物 (200mg，60％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.18-7.20(m，2H)，7.08-7.16(m，3H)， 7.01-7.06(m，3H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，6.28(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(t，J＝5.2Hz，2H)， 2.93(t，J＝5.2Hz，2H)，2.46-2.55(m，5H)，0.92(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝375[M+1]+.
实施例4
(E)-4-(1-{6-[2-(甲胺基)乙氧基]-3-吡啶基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
使用与实施例3相同方法，用(E)-4-[1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚 (100mg，由实施例2制备得到)为原料得目标产物(53mg，48％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.09 (s，1H)，7.31-7.7.34(m，1H)，7.09-7.10(m，5H)，6.68(d，J＝8.8Hz，2H)，6.62(d，J＝8.4Hz， 1H)，6.47(d，J＝8.4Hz，2H)，4.44(t，J＝5.2Hz，2H)，3.01(t，J＝5.2Hz，2H)，2.46-2.52(m， 5H)，0.9(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝375[M+1]+.
实施例5
(Z)-4-(1-{6-[2-(二甲胺基)乙氧基]-3-吡啶基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
使用与实施例3相同方法，用2-(二甲胺基)-乙醇(798mg，10当量)和(Z)-4-[1-(6- 氯-3-吡啶基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚(300mg，1当量，由实施例1制备得到)为原料得到目 标产物(260mg，75％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.01-7.09 (m，5H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，2H)，5.84(d，J＝8.8Hz，1H)，4.22(t，J＝ 5.2Hz，2H)，2.70(t，J＝5.2Hz，2H)，2.50(q，J＝7.2Hz，2H)，2.35(s，6H)，0.91(t，J＝7.6Hz， 3H)；m/z＝389[M+1]+.
实施例6
(S，Z)-4-{2-苯基-1-[6-(四氢吡咯-3-氧基)-3-吡啶基]丁-1-烯基}苯酚
使用与实施例3相同方法，用(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(558mg，10当量)和 (Z)-4-[1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚(100mg，1当量，由实施例1制备得到) 为原料得到目标产物(87mg，76％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，δ7.54(s，1H)， 7.20-7.23(m，2H)，7.10-7.16(m，4H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，6.49 (d，J＝8.4Hz，1H)，5.28(bs，1H)，3.15-3.32(m，2H)，2.94-3.05(m，2H)，2.43(q，J＝7.6Hz， 1H)1.90-2.10(m，1H)，1.79-1.89(m，1H)，0.86(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝387[M+1]+.
实施例7
(Z)-4-(2-苯基-1-{6-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-3-吡啶基}丁-1-烯基)苯酚
使用与实施例3相同方法，用2-(1-吡咯烷基)乙醇(343mg，10当量)和(Z)-4-[1- (6-氯-3-吡啶基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚(100mg，1当量，由实施例1制备得到)为原料得到 目标产物(140mg，95％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.01-7.13 (m，6H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H)，5.68(brs，1H)，4.26(bs，2H)，2.91 (brs，2H)，2.72(brs，4H)，2.50(q，J＝7.2Hz，2H)，1.89(brs，4H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)；m/ z＝415[M+1]+.
实施例8
(Z)-4-(1-{6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-3-吡啶基}-2-苯基丁-1-烯基)苯 酚
使用与实施例3相同方法，用2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙醇(430mg，10当量)和(Z)-4- [1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚(100mg，1当量，由实施例1制备得到)为原料 得到目标产物(160mg，95％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(s，1H)，7.17-7.22(m，2H)，7.00- 7.15(m，5H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，6.03(d，J＝8.8Hz，1H)，4.27 (t，J＝5.6Hz，2H)，2.75(t，J＝5.6Hz，2H)，2.48-2.57(m，12H)，2.32(s，3H)，0.92(t，J＝ 7.6Hz，3H)；m/z＝444[M+1]+.
实施例9
(Z)-4-(2-苯基-1-{6-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-3-吡啶基}丁-1-烯基)苯酚
使用与实施例3相同方法，用2-(1-哌啶基)乙醇(385mg，10当量)和(Z)-4-[1-(6- 氯-3-吡啶基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚(100mg，1当量，由实施例1制备得到)为原料得到目 标产物(106mg，83％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.16-7.21(m，2H)，7.01-7.15 (m，6H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，5.63(d，J＝8.0Hz，1H)，4.25(t，J＝ 5.6Hz，2H)，2.73(t，J＝5.6Hz，2H)，2.40-2.62(m，6H)，1.63-1.75(m，4H)，1.44-1.56(m， 2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝429[M+1]+.
实施例10
(Z)-4-{1-[6-(2-吗啉基乙氧基)-3-吡啶基]-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
使用与实施例3相同方法，用2-吗啉乙醇(391mg，10当量)和(Z)-4-[1-(6-氯-3-吡 啶基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚(100mg，1当量，由实施例1制备得到)为原料得到目标产物 (110mg，86％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.01-7.18(m，8H)，6.79(d，J＝8.8Hz， 2H)，6.27(d，J＝8.4Hz，1H)，4.29(t，J＝5.6Hz，2H)，2.70(t，J＝5.6Hz，2H)，2.46-2.52(m， 6H)，1.29-1.40(m，4H)，0.92(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝431[M+1]+.
实施例11
4-(1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}-2-(3-噻吩基)丁-1-烯基)苯酚
步骤A：N-甲氧基-N-甲基噻吩-3-酰胺
0℃下，向3-噻吩甲酸(20g，1.0当量)的二氯甲烷溶液中加入二氯亚砜(59mL，5.2 当量)。当气体产生不再剧烈，混合液50℃下回流3h。然后混合液浓缩，浓缩后的产物不需要 进一步纯化，可直接用在下一步反应中。
0℃下，向以上浓缩产物的二氯甲烷溶液中加入N，O-二甲基羟氨盐酸盐(16.8g， 1.1当量)，随后缓慢地加入三乙胺(44mL，2.0当量)，在室温搅拌反应3个小时，用水洗，用二 氯甲烷萃取，萃取液干燥，浓缩，柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到17.2g (64％)目标产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝ 8.4Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.36(s，3H).
步骤B：3-噻吩乙酮
向N-甲氧基-N-甲基噻吩-3-酰胺(8g，1.0当量)的干燥THF中加入乙基格式试剂 (3M，1.2当量，18.6mL)，滴加完毕后，反应混合液在室温搅拌过夜。反应混合液用饱和氯化 铵水溶液洗，干燥，浓缩，柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到3.4g(52％)黄色 油状的目标产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝ 8.4Hz，1H)，2.92(q，J＝7.6Hz，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H).
步骤C：4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(3-噻吩基)丁-1-烯基}苯酚
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用噻吩乙酮(0.5g，1.0当量) 和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(1.5g，1.5当量)反应得到1.3g(95％，Z/E＝1/ 1)目标产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.10-7.14(m，1H)，7.02-7.09(m，2H)，6.76-6.92(m， 5H)，6.68-6.71(m，1H)，6.60-6.66(m，1H)，6.55-6.59(m，1H)，4.62(s，1H)，4.49(s，1H)， 4.24(t，J＝6.0Hz，1H)，4.14(t，J＝6.0Hz，1H)，3.82(t，J＝6.0Hz，1H)，3.76(t，J＝6.0Hz， 1H)，2.43-2.49(m，2H)，0.98(t，J＝7.6Hz，3H).
步骤D：4-(1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}-2-(3-噻吩基)丁-1-烯基)苯酚
向正在搅拌的4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(3-噻吩基)丁-1-烯基}苯酚 (0.3g，1.0当量)的MeOH(10mL)溶液中加入10mLCH3NH2(30％水溶液)。混合液在80℃下回流 过夜，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到185mg(63％)目标产物 (Z/E＝1/1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-7.12(m，3H)，6.90-6.95(m，1H)，6.80-6.89(m， 2H)，6.72-6.79(m，2H)，6.68-6.72(m，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，1H)，6.53(d，J＝8.8Hz，1H)， 4.09(t，J＝5.2Hz，1H)，3.99(t，J＝5.2Hz，1H)，3.00(t，J＝5.2Hz，1H)，2.94(t，J＝5.2Hz， 1H)，2.40-2.54(m，5H)，0.98(t，J＝5.2Hz，3H)；m/z＝380[M+1]+.
实施例12
(E)-4-(2-(5-氯-3-噻吩基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基)苯酚
步骤A：5-氯-N-甲氧基-N-甲基噻吩-3-酰胺
向正在搅拌的N-甲氧基-N-甲基噻吩-3-酰胺(5.0g，1.0当量，由实施例12步骤A制 得)的CH3COOH(50mL)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(3.88g，1.0当量)。反应混合物在120℃ 回流4个小时。用水淬灭后，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗，干燥，浓缩，柱层析分 离，得到3.0g(40％)目标产物。
步骤B：5-氯-3-噻吩乙酮
使用实施例11，步骤B中所述方法即可得到目标产物。
步骤C：(E)-4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(5-氯-3-噻吩基)丁-1-烯基}苯酚
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用5-氯-3-噻吩乙酮(1.5g， 1.0当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(2.0g，1.2当量)反应，得到0.8g (45％，E式)目标产物。
步骤D：(E)-4-(2-(5-氯-3-噻吩基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基) 苯酚
使用与实施例11，步骤D中相同方法，用(E)-4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(5- 氯-3-噻吩基)丁-1-烯基}苯酚(0.8g，1.0当量)与MeNH2(30％水溶液，10mL)的甲醇(20mL) 溶液回流，得到120mg(35％)目标产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(bs，1H)，6.99-7.02 (m，3H)，6.84-6.89(m，2H)，6.62-6.70(m，2H)，6.50-6.56(m，3H)，3.97(t，J＝5.6Hz，2H)， 2.78(t，J＝5.6Hz，2H)，2.26-2.38(m，5H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝414[M+1]+.
实施例13
4-(2-(4-羟基环己基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基)苯酚
步骤A：4-羟基环己烷-1-乙酮
0℃下，乙基格式试剂(1M，3.0当量，20mL)加入到4-羟基-N-甲氧基-N-甲基环己基 酰胺(1.0g，1.0当量)的干燥THF溶液中。滴加完毕，混合物搅拌过夜。反应混合物用饱和氯 化铵水溶液洗，乙酸乙酯萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层析分离，用石油醚/EtOAc(1∶1)冲洗， 得到0.6g(72％)目标产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.50-3.64(m，1H)，2.47(q，J＝7.2Hz， 2H)，2.28-2.37(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，1.88-1.94(m，2H)，1.70-1.80(m，1H)，1.21-1.49 (m，4H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H)
步骤B：4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(4-羟基环己基)丁-1-烯基}苯酚
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用4-羟基环己烷-1-乙酮 (0.6g，1.0当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(1.6g，1.5当量)反应，得到 0.8g(52％，Z/E＝1/1)顺反混合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.11-7.20(m，1H)，7.00-7.10 (m，2H)，6.90-6.70(m，1H)，6.60-6.89(m，3H)，6.58(d，J＝7.6Hz，1H)，4.08-4.20(m，2H)， 3.70-3.80(m，2H)，3.60(brs，1H)，2.47(q，J＝7.6Hz，2H)，2.28-2.38(m，1H)，2.00-2.08(m， 2H)，1.86-1.94(m，2H)，1.72-1.80(m，1H)，1.20-1.49(m，4H)，1.04(t，J＝7.6Hz，3H)
步骤C：4-(2-(4-羟基环己基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基)苯酚
使用与实施例11，步骤D中所述相同方法，用4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(4- 羟基环己基)丁-1-烯基}苯酚(0.8g，1.0当量)与MeNH2(30％水溶液，10mL)的甲醇(20mL)溶 液回流，得到20mg(3％)目标产物(Z/E＝1/1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.03(d，J＝8.4Hz， 2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，4.04(t，J＝ 4.8Hz，2H)，2.96(t，J＝4.8Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.36-2.47(m，1H)，2.04(q，J＝7.6Hz，2H)， 1.90-2.01(m，2H)，1.40-1.80(m，6H)，0.87(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝396[M+1]+.
实施例14
4-(1-{3-溴-4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
步骤A：3-溴-4-(2-溴乙基)-苯甲酸甲酯
向正在搅拌的3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(5.0g，1.0当量)的20mLDMF溶液中加入1， 2-二溴乙烷(11mL，6.0当量)和碳酸钾(6.0g，2.0当量)。混合液加热至60℃，反应6个小时， 柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到目标产物(6.0g，80％)。1HNMR(400MHz， CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，4.40(t，J＝6.8Hz， 2H)，3.90(s，3H)，3.71(t，J＝6.4Hz，2H)
步骤B：3-溴-4-(2-溴乙基)-苯甲酸
向正在搅拌的3-溴-4-(2-溴乙基)-苯甲酸甲酯(4.0g，1.0当量)的MeOH/H2O(v/v 2∶1，60mL)溶液中加入氢氧化钠(0.715g，1.5当量)。然后混合物回流25分钟，减压浓缩。浓 缩物倒到水中，用乙酸乙酯洗。向水相加入3N盐酸得到目标化合物(3.4g，87％，白色固体) 。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)， 4.50(t，J＝5.6Hz，2H)，3.85(t，J＝5.6Hz，2H)
步骤C：[3-溴-4-(2-溴乙基)苯基](4-甲氧基苯基)甲酮
向正在搅拌的3-溴-4-(2-溴乙基)-苯甲酸(2.0g，1.0当量)的二氯甲烷(20mL)溶 液中加入二氯亚砜(2.2mL，5.0当量)。混合物回流3小时，然后蒸馏浓缩得到苯甲酰氯，不需 要进一步纯化。
向正在搅拌的以上苯甲酰氯和三氯化铝(1.65g，2.0当量)的二氯甲烷(50mL)溶液 中加入苯甲醚(1.34g，2.0当量)。混合物室温搅拌过夜，柱层析分离，用石油醚/EtOAc(3∶1) 做洗脱液，得到目标产物(1.47g，57％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.71-7.84 (m，3H)，6.91-7.04(m，3H)，4.43(t，J＝6.4Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.74(t，J＝6.4Hz，2H)
步骤D：[3-溴-4-(2-溴乙基)苯基](4-羟基苯基)甲酮
向[3-溴-4-(2-溴乙基)苯基](4-甲氧基苯基)甲酮(0.6g，1.0当量)的二氯甲烷 (50mL)溶液中滴加三溴化硼(0.4mL，3.0当量)。滴加结束，反应混合液在室温搅拌过夜，浓 缩，柱层析分离，用石油醚/EtOAc(2∶1)做洗脱液，得到目标产物(0.36g，62％)。1HNMR (400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.70-7.79(m，3H)，6.90-7.00(m，3H)，4.43(t，J＝6.4Hz， 2H)，3.72(t，J＝6.0Hz，2H)
步骤E：4-{1-[3-溴-4-(2-溴乙基)苯基]-2-苯基丁-1-烯基}苯酚
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用苯乙酮(0.2g，3.0当量)和 [3-溴-4-(2-溴乙基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(0.2g，1.0当量)反应，得到0.09g(36％，Z/E ＝1/1)目标产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，7.01-7.0(m，7H)，6.87(d，J＝8.4Hz， 1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，4.36(t，J＝ 6.8Hz，1H)，4.19(t，J＝6.4Hz，1H)，3.70(t，J＝6.4Hz，1H)，3.59(t，J＝6.8Hz，1H)，2.46(q， J＝6.4Hz，2H)，0.92(t，J＝6.0Hz，3H)
步骤F：4-(1-{3-溴-4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
使用与实施例11，步骤D中相同方法，用4-{1-[3-溴-4-(2-溴乙基)苯基]-2-苯基 丁-1-烯基}苯酚(0.09g，1.0当量)与MeNH2(30％水溶液，10mL)的甲醇(20mL)溶液回流，得 到73mg目标产物(90％，Z/E＝1/1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，6.98-7.20(m，7H)， 6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，6.45(d，J＝8.4Hz， 1H)，4.17(t，J＝5.2Hz，1H)，4.01(t，J＝4.8Hz，1H)，3.06(t，J＝4.8Hz，1H)，2.96(t，J＝ 5.2Hz，1H)，2.40-2.60(m，5H)，0.88(t，J＝5.2Hz，3H)；m/z＝452[M+1]+.
实施例15
4-(1-{3-氰基-4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
室温向正在搅拌的4-(1-{3-溴-4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基) 苯酚(150mg，1.0当量)的5mLDMF溶液中加入氰化亚铜(36mg，1.2当量)。混合物加热到120 ℃，搅拌过夜，将反应混合液倒到水中，形成的混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液分别用水和 饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(1∶1)洗脱，得到目 标产物(10mg，6％，Z/E＝1/1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(s，1H)，6.99-7.21(m，7H)，6.90 (d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)， 4.32(t，J＝5.6Hz，1H)，4.20(t，J＝5.2Hz，1H)，3.46(t，J＝5.6Hz，1H)，3.30(t，J＝5.2Hz， 1H)，3.29(s，3H)，2.40-2.50(m，2H)，0.90(t，J＝5.6Hz，3H)；m/z＝399[M+1]+.
实施例16
(S)-4-{2-苯基-1-[4-(2-吡咯烷基甲氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚
步骤A：(S)-2-羟甲基吡咯烷
0℃下，向(S)-吡咯烷-2-羧酸(11.5g，1.0当量)的250mL无水四氢呋喃溶液中非常 缓慢的加入氢化铝锂(6g，1.6当量)。反应混合物在0℃搅拌1小时，在0℃下用6mL水慢慢淬 灭。加入6mL10％的氢氧化钠水溶液后，将悬浊液过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液干燥并浓 缩，浓缩物通过减压蒸馏纯化得到产品(5.75g，57％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.22(d，J ＝1.2Hz，2H)，2.95-3.01(m，1H)，2.73-2.79(m，1H)，2.64-2.70(m，1H)，1.53-1.68(m，3H)， 1.27-1.34(m，1H).
步骤B：(S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
0℃下，向正在搅拌的(S)-2-羟甲基吡咯烷(3g，1.0当量)的100mL的四氢呋喃中加 入(Boc)2O(7.1g，1.1当量)。加入NaHCO3(5g，2.0eq)的100mL的水溶液后，反应混合物室温搅 拌过夜。然后向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥、浓缩，柱层析分离得到目标 产物(5.7g，95％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.68(brs，1H)，3.96(brs，1H)，3.55-3.66(m， 2H)，3.43-3.49(m，1H)，3.28-3.34(m，1H)，1.97-2.05(m，1H)，1.76-1.85(m，2H)，1.47(s， 9H).
步骤C：4-[1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯酚
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用苯丙酮(1.9g，3.0当量)和 二(4-羟基苯基)甲酮(1.0g，1.0当量)反应，得到1.3g目标产物(88％)。
步骤D：(S)-2-({4-[1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}甲基)吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯
氮气保护0℃下，向正在搅拌的4-[1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯酚 (500mg，1.0当量)、(S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(480mg，1.5当量)和三苯基膦 (625mg，1.5当量)的无水四氢呋喃溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(480mg，1.5当量)。反应 混合物搅拌48小时。混合物用水淬灭，乙酸乙酯萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层析分离得到目 标产物(400mg，51％)。
步骤E：(S)-4-{2-苯基-1-[4-(2-吡咯烷基甲氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚
0℃下，向正在搅拌的(S)-2-({4-[1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯氧基}甲 基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.0当量)的20mL的二氯甲烷溶液中加入1mL的三氟乙酸， 室温搅拌3小时，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层 析分离得到目标产物(210mg，68％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.07-7.17(m，6H)，7.05(d，J＝ 8.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，6.68(d， J＝8.4Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，6.44(d，J＝8.4Hz，1H)，3.96-4.00(m，0.5H)，3.89- 3.93(m，0.5H)，3.82-3.85(m，0.5H)，3.73-3.77(m，0.5H)，3.53-3.59(m，0.5H)，3.43-3.49 (m，0.5H)，2.90-3.11(m，2H)，2.44-2.51(m，2H)，1.77-1.99(m，3H)，1.52-1.66(m，1H)，0.92 (t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝400[M+1]+.
实施例17
(R)-4-{2-苯基-1-[4-(3-吡咯烷氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚
采用与实施例16，步骤D和E相同方法，用4-[1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯基] 苯酚(150mg，0.474mmol)，同(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(107mg，0.571mmol)进行反 应，接着用TFA/二氯甲烷脱去Boc保护，得到目标产物(36mg，20％，Z/E＝1/1)。m/z＝386[M+ 1]+.
实施例18
4-{2-苯基-1-[4-(3-吡咯烷氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚
步骤A：3-(甲磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
0℃下，向正在搅拌的3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(16g，85.4mmol)和三乙胺 (19mL，129mmol)的二氯甲烷(130mL)溶液中加入甲磺酰氯(10mL，129mmol)的20mL的二氯甲 烷溶液。滴加完毕，反应液室温搅拌2.5小时，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用二氯甲烷萃 取。萃取液干燥，浓缩得到目标产物(22.7g，100％)，为黄色固体。
步骤B：3-[4-(4-羟基苯甲酰基)苯氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
3-(甲磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.6g，2.26mmol)、4，4’-二羟基二苯甲酮 1，2-二溴乙烷(2.15g，10.0mmol)和无水K2CO3(313mg，2.26mmol)在DMF(12mL)中的混合物于 100℃搅拌3.5小时，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，浓缩，浓缩物加二 氯甲烷析出大量白色固体，将固体过滤，滤液减压浓缩，浓缩物柱层析分离，用石油醚/二氯 甲烷/丙酮(4/2/1)洗脱，得到目标产物(400mg，46％)。
步骤C：4-{2-苯基-1-[4-(3-吡咯烷氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用3-[4-(4-羟基苯甲酰基) 苯氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(395mg，1.03mmol)和苯丙酮(276mg，2.06mmol)反应，得到 340mg目标产物(86％，Z/E＝1/1)，为浅黄色固体。m/z＝386[M+1]+.
实施例19
4-[1-(4-羟基苯基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}-2-丁-1-烯基]-2-甲氧基 苯酚
步骤A：乙酸2-甲氧基苯酚酯
0℃下，向正在搅拌的2-甲氧基苯酚(4.4g，35.4mmol)和三乙胺(6.2mL，42.3mmol) 的二氯甲烷(20mL)混合溶液中加入丙酰氯(3.3g，35.7mmol)。滴加完毕，反应液室温搅拌5 小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥，减压浓缩得到目标 产物(6.0g，94％)，为黄色固体。
步骤B：4-丙酰基-2-甲氧基苯酚
100℃下，无水三氯化铝(3.0g，22.5mmol)溶于无水硝基苯(10mL)中。反应液冷却 后，快速加入乙酸2-甲氧基苯酚酯(2.0g，11.1mmol)。混合物60℃下加热1.5小时，冷却后， 加入3NNaOH水溶液，搅拌15分钟。悬浊液过滤，并用水洗涤。滤液用二氯甲烷洗涤两次，然 后用3N盐酸水溶液酸化，再用二氯甲烷萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层析分离，用石油醚/乙 酸乙酯(10/1至5/1)洗脱，得到目标产物(874mg，44％)，为黄色油状物。
步骤C：4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(4-羟基苯基)-2-丁-1-烯基}-2-甲氧基 苯酚
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用[4-(2-氯乙氧基)苯基] (4-羟基苯基)甲酮(318mg，1.15mmol)和4-丙酰基-2-甲氧基苯酚(207mg，1.15mmol)反应， 得到目标产物(188mg，38.5％)。
步骤D：4-[1-(4-羟基苯基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}-2-丁-1-烯基]-2- 甲氧基苯酚
向正在搅拌的4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(4-羟基苯基)-2-丁-1-烯基}-2- 甲氧基苯酚(88mg，不纯)的MeOH(10mL)溶液中加入2mL甲胺水溶液。混合物加热至85℃后， 搅拌24h，减压蒸馏除去溶剂，加入EtOAc，混合物用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干 燥，过滤，滤液减压浓缩。浓缩物柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得 到目标产物(42mg，48％，Z/E＝1/1)，为白色固体。m/z＝420[M+1]+.
实施例20
4-{1-[4-(1-甲基-2-吡咯烷甲氧基)苯基]-2-苯丁-1-烯基}苯酚
采用与实施例16，步骤D相同方法，用4-[1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯基]苯酚 (220mg，0.473mmol)，同1-甲基-2-吡咯烷甲醇(82mg，0.712mmol)(根据文献 Arch.Pharrn.Phamz.Med.C和m.1996，329，95-104，由DL-脯氨酸制得)进行Mitsunobu反应， 得到65mg目标产物(33％)。m/z＝414[M+1]+.
实施例21
4-(1-{3-氟-4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯)苯酚
步骤A：3-氟-4-甲基苯甲腈
3-氟-4-甲氧基溴苯(30.0g，146mmol)和CuCN(15.6g，174mmol)的DMF(45mL)混合 溶液在120℃下搅拌过夜。反应混合物冷却至室温后，用水稀释，乙酸乙酯萃取。萃取液分别 用水和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得到20.0g(91％)目标产物，为黄色固体。1HNMR (400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝8.8&2.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝10.8&2.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝ 8.8&8.4Hz，1H)，3.96(s，3H).
步骤B：3-氟-4-羟基苯甲腈
0℃下，BBr3(20mL，0.211mol)加入到3-氟-4-甲氧基苯腈(15.6g，0.103mol)的二 氯甲烷(100mL)溶液中。氮气保护下反应液回流3天。加入冰水淬灭，混合液用二氯甲烷萃 取。有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压浓缩得到13.3g(94％)目标产物， 为灰白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.42(m，2H)，7.09(dd，J＝8.8&8.4Hz，1H)， 5.68(s，1H).
步骤C：4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲腈
氮气保护下，3-氟-4-羟基苯甲腈(1.2g，8.76mmol)，无水K2CO3(2.43g，17.6mmol) 和1，2-二溴乙烷(4.5mL，52.0mmol)在DMF(6mL)中的混合溶液于60℃搅拌过夜。反应液过 滤，滤液用乙酸乙酯萃取。萃取液分别用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压浓缩，硅胶 柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到1.52g(71％)副标题化合物，为无色油状 物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40(d，J＝12.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝ 8.0&8.4Hz，1H)，4.42(t，J＝6.2Hz，2H)，3.68(t，J＝6.2Hz，2H).
步骤D：4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲酸
4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲腈(3.78g，15.5mmol)在水(18mL)和浓硫酸(18mL)中的 混合物于110℃下加热12小时。反应液冷却至室温后，用固体碳酸氢钠中和。然后加入冰醋 酸酸化，将析出的白色固体过滤，并溶于二氯甲烷，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到米 黄色固体产物(2.65g，65％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.00(brs，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz， 1H)，7.69(d，J＝12.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.8&8.4Hz，1H)，4.48(t，J＝5.2Hz，2H)，3.85(t， J＝5.2Hz，2H).
步骤E：4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲酰氯
4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲酸(1.08g，4.1mmol)和二氯亚砜(10mL)的反应液回流7 小时。过量的二氯亚砜加入甲苯一同减压旋干，反复几次，得到1.07g(93％)副标题化合物， 为棕色油状。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(d，J＝11.2Hz，1H)，7.04 (dd，J＝8.4&8.4Hz，1H)，4.46(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H).
步骤F：[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯基](4-甲氧苯基)甲酮
0℃下，向4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲酰氯(1.07g，3.80mmol)和无水AlCl3(1.01g， 7.60mmol)的干燥二氯甲烷(18mL)溶液中加入苯甲醚(822mg，7.60mmol)的二氯甲烷(2mL) 溶液。室温搅拌6小时后，反应液倾入到3N盐酸中，用二氯甲烷萃取两次。萃取液合并，用饱 和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离，用石 油醚/乙酸乙酯(10/1至5/1)洗脱，得到1.05g(77％)副标题化合物，为白色固体。1HNMR (400MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(d，J＝11.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.03(dd，J＝8.0&8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝9.2Hz，2H)，4.44(t，J＝6.4Hz，2H)，3.90(s，3H)， 3.70(t，J＝6.4Hz，2H).
步骤G：[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯基](4-羟基苯基)甲酮
0℃下，BBr3(0.5mL，5.29mmol)加入到[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯基](4-甲氧苯基) 甲酮(930mg，2.63mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中。氮气保护室温搅拌2小时后。加入冰水淬 灭，混合液用二氯甲烷萃取，白色悬浮物通过过滤除去。有机相分别用水和饱和食盐水洗 涤，硫酸钠干燥。减压浓缩，硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1至2/1)洗脱，得到 536mg(60％)副标题化合物，为米黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.59(d，J＝12.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.0&8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝ 8.4Hz，2H)，5.88(s，1H)，4.44(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H).
步骤H：4-{1-[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯基]-2-苯基丁-1-烯}苯酚
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯 基](4-羟基苯基)甲酮(311mg，0.917mmol)和苯丙酮(246mg，1.83mmol)反应，得到403mg目 标产物(99.6％，Z/E＝1/1)，为米黄色液体。
步骤I：4-(1-{3-氟-4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯)苯酚
向正在搅拌的4-{1-[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯基]-2-苯基丁-1-烯}苯酚(111mg， 0.25mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入1mL甲胺水溶液(30％)，加热至85℃搅拌18h。混合物用 EtOAc萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，用二氯甲 烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到目标产物(56mg，57％，Z/E＝1/1)，为米黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08-7.11(m，5H)，7.03和6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，6.91-6.96(m，1H)， 6.76和6.44(d，J＝8.4Hz，2H)，6.51-6.58(m，2H)，4.17和4.01(t，J＝5.0Hz，2H)，3.03和 2.93(t，J＝5.0Hz，2H)，2.55和2.48(s，3H)，2.47(q，J＝7.6Hz，2H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)； m/z＝392[M+1]+.
实施例22
(Z)-2-氟-4-[1-(4-羟基苯基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}-2-丁-1-烯基] 苯酚
步骤A：2-甲氧基-5-丙酰基氟苯
0℃下，向3-氟-4-甲氧基苯腈(350mg，2.32mmol)的无水THF(15mL)溶液中加入乙 基溴化镁(1M的乙醚溶液，4.63mL)。室温搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，乙酸乙 酯萃取，盐水洗涤，干燥，浓缩。浓缩物经柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到 目标产物(239mg，57％)，为黄色固体。
步骤B：2-氟-4-丙酰基苯酚
2-甲氧基-5-丙酰基氟苯(421mg，2.31mmol)溶于20mL40％HBr溶液，回流1小时。0 ℃下，用固体碳酸钠中和，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，硅 胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到产物(257mg，66％)，为黄色固体。
步骤C：4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(4-羟基苯基)-2-丁-1-烯基}-2-氟苯酚
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用[4-(2-氯乙氧基)苯基] (4-羟基苯基)甲酮(629mg，2.27mmol)和2-氟-4-丙酰基苯酚(255mg，1.52mmol)反应，得到 549mg目标产物(88％)。
步骤D：(Z)-2-氟-4-[1-(4-羟基苯基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}-2-丁-1- 烯基]苯酚
向4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(4-羟基苯基)-2-丁-1-烯基}-2-氟苯酚 (310mg，0.75mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入2mL甲胺水溶液(30％)。混合液加热至85℃搅 拌13h，用EtOAc萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离， 用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到Z式产物(39mg，白色固体)，以及E式产物 (14mg，黑褐色晶体)。m/z＝408[M+1]+.
实施例23
(E)-2-氟-4-[1-(4-羟基苯基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}-2-丁-1-烯基] 苯酚
同实施例22，柱层析分得标题化合物(14mg，黑褐色晶体)。m/z＝408[M+1]+.
实施例24
2-氟-4-(1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯)苯酚
步骤A：3-氟-4-甲氧基苯甲酸
3-氟-4-甲氧基苯腈(2.0g，13.2mmol)在水(5mL)和浓硫酸(5mL)中的溶液于110℃ 下加热4小时。反应液冷却至室温后，用固体碳酸钠中和。然后加入冰醋酸酸化，将析出的白 色固体过滤，并溶于二氯甲烷，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到米黄色固体产物 (2.03g，90％)。
步骤B：3-氟-4-甲氧基苯甲酰氯
3-氟-4-甲氧基苯甲酸(830mg，4.88mmol)和二氯亚砜(10mL)的混合物回流2小时。 过量的二氯亚砜加入甲苯一同减压旋干，反复几次，得到棕色固体状标题化合物，直接用于 下一步反应。
步骤C：[4-(2-氯乙氧基)苯基](3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮
0℃，向上一步制得的3-氟-4-甲氧基苯甲酰氯和无水AlCl3(1.30g，9.76mmol)的 二氯甲烷(18mL)溶液中加入(2-氯乙氧基)苯(1.53g，9.76mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。室 温搅拌25分钟后，反应液倾入到3N盐酸溶液中。用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和NaHCO3水溶 液和饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，直接用于下一步反应。
步骤D：[4-(2-氯乙氧基)苯基](3-氟-4-羟基苯基)甲酮
将上一步制得的[4-(2-氯乙氧基)苯基](3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮溶于20mL 40％HBr溶液，回流1小时，0℃下用固体碳酸钠中和，乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗 涤，干燥，浓缩，硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1到2/1)洗脱，得到标题化合物 (731mg，三步收率51％)，为米黄色固体。
步骤E：4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-苯基丁-1-烯}-2-氟苯酚
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用[4-(2-氯乙氧基)苯基] (3-氟-4-羟基苯基)甲酮(350mg，1.19mmol)和苯丙酮(319mg，2.38mmol)反应，得到目标产 物(定量)，为黄色固体。
步骤F：2-氟-4-(1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯)苯酚
向正在搅拌的4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-苯基丁-1-烯}-2-氟苯酚的MeOH (5mL)溶液中加入2mL甲胺水溶液(30％)，加热至85℃搅拌过夜。混合物用EtOAc萃取，萃取 液用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇 溶液(10/1)洗脱，得到目标产物(59％，Z/E＝1/1)，为白色固体。m/z＝392[M+1]+.
实施例25
(Z)-4-(1-{5-[2-(二甲胺基)乙氧基]嘧啶-2-基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚盐酸盐
步骤A：(5-溴嘧啶-2-基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮
使用与实施例1，步骤A中所述通用Grignard反应方法，用2-(4-溴苯氧基)四氢- 2H-吡喃(2.57g，10mmol)和2-氰基-5-溴嘧啶(0.92g，5mmol)反应得到910mg目标产物 (50％)。
步骤B：[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基](5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊 硼烷-2-基)嘧啶-2-基)甲酮
(5-溴嘧啶-2-基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(363mg，1mmol)，双联频 哪醇硼酸酯(508mg，2mmol)，PdCl2(DPPF)(73.1mg，0.1mmol)和KOAc(200mg，2mmol)的二氧 六环(30mL)混合液95℃加热5小时，冷却至室温。反应混合物浓缩，柱层析分离，得到目标产 物(329mg，80％)，为黄色油状物。
步骤C：(5-羟基嘧啶-2-基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮
向[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基](5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷- 2-基)嘧啶-2-基)甲酮(410mg，1mmol)的THF(20mL)溶液中加入33％H2O2(0.5mL)，反应液室 温搅拌1小时。加入亚硫酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水和饱和食盐水洗涤，干燥，过 滤，浓缩，柱层析分离，得到目标产物(240mg，80％)。
步骤D：{5-[2-(二甲胺基)乙氧基]嘧啶-2-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基] 甲酮
向(5-羟基嘧啶-2-基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(300mg，1mmol)，2- (二甲胺基)乙醇(180mg，2mmol)和PPh3(524mg，2mmol)的THF(50mL)混合溶液中滴加DIAD (404mg，2mmol)，然后室温搅拌过夜。混合物浓缩，快速柱层析分离得产物(297mg，80％)。
步骤E：(Z)-4-(1-{5-[2-(二甲胺基)乙氧基]嘧啶-2-基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚 盐酸盐
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用{5-[2-(二甲胺基)乙氧 基]嘧啶-2-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(753mg，2mmol)和苯丙酮(800mg， 6mmol)反应，得到Z/E混合物。此混合物经制备HPLC分离，分得Z式和E式产物。将Z式化合物 于3N的HCl甲醇溶液中浓缩得到标题化合物(16mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(s，2H)， 7.06-7.13(m，7H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(t，J＝4.8Hz，2H)，3.57(t，J＝4.8Hz，2H)， 2.95(s，6H)，2.58(q，J＝7.2Hz，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝426[M+1]+.
实施例26
(E)-4-(1-{5-[2-(二甲胺基)乙氧基]嘧啶-2-基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚盐酸盐
用实施例25，步骤E相同的方法得得标题化合物(16mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 8.62(s，2H)，7.14-7.20(m，5H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，6.43(d，J＝8.8Hz，2H)，4.57(t，J＝ 5.2Hz，2H)，3.67(t，J＝5.2Hz，2H)，3.02(s，6H)，2.32(q，J＝7.2Hz，2H)，0.90(t，J＝7.2Hz， 3H)；m/z＝426[M+1]+.
实施例27
4-(1-{5-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-2-基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
步骤A：5-羟基-N-甲氧基-N-甲基-2-吡啶酰胺
室温搅拌下，向5-羟基-2-吡啶甲酸(1.0当量)，HATU(1.2当量)和N-甲氧基甲胺基 盐酸盐(1.2当量)在干燥DMF中的悬浊液滴加DIEA(2.5当量)。然后反应液室温搅拌过夜。加 入水后，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层析分离，得到目标产物(87％)。
步骤B：5-[2-(二甲胺基)乙氧基]-N-甲氧基-N-甲基-2-吡啶酰胺
氮气保护0℃下，向5-羟基-N-甲氧基-N-甲基-2-吡啶酰胺(1.0当量)，2-(二甲胺 基)乙醇(1.2当量)和PPh3(1.2当量)的无水THF(5mL)溶液中滴加DIAD(1.2当量)。反应室温 搅拌过夜，然后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层析分离，得到目标产 物(40％)。
步骤C：{5-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-2-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基] 甲酮
-78℃氮气保护下，向2-(4-碘苯氧基)四氢-2H-吡喃(1.1当量)的THF溶液中滴加 丁基锂正己烷溶液(1.1当量)。反应液在此温度下反应20分钟后，-78℃下加入5-[2-(二甲 胺基)乙氧基]-N-甲氧基-N-甲基-2-吡啶酰胺(1.0当量)的THF溶液。2小时后，加入异丙醇 和水，室温搅拌20分钟。反应液用乙酸乙酯萃取。萃取液用0.5N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液 和饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离，得到标题化合物(47％)。
步骤D：4-(1-{5-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-2-基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用{5-[2-(二甲胺基)乙氧 基]吡啶-2-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(1当量)和苯丙酮(2当量)反应，得到 目标产物(Z/E＝1/1)。m/z＝389[M+1]+.
实施例28
4-(1-{6-[3-(二甲胺基)丙基]吡啶-3-基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚盐酸盐
步骤A：(6-氯吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮
0℃搅拌下，向2-氯-5-氰基吡啶(1.39g，10mmol)的THF(100mL)溶液中滴加(4-甲 氧基苯基)溴化镁(15mmol)。反应液在0℃继续搅拌1小时，随后加入50mL饱和氯化铵水溶 液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，快速柱层析分离， 得到产物(1.24g，50％)。
步骤B：{6-[3-(二甲胺基)丙-1-炔基]吡啶-3-基}(4-甲氧基苯基)甲酮
向25mL施兰克烧瓶中加入(6-氯吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(124mg， 0.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(18mg，0.025mmol)，CuI(10mg，0.05mmol)，Et3N(10mL)和N，N-二甲 基炔丙胺(83mg，1.0mmol)，用氩气冲3次，混合物在80℃下反应24小时。减压浓缩，浓缩物经 柱层析分离，得到产物(118mg，80％)。
步骤C：{6-[3-(二甲胺基)丙基]吡啶-3-基}(4-甲氧基苯基)甲酮
向烧瓶中加入{6-[3-(二甲胺基)丙-1-炔基]吡啶-3-基}(4-甲氧基苯基)甲酮 (294mg，1当量)、雷尼镍(0.2当量)和20mL甲醇。混合物于室温在一个大气压氢气中搅拌2h。 催化剂经硅藻土过滤除去，并用乙酸乙酯洗涤。滤液减压浓缩得产物(284mg，95％)。
步骤D：{6-[3-(二甲胺基)丙基]吡啶-3-基}(4-羟基苯基)甲酮
室温，向{6-[3-(二甲胺基)丙基]吡啶-3-基}(4-甲氧基苯基)甲酮(298mg，1mmol) 的10mL甲醇溶液中加入10mL48％HBr的溶液，回流3小时并冷却。旋干得到粗产物，不需要 进一步纯化即可直接用于下一步反应(284mg，100％)。
步骤E：4-(1-{6-[3-(二甲胺基)丙基]吡啶-3-基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚盐酸盐
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用{6-[3-(二甲胺基)丙基] 吡啶-3-基}(4-羟基苯基)甲酮(568mg，2mmol)和苯丙酮(800mg，6mmol)反应，得到目标产物 (55mg，7％，Z/E＝1/1)。m/z＝423[M+1]+.
实施例29
6-(1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基)吡啶-3-醇
步骤A：2-(4-溴苯氧基)乙基(甲基)胺基叔丁酯
0℃氮气保护下，向正在搅拌的2-羟乙基(甲基)胺基叔丁酯(1.5当量)，4-溴苯酚 (1.0当量)和PPh3(1.5当量)的THF混合液中滴加DIAD(1.5当量)。反应液室温搅拌48h，用水 淬灭，EtOAc萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层析分离得目标产物。
步骤B：2-[4-(5-羟基吡啶-2-羰基)苯氧基]乙基(甲基)胺基叔丁酯
镁屑(，3.5当量)置于含无水THF(50mL)的三颈圆底烧瓶中，混合物加热至55℃，加 入2颗碘粒，随后加入0.1mL溴乙烷。2-(4-溴苯氧基)乙基(甲基)胺基叔丁酯(3.0当量)溶于 30mL无水THF，将3mL的此种溶液加入Mg-THF的混合溶液中。30分钟后反应引发，开始回流。 将剩余的2-(4-溴苯氧基)乙基(甲基)胺基叔丁酯溶液滴加到混合液中，滴速以维持反应液 处于回流状态为宜。加毕，反应液回流2小时，然后冷却至室温。室温滴加5-羟基-N-甲氧基- N-甲基-2-吡啶酰胺(1.0当量)的THF(20mL)溶液，然后室温搅拌30分钟，加入饱和氯化铵水 溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层析分离得目标产物。
步骤C：6-(1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基)吡啶-3-醇
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用2-[4-(5-羟基吡啶-2-羰 基)苯氧基]乙基(甲基)胺基叔丁酯(1.0当量)和苯丙酮(3.0当量)反应，得到目标产物。m/z ＝375[M+1]+.
实施例30
4-(2-苯基-1-{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-基}丁-1-烯基)苯酚
步骤A：2-(4-碘苯氧基)四氢-2H-吡喃
4-碘苯酚(10.0g，45.5mmol)溶于20mL3，4-二氢-2H-吡喃，加入一滴浓硫酸，混合 液搅拌30分钟，然后倒入到1000mL正己烷中，过滤，并用300mL(100mL×3)己烷洗涤，滤得的 固体真空干燥，得9.1g(65.9％)目标产物，为白色固体。
步骤B：2-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-吡啶甲酰胺
草酰氯(12.1g，95.2mmol)滴加到6-氯烟酸(10.0g，63.5mmol)的THF(100mL)溶液 中，反应液室温搅拌1小时，浓缩，浓缩物溶于50mL二氯甲烷。此溶液加入到N，O-二甲基羟胺 盐酸盐(12.4g，126.9mmol)和三乙胺(25.7g，253.9mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，室温 搅拌1小时，浓缩，柱层析分离，得到无色油状物目标产物(9.4g，73.8％)。
步骤C：N-炔丙基吡咯烷
-10℃下，向70.1g(1.0mol)吡咯烷中缓慢滴加炔丙基溴(60.5g，0.50mol)。滴加完 毕，反应液室温搅拌过夜，用精馏柱蒸馏得无色油状物目标产物(45.5g，83.5％)。
步骤D：(6-氯吡啶-3-基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮
氮气保护下，2-(4-碘苯氧基)四氢-2H-吡喃(18.2g，59.9mmol)溶解到THF(100mL) 中并冷却至-78℃，然后滴加正丁基锂己烷溶液(1.1当量)。滴加完毕，反应液在-78℃搅拌 0.5h，滴加2-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-吡啶甲酰胺(8.0g，39.9mmol)的THF(50mL)溶液，同时 保持温度在-78℃2小时。加入100mL饱和氯化铵水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液干 燥，浓缩，柱层析分离，得到目标产物(8.4g，66.3％)，为黄色固体。
步骤E：{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔基]吡啶-3-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基) 苯基]甲酮
向100mL施兰克烧瓶中加入(6-氯吡啶-3-基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲 酮(4.0g，12.6mmol)，四(三苯基膦)钯(1.5g，1.3mmol)，CuI(0.48g，2.5mmol)，Et3N(50mL) 和N-炔丙基吡咯烷(2.8g，25.2mmol)，然后用氮气冲三次。混合物在80℃下搅拌2小时。减压 浓缩，浓缩物经柱层析分离，得到目标产物(2.2g，44.9％)，为黄色固体。
步骤F：{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基] 甲酮
室温，雷尼镍(0.3g，0.6mmol)加入到{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔基]吡啶-3- 基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(2.2g，5.6mmol)的20mL甲醇溶液中，混合物在氢 气中搅拌1h。镍经硅藻土过滤除去，滤液减压浓缩得黄色固体目标产物(1.7g，77.3％)。
步骤G：4-(2-苯基-1-{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-基}丁-1-烯基)苯酚
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙 基]吡啶-3-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(1.0g，2.5mmol)和苯丙酮(1.0g， 7.6mmol)反应，得到目标产物(186mg，17.8％，Z/E＝3/1)。m/z＝413[M+1]+.
实施例31
4-(2-苯基-1-{4-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]苯基}丁-1-烯基)苯酚
步骤A：{4-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔基]苯基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基] 甲酮
向25mL施兰克烧瓶加入(4-碘苯)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(408mg， 1mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(18mg，0.025mmol)，CuI(10mg，0.05mmol)，Et3N(10mL)和N-炔丙基吡 咯烷(165mg，1.5mmol)。烧瓶用氩气冲3次，混合物在90℃下搅拌3小时。减压浓缩，浓缩物经 柱层析分离，得到目标产物(312mg，80％)。
步骤B：{4-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]苯基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮
向烧瓶中加入{4-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔基]苯基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧 基)苯基]甲酮(391mg，1mmol)、雷尼镍(0.1g，0.2mmol)和20mL甲醇。室温，混合物在1个大气 压的氢气中搅拌2小时。完全转化后(TLC检测)，催化剂经硅藻土过滤除去，并用乙酸乙酯洗 涤。滤液减压浓缩得产物(375mg，95％)。
步骤C：4-(2-苯基-1-{4-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]苯基}丁-1-烯基)苯酚
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用{4-[3-(吡咯烷-1-基)丙 基]苯基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(798mg，2mmol)和苯丙酮(800mg，6mmol)反 应，得到目标产物(208mg，25％，Z/E＝1/1)。m/z＝412[M+1]+.
实施例32
4-(1-{6-[3-(甲胺基)丙基]吡啶-3-基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
步骤A：N-甲基炔丙胺
干冰冷却下，炔丙基溴(64.0g，0.54mol)加入到120mL无水甲胺溶液中。反应液室 温封管下反应过夜。随后敞口于45℃下加热，除去过量甲胺。加入干燥乙醚(100mL)，甲胺盐 酸盐通过过滤除去，滤液蒸馏得到无色油状物目标产物(5.0g，13.4％)，沸点82-84℃。
步骤B：N-甲基-N-炔丙基胺基甲酸叔丁酯
25℃下，二碳酸二叔丁酯(2.7mL，11.7mmol)缓慢加入到正在搅拌的0.8gN-甲基 炔丙胺(1.0mL，11.8mmol)的甲醇(20mL)溶液中。混合物搅拌1小时。减压浓缩得N-甲基-N- 炔丙基胺基甲酸叔丁酯粗品(1.9g，97％)，为浅黄色油状物。
步骤C：甲基(3-{5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯酰基]吡啶-2-基}丙-2-炔基)胺 基甲酸叔丁酯
向25mL施兰克烧瓶中加入(6-氯吡啶-3-基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲 酮(318mg，1.0mmol)，四(三苯基膦)钯(116mg，0.1mmol)，CuI(38mg，0.2mmol)，Et3N(5mL)和 N-甲基-N-炔丙基胺基甲酸叔丁酯(169mg，1.0mmol)。烧瓶用氮气冲3次，混合物在80℃下搅 拌2小时。减压浓缩，浓缩物经柱层析分离，得到目标产物(180mg，40％)，为黄色固体。
步骤D：甲基(3-{5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯酰基]吡啶-2-基}丙基)胺基甲 酸叔丁酯
室温，雷尼镍(2.4mg，0.04mmol)加入到甲基(3-{5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯 酰基]吡啶-2-基}丙-2-炔基)胺基甲酸叔丁酯(180mg，0.4mmol)的3mL甲醇溶液中，混合物 在氢气中搅拌1小时。镍经硅藻土过滤除去，滤液减压浓缩得目标产物(100mg，55.6％)，为 黄色固体。
步骤E：4-(1-{6-[3-(甲胺基)丙基]吡啶-3-基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用甲基(3-{5-[4-(四氢-2H- 吡喃-2-氧基)苯酰基]吡啶-2-基}丙基)胺基甲酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)和苯丙酮 (88mg，0.66mmol)反应，得到目标产物(16mg，20％，Z/E＝1/1)。m/z＝373[M+1]+.
实施例33
4-(1-{4-[3-(甲胺基)丙基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
步骤A：甲基(3-{4-[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯酰基]苯基}丙-2-炔基)胺基甲 酸叔丁酯
向25mL施兰克烧瓶中加入(4-碘苯)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮 (408mg，1mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(18mg，0.025mmol)，CuI(10mg，0.05mmol)，Et3N(10mL)和N-甲 基-N-炔丙基胺基甲酸叔丁酯(255mg，1.5mmol)。烧瓶用氩气冲3次，混合物在90℃下搅拌3 小时。减压浓缩，浓缩物经柱层析分离，得到目标产物(270mg，60％)。
步骤B：甲基(3-{4-[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯酰基]苯基}丙基)胺基甲酸叔丁 酯
向烧瓶中加入甲基(3-{4-[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯酰基]苯基}丙-2-炔基) 胺基甲酸叔丁酯(450mg，1mmol)、雷尼镍(0.1g，0.2mmol)和20mL甲醇。室温混合物在1个大 气压的氢气中搅拌2小时。催化剂经硅藻土过滤除去，并用乙酸乙酯洗涤。滤液减压浓缩得 目标产物(364mg，80％)。
步骤C：4-(1-{4-[3-(甲胺基)丙基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用甲基(3-{4-[4-(四氢-2H- 吡喃-2-氧基)苯酰基]苯基}丙基)胺基甲酸叔丁酯(909mg，2mmol)和苯丙酮(800mg，6mmol) 反应，得到目标产物(224mg，30％，Z/E＝1/1)。m/z＝372[M+1]+.
实施例34
4-(1-{3-氟-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
步骤A：(4-溴-3-氟苯基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮
0℃氮气保护下，向4-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.00g，3.8mmol)的干 燥THF溶液中滴加[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)溴化镁(7.6mmol)。滴加完毕，反应液升温至 室温，搅拌2小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干 燥，浓缩，柱层析分离，得到目标产物(1.1g，76％)，为无色油状物。
步骤B：{3-氟-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔基]苯基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基) 苯基]甲酮
向100mL施兰克烧瓶中加入(4-溴-3-氟苯基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲 酮(1.1g，2.9mmol)，四(三苯基膦)钯(0.34g，0.29mmol)，CuI(0.11g，0.58mmol)，Et3N (20mL)和N-炔丙基吡咯烷(0.63g，5.8mmol)，烧瓶用氮气冲3次。混合物在80℃下搅拌2小 时。减压浓缩，浓缩物经柱层析分离，得到目标产物(0.43g，36％)，为黄色固体。
步骤C：4-(1-{3-氟-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔基]苯基}-2-苯基丁-1-烯基)苯 酚
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用{3-氟-4-[3-(吡咯烷-1- 基)丙-1-炔基]苯基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(155mg，0.38mmol)和苯丙酮 (152mg，0.38mmol)反应，得到目标产物(58mg，36％，Z/E＝1/1)。m/z＝426[M+1]+.
实施例35
(Z)-4-[1-(4-羟基苯基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯-2-基]环己酮
步骤A：2，3，3-三乙氧羰基环己酮
40℃搅拌下，向氢化钠(23.0g)的干燥THF(280mL)溶液中加入丙二酸二乙酯 (40.0g)的THF(80mL)溶液，30分钟加完。滴加完毕，混合物搅拌1小时，温度降至15℃，然后 加入丙烯酸乙酯(52.5g)的THF(80mL)溶液。反应液随后在45℃下反应30分钟，加入水 (100mL)淬灭，混合液用乙酸乙酯萃取。萃取液浓缩，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝ 50/1)，得到目标产物(40g，38％)。、
步骤B：4-羧基环己酮
2，3，3-三乙氧羰基环己酮(31.4g，0.1mol)，浓盐酸(30mL)和水(145mL)的混合溶 液回流过夜，用乙酸乙酯萃取。萃取液浓缩，经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得 到4-羧基环己酮(4.2g，29％)。
步骤C：N-甲基-N-甲氧基-4-羰基环己基甲酰胺
草酰氯(5.2g，0.44mol)缓慢滴加到4-羧基环己酮(4.2g，0.0293mol)的二氯甲烷 (20mL)溶液中，室温搅拌1小时，浓缩，加入溶于二氯甲烷(20mL)，再加入Et3N(9g， 0.116mol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.5g，0.0359mol)。反应液室温搅拌2小时，加入水 (100mL)。混合液用乙酸乙酯萃取。萃取液浓缩，经柱层析分离，得到目标产物(2.1g，39％)。
步骤D：N-甲氧基-N-甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺
N-甲基-N-甲氧基-4-羰基环己基甲酰胺(2.1g，0.114mol)，乙二醇(0.9g， 0.136mol)和对甲苯磺酸(0.1g)的甲苯(30mL)溶液回流过夜，然后浓缩。加入水，混合物用 乙酸乙酯萃取。萃取液浓缩，经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝100/1)，得到目标产物 (1.0g，38％)。
步骤E：4-丙酰基环己酮乙二醇缩酮
乙基溴化镁溶液(9g，0.043mol)滴加到N-甲氧基-N-甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸 烷-8-甲酰胺(1.0g，4.3mmol)的无水乙醚(20mL)溶液中。反应液回流过夜，然后加入水 (200mL)。混合液用乙酸乙酯萃取。萃取液浓缩，经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150/ 1)，得到目标产物(259mg，26％)。
步骤F：(Z)-4-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丁-1- 烯基}苯酚
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用[4-(2-氯乙氧基)苯基] (4-羟基苯基)甲酮(360mg，1.3mmol)和4-丙酰基环己酮乙二醇缩酮(259mg，1.3mmol)反应 得到目标产物(Z式，90mg，16％)，及110mgE式产物(19％)。
步骤G：(Z)-4-(1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8- 基)丁-1-烯基)苯酚
(Z)-4-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丁-1-烯基} 苯酚(90mg，0.20mmol)和30％甲胺水溶液(5mL)在甲醇(5mL)溶液中于封管中在85℃下反应 过夜，浓缩，经柱层析分离得目标产物(90mg)。
步骤H：(Z)-4-[1-(4-羟基苯基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯-2-基] 环己酮
向正在搅拌的(Z)-4-(1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}-2-(1，4-二氧杂螺[4.5] 癸烷-8-基)丁-1-烯基)苯酚(90mg)的甲醇溶液(10mL)中加入盐酸水溶液(3M，1.5mL)，反应 液室物下搅拌2小时，加入20mL水，随后加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值到7-8，混合液用 乙酸乙酯萃取。萃取液干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝150/1)，得到目标产 物(22mg，27.5％，Z式)。m/z＝394[M+1]+.
实施例36
(E)-4-[1-(4-羟基苯基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯-2-基]环己酮
使用实施例35中步骤F分离得到的(E)-产物，采用同实施例35，步骤G、H相同操作， 得到目标产物(32mg，39.5％)。m/z＝394[M+1]+.
实施例37
(Z)-4-(1-(羟基苯基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基-2-基)-1-甲 基吡啶-2-(1H)-酮
步骤A：2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-羧酸
在0℃下向正在搅拌的2-氯异烟酸(15g，1.0当量)的水(200mL)溶液中加入氢氧化 钾(40g，7.5当量)。加热回流36小时，冷却，加入3N的盐酸溶液至pH值约为1～3。将悬浊液过 滤并用水洗涤，得到白色固体产物(13.1g，99％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80(brs， 2H)，7.47(d，J＝6.4Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.50(dd，J＝6.8&1.6Hz，1H).
步骤B：甲基1-甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-羧酸
在0℃下向2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-羧酸(5g，1.0当量)的100mL的DMF溶液中慢慢 加入60％的氢化钠固体(4.3g，3.0当量)，之后在室温搅拌30分钟。然后于0℃将碘甲烷 (15.3g，3.0当量)慢慢滴加到反应体系中。室温搅拌过夜，加入冰水淬灭反应，用乙酸乙酯 萃取。萃取液干燥、浓缩，柱层析分离得到目标产物(1.5g，25％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.21(d，J＝2.0Hz，1H)，6.65(dd，J＝6.8&2.0Hz，1H)，3.91(s，3H)， 3.57(s，3H).
步骤C：1-甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-羧酸
室温，向甲基1-甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-羧酸(1g，1.0当量)的25mL的甲醇 溶液中加入一水和氢氧化锂(755mg，3.0当量)的水(5mL)溶液。室温搅拌2小时。将溶剂除 去，加入水和3N的盐酸溶液至pH值约为1～3，将悬浊液过滤并用水洗涤得到目标产物 (540mg，60％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.56(brs，1H)，7.80(d，J＝7.2Hz，1H)，6.83(d，J ＝1.6Hz，1H)，6.53(d，J＝6.8&1.6Hz，1H)，3.46(s，3H).
步骤D：N-甲氧基-N，1-二甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺
1-甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-羧酸(540mg，1.0当量)，EDCI(811mg，1.2当量) 和HOBt(572mg，1.2当量)在20mL二氯甲烷中的悬浊液室温搅拌5分钟。然后加入N-甲氧基甲 基胺盐酸盐(413mg，1.2当量)和三乙胺(1.1g，3.0当量)，室温搅拌过夜。加入水，用二氯甲 烷萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层析分离得到目标产物(555mg，80％)。1HNMR(400MHz，CDCl3) δ7.32(d，J＝6.8Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.32(dd，J＝6.8&1.6Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.57(s， 3H)，3.32(s，3H).
步骤E：1-甲基-4-丙基吡啶-2(1H)-酮
0℃下，向N-甲氧基-N，1-二甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺(200mg，1.0当 量)的10mL无水四氢呋喃溶液中加入3M乙基溴化镁(0.7mL，2.0当量)。室温搅拌1小时，加入 饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥、浓缩，柱层析分离得到目标产 物(105mg，62％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝6.8Hz，1H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)， 6.61(dd，J＝6.8&1.6Hz，1H)，3.57(s，3H)，2.89(q，J＝7.2Hz，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤F：4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(4-羟基苯基)丁-1-烯基-2-基)-1-甲基 吡啶-2(1H)-酮
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用1-甲基-4-丙基吡啶-2 (1H)-酮(105mg，1.0当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(352mg，2.0当量)反 应，得到目标产物(Z/E＝1/1)。
步骤G：(Z)-4-(1-(羟基苯基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基-2- 基)-1-甲基吡啶-2-(1H)-酮
向正在搅拌的4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(4-羟基苯基)丁-1-烯基-2-基)- 1-甲基吡啶-2(1H)-酮(30mg，1.0当量)的MeOH(10mL)溶液中加入5mL甲胺水溶液(30％)，加 热至85℃搅拌36h。减压除去溶剂，加入水，用EtOAc萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层析分离，得 到目标产物(3mg，纯Z式)，E式产物(2mg)以及Z/E混合物(230mg，49％)。1HNMR(400MHz， CDCl3)δ6.96-6.98(m，3H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，6.57(d，J＝ 8.8Hz，2H)，6.47(d，J＝2.0Hz，1H)，5.78(dd，J＝6.8&2.0Hz，1H)，3.98(t，J＝5.2Hz，2H)， 3.47(s，3H)，2.96(t，J＝5.2Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.36-2.38(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz， 3H)；m/z＝405[M+1]+.
实施例38
(E)-4-(1-(羟基苯基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基-2-基)-1-甲 基吡啶-2-(1H)-酮
标题化合物由实施例37得到。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99 (d，J＝6.8Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，6.53(d，J＝8.4Hz，2H)， 6.51(d，J＝1.6Hz，1H)，5.83(dd，J＝7.2&2.0Hz，1H)，4.08(t，J＝5.2Hz，2H)，2.99(t，J＝ 5.2Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.41(q，J＝7.2Hz，2H)，0.97(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝405[M+1]+.
实施例39
(Z)-4-(1-{6[2-(甲胺基)乙硫基]吡啶-3-基}2-苯基丁-1-烯基)苯酚
步骤A：2-(甲胺基)乙醇盐酸盐
将2-(甲胺基)乙醇(20g，1.0当量)的50mL浓盐酸溶液室温搅拌2小时，然后浓缩得 到产物(定量)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(brs，2H)，3.65(t，J＝5.2Hz，2H)，2.94(t，J ＝5.6Hz，2H)，2.50-2.54(m，3H).
步骤B：2-氯-N-甲基乙基胺盐酸盐
0℃下，向2-(甲胺基)乙醇盐酸盐(29.7g，1.0当量)的150mL的氯仿溶液中加入二 氯亚枫(41g，1.3当量)，加热回流3小时，冷却至室温。减压蒸发除去溶剂，浓缩物在100mL1∶ 10的二氯甲烷/石油醚中搅拌得到一个悬浊液，过滤得到产物(18g，80％)。1HNMR(400MHz， DMSO-d6)δ9.24(brs，2H)，3.93(t，J＝6.0Hz，2H)，3.28(t，J＝6.0Hz，2H)，2.56(s，3H).
步骤C：2-(甲胺基)乙硫基盐酸盐
向正在搅拌的2-氯-N-甲基乙基胺盐酸盐(15g，1.0当量)的150mL的水溶液中加入 Na2S2O3(18.5g，1.0当量)，加热回流48小时。冷却至室温，减压下将溶剂除去。粗盐溶解在 60mL6M的盐酸水溶液中，在90℃下加热4小时。减压下将溶剂除去，利用柱层析得到目标产 物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.95(brs，2H)，2.90(s，4H)，2.37(s，3H).
步骤D：(Z)-4-(1-{6-[2-(甲胺基)乙硫基]吡啶-3-基}-2-苯基丁-1-烯基)苯酚
0℃搅拌下，向2-(甲胺基)乙硫基盐酸盐(217mg，10当量)的20mL的无水四氢呋喃 溶液中缓慢加入含量为60％的氢化钠(120mg，12当量)。室温搅拌1小时，然后将(Z)-4-[(6- 氯吡啶-3-基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚(80mg，1.0当量，由实施例2制备得到)加入到反应体 系中。混合物加热回流48小时，降至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃 取。萃取液干燥，浓缩，柱层析分离得到目标产物(75mg，81％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.89 (dd，J＝2.4&0.8Hz，1H)，7.13-7.21(m，3H)，7.05-7.10(m，4H)，6.95(dd，J＝8.4&2.4Hz， 1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，3.23(t，J＝6.4Hz，2H)，2.84(t，J＝ 6.4Hz，2H)，2.50(q，J＝7.2Hz，2H)，2.41(s，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝391[M+1]+.
实施例40
(E)-4-[1-(6-{甲基[2-(甲胺基)乙基]氨基}吡啶-3-基)-2-苯基丁-1-烯基]苯酚
使用与实施例39，步骤D中所述相同方法，用(E)-4-[(6-氯吡啶-3-基)-2-苯基丁- 1-烯基)苯酚(100mg，1.0当量，由实施例2制备得到)和N，N’-二甲基乙二胺(262mg，10.0当 量)反应得到目标产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝2.4z，1H)，7.06-7.14(m，6H)， 6.69(d，J＝8.8Hz，2H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，6.43(d，J＝8.8Hz，2H)，3.71(t，J＝6.4Hz， 2H)，3.08(s，3H)，2.88(t，J＝6.4Hz，2H)，2.53(q，J＝7.6Hz，2H)，2.48(s，3H)，0.95(t，J＝ 7.6Hz，3H)；m/z＝388[M+1]+.
实施例41
(Z)-5-[1-(4-羟基苯基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯-2-基]吡啶- 2-醇
步骤A：6-羟基-N-甲氧基-N-甲基烟酸酰胺
室温搅拌下向6-羟基烟酸(5.0g，1.0当量)，EDCI(8.3g，1.2当量)和HOBt(5.8g， 1.2当量)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.2g，1.2当量)和三乙胺 (15g，4.0当量)，室温搅拌过夜，加入水，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液干燥，浓缩，经柱层 析分离，得到3.5g(53％)目标产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.82(brs，1H)，7.87(d，J＝ 2.8Hz，1H)，7.72(dd，J＝9.6&2.8Hz，1H)，6.32(d，J＝9.6Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.20(s，3H).
步骤B：1-(6-羟基吡啶-3-基)丙-1-酮
0℃搅拌下，向6-羟基-N-甲氧基-N-甲基烟酸酰胺(800mg，1.0当量)的无水THF (20mL)溶液中加入3M乙基溴化镁(6.0mL，4.0当量)。混合物室温搅拌2h，用饱和氯化铵水溶 液淬灭，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层析分离得到目标产物(320mg，48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.13(brs，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，8.05(dd，J＝10.0&2.8Hz， 1H)，6.60(d，J＝9.6Hz，1H)，2.79(q，J＝7.2Hz，2H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤C：(Z)-5-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(4-羟基苯基)丁-1-烯-2-基}吡啶- 2-醇
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用1-(6-羟基吡啶-3-基)丙- 1-酮(300mg，1.0当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(1.37g，2.5当量)反应， 得到目标产物(Z式和E式可经柱层析分离)。
步骤D：(Z)-5-(1-[4-羟基苯基]-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯-2-基) 吡啶-2-醇
使用与实施例11，步骤D中所述相同方法，用(Z)-5-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1- (4-羟基苯基)丁-1-烯-2-基}吡啶-2-醇(0.02g，1.0当量)与甲胺(30％水溶液，10mL)的甲 醇(20mL)溶液回流，得到目标产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(brs，1H)，7.13(dd，J＝ 9.2&2.8Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝ 8.4Hz，4H)，6.12(d，J＝9.2Hz，1H)，3.97(t，J＝5.6Hz，2H)，2.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.40(s， 3H)，2.29(q，J＝7.2Hz，2H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝391[M+1]+.
实施例42
6-[1-(4-羟基苯基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯-2-基]吡啶-3-醇
步骤A：5-羟基-N-甲氧基-N-甲基-2-吡啶甲酰胺
使用与实施例41，步骤A中所述通用缩合方法，用5-羟基-2-吡啶甲酸(6.2g，1.0当 量)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(5.2g，1.2当量)反应，得到目标产物(4.25g，52％)。
步骤B：1-(5-羟基吡啶-2-基)丙-1-酮
使用与实施例11，步骤B中所述通用方法，用5-羟基-N-甲氧基-N-甲基-2-吡啶甲 酰胺(500mg，1.0当量)和乙基溴化镁(6.0mL，4.0当量)反应，得到目标产物(200mg，48％)。
步骤C：6-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(4-羟基苯基)丁-1-烯-2-基}吡啶-3-醇
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用1-(5-羟基吡啶-2-基)丙- 1-酮(150mg，1.0当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(549mg，2.0当量)反应， 得到目标产物(Z/E＝1/1)。
步骤D：6-[1-(4-羟基苯基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯-2-基]吡 啶-3-醇
使用与实施例11，步骤D中所述相同方法，用6-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(4- 羟基苯基)丁-1-烯-2-基}吡啶-3-醇(220mg，1.0当量)与甲胺(30％水溶液，10mL)的甲醇 (20mL)溶液回流，得到目标产物(Z/E＝1/1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(brs，1H)，8.09 (d，J＝2.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92-6.97(m，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，6.75 (d，J＝8.4Hz，1H)，6.55-6.69(m，4H)，6.45(d，J＝8.4Hz，1H)，4.06(t，J＝5.2Hz，1H)，3.93 (t，J＝5.2Hz，1H)，2.93(t，J＝5.6Hz，1H)，2.85(t，J＝5.6Hz，1H)，2.46-2.50(m，2H)，2.40 (s，1.5H)，2.35(s，1.5H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝391[M+1]+.
实施例43
1-[3-(二甲胺基)丙基]-4-[1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯基]吡啶-2(1H)-酮
步骤A：4-氯-N，N-二甲基丙胺盐酸盐
0℃搅拌下，向3-(二甲胺基)丙-1-醇(15g，1.0当量)的150mL氯仿溶液中滴加二氯 亚砜(21g，1.2当量)。然后加热回流5小时。冷却至室温后，减压下蒸干溶剂得到粗产品，该 粗产品用50mL的1∶10的二氯甲烷/石油醚溶液洗涤，得到目标产物(22g，98％)。
步骤B：N-甲氧基-N-甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺
向2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-羧酸(8.0g，1.0当量)，EDCI(13.2g，1.2当量)和HOBt (9.3g，1.2当量)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(6.8g，1.2当量)和 三乙胺(26.2g，4.5当量)。反应混合物室温搅拌过夜，浓缩，柱层析分离得到目标产物 (6.3g，60％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.79(s，1H)，7.40(d，J＝6.8Hz，1H)，6.77(s，1H)， 6.43(dd，J＝6.8&1.6Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.34(s，3H).
步骤C：1-[3-(二甲胺基)丙基]-N-甲氧基-N-甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-甲酰 胺
搅拌下，N-甲氧基-N-甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺(200mg，1.0当量)，4- 氯-N，N-二甲基丙胺盐酸盐(350mg，2.0当量)和无水碳酸钾(455mg，3.0当量)的20mL的丙酮 溶液加热回流过夜。冷却至室温后，加入水，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层析分 离得到目标产物(255mg，87％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝7.2Hz，1H)，6.75(d，J＝ 1.2Hz，1H)，6.30(dd，J＝6.8&2.0Hz，1H)，4.02(t，J＝7.2Hz，2H)，3.62(s，3H)，3.33(s，3H)， 2.30(t，J＝6.8Hz，2H)，2.23(s，6H)，1.93(t，J＝7.2Hz，2H).
步骤D：1-[3-(二甲胺基)丙基]-4-[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]吡啶-2(1H)- 酮
镁(440mg，3.5当量)加入到含有50mL无水THF的三颈瓶圆底烧瓶中，混合物加热至 55℃。加入碘粒和0.1mL溴乙烷。2-(4-溴苯酚)四氢-2H-吡喃(4.0g，3.0当量)溶解到30mL无 水THF中，3mL此溶液加入到Mg-THF悬浊液中。30分钟后引发反应，开始回流。然后5分钟内以 保持回流的滴加速度加入剩余的2-(4-溴苯酚)四氢-2H-吡喃溶液，然后继续回流2h，冷却 至室温，滴加1-[3-(二甲胺基)丙基]-N-甲氧基-N-甲基-2-羰基-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺 (1.4g，1.0当量)的THF(20mL)溶液，滴加完毕，室温搅拌30分钟，用饱和氯化铵水溶液淬灭， 乙酸乙酯萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层析分离，得到目标产物(1.6g，80％)。1HNMR (400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝9.2Hz，2H)，7.48(d，J＝6.8Hz，1H)，7.11(d，J＝9.2Hz，2H)， 6.75(d，J＝1.6Hz，1H)，6.44(dd，J＝6.8&2.0Hz，1H)，5.55(t，J＝2.8Hz，1H)，4.05(t，J＝ 7.2Hz，2H)，3.82-3.88(m，1H)，3.62-3.66(m，1H)，2.32(t，J＝6.4Hz，2H)，2.24(s，6H)， 1.88-2.08(m，5H)，1.62-1.74(m，4H).
步骤E：1-[3-(二甲胺基)丙基]-4-[1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯基]吡啶-2 (1H)-酮
使用与实施例1，步骤B中所述McMurry反应通用步骤，用苯丙酮(838mg，3.0当量) 与1-[3-(二甲胺基)丙基]-4-[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]吡啶-2(1H)-酮(800mg，1.0 当量)反应得到目标产物(Z通过制备色谱制备)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(brs，1H)， 7.34(d，J＝6.8Hz，1H)，7.17-7.29(m，5H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)， 5.83(d，J＝1.6Hz，1H)，5.75(dd，J＝6.8&1.6Hz，1H)，3.75(t，J＝6.8Hz，2H)，2.93(t，J＝ 6.8Hz，2H)，2.73(s，6H)，2.37(q，J＝7.2Hz，2H)，1.86-1.90(m，2H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)； m/z＝403[M+1]+.
实施例44
4-[2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯]苯酚
步骤A：1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙基-1-酮
在0℃搅拌下，向2，3-二氢苯并呋喃(10g，1.0当量)的200mL的二氯甲烷溶液中滴 加溶解有丙酰氯(14g，1.8当量)和无水氯化铝(11.1g，1.0当量)的200mL的二氯甲烷溶液。 滴加完毕后在室温搅拌1个小时，加入冰水淬灭反应，用二氯甲烷萃取。萃取液饱和食盐水 洗涤，干燥，减压浓缩。加入己烷(100mL)，冷却到0℃搅拌30分钟，将悬浊液过滤并用冷的己 烷洗涤，干燥，得到白色固体产物(11.8g，80％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.81 (d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，4.66(t，J＝8.8Hz，2H)，3.25(t，J＝8.8Hz，2H)， 2.94(q，J＝7.2Hz，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤B：[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-甲氧基苯基)甲酮
在0℃搅拌下，向1-(2-氯乙氧基)苯(48g，1.0当量)的400mL的二氯甲烷溶液中滴 加溶解有4-甲氧基苯甲酰氯(62g，1.2当量)和无水氯化铝(49g，1.2当量)的400mL的二氯甲 烷溶液。滴加完毕后在室温搅拌1个小时，加入冰水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱 和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩。向浓缩物加入己烷(500mL)，冷却到0℃搅拌30分钟，将悬浊 液过滤并用冷的己烷洗涤，干燥，得到白色固体产物(85g，96％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.79(dd，J＝6.8&2.0Hz，4H)，6.97(dd，J＝8.8&2.0Hz，4H)，4.32(t，J＝6.0Hz，2H)，3.89(s， 3H)，3.86(t，J＝6.0Hz，2H).
步骤C：[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮
在0℃搅拌下，向[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-甲氧基苯基)甲酮(20g，1.0当量)的 150mL的二氯甲烷溶液中滴加三溴化硼(52g，3.0当量)。室温搅拌4小时，用500mL冰水淬灭。 将悬浊液过滤并用水洗涤得到产物(16g，85％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)， 7.69(dd，J＝6.8&2.0Hz，2H)，7.64(dd，J＝6.8&2.0Hz，2H)，7.11(dd，J＝7.2&2.0Hz，2H)， 6.90(dd，J＝6.8&2.0Hz，2H)，4.38(t，J＝5.2Hz，2H)，4.01(t，J＝5.2Hz，2H).
步骤D：4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)丁-1-烯基}苯 酚
0℃氮气保护下，向锌粉(595mg，6当量)的无水THF(20mL)悬浊液中滴加TiCl4(0.5mL，3当量)。混合液加热回流1小时并冷却至室温。然后在0℃下滴加2，3-二氢-5-丙酰 基苯并呋喃(670mg，2.5当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(420mg，1.0当 量)在无水THF(10mL)中的溶液。滴加完毕，反应混合物加热回流1小时，冷却，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，过滤，滤液用EtOAc萃取。萃取液干燥，减压浓缩。浓缩物用柱层析分离，得到 500mg(78％，Z/E＝1/1)目标产物。
步骤E：4-[2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1- 烯基]苯酚
搅拌下，向4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)丁-1-烯} 苯酚(500mg，1.0当量)的20mLMeOH溶液中加入10mLCH3NH2水溶液，加热至85℃反应24小 时。减压浓缩除掉溶剂，向浓缩物加入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层析分离， 得到目标产物(Z/E＝1/1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.10和7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(s， 1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82和6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79和6.75(d，J＝8.8Hz，2H)， 6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51和6.45(d，J＝8.8Hz，2H)，4.51(t，J＝8.4Hz，2H)，4.10和3.96 (t，J＝4.8Hz，2H)，3.09(t，J＝8.8Hz，2H)，3.01和2.93(t，J＝4.8Hz，2H)，2.54和2.50(s， 3H)，2.39-2.46(m，2H)，0.90-0.94(m，3H)；m/z＝416[M+1]+.
实施例45
(z)-4-(2-(1H-吲唑-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基)苯酚
步骤A：4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯
室温搅拌下，向4-硝基-3-甲基苯甲酸甲酯(50g，1.0当量)的1L的甲醇溶液中加入 氯化铵(137g，10当量)溶于60mL水的水溶液以及铁粉(96g，7当量)，反应混合液加热回流4 小时。冷却至室温，过滤，加入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，干燥，浓缩，直接得到白 色固体目标产物(26g，62％)。
步骤B：4-重氮四氟硼酸盐-3-甲基苯甲酸甲酯
0℃下，向亚硝酸钠(12.54g，2.0当量)在75mL水中的水溶液中滴加凉的4-氨基-3- 甲基苯甲酸甲酯(15g，1.0当量)的四氟硼酸(40％的水溶液)溶液。加完后，混合物室温搅拌 15分钟。沉淀过滤，用冰水洗涤，干燥，得到白色固体目标产物(16g，90％)。
步骤C：5-吲唑甲酸甲酯
4-重氮四氟硼酸盐-3-甲基苯甲酸甲酯(12g，1.0当量)，醋酸钾(16.6g，2.5当量) 和18冠6(1.8g，0.1当量)的氯仿(200mL)悬浊液室温搅拌24小时，残留物在水和乙酸乙酯之 间分层。有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标产物(6.5g，55％)。
步骤D：5-吲唑甲酸
搅拌下，向5-吲唑苯甲酸甲酯(6.5g，1.0当量)的MeOH(200mL)溶液中加入氢氧化 钠(4.4g，3.0当量)在150mL水中的水溶液。反应混合物回流1小时。减压蒸馏除去有机溶剂， 剩余水溶液用乙酸乙酯洗涤，再用3N盐酸溶液酸化至pH等于5-6，沉淀通过过滤收集，用水 洗涤，得到黄色固体目标产物(6.2g，98％)。
步骤E：N-甲氧基-N-甲基-5-吲唑甲酰胺
0℃下，向5-吲唑甲酸(6.0g，1.0当量)，N，O-二甲基羟胺盐酸盐(5.4g，1.5当量)， HOBt(6.0g，1.2当量)和EDCI(8.5g，1.2当量)在100mL二氯甲烷中的混合物滴加三乙胺 (15g，4.0当量)。滴加结束，室温搅拌过夜，浓缩，柱层析分离，得到目标产物(4.4g，58％)。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.40(s，1H)，8.23(s，1H)，8.16(s，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)， 7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.42(s，3H).
步骤F：5-丙酰基吲唑
0℃下，乙基格式试剂(3M，2.0当量，6.5mL)加入到N-甲氧基-N-甲基-5-吲唑甲酰 胺(2.0g，1.0当量)的无水THF溶液中。滴加结束，混合物搅拌2小时，用乙酸乙酯萃取。萃取 液干燥，浓缩，柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到1.8g(95％)目标产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.20(s，1H)，8.45(s，1H)，8.22(s，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27 (d，J＝8.0Hz，1H)，3.08(q，J＝7.6Hz，2H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H).
步骤G：4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基}苯酚
室温搅拌氮气保护下，向锌粉(1.65g，10.0当量)的干燥THF混合物中慢慢加入四 氯化钛(4.0当量，1.1mL)。所得混合物加热回流1小时并降至室温。加入5-丙酰基吲唑 (1.3g，3.0当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(0.7g，1.0当量)在干燥THF中 的混合物，加热至80℃，回流1小时，用碳酸钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥，浓 缩，柱层析分离，得到标题产物(0.3g，70％，Z/E＝1/1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s， 1H)，7.53(s，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)， 6.71-6.88(m，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.43(d，J＝8.8Hz，1H)，4.35(t，J＝7.2Hz，1H)， 4.24(t，J＝7.2Hz，1H)，3.83(t，J＝6.0Hz，1H)，3.70(t，J＝6.0Hz，1H)，2.47-2.54(m，2H)， 0.93(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤H：(Z)-4-(2-(1H-吲唑-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基) 苯酚
搅拌下，向4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基}苯酚 (0.3g，1.0当量)的甲醇(20mL)溶液中加入10mL甲胺(30％水溶液)。混合物回流过夜。有机 溶剂通过减压浓缩除去，剩余混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层析分离，用二 氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到Z式目标产物(5mg)与E式产物(11mg)。1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，1H)，9.11(s，1H)，7.93(s，1H)，7.50(s，1H)，7.30(d，J＝ 8.8Hz，1H)，7.01-7.19(m，2H)，6.88(d，J＝9.2Hz，2H)，6.60(d，J＝9.2Hz，2H)，6.36(d，J＝ 8.8Hz，2H)，4.03(t，J＝6.0Hz，2H)，2.85(t，J＝6.0Hz，2H)，2.20-2.40(m，5H)，0.81(t，J＝ 6.0Hz，3H)；m/z＝414[M+1]+.
实施例46
(E)-4-(2-(1H-吲唑-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基)苯酚
标题化合物(E式，11mg)由实施例2分离得到。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.92(s， 1H)，9.41(s，1H)，7.92(s，1H)，7.51(s，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98-7.16(m，2H)， 6.60-6.80(m，4H)，6.36(d，J＝8.8Hz，2H)，3.82(t，J＝6.0Hz，2H)，2.67(t，J＝6.0Hz，2H)， 2.40-2.50(m，5H)，0.79(t，J＝6.8Hz，3H)；m/z＝414[M+1]+.
实施例47
4-[2-(苯并[d]恶唑-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯酚
步骤A：4-羟基-3-硝基苯甲酸
4-氯-3-硝基苯甲酸(20g，1.0当量)和氢氧化钠(20.5g，2.0当量)在100mL水中的 混合物于100℃回流过夜。降至室温后，用浓盐酸调节pH至7。形成的沉淀物通过过滤分离， 用冷水洗涤，干燥，得到白色固体目标产物(18.4g，98％)。
步骤B：4-羟基-3-氨基苯甲酸
4-羟基-3-硝基苯甲酸(10g，1.0当量)和2gPd/C催化剂在100mL甲醇中的混合物 在1个大气压的氢气中室温搅拌过夜并过滤。滤液减压浓缩，得到目标产物(8.0g，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(brs，1H)，7.19(s，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(d，J＝ 8.4Hz，1H).
步骤C：5-羧基苯并恶唑
4-羟基-3-氨基-苯甲酸(8.0g，1.0当量)在60mL原甲酸三乙酯中的混合液加热回 流3小时并冷却至室温。减压蒸馏除去剩余的原甲酸三乙酯，得到目标产物(7.8g，92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.00(brs，1H)，8.85(s，1H)，8.30(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)， 7.85(d，J＝8.8Hz，1H).
步骤D：N-甲氧基-N-甲基苯并[d]恶唑-5-甲酰胺
0℃下，向5-羧基苯并恶唑(7.8g，1.0当量)，N，O-二甲基羟胺盐酸盐(7.0g，1.5当 量)，HOBt(7.76g，1.2当量)和EDCI(11g，1.2当量)在100mL二氯甲烷中的溶液滴加三乙胺 (19g，4.0当量)。然后混合物室温搅拌过夜，浓缩，柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗 脱，得到6.0g(51％)目标产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，8.16(1H)，7.80(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.41(s，3H).
步骤E：5-丙酰基苯并恶唑
0℃下，乙基格式试剂(1M，2.0当量，58mL)加入到N-甲氧基-N-甲基苯并[d]恶唑- 5-甲酰胺(6.0g，1.0当量)的干燥四氢呋喃溶液中。滴加结束，混合物搅拌2小时。用饱和氯 化铵水溶液淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层析分离，用石油醚/ 乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得到目标产物(0.6g，12％)。
步骤F：4-{2-(苯并[d]恶唑-5-基)-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚
使用与实施例1，步骤D中所述McMurry反应通用步骤，用5-丙酰基苯并恶唑(0.6g， 1.0当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(1.42g，1.5当量)反应，得到0.23g (15％，Z/E＝1/1)目标产物。
步骤G：4-[2-(苯并[d]恶唑-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基] 苯酚
使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，用4-{2-(苯并[d]恶唑-5-基)-1-[4-(2- 氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(0.1g，1.0当量)与甲胺(30％水溶液)的甲醇(20mL)溶液 回流反应得到20mg目标产物(25％，Z/E＝1/1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(d，J＝8.4Hz， 2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68-6.80(m，6H)，6.58-6.64(m，4H)， 6.49-6.55(m，4H).6.46(d，J＝8.8Hz，2H)，5.89(s，2H)，4.09(t，J＝5.6Hz，2H)，3.97(t，J＝ 5.2Hz，2H)，3.00(t，J＝5.2Hz，2H)，2.92(t，J＝5.6Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.50(s，3H)，2.39- 2.49(m，4H)，0.80-1.00(m，6H).
实施例48
4-[4-氯-2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯 基]苯酚
步骤A：2，3-二氢-5-(3-氯丙酰基)苯并呋喃
向三氯化铝(2.22g，1.0当量)在50mL二氯甲烷中的溶液滴加氯代丙酰氯(2.54g， 1.2当量)。混合物室温搅拌10分钟，然后再加入苯并二氢呋喃(2.0g，1.0当量)。室温搅拌过 夜后，用冷水淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓 缩，柱层析分离，得到目标产物(1.5g，62％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.80(d，J ＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，4.68(t，J＝8.8Hz，2H)，3.92(t，J＝6.8Hz，2H)，3.40 (t，J＝8.8Hz，2H)，3.26(t，J＝6.8Hz，2H).
步骤B：(4-羟基苯基){4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}甲酮
使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，用[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基) 甲酮(2.0g，1.0当量)与甲胺(30％水溶液)的甲醇(30mL)溶液回流反应得到目标产物 (1.4g，65％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)， 7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，4.18(t，J＝5.6Hz，2H)，2.89(t，J＝6.0Hz， 2H)，2.37(s，3H).
步骤C：4-[4-氯-2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基} 丁-1-烯基]苯酚
使用与实施例1，步骤D中所述McMurry反应通用步骤，用2，3-二氢-5-(3-氯丙酰 基)苯并呋喃(0.85g，1.0当量)和(4-羟基苯基){4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}甲酮(1.0g， 1.0当量)反应，得到1.2g目标产物(85％，Z/E＝1/1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(s， 1H)，7.02-7.54(m，6H)，6.70-6.84(m，5H)，4.22(t，J＝8.4Hz，2H)，4.03(t，J＝6.0Hz，2H)， 3.48(t，J＝5.6Hz，2H)，2.89-3.05(m，4H)，2.42(s，3H)，2.13(t，J＝8.4Hz，2H)；m/z＝450[M +1]+
实施例49
4-{2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-1-{3-氟-4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1- 烯}苯酚
步骤A：3-氟-4-甲基苯甲腈
3-氟-4-甲氧基溴苯(30.0g，146mmol)和CuCN(15.6g，174mmol)的DMF(45mL)混合 溶液在120℃下搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层分 别用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压浓缩除去溶剂，得到20.0g(91％)标题化合物， 为黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝8.8&2.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝10.8& 2.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.8&8.4Hz，1H)，3.96(s，3H).
步骤B：3-氟-4-羟基苯甲腈
0℃下，BBr3(20mL，0.211mol)加入到3-氟-4-甲氧基苯腈(15.6g，0.103mol)的二 氯甲烷(100mL)溶液中。氮气保护下回流搅拌3天。加入冰水淬灭，用二氯甲烷萃取。有机层 分别用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压浓缩除去溶剂，得到13.3g(94％)标题化合 物，为灰色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.42(m，2H)，7.09(dd，J＝8.8&8.4Hz，1H)， 5.68(s，1H).
步骤C：4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲腈
氮气保护下，3-氟-4-羟基苯甲腈(1.2g，8.76mmol)，无水K2CO3(2.43g，17.6mmol) 和1，2-二溴乙烷(4.5mL，52.0mmol)在DMF(6mL)中的悬浊液于60℃搅拌过夜。反应液过滤， 用乙酸乙酯萃取。萃取液分别用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析 分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到副标题化合物(1.52g，71％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40(d，J＝12.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.0& 8.4Hz，1H)，4.42(t，J＝6.2Hz，2H)，3.68(t，J＝6.2Hz，2H).
步骤D：4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲酸
4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲腈(3.78g，15.5mmol)在水(18mL)和浓硫酸(18mL)中的 混合物加热至110℃反应12小时。反应液冷却至室温后，用固体碳酸氢钠中和。加入冰醋酸 酸化，得到白色固体沉淀，通过过滤收集，并溶于二氯甲烷中。所得溶液用无水硫酸钠干燥， 过滤，旋干滤液，得到2.65g(65％)产物，为米黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.00 (brs，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝12.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.8&8.4Hz，1H)， 4.48(t，J＝5.2Hz，2H)，3.85(t，J＝5.2Hz，2H).
步骤E：4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲酰氯
4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲酸(1.08g，4.1mmol)和二氯亚砜(10mL)回流7小时。过 量的二氯亚砜加入甲苯一同减压旋干，反复几次，得到棕色油状目标产物(1.07g，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(d，J＝11.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4& 8.4Hz，1H)，4.46(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H).
步骤F：[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯基](4-甲氧苯基)甲酮
0℃下，向4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯甲酰氯(1.07g，3.80mmol)和无水AlCl3(1.01g， 7.60mmol)的干燥二氯甲烷(18mL)溶液中加入苯甲醚(822mg，7.60mmol)的二氯甲烷(2mL) 溶液。室温搅拌6小时后，反应液倾入到3N盐酸溶液中，用二氯甲烷萃取。萃取液用饱和 NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离，用石油 醚/乙酸乙酯(10/1至5/1)洗脱，得到目标产物(1.05g，77％)，为白色固体。1HNMR(400MHz， CDCl3)δ7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(d，J＝11.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(dd，J ＝8.0&8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝9.2Hz，2H)，4.44(t，J＝6.4Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.70(t，J＝ 6.4Hz，2H).
步骤G：[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯基](4-羟基苯基)甲酮
0℃下，BBr3(0.5mL，5.29mmol)加入到[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯基](4-甲氧苯基) 甲酮(930mg，2.63mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中。反应液室温搅拌2小时后，加入冰水淬灭， 混合液用二氯甲烷萃取。萃取液分别用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶 柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1至2/1)洗脱，得到目标产物(536mg，60％)，为米黄色 固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝12.4Hz，1H)，7.56(d，J＝ 8.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.0&8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，5.88(s，1H)，4.44(t，J＝ 6.4Hz，2H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H).
步骤H：4-{1-[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯基]-2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)丁-1-烯 基}苯酚
使用与实施例1，步骤D中所述McMurry反应通用步骤，用[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯 基](4-羟基苯基)甲酮(150mg，0.442mmol)和2，3-二氢-5-丙酰基苯并呋喃(94mg， 0.533mmol，由实施例1中步骤A制备得到)反应，得到145mg(68％)目标产物，为灰白色固体。
步骤I：4-{2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-1-{3-氟-4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基} 丁-1-烯}苯酚
搅拌下，向4-{1-[4-(2-溴乙氧基)-3-氟苯基]-2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)丁- 1-烯基}苯酚(142mg，0.294mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入1mL甲胺(30％水溶液)并加热至 85℃反应18小时。有机溶剂通过减压浓缩除去，剩余混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和 饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液 (10/1)洗脱，得到目标产物(56mg，57％，Z/E＝5/4)，为灰褐色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.04和6.71(d，J＝8.6Hz，2H)，6.91-7.00(m，2H)，6.82(m，1H)，6.79和6.49(d，J＝8.8Hz， 2H)，6.53-6.63(m，3H)，4.52(t，J＝8.8Hz，2H)，4.27和4.14(t，J＝4.8Hz，2H)，3.16和3.12 (t，J＝4.8Hz，2H)，3.09(t，J＝8.4Hz，2H)，2.65和2.60(s，3H)，2.41(q，J＝7.4Hz，2H)，0.92 (t，J＝7.4Hz，3H)；m/z＝434[M+1]+.
实施例50
4-[2-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯 基]苯酚
步骤A：N-(2-硝基-4-丙酰基苯基)乙酰胺
10分钟内，向N-(4-丙酰基苯基)乙酰胺(1.91g，10mmol)在20mL浓硫酸中的溶液中 加入2mL98％硝酸，保持反应液温度为-10℃。搅拌0.5小时后，反应液倒入到100mL冷水中。 沉淀通过过滤收集，并用水洗涤，得到粗产物(1.18g，50％)，直接用于下一步反应。
步骤B：2-硝基-4-丙酰基苯胺
N-(2-硝基-4-丙酰基苯基)乙酰胺(3.36g，10mmol)在30mL35％盐酸中的溶液加 热回流1小时并冷却。搅拌下加入氨水调节批pH为7，过滤收集沉淀，得到1.75g(90％)目标 产物，为黄色固体。
步骤C：4-丙酰基邻苯二胺
向2-硝基-4-丙酰基苯胺(1.94g，10mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入0.5g10％Pd/ C，混合物在1大气压的氢气中室温氢化1小时。反应液过滤，滤液浓缩得目标产物(1.48g， 90％)。
步骤D：1-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)丙-1-酮
0℃下，向苯胺(1.86g，20mmol)的甲苯(50mL)溶液中滴加SOCl2(2.6g，22mmol)，然 后反应液回流2小时。冷却至室温后，加入4-丙酰基邻苯二胺(1.65g，10mmol)。反应液回流2 小时后冷却，浓缩，快速柱层析分离得目标产物(960mg，50％)，为黄色固体。1HNMR (400MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.21(d，J＝9.2Hz，1H)，8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，3.15(q，J＝ 7.2Hz，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤E：4-{2-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯 基}苯酚
使用与实施例1，步骤D中所述McMurry反应通用步骤，用1-(苯并[c][1，2，5]噻二 唑-5-基)丙-1-酮(713mg，4mmol)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(554mg， 2mmol)反应，得到目标产物(83mg，10％，Z/E＝1∶1)。
步骤F：4-[2-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基} 丁-1-烯基]苯酚
搅拌下，向4-{2-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1- 烯基}苯酚(83mg)的甲醇(10mL)溶液中加入3mL甲胺(30％水溶液)，加热至85℃反应15小 时。有机溶剂通过减压浓缩除去，剩余混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗 涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，用二氯甲烷/氨气的甲醇溶液(10/1)洗脱，得到 目标产物(11mg，Z/E＝1/1)，为黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.68(d，J＝ 9.2Hz，1H)，7.15和7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)， 6.78和6.72(d，J＝8.6Hz，2H)，6.48和6.42(d，J＝8.6Hz，2H)，4.12和3.92(t，J＝4.8Hz， 2H)，3.03和2.91(t，J＝4.8Hz，2H)，2.60(q，J＝7.2Hz，2H)，2.55和2.47(s，3H)，0.97(t，J＝ 7.2Hz，3H)；m/z＝432[M+1]+.
实施例51
(Z)-4-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁- 1-烯基)苯酚
步骤A：4-(甲胺基)-3-硝基苯甲酸
4-氯-3-硝基苯甲酸(30g，1.0当量)在200mL的甲胺水溶液中的溶液于100℃搅拌 14小时，冷却，减压浓缩。0℃下，浓缩物倒入到200mL2N盐酸水溶液中。悬浊液过滤并用水洗 涤得到黄色固体目标产物(定量)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(d，J＝2.0Hz，1H)，8.51 (d，J＝5.2Hz，1H)，7.95(dd，J＝9.2&2.0Hz，1H)，7.02(d，J＝9.2Hz，1H)，2.98(s，3H).
步骤B：3-氨基-4-(甲胺基)苯甲酸
4-(甲胺基)-3-硝基苯甲酸)(29g，1.0当量)和Pd/C(5g，10％当量)在300mL甲醇中 的混合物于氢气中室温搅拌48小时并过滤。滤液减压浓缩，得到产物(9g，36.5％)。1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δ7.21(dd，J＝8.4&2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝2.0Hz，1H)，6.37(d，J＝ 8.4Hz，1H)，5.28(brs，1H)，4.60(brs，2H)，2.76(s，3H).
步骤C：1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸
搅拌下，向3-氨基-4-(甲胺基)苯甲酸(9g，1.0当量)在50mL水中的溶液中加入 50mL甲酸，加热至85℃反应过夜。混合物冷却，减压浓缩，并溶解到水中。加入200mL2N盐酸 水溶液调节pH值至1-3。悬浊液过滤并用水洗涤得到产物(9.7g，84％)。1HNMR(400MHz， DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，8.37(s，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，4.06 (s，3H).
步骤D：N-甲氧基-N，1-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(9.7g，1.0当量)，EDCI(10.5g，1.2当量)和HOBt (7.4g，1.2当量)在150mL二氯甲烷中的悬浊液室温搅拌5分钟，然后加入N，O-二甲基羟胺盐 酸盐(6.7g，1.5当量)和三乙胺(18.5g，4.0当量)。反应混合物室温搅拌过夜。加入水，用二 氯甲烷萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层析分离，得到目标产物(9.5g，80％)。1HNMR(400MHz， CDCl3)δ8.20(d，J＝1.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.72(dd，J＝8.8&1.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝ 8.4&0.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.57(s，3H)，3.40(s，3H).
步骤E：1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙-1-酮
0℃下，向N-甲氧基-N，1-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(900mg，1.0当量)的 无水四氢呋喃(30mL)溶液中慢慢加入3M乙基溴化镁(9mL，6.0当量)。反应混合物室温搅拌 过夜，用饱和氯化铵水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层析分离得到目标 产物(730mg，94％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，8.04(J＝8.4&1.6Hz，1H)，7.95(s， 1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.10(q，J＝7.2Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤F：(Z)-4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁- 1-烯基}苯酚
使用与实施例1，步骤D中所述McMurry反应通用步骤，用1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪 唑-5-基)丙-1-酮(730mg，2.2当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(500mg， 1.0当量)反应，得到目标产物(Z式和E式可柱层析分离)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s， 1H)，7.62(s，1H)，7.11-7.15(m，3H)，7.01(dd，J＝8.4&1.2Hz，1H)，6.83(dd，J＝6.8&2.0Hz， 2H)，6.79(dd，J＝6.8&2.0Hz，2H)，6.49(dd，J＝6.8&2.0Hz，2H)，4.05(t，J＝5.6Hz，2H)， 3.79(s，3H)，3.69(t，J＝6.0Hz，2H)，2.53(q，J＝7.2Hz，2H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤G：(Z)-4-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯 基}丁-1-烯基)苯酚
搅拌下，向(Z)-4-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基) 丁-1-烯基}苯酚(20mg，1.0当量)的甲醇(10mL)溶液中加入5mL甲胺水溶液，加热至85℃反 应72小时。有机溶剂通过减压浓缩除去，加入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层 析分离，得到目标产物(Z式)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.60(s，1H)，7.13(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝9.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d， J＝8.8Hz，2H)，6.45(d，J＝8.4Hz，2H)，3.89(t，J＝5.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.88(t，J＝ 5.2Hz，2H)，2.52(q，J＝7.2Hz，2H)，2.46(s，3H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝428[M+1]+.
实施例52
(E)-4-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁- 1-烯基)苯酚
使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，将由实施例8柱层析分离得到的(E)-4- {1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁-1-烯基}苯酚与甲胺 (30％水溶液)的甲醇溶液回流反应得到目标产物(E式)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s， 1H)，7.63(s，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.4&1.2Hz， 1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，6.40(d，J＝8.4Hz，2H)，4.10(t，J＝ 5.2Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.99(t，J＝5.2Hz，2H)，2.50-2.55(m，5H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)； m/z＝428[M+1]+.
实施例53
4-(2-{苯并呋喃-5-基}-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基)苯酚
步骤A：1-(苯并呋喃-5-基)丙-1-酮
1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙-1-酮(40g，1.0当量)和二氯二氰基苯醌(62g，1.2 当量)在400mL无水1，4-二氧六环中的溶液回流过夜，冷却至室温，加入饱和的碳酸氢钠溶 液淬灭，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析分离得到目标产物 (10.3g，26％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝2.0Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.8&2.0Hz， 1H)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，3.07(q，J＝ 7.2Hz，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤B：4-{2-[苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚
使用与实施例1，步骤D中所述McMurry反应通用步骤，用1-(苯并呋喃-5-基)丙-1- 酮(250mg，1.0当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(794mg，2.0当量)反应，得 到480mg目标产物(80％，Z/E＝1/1)。
步骤C：4-(2-{苯并呋喃-5-基}-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基)苯酚
搅拌下，向4-{2-[苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚 (30mg，1.0当量)的甲醇(15mL)溶液中加入5mL甲胺水溶液，混合物加热至85℃反应48小时。 有机溶剂通过减压浓缩除去，加入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层析分离，得 到目标产物(230mg，49％，Z/E＝1/1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36 (s，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(d，J＝ 8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，6.69(d， J＝8.8Hz，1H)，6.65(d，J＝2.0Hz，1H)，6.47(d，J＝8.8Hz，1H)，6.41(d，J＝8.4Hz，1H)，4.11 (t，J＝4.8Hz，1H)，3.92(t，J＝4.8Hz，1H)，3.01(t，J＝5.2Hz，1H)，2.89(t，J＝5.2Hz，1H)， 2.45-2.54(m，5H)，0.89-0.94(m，3H)；m/z＝414[M+1]+.
实施例54
4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯酚
步骤A：5-(2-乙基-1，3-二恶烷-2-基)苯并呋喃
1-(苯并呋喃-5-基)丙-1-酮(650mg，1.0当量，乙二醇(3.5g，15.0当量)和对甲苯 磺酸(65mg，0.1当量)在20mL的甲苯中的溶液回流72小时，冷却至室温，加入饱和的碳酸氢 钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析分离得到 目标产物(710mg，87％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.62(d，J＝2.4Hz， 1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.4&1.6Hz，1H)，6.76(dd，J＝2.4&0.4Hz，1H)， 4.02-4.05(m，2H)，3.78-3.81(m，2H)，1.96(q，J＝7.2Hz，2H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤B：2氯-5-(2-乙基-1，3-二恶烷-2-基)苯并呋喃
0℃下搅拌下，向5-(2-乙基-1，3-二恶烷-2-基)苯并呋喃(350mg，1.0当量)的无水 四氢呋喃(20mL)溶液中滴加2.5Mn-BuLi的正己烷溶液(1.6mL，2.4当量)，在0℃氮气保护 下搅拌50分钟。滴加六氯乙烷(915mg，2.4当量)的无水四氢呋喃(10mL)溶液，室温搅拌1小 时，加入饱和的氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层析分离得到 目标产物(260mg，65％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝0.4Hz，1H)，7.37-7.38(m，2H)， 6.57(s，1H)，4.01-4.05(m，2H)，3.77-3.80(m，2H)，1.94(q，J＝7.6Hz，2H)，0.88(t，J＝ 7.2Hz，3H).
步骤C：1-(2-氯苯并呋喃-5-基)丙-1-酮
室温搅拌下，向2氯-5-(2-乙基-1，3-二恶烷-2-基)苯并呋喃(250mg，1.0当量)的 甲醇(15mL)溶液中加入3mL3N盐酸水溶液。室温搅拌30分钟，加入饱和的碳酸氢钠水溶液 淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析分离得到目标产 物(140mg，68％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝1.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.4&1.6Hz， 1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，6.68(s，1H)，3.06(q，J＝6.8Hz，2H)，1.25(t，J＝6.8Hz，3H).
步骤D：4-{2-[2-氯苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚
使用与实施例1，步骤D中所述McMurry反应通用步骤，用1-(2-氯苯并呋喃-5-基) 丙-1-酮(140mg，1.0当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮(371mg，2.0当量)反 应，得到目标产物(220mg，72％，Z/E＝1/1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(s，1H)，7.21(d，J ＝8.4Hz，1H)，7.16和7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，7.00和6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90和6.81(d， J＝8.6Hz，2H)，6.76和6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，6.52和6.44(d，J＝9.0Hz，2H)，6.45(s，1H)， 4.73和4.48(s，1H)，4.26和4.08(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83和3.72(t，J＝6.0Hz，2H)，2.50(q，J ＝7.2Hz，2H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤E：4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基] 苯酚
搅拌下，向4-{2-[2-氯苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯 酚(220mg，1.0当量)的甲醇(15mL)溶液中加入5mL甲胺水溶液，加热至85℃反应48小时。有 机溶剂通过减压浓缩除去，加入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层析分离，得到 目标产物(105mg，48％，Z/E＝1/1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(s，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz， 1H)，7.14和7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87和6.78(d，J＝8.8Hz，2H)， 6.73和6.69(d，J＝8.8Hz，2H)，6.49和6.42(d，J＝8.6Hz，2H)，6.45(s，1H)，4.10和3.92(t，J ＝5.0Hz，2H)，3.00和2.89(t，J＝5.0Hz，2H)，2.53和2.46(s，3H)，2.50(q，J＝7.6Hz，2H)， 0.91(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝448[M+1]+.
实施例55
(Z)-4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯 酚
目标产物(Z式)由实施例11所分离的Z/E混合物经HPLC制备得到。1HNMR(400MHz， DMSO-d6)δ9.43(brs，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99 (d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(s，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(d，J＝ 8.4Hz，2H)，3.84(t，J＝5.4Hz，2H)，2.73(t，J＝5.4Hz，2H)，2.43(q，J＝7.4Hz，2H)，2.26(s， 3H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z＝448[M+1]+.
实施例56
(E)-4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{4-[2-(甲胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯 酚
目标产物(E式)由实施例11所分离的Z/E混合物经HPLC制备得到。1HNMR(400MHz， CDCl3)δ7.24(s，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝6.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.6Hz， 1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，6.66(d，J＝6.8Hz，2H)，6.45(s，1H)，6.41(d，J＝6.4Hz，2H)， 4.08(t，J＝5.0Hz，2H)，2.99(t，J＝5.2Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.49(q，J＝7.4Hz，2H)，0.91 (t，J＝7.4Hz，3H)；m/z＝448[M+1]+.
实施例57
(Z)-2-{4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-烯基]苯氧基}-N- 甲基乙胺
步骤A：2-氯-5-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-[4-甲氧基苯基]丁-1-烯-2-基}苯 并呋喃
使用与实施例1，步骤D中所述McMurry反应通用步骤，用1-(2-氯苯并呋喃-5-基) 丙-1-酮(200mg，1.0当量)和[4-(2-氯乙氧基)苯基](4-甲氧基苯基)甲酮(418mg，1.5当量， 由实施例1中步骤B制备得到)反应，得到目标产物(440mg，98％，Z/E＝1/1)。
步骤B：(Z)-2-{4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-1-烯基]苯氧 基}-N-甲基乙胺
使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，用2-氯-5-{1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-1- [4-甲氧基苯基]丁-1-烯-2-基}苯并呋喃(440mg，1.0当量)与甲胺(30％水溶液，10mL)的甲 醇(20mL)溶液回流反应得到(Z)产物(Z与E可通过柱层析分离开)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(dd，J＝8.4& 2.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，6.51(d，J＝8.8Hz，2H)，6.45(s， 1H)，3.92(t，J＝5.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.88(t，J＝5.2Hz，2H)，2.50(q，J＝7.6Hz，2H)， 2.45(s，3H)，0.92(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝462[M+1]+.
实施例58
4-[1-{4-[2-(环己亚胺-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-氯苯并呋喃-5-基)丁-1-烯 基]苯酚
使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，用4-{2-[2-氯苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2- 氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(220mg，1.0当量，由实施例11中步骤D制备得到)与环己亚 胺的甲醇溶液回流反应得到目标产物(105mg，48％，Z/E＝1/1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.22(d，J＝1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz， 1H)，6.97-7.01(m，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz， 1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，6.45(d，J＝8.8Hz，1H)，6.43-6.44(m， 1H)，4.46-4.48(m，1H)，4.25-4.27(m，1H)，3.00-3.71(m，6H)，2.44-2.51(m，2H)，1.73-2.00 (m，8H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)；m/z＝516[M+1]+.
实施例59
4-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-{6-[2-(甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}丁-1-烯 基]苯酚
步骤A：(6-氯吡啶-3-基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮
镁屑(1.67g，1.2当量)置于无水THF(50mL)中，加热至55℃，加入2颗碘粒，随后加 入0.1mL溴乙烷。2-(4-溴苯氧基)四氢-2H-吡喃(16g，1.1当量)溶于THF中，取部分此溶液加 入到Mg-THF的混合液中。反应引发后，将剩余的上述溶液滴加到混合液中，反应液回流2小 时，制得的格式试剂备用。6-氯吡啶酰氯(10.0g，1当量)溶于无水THF中，氮气保护下冷却至 0℃，20分钟内加入以上格式试剂。混合物升至室温，搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取。萃 取液浓缩，柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到(6-氯吡啶-3-基)[4-(四氢- 2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮目标产物(13.6g，76％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)， 8.05(d，J＝8.4Hz，1H），7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz， 2H)，5.56(t，J＝3.2Hz，1H)，3.83-3.90(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，2.02-2.05(m，1H)，1.89- 1.92(m，2H)，1.69-1.75(m，2H)，1.59-1.65(m，1H)
步骤B：4-[1-(6-氯吡啶-3-基)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丁-1-烯基]苯酚
使用与实施例1，步骤D中所述McMurry反应通用步骤，用1-(2，3-二氢苯并呋喃-5- 基)丙-1-酮(610mg，1.1当量，由实施例1中步骤A制得)和(6-氯吡啶-3-基)[4-(四氢-2H-吡 喃-2-氧基)苯基]甲酮(1.0g，1.0当量)反应，得到目标产物(440mg，37％，Z/E＝1/1)。
步骤C：4-(2-{2，3-二氢苯并呋喃-5-基}-1-{6-[2-(甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基} 丁-1-烯基)苯酚
0℃搅拌下，向2-(甲胺基)-乙醇(875mg，10当量)的无水THF(20mL)溶液中加入NaH (373mg，8.0当量)，混合物室温搅拌1小时，加入4-[1-(6-氯吡啶-3-基)-2-(2，3-二氢苯并 呋喃-5-基)丁-1-烯基]苯酚(440mg，1.0当量)。混合液回流16小时，冷却，用饱和氯化铵水 溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥，浓缩，柱层析分离，得到目标产物(197mg，41％)。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝2.4Hz，0.5H)，7.60(d，J＝2.0Hz，0.5H)，7.32(dd，J＝ 8.4&2.4Hz，0.5H)，7.07(dd，J＝8.4&2.4Hz，0.5H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(d，J＝ 8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，0.5H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1.5H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)， 6.65(d，J＝8.4Hz，0.5H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，6.36(d，J＝ 8.4Hz，0.5H)，4.53(t，J＝8.4Hz，2H)，4.46(t，J＝5.2Hz，1H)，4.31(t，J＝5.2Hz，1H)，3.10 (t，J＝8.4Hz，2H），3.05(t，J＝5.2Hz，1H)，2.96(t，J＝5.2Hz，1H)，2.55(s，1.5H)，2.50(s， 1.5H)，2.45(q，J＝7.6Hz，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝417[M+1]+.
实施例60
4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基] 苯酚
使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，用4-{2-[2-氯苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2- 氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(70mg，1.0当量)与四氢吡咯(1mL)的甲醇(3mL)溶液回流 反应得到目标产物(51mg，68％，Z/E＝1/2.6)，为黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(s， 1H)，7.20(d，J＝9.2Hz，1H)，7.09和7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78和 6.72(d，J＝8.2Hz，2H)，6.68(d，J＝8.6Hz，2H)，6.46和6.45(s，1H)，6.41和6.27(d，J＝ 8.4Hz，2H)，4.10和3.89(t，J＝5.8Hz，2H)，2.94和2.83(t，J＝6.2Hz，2H)，2.68和2.61(m， 4H)，2.49(q，J＝7.4Hz，2H)，1.84和1.81(m，4H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z＝488[M+1]+.
实施例61
4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯 酚
使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，用4-{2-[2-氯苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2- 氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(70mg，1.0当量)与哌啶(1mL)的甲醇(3mL)溶液回流反应 得到目标产物(63mg，82％，Z/E＝1/1)，为淡黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.24和7.22 (s，1H)，7.21(d，J＝9.2Hz，1H)，7.09和7.06(d，J＝8.6Hz，2H)，7.01和6.99(d，J＝8.8Hz， 1H)，6.78和6.69(d，J＝8.2Hz，2H)，6.68和6.66(d，J＝8.6Hz，2H)，6.47和6.45(s，1H)，6.42 和6.25(d，J＝8.6Hz，2H)，4.10和3.90(t，J＝6.0Hz，2H)，2.81和2.70(t，J＝6.0Hz，2H)， 2.48-2.57(m，6H)，1.47-1.68(m，6H)，0.89-0.93(m，3H)；m/z＝502[M+1]+.
实施例62
4-{2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-[4-(2-吗啉乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚
使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，用4-{2-[2-氯苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2- 氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(70mg，1.0当量)与吗啉(1mL)的甲醇(3mL)溶液回流反应 得到目标产物(61mg，79％，Z/E＝1/2)，为米黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(s，1H)， 7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13和7.09(d，J＝8.6Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83和6.80 (d，J＝8.6Hz，2H)，6.72和6.69(d，J＝8.6Hz，2H)，6.45(s，1H)，6.43(d，J＝8.8Hz，2H)，4.12 和3.94(t，J＝5.6Hz，2H)，3.76和3.71(t，J＝4.8Hz，4H)，2.83和2.71(t，J＝5.6Hz，2H)， 2.61和2.52(t，J＝4.4Hz，4H)，2.49(q，J＝7.2Hz，2H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝504[M+ 1]+.
实施例63
4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}丁-1-烯 基]苯酚
使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，用4-{2-[2-氯苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2- 氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(70mg，1.0当量)与N-甲基哌嗪(1mL)的甲醇(8mL)溶液回 流反应得到目标产物(60mg，76％，Z/E＝1/1.7)，为黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.23 (s，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12和7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83 和6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，6.72和6.69(d，J＝8.8Hz，2H)，6.45和6.44(s，1H)，6.42(d，J＝ 8.8Hz，2H)，4.12和3.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.84和2.73(t，J＝5.6Hz，2H)，2.40-2.62(m， 10H)，2.31和2.82(s，3H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H）；m/z＝517[M+1]+.
实施例64
4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{4-[2-(二乙基胺基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯 酚
使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，用4-{2-[2-氯苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2- 氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(70mg，1.0当量)与二乙胺(3mL)的甲醇(8mL)溶液回流反 应得到目标产物(61mg，81％，Z/E＝1/1.25)，为棕色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(s， 1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12和7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00和6.99(d，J＝8.4Hz，1H)， 6.83和6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71和6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，6.45(s，1H)，6.43(d，J＝ 8.8Hz，2H)，4.08和3.90(t，J＝5.8Hz，2H)，2.92和2.80(t，J＝5.8Hz，2H)，2.69和2.62(q，J ＝7.0Hz，4H)，2.50(q，J＝7.6Hz，2H)，1.10和1.04(q，J＝7.2Hz，6H），0.91(t，J＝7.6Hz， 3H)；m/z＝490[M+1]+.
实施例65
4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{4-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯酚
使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，用4-{2-[2-氯苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2- 氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(70mg，1.0当量)与乙胺(3mL)的甲醇(8mL)溶液回流反应 得到目标产物(38mg，54％，Z/E＝1/1.2)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(s，1H)， 7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12和7.03(d，J＝8.6Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83和6.75 (d，J＝8.8Hz，2H)，6.71和6.65(d，J＝8.6Hz，2H)，6.44(s，1H)，6.45和6.40(d，J＝8.4Hz， 2H)，4.10和3.92(t，J＝4.8Hz，2H)，3.04和2.93(t，J＝4.8Hz，2H)，2.78和2.71(q，J＝ 7.2Hz，2H)，2.50(q，J＝7.2Hz，2H)，1.18和1.13(q，J＝7.2Hz，3H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)； m/z＝462[M+1]+.
实施例66
4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯 酚
使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，用4-{2-[2-氯苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2- 氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(70mg，1.0当量)与二甲胺(1mL)的甲醇(8mL)溶液回流反 应得到目标产物(27mg，38％，Z/E＝1/1.2)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.23和 7.21(s，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08和7.06(d，J＝9.2Hz，2H)，7.00和6.97(d，J＝ 8.4Hz，1H)，6.79和6.67(d，J＝8.6Hz，2H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，6.45和6.24(d，J＝ 8.8Hz，2H)，6.43和6.41(s，1H)，4.10和3.89(t，J＝5.2Hz，2H)，2.86和2.75(t，J＝5.2Hz， 2H)，2.49(q，J＝7.2Hz，2H)，2.44和2.37(s，6H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝462[M+1]+.
实施例67
4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}丁-1-烯基]苯 酚
使用与实施例1，步骤E中所述相同方法，用4-{2-[2-氯苯并呋喃-5-基]-1-[4-(2- 氯乙氧基)苯基]丁-1-烯基}苯酚(70mg，1.0当量，实施例11，反应步骤D制备)与N-Boc哌嗪 (500mg)的甲醇(3mL)溶液回流反应，柱层析分离，然后用三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(3mL) 溶液处理，然后柱层析分离，得到目标产物(Z/E＝1/1)。m/z＝503[M+1]+.
实施例68
4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{6-[2-(甲基氨基)乙氧基]吡啶-3-基}丁-1-烯 基]苯酚
使用与实施例16，步骤C中所述相同方法，用4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-(6-氯 吡啶-3-基)丁-1-烯基]苯酚(70mg，1.0当量)与2-(甲胺基)-乙醇(128mg，10当量)反应得到 目标产物(Z/E＝1/1)。m/z＝449[M+1]+.
实施例69
4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{6-[2-(甲基氨基)乙基巯基]吡啶-3-基}丁-1-烯 基]苯酚
步骤A：2-(甲胺基)乙醇盐酸盐
2-(甲胺基)乙醇(20g，1.0当量)在50mL浓盐酸中的溶液室温搅拌2小时，然后浓缩 得到目标产物(定量)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(brs，2H)，3.65(t，J＝5.2Hz，2H）， 2.94(t，J＝5.6Hz，2H)，2.50-2.54(m，3H).
步骤B：2-氯-N-甲基乙基胺盐酸盐
0℃搅拌下，向2-(甲胺基)乙醇盐酸盐(29.7g，1.0当量)在150mL氯仿中的溶液中 滴加二氯亚枫(41g，1.3当量)。回流3小时后，冷却至室温。减压浓缩除去溶剂，浓缩物置入 100mL1∶10的二氯甲烷/石油醚溶液中，过滤得到目标产物(28g，80％)。1HNMR(400MHz， DMSO-d6)δ9.24(brs，2H)，3.93(t，J＝6.0Hz，2H)，3.28(t，J＝6.0Hz，2H)，2.56(s，3H).
步骤C：2-(甲胺基)乙硫基盐酸盐
搅拌下，向2-氯-N-甲基乙基胺盐酸盐(15g，1.0当量)在150mL水中的溶液中加入 Na2S2O3(18.5g，1.0当量)，混合物加热回流48小时。冷却至室温后，减压浓缩将溶剂除去，浓 缩物用柱层析分离得到目标产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.95(brs，2H)，2.90(s，4H)， 2.37(s，3H).
步骤D：4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{6-[2-(甲基氨基)乙基巯基]吡啶-3-基} 丁-1-烯基]苯酚
使用与实施例16，步骤C中所述相同方法，用4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-(6-氯 吡啶-3-基)丁-1-烯基]苯酚(70mg，1.0当量)与2-(甲胺基)乙硫基盐酸盐(217mg，10当量) 反应得到目标产物(Z/E＝1/1)。m/z＝465[M+1]+.
实施例70
4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-(6-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}吡啶-3-基) 丁-1-烯基]苯酚
使用与实施例16，步骤C中所述相同方法，用4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-(6-氯 吡啶-3-基)丁-1-烯基]苯酚(70mg，1.0当量)与N，N’-二甲基乙二胺(150mg，10当量)反应得 到目标产物(Z/E＝1/1)。m/z＝462[M+1]+.
实施例71
4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-基}丁-1-烯 基]苯酚
步骤A：2-(4-碘苯氧基)四氢-2H-吡喃
4-碘苯酚(10.0g，45.5mmol)溶于20mL3，4-二氢-2H-吡喃，加入一滴浓硫酸，混合 液搅拌30分钟，然后倒入1000mL正己烷中，过滤，用300mL(100mL×3)己烷洗涤，真空干燥得 到9.1g(65.9％)目标产物，为白色固体。
步骤B：2-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-吡啶甲酰胺
草酰氯(12.1g，95.2mmol)滴加到6-氯烟酸(10.0g，63.5mmol)的THF溶液(100mL) 中，反应液室温搅拌1小时，减压浓缩得到的浓缩物溶于50mL二氯甲烷中，此溶液加入到N， O-二甲基羟胺盐酸盐(12.4g，126.9mmol)和三乙胺(25.7g，253.9mmol)的二氯甲烷(100mL) 溶液中，室温搅拌1小时，浓缩，柱层析分离，得到无色油状物目标产物(9.4g，73.8％)。
步骤C：N-炔丙基吡咯烷
-10℃下，炔丙基溴(60.5g，0.50mol)缓慢滴加到吡咯烷(70.1g，1.0mol)中。滴加 完毕，反应液室温搅拌过夜，经精馏柱蒸馏得目标产物(45.5g，83.5％)，为无色油状物。
步骤D：(6-氯吡啶-3-基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮
氮气保护下，2-(4-碘苯氧基)四氢-2H-吡喃(18.2g，59.9mmol)溶解到100mL干燥 THF中，冷却至-78℃，然后向溶液中滴加正丁基锂。滴加结束，混合物在-78℃搅拌0.5小时， 然后滴加2-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-吡啶甲酰胺(8.0g，39.9mmol)的THF(50mL)溶液，保持- 78℃反应2小时。然后加入100mL饱和氯化铵淬灭，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸钠 干燥，减压浓缩，柱层析分离，得到目标产物(8.4g，66.3％)，为黄色固体。
步骤E：{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔基]吡啶-3-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基) 苯基]甲酮
向100mL施兰克烧瓶中加入(6-氯吡啶-3-基)[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲 酮(4.0g，12.6mmol)，四(三苯基膦)钯(1.5g，1.3mmol，10mol％)，CuI(0.48g，2.5mmol， 20mol％)，Et3N(50mL)和N-炔丙基吡咯烷(2.8g，25.2mmol)。烧瓶用氮气冲3次，混合物在80 ℃下反应2小时。减压浓缩除去溶剂，浓缩物用柱层析分离，得到目标产物(2.2g，44.9％)， 为黄色固体。
步骤F：{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基] 甲酮
室温下，雷尼镍(0.3g，0.6mmol，10mol％)加入到6-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔基] 吡啶-3-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(2.2g，5.6mmol)的甲醇(20mL)溶液中， 混合物在氢气中搅拌1小时。过滤掉镍，滤液减压浓缩得目标产物(1.7g，77.3％)。
步骤G：4-[2-(2-氯苯并呋喃-5-基)-1-{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-基} 丁-1-烯基]苯酚
使用与实施例1，步骤D中所述McMurry反应通用步骤，用{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙 基]吡啶-3-基}[4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮和1-(2-氯苯并呋喃-5-基)丙-1-酮 反应，得到目标产物(Z/E＝1/1)。m/z＝487[M+1]+.
生物活性
IC50值的测定
MCF-7细胞抗雌激素活性的体外抑酶活力
将雌激素受体α高表达的人乳腺癌细胞MCF-7(购自ATCC)保持在补充有10％胎牛血清和10μg/ml牛胰岛素的培养基中。细胞在37℃，95％空气和5％的CO2环境中中，培养在75cm2塑料组织培养瓶中的15ml培养基中，生长成单层细胞培养物，并且一周传代培养两次。
对于17β-雌二醇(E2)的相关试验，处于对数生长期的细胞提前2天进行去除E2的处理：将含酚红的DMEM培养基换成不含酚红的DMEM/F12培养基，培养基中的FBS换成活性碳处理的FBS用以去除其中含有的类固醇并尽可能的降低激素水平。细胞以4x103/孔的密度种到96孔培养板中，在不含E2的DMEM/F12培养基中培养24小时(37℃，95％空气和5％CO2)。试验所用的化合物溶于DMSO(0.01M)中储存，DMSO梯度稀释后再用培养基稀释，然后加入到铺好的细胞中，同时加入适量浓度的E2。最终的化合物浓度为3x10-10～1x10-5M，DMSO的终浓度为0.1％。细胞在37℃孵育7天，含有化合物和E2的培养基每两天更换一次以确保化合物的活性。
7天以后，存活的细胞数通过荧光素酶(CellTitreluciferasekit，)转化的ATP数量进行计算。这种方法可以用于计算在不含雌激素的条件下雌激素依赖性的细胞生长所刺激出的雌激素作用。E2刺激的最大值作为100％，可以计算刺激的百分比。在此试验中，计算拮抗效应百分比时，以1x10-5M化合物浓度下的抑制作为完全的抑制(100％)。抑制曲线和抑制IC50值通过5软件获得。
所选化合物的生物学数据
根据本文所述的生物学方法对上述制备的所选化合物进行分析。其结果显示于下 表：
本发明的代表化合物在MCF-7细胞上显示了潜在的抗雌激素活性。
毒性
研究进一步显示本发明的化合物具有较低的毒性。
如下图和下表所示，裸鼠施用他莫昔芬(20毫克/公斤)21天后，减重20％，在更高 的30毫克/公斤的剂量下，施用本发明的示例化合物CT-946-01，如下表所示，裸鼠增重7％。
抗肿瘤(MCF-7)效果和重量变化
化合物 剂量(PO，QD) TGI(％)21天 BW(％原重) 102 --> 他莫昔芬 20毫克/公斤 22.4 80.0 CT-946-01 10毫克/公斤 108 104 CT-946-01 30毫克/公斤 104 107
PO：口服；QD：每天；TGI：目标基团指数；BW：体重
虽然本发明的优选实施方案已在本申请文件中显示和描述，但是提供这些实施方 案仅仅用来作为示例。应当理解，本发明的实践中可采用对本申请文件中描述的本发明的 实施方案所做的各种替换。熟悉本领域技术的人员应理解在不超出本发明范围的前提下， 众多变形、改变及替代是可能的。所附权利要求旨在限定本发明的范围，且藉此应涵盖这些 权利要求及其等同变换的范围内的方法和结构。