技术领域
本发明涉及γ,δ-不饱和酮的氢化，特别是适合用作香料和芳香剂或用于制备维生素E及其衍生物的γ,δ-不饱和酮的氢化。
背景技术
用氢气来氢化α,β-不饱和酮是已知的。然而在酮基的γ,δ-位置有至少一个碳碳双键的酮的氢化（=γ,δ-不饱和酮）却与之明显不同，因为酮基和双键不能形成共轭体系。已知，在大多数情况下碳-碳双键是前手性的，所以氢化之后可以形成手性中心。
所述具有至少一个碳-碳双键的酮的氢化产物尤其在维生素（特别是维生素E和K1）的合成领域发挥重要作用。然而，所述γ,δ-不饱和酮的传统的已知的氢化是非特异性的，因此导致形成异构体的混合物，随着通过氢化形成的手性中心的数量的增加，异构体的数量显著增大。
然而，维生素的（生物）活性，主要取决于多个异构体中的一个或少数几个异构体。因此，人们对提供这样的氢化的方法非常感兴趣，该方法允许选择性地形成主要单一的异构体。
WO2006/066863涉及使用手性铱络合物的烯烃的氢化。这些手性铱络合物表现出在烯烃的氢化中特别好的选择性。
Chem.Sci.,2010,1,72–78中公开了各种各样的手性铱络合物，其中各种各样的三取代的烯烃以不对称的方式氢化。除了纯烃基取代的烯烃之外，只公开了通过使用所述铱络合物来氢化某些醚、酯或羟基官能化的烯烃。
发明概述
因此，通过本发明要解决的问题是提供一种以不对称的方式使在γ,δ-位置具有至少一个碳碳双键的酮氢化、允许以非常高的优先权特异性形成单一异构体的方法。
令人惊讶的是，业已发现根据权利要求1的方法能够解决该问题。
业已发现，与已知的络合物相比，通过使用具有特定芳族取代基的手性铱络合物显著增大了γ,δ-不饱和酮的氢化的选择性。
相比于现有的合成法，这种增加的选择性兼有极高的转化率，尤其是100%的转化率，允许以高产率得到所需的异构体，分离的量显著减少，该方法很独特，因此从经济和工业化的角度来看也非常令人感兴趣。
本发明其他方面形成其他独立权利要求的主题。优选的实施方式形成从属权利要求的主题。
发明详述
第一方面，本发明涉及在至少一种式(I)的手性铱络合物的存在下通过氢气使在γ,δ-位置具有至少一个碳碳双键的酮氢化的方法。
下标n为1或2。
此外，X1和X2相互独立地为氢原子、C1-5-烷基、C5-7-环烷基、金刚烷基、苯基(任选被1-3个C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-全氟烷基和/或1-5个卤素原子取代)、苄基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或二茂铁基。
Z1和Z2相互独立地为氢原子、C1-5-烷基或C1-5-烷氧基。优选Z1为C1-5-烷基或H并且Z2为H。最优选Z1和Z2均为氢原子。
Y代表阴离子，具体选自由下列阴离子组成的组：卤离子、PF6–、SbF6–、四(3,5-双(三氟甲基)苯基)硼酸根(BArF–)、BF4–、全氟磺酸根（优选F3C-SO3–或F9C4-SO3–）、ClO4–、Al(OC6F5)4–、Al(OC(CF3)3)4–、
N(SO2CF3)2–、(SO2C4F9)2–和B(C6F5)4–。最优选，Y代表四(3,5-双(三氟甲
基)苯基)硼酸根、Al(OC(CF3)3)4–或B(C6F5)4–。
R1代表式(II)或(III)或(IV)的基团
其中R2和R3均代表H或C1-C4-烷基，或代表一起形成6元环的脂环族环或芳族环的二价基团，其中所述环任选被卤素原子或C1-C4-烷基基团或C1-C4-烷氧基基团取代。
R4和R5代表一起形成6元环的脂环族环或芳族环的二价基团，其中所述环任选被卤素原子或C1-C4-烷基基团或C1-C4-烷氧基基团取代。
R9和R10代表一起形成6元环的脂环族环或芳族环的二价基团，其中所述环任选被卤素原子或C1-C4-烷基基团或C1-C4-烷氧基基团取代。
R6和R7和R8各自代表C1-C4-烷基基团。
最后，*代表式(I)催化剂的手性中心，并且虚线代表式(II)、(III)或(IV)的取代基连接式(I)的剩余部分的键。
本文中的术语“相互独立地”表示，在关于取代基、片段或基团的上下文中指：同样规定的取代基、片段或基团可在同一分子中同时出现而具有不同的含义。
在本文中，阴离子四(3,5-双(三氟甲基)苯基)硼酸根被缩写为本领域技术人员已知的“BArF–”，也可缩写为“[BArF4]–”。
本文中使用术语“γ,δ-不饱和酮”，其等同于术语“在酮基的γ,δ-位置具有至少一个碳碳双键的酮”。
在本文中，任何虚线均代表取代基连接分子的剩余部分的键。
在酮基的γ,δ-位置具有至少一个碳碳双键的酮
在γ,δ-位置具有至少一个碳碳双键的酮在酮基和碳碳双键之间具有两个脂族碳原子。因此，这些酮与在α,β-位置具有碳碳双键的酮相比更加可见，本领域技术人员还已知“在α,β-位置具有碳碳双键的酮”为在酮基和碳碳双键之间没有脂族碳原子的α,β-不饱和酮。
优选地，在酮基的γ,δ-位置具有至少一个碳碳双键的酮在δ-位置具有额外的烷基取代基，即，δ-位置的碳原子没有任何直接与其连接的氢原子。
优选的在γ,δ-位置具有至少一个碳碳双键的酮是在γ,δ-位置具有至少一个碳碳双键的甲基酮。
这种在酮基的γ,δ-位置具有至少一个碳碳双键的酮的实例为：5-己烯-2-酮、3,3-二甲基-5-己烯-2-酮、5-甲基-5-己烯-2-酮、6-甲基-5-庚烯-2-酮、(E)-十一碳-5-烯-2-酮、6,10-二甲基-5,9-十一碳二烯-2-酮、6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮、6,10,14-三甲基-5,9,13-十五碳三烯-2-酮、6,10-二甲基-5,9-十一碳二烯-2-酮、或具有如下所示的式(V)结构的酮。
在优选的实施方式中，在γ,δ-位置具有至少一个碳碳双键的酮具有式(V)的结构。
下标m和p相互独立地表示0-5的值，并且波浪线表示相对于连到所述碳碳键的双键具有Z或E-构型的碳碳键，并且由s1和s2表示的式(V)中的亚结构可以是任何顺序。
术语“由s1和s2表示的式(V)中的亚结构可以是任何顺序”指的是在本申请文件中，式(V)涵盖了式(V-1)或式(V-2)的化合物。因此，如果分别存在多个亚结构s1和s2，各个亚结构s1和s2可以以孤立的方式、嵌段或无规地排列。
在其中亚结构s1包含手性中心的情况下，优选地，所述手性中心是单一的特定构型，为R或S，具体为R-构型。
具体地，在酮基的γ,δ-位置具有至少一个碳碳双键的酮的实例选自由下列酮组成的组：6-甲基-5-庚烯-2-酮、(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮、(Z)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮、(E)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮、(Z)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮、(E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮、(Z)6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮;(5E,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮、(5E,9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮、(5Z,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮、(5Z,9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮;(E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,13-二烯-2-酮、(Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5,13-二烯-2-酮;(5E,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮、(5E,9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮、(5Z,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮、(5Z,9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮;(E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5-烯-2-酮、(Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5-烯-2-酮;(5E,9E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9-二烯-2-酮、(5E,9Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9-二烯-2-酮、(5Z,9E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9-二烯-2-酮、(5Z,9Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9-二烯-2-酮;(5E,13E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,13-二烯-2-酮、(5E,13Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,13-二烯-2-酮、(5Z,13E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,13-二烯-2-酮、(5Z,13Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,13-二烯-2-酮;(E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,17-二烯-2-酮、(Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,17-二烯-2-酮;(5E,9E,13E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13-三烯-2-酮、(5E,9E,13Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13-三烯-2-酮、(5E,9Z,13E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13-三烯-2-酮、(5E,9Z,13Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13-三烯-2-酮、(5Z,9E,13E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13-三烯-2-酮、(5Z,9E,13Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13-三烯-2-酮、(5Z,9Z,13E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13-三烯-2-酮、(5Z,9Z,13Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13-三烯-2-酮;(5E,13E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,13,17-三烯-2-酮、(5E,13Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,13,17-三烯-2-酮、(5Z,13E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,13,17-三烯-2-酮、(5Z,13Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,13,17-三烯-2-酮;(5E,9E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,17-三烯-2-酮、(5E,9Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,17-三烯-2-酮、(5Z,9E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,17-三烯-2-酮、(5Z,9Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,17-三烯-2-酮;(5E,9E,13E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13,17-四烯-2-酮、(5E,9E,13Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13,17-四烯-2-酮、(5E,9Z,13E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13,17-四烯-2-酮、(5E,9Z,13Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13,17-四烯-2-酮、(ZE,9E,13E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13,17-四烯-2-酮、(5Z,9E,13Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13,17-四烯-2-酮、(5Z,9Z,13E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13,17-四烯-2-酮、(5Z,9Z,13Z)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13,17-四烯-2-酮、(5E,9E,13E)-6,10,14,18-四甲基十九碳-5,9,13-三烯-2-酮。
优选地，所述酮为(E)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮(香叶基丙酮)或(Z)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮(橙花基丙酮)或(5E,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(E,E-法尼基丙酮)或(5Z,9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮)(Z,Z-法尼基丙酮)或(5E,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮或(5Z,9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮或(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或(Z)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或(E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮或(Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮，优选香叶基丙酮或E,E-法尼基丙酮或(Z)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮或(Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮，更优选香叶基丙酮或E,E-法尼基丙酮。
催化剂
式(I)的络合物是中性的，即，该络合物由式(I’)的阳离子和如之前所定义的阴离子Y组成。
本领域技术人员都知道，阴离子和阳离子可以是解离的。为了更好且更容易阅读的原因，分子式的任何变化在本申请文件的其他地方均省略。
X1和/或X2优选代表氢原子、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、金刚烷基、苯基、苄基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3,5-二甲氧基苯基、1-萘基、萘基、2-呋喃基、二茂铁基或被1-5个卤素原子取代的苯基。
如果X1和/或X2代表被1-5个卤素原子取代的苯基，特别有用的是被氟原子取代的苯基，即，C6H4F、C5H3F2、C5H2F3、C5HF4或C5F5。
如果X1和/或X2代表被1-3个C1-4-烷基取代的苯基，特别有用的是被甲基取代的苯基，尤其是邻甲苯基和对甲苯基。
优选地，X1和X2都表示相同的取代基。
最优选的X1和X2均为苯基或均为邻甲苯基。
业已发现，式(I)的催化剂的关键特征在于特定的取代基R1。
优选地，上述R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的定义中所用的C1-C4-烷基或烷氧基为伯或仲烷基或烷氧基，优选伯烷基或伯烷氧基。
式(II)的特别合适的取代基R1为9-蒽基或1-萘基。
式(III)的另一个特别合适的取代基R1为2,4,6-三甲苯基。
式(IV)的另一个特别合适的取代基R1为1-萘基。
优选地，R1由式(II a)或(II b)或(III a)代表，特别是由式(II a)或(III a)代表。
业已发现，最优选的取代基R1是9-蒽基，即，R1最优选由式(II a)所代表。
优选的式(I)的手性铱络合物是式(I-A)、(I-B)、(I-C)和(I-D)的络合物。
最优选的作为式(I)的手性铱络合物的是式(I-C)和(I-D)的络合物，特别是式(I-C)的络合物。
可以根据Chem.Sci.,2010,1,72–78中详述的方法来合成式(I)的手性铱络合物，该文献通过引用全部结合在本文中。
式(I)的铱络合物是手性的。标有星号的所述手性中心的手性为S或R，即，存在两种式(I)的手性铱络合物的异构体(Ia)和(Ib)。
在络合步骤之后，式(I)的络合物的单个异构体可以大部分从异构体混合物中分离。然而，如Chem.Sci.,2010,1,72–78所公开，式(I)的络合物的合成包括涉及手性醇的反应。因为已知进一步的反应步骤不改变络合物的手性，因此其异构体纯度(S:R-比)由所述醇的对映体纯度所决定。因为所述相应的醇可以分别以高于99%和低于1%的R/S比得到，所以式(I)的络合物可以非常高的对映体纯度获得，特别是分别以高于99％和低于1%的R/S比。
优选地，以一种对映体过量来使用手性铱络合物。
特别地，优选催化剂的单一异构体R与S的摩尔量之比大于90:10或小于10:90，优选在100:0到98:2的范围内或0:100到2:98的范围内。最优选，该比例为约100:0到约0:100。最优选的比例分别为100:0和0:100。
在一个实施方式中，用*表示的手性中心具有R-构型。
在另一个实施方式中，用*表示的手性中心具有S-构型。
氢化
氢化剂是氢气(H2)。
基于酮的量，催化剂的量优选为约0.001到约5mol%，优选为约0.01到约2mol%，更优选为约0.1到约1mol-%。
氢化可以在惰性载体的存在下进行，特别是在惰性溶剂中。
优选的合适的溶剂为卤代烃、烃、碳酸酯、醚和卤代醇。
特别优选的溶剂为烃、氟化醇以及卤代烃，特别是卤代脂族烃。
优选的烃的实例为己烷、庚烷、甲苯、二甲苯和苯，特别是甲苯。
优选的醚为二烷基醚。特别有用的醚为具有小于8个碳原子的二烷基醚。最优选的醚为甲基叔丁基醚(CH3-O-C(CH3)3)。
优选的卤代醇为氟化的醇。特别优选的氟化的醇为2,2,2-三氟乙醇。
一类优选的卤代烃为卤代芳族化合物，特别是氯苯。
优选的卤代脂族烃的实例为单卤代或多卤代的线性或支化或环状的C1-到C15-烷烃。特别优选的实例为单-或多氯化或溴化的线性或支化或环状的C1-到C15-烷烃。更优选的是单-或多氯化的线性或支化或环状的C1-到C15-烷烃。最优选的是二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、氯仿和二溴甲烷。
用于氢化的最优选的试剂是二氯甲烷。
溶剂所用的量并不是非常重要。然而，已经表明，在酮基的γ,δ-位置有至少一个碳碳双键的酮的浓度优选在0.05M和1M之间，特别是在0.2M和0.7M之间。
氢化反应适宜在约1到约100bar的氢气绝对压力下进行，优选在约20到约75bar的氢气绝对压力下。反应温度适宜为约0到约100℃，优选为约10到约40℃。
反应物和溶剂的添加顺序并不重要。
适用于氢化的技术和装置主要是本领域技术人员已知的。
氢化的酮
本发明的另一方面是通过如上所述的氢化方法得到的氢化的酮。在该氢化方法中，在酮基的γ,δ-位置的碳碳双键被氢化。
如果在酮基的γ,δ-位置具有至少一个碳碳双键的酮在酮基的δ-位置包含烷基取代基，具体是式(V)的酮，那么在氢化产物的δ-位置产生手性中心。
业已发现，通过选择式(I)催化剂的特定手性(R或S;用*表示手性中心)，可以实现氢化酮的特定手性，特别是式(V)。
还发现，在形成的酮的手性中心处的异构体之比强烈依赖于式(I)的催化剂的异构体（用*表示中心）之比。
为了在氢化的酮中实现非常高的立体定向的特定异构体的优先形成，优选催化剂(I)的单个对映体R与S的摩尔量之比大于90:10或小于10:90，优选在100:0到98:2的范围内或0:100到2:98的范围内。最优选的是，该比例分别为约100:0和约0:100。最优选的比例分别为100:0和0:100。
因此，优选地，在氢化的酮中，在δ-位置的手性中心处的R:S之比大于80:20或小于20:80，优选在100:0到90:10的范围内或在0:100到10:90的范围内。最优选地，该比例在100:0到98:2的范围内或在2:98到0:100的范围内。特别地，该比例为约100:0或约0:100。最优选的比例为100:0或0:100。
令人惊讶的是，业已发现，对于具有(E)构型的γ,δ-不饱和酮的氢化来说，式(I)络合物的R-异构体导致形成在位于氢化酮的δ-位置的碳处具有S-构型的异构体，特别是式(V)的γ,δ-不饱和酮；而对于具有(E)构型的γ,δ-不饱和酮的氢化来说，式(I)络合物的S-异构体导致形成在位于氢化酮的δ-位置的碳处具有R-构型的异构体，特别是式(V)的γ,δ-不饱和酮。
此外，业已发现，对于具有(Z)构型的γ,δ-不饱和酮的氢化来说，式(I)络合物的R-异构体导致形成在位于氢化酮的δ-位置的碳处具有R-构型的异构体，特别是式(V)的γ,δ-不饱和酮；而对于具有(Z)构型的γ,δ-不饱和酮的氢化来说，式(I)络合物的S-异构体导致形成在位于氢化酮的δ-位置的碳处具有S-构型的异构体，特别是式(V)的γ,δ-不饱和酮。
具体地，业已发现，在E-香叶基丙酮(=(E)-6,10-二甲基十一碳-5,9-二烯-2-酮)的氢化中使用式(I)催化剂的R-异构体，氢化产物(6S)-6,10-二甲基十一烷-2-酮相对于所有可能的立体异构体（即(6S)-6,10-二甲基十一烷-2-酮和(6R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮）以大于98%的量形成，其中相应的R-异构体仅以小于2%的量得到。
如果在香叶基丙酮的氢化中使用相应的式(I)络合物的S-异构体，氢化导致氢化产物的R-异构体的相应的高产率。
如果在酮基的γ,δ-位置具有至少一个碳碳双键的酮包含其他的碳碳双键，例如其中m不等于0的式(V)的酮，根据工艺参数，所述额外的碳碳双键被氢化或未被氢化。
然而优选地，氢化的酮不含有任何剩余的碳碳双键。
如果在酮基的γ,δ-位置具有至少一个碳碳双键的酮中存在额外的碳碳双键，可以形成其他手性中心。特别是在其中所述额外的双键包含其上未连接氢原子的碳原子的情况下，尤其如此。
特别是在其中下标m不等于0的式(V)的酮的情况下，尤其如此。因此，通过所述氢化形成的手性中心的数量最大为m+1。
令人惊讶地，业已发现，通过那些额外的碳碳双键的氢化而形成的特定的手性也取决于式(I)络合物的手性。
分析所形成的异构体之后，业已发现，优选形成特定的一种异构体。
因此，为了增强氢化的酮中单一异构体的产率，优选分别增大式(I)的手性络合物中R/S或S/R(中心用*表示)的比例。
因此，优选地，在氢化的酮中，相对于所有可能的立体异构体，一种异构体以大于80%的量、更优选大于90%的量形成。
具体地，业已发现，在E,E-法尼基丙酮(=(5E,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮)的氢化中使用式(I)的催化剂的R-异构体，相对于所有可能的立体异构体（即，(6S,10S)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮、(6S,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮,(6R,10S)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮和(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮），氢化产物(6S,10S)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮以大于96%的量形成。因此，相应的(6S,10R)-和(6R,10S)-以及(6R,10R)-异构体仅以较小的量形成。
如果在E,E-法尼基丙酮的氢化中使用式(I)的催化剂的S-异构体，氢化导致大于96%的相应的(6R,10R)-异构体，相对于所有可能的立体异构体。
重要的是，要意识到，相对于现有技术的状态，本发明能够进一步增大选择性。然而，该增大具有较大的技术影响，并且与较低水平上的增大相比在技术上更具挑战性（例如，实现从98%增大到99%与从50%增大到51%相比更有挑战性）。特别是，如果涉及不止1个手性中心，增大1%的影响在技术上更加显著。
优选的氢化的酮是6,10-二甲基十一烷-2-酮或6,10,14-三甲基十五烷-2-酮。
特别地，由于(6R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮和(6R,10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮分别是最优选通过上述氢化方法形成的异构体，分别由香叶基丙酮和E,E-法尼基丙酮形成，所以在优选的实施方式中，式(I)的催化剂（特别是式(I-C)或(I-D)的催化剂）在由*所示的手性中心处具有S-构型。
氢化的酮适用于不同的用途。
本发明的另一方面涉及如上所详述的氢化的酮作为香料或香味剂或用于制备香料或香味剂的用途。
本发明的另一方法涉及如上所详述的氢化的酮用于制备维生素E及其衍生物的用途。
特别地，衍生自香叶基丙酮和法尼基丙酮的氢化酮代表了维生素E及其衍生物的多步合成法中的重要的中间体。
根据维生素E的多步合成法的一种方法，六氢法尼基丙酮(=6,10,14-三甲基十五烷-2-酮)被转化为异植醇，异植醇可以直接使用，或者根据另一种替代的合成方法，其异构体产物（即，植醇）在进一步的合成步骤中产生维生素E，如Encyclopedia of IndustrialChemistry,Release2010,7thEdition,“Vitamins”,page44-46中所公开的。
因此，用6,10,14-三甲基十五烷-2-酮（其通过如上所述的法尼基丙酮的氢化方法来制备）来制备异植醇的方法代表了本发明的另一方面。异植醇是维生素E和K的合成中的重要中间体。
因此，本发明还涉及一种用于制备异植醇的方法，包括使在酮基的γ,δ-位置具有至少一个碳碳双键的酮（特别是法尼基丙酮或香叶基丙酮）氢化的步骤，如之前所详述的，在至少一种式(I)的手性铱络合物的存在下通过氢气来氢化。特别地，该方法包括在至少一种式(I)的手性铱络合物的存在下通过氢气来氢化在酮基的γ,δ-位置具有至少一个碳碳双键的酮的步骤，产生6,10-二甲基十一烷-2-酮或6,10,14-三甲基十五烷-2-酮。
衍生自香叶基丙酮和法尼基丙酮的氢化酮的另一种重要的用途是作为维生素E及其衍生物的多步合成法中的重要的中间体。
因此，在多步合成中制备维生素E及其衍生物的方法代表了本发明的另一方面，该方法包括用如上所述的氢化酮反应的步骤。
因为异植醇不仅仅是维生素E合成的重要中间体，还是维生素K1合成的重要中间体。因此，在多步合成中制备维生素K1及其衍生物的方法也代表了本发明的另一方面，该方法包括用如上所述的氢化酮反应的步骤。
因此，本发明还涉及一种用于制备维生素E及其衍生物或维生素K1及其衍生物的方法，包括在至少一种式(I)的手性铱络合物（如之前所详述）的存在下通过氢气使在酮基的γ,δ-位置具有至少一个碳碳双键的酮氢化的步骤。特别地，该方法包括在至少一种式(I)的手性铱络合物的存在下通过氢气来氢化在酮基的γ,δ-位置具有至少一个碳碳双键的酮的步骤，特别是用法尼基丙酮或香叶基丙酮，产生6,10-二甲基十一烷-2-酮或6,10,14-三甲基十五烷-2-酮。
因此，本发明还涉及一种在多步合成中制备维生素E及其衍生物或维生素K1及其衍生物的方法，该方法包括在至少一种式(I)的手性铱络合物（如之前所详述）的存在下通过氢气使在酮基的γ,δ-位置具有至少一个碳碳双键的酮氢化的反应步骤。
如之前所详述的，本发明允许以非常有效的方式立体定向地合成氢化酮的特定手性异构体。
天然存在的维生素E具有在式(VI)的R-构型中用所表示的所有手性中心。
α-生育酚(R20=R21=R22=CH3),β-生育酚(R20=R22=CH3,R21=H),
γ-生育酚(R20=H,R21=R22=CH3),δ-生育酚(R20=R21=H,R22=CH3)
维生素K1具有式(VII)中#所标记的两个手性中心。
通过其他已知方法制备的维生素E和K1提供了源于不同构型（在式(VI)和(VII)中，分别用和#来表示中心）的大量立体异构体的混合物。
通过提供根据本发明的合成路线，使用以立体定向方法制备的氢化酮，现在可以提供这样的合成方法，其以非常高的产率直接提供在式(VII)中#所标记的手性中心以特定的构型（特别是全部以R-构型）的维生素K1，因此，不需要或者较少的需要其他分离，以提供具有所需构型（例如，全为R构型）的单一异构体。
此外，现在还有可能提供了用廉价的基本化学品、以独特的立体定向方式、以基本上仅两种异构体的混合物合成维生素E及其衍生物的方法。这两种异构体的区别仅在于在式(VI)的2位置（即，与醚氧基直接相邻的手性中心）处的构型不同，是由于维生素E的合成的最终反应步骤。然而，事实上实现仅仅2种异构体而不是8种异构体，一方面导致所需全R-异构体的总产率较高（是50%，而不是12.5%），和另一方面的优点，即，只有2种异构体需要被分离，这在技术上更容易且更有效，特别是与传统的方法相比成本效益更高。因此，从经济的角度来看，本发明非常令人感兴趣。
特别优选的是(全-R)-α-生育酚（=(2R,4’R,8’R)-α-生育酚或简略为(R,R,R)-α-生育酚）。
实施例
通过下面的实施例进一步说明本发明。
起始产品
根据Chem.Sci.,2010,1,72–78所述的过程来制备实施例中所用的式(I-A)、(I-B)、(I-C)和(I-D)的催化剂和对比的式(Ref-A)和(Ref-B)的催化剂。
所用络合物的R/S之比分别大于99%或小于1%(基于其合成所用的手性醇的R/S之比)。
香叶基丙酮(99.2%(GC))和E,E-法尼基丙酮(>98%(GC))由DSMNutritionalProducts,Lalden/Sisseln,Switzerland制备。
氢化的反应产品的分析
通过气相色谱使用非手性柱来测定氢化反应的转化率。为了确定异构体比率，如A.Knierzinger,W.Walther,B.Weber,R.K.Müller,T.Netscher,Helvetica ChimicaActa1990,73,1087-1107中所述的，在三氟甲磺酸三甲基硅酯[Si(CH3)3(OSO2CF3)]的存在下氢化的酮与(+)-二异丙基O,O’-双(三甲基硅烷基)-L-酒石酸盐或(-)-二异丙基O,O’-双(三甲基硅烷基)-D-酒石酸盐反应以形成非对映异构的缩酮。通过气相色谱使用非手性柱来分析该缩酮，以测定异构体比率。
对于氢化酮6,10-二甲基十一烷-2-酮来说，可以使用D-(-)或L-(+)二异丙基酒石酸盐。
对于6,10,14-三甲基十五烷-2-酮来说，使用L-(+)二异丙基酒石酸盐来测量存在的(6R,10R)异构体的量。然而，该方法不能分离6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的所有4种异构体。因此，(6S,10S)-异构体和(6R,10S)-异构体的量仅被测量作为一个总和，在表1、4、5、6和7报告为“((SS)+(RS))”。
使用D-(-)二异丙基酒石酸盐来测定(6S,10S)异构体的量。该方法不能分离6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的所有4种异构体。因此，(6R,10R)-异构体和(6S,10R)-异构体的量仅被测量作为一个总和，在表1、4、5和6报告为“((RR)+(SR))”。
因此，立体选择性氢化的选择性是间接确定的。
色谱
用于转化率的方法:
Agilent7890A GC装有FID。Agilent HP-5柱(30m,直径为0.32mm,膜厚为0.25μm)和25psi的氢气载气。样品作为在二氯甲烷中的溶液注入，分离比（split ratio）为10:1。注射器温度:250℃,检测器温度:300℃。烘箱温度程序为:50℃(2min)，然后15℃/min升至300℃，保持5min。
测定异构体的方法:
Agilent6890N GC装有FID。Agilent CP-Sil88for FAME柱(60m,直径为0.25mm,膜厚为0.20μm)和16psi氢气载气。样品作为在乙酸乙酯中的溶液注入，分离比为5:1。注射器温度:250℃,FID检测器温度:250℃。烘箱温度程序:165℃(等温的,240min)。
氢化
在高压釜中，加入0.25mmol的(E)-香叶基丙酮、0.5mol-%的Ir络合物和1.25ml的绝对(干)的二氯甲烷，或者加入0.25mmol的E,E-法尼基丙酮、1mol-%的Ir络合物和1.25ml的绝对(干)的二氯甲烷。合上高压釜并施加50bar的氢气压力。在搅拌下，反应溶液在室温下保持14小时。之后释放压力并除去溶剂。为了测定转化率，通过非手性气相色谱来分析粗制产品，无需要任何进一步的纯化。如果反应完全，该产品转化为如上面所详述的缩酮。
Ref.1 Ref.2 1 Ref.3 2 3 4 Ir-催化剂的结构式 Ref-A Ref-A I-D Ref-B I-A I-C I-C 在*处的构型 R R R S S S S 催化剂的量[mol-%] 0.5 1.0 0.5 1.0 0.5 0.5 1.0 转化率[%] 100 100 100 100 100 100 100 异构体-分布1 (SS)[%] 96.7 96.6 97.4 ((RR)+(SR))[%] 0.8 1.2 0.5 (RS)[%] 2.5 2.2 2.1 (RR)[%] 84.0 96.1 98.3 98.5 ((SS)+(RS))[%] 14.2 2.9 0.3 0.2 (SR)[%] 1.8 1.0 1.4 1.3
表1:E,E-法尼基丙酮的氢化
1(SS)代表6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的(6S,10S)-异构体，(RR)代表其(6R,10R)-异构体，(SR)代表其(6S,10R)-异构体，(RS)代表其(6R,10S)-异构体。
Ref.4 5 6 Ir-催化剂的结构式 Ref-A I-C I-D 在*处的构型 S S R 催化剂的量[mol-%] 0.5 0.5 0.5 转化率[%] 100 100 100 异构体-分布 (6R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮[%] 96.5 >98 <2 (6S)-6,10-二甲基十一烷-2-酮[%] 3.5 <2 >98
表2:E-香叶基丙酮的氢化
表1的结果清楚地表明，根据本发明的方法以定量转化的方式产生异构体的混合物，所述异构体几乎全部由单一的特定异构体组成。还可以看出，对式(I)的取代基的选择至关重要，并表明，尤其是9-蒽基，与苯基相比产生显著较高的选择性。
使用实施例2-4来合成(R,R)-异植醇，并进一步以高产率得到2R,4’R,8’R-α-生育酚和2S,4’R,8’R-α-生育酚的二元混合物。
氢化的其他实施例
在高压釜中，分别加入0.25mmol的(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮(E-二氢香叶基丙酮)、或(5E,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(E,E-法尼基丙酮)(EE-FA)、或(5Z,9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(Z,Z-法尼基丙酮)(ZZ-FA)、或(5E,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮(E,E-二氢法尼基丙酮)(EE-DHFA)、或(5Z,9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮(Z,Z-二氢法尼基丙酮)(ZZ-DHFA)、或(10R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮、和1mol-%的Ir络合物和1.25ml的绝对(干)的二氯甲烷(DCM)或2,2,2-三氟乙醇(TFE)。合上高压釜并施加50bar的氢气压力。在搅拌下，反应溶液在室温下保持12-18小时。之后释放压力并除去溶剂。为了测定转化率，通过非手性气相色谱来分析粗制产品，无需要任何进一步的纯化。如果反应完全，该产品转化为如上面所详述的缩酮。
分别根据US6,329,554的实施例1或2来制备二氢香叶基丙酮和二氢法尼基丙酮。随后通过色谱技术和蒸馏分别分离出二氢香叶基丙酮、二氢法尼基丙酮和法尼基丙酮的单个异构体。所有样品的化学纯度大于99%。烯烃的异构体纯度最小为99%。
已经根据US6,329,554的实施例2公开的方法由(3RS,7R)-3,7,11-三甲基-1-十二碳烯-3-醇(=(7R)-四氢橙花叔醇)来制备(10R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮(R-THFA)，(7R)-四氢橙花叔醇根据Ofner(A.Ofner et al,Helv.Chim.Acta.1959,2577-2584)公开的用于化合物(VII)的方法，由实施例5的(6R)-6,10-二甲基十一碳-2-酮来制备。通过该方法得到的(10R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮在C10中心处显示出的R:S比率为98:2。
Ref.5 7 Ref.6 8 9 Ir-催化剂的结构式 Ref-A I-D Ref-A I-D I-C 在*处的构型 R R R S S 催化剂的量[mol-%] 1 1 1 1 1 溶剂 TFE TFE DCM DCM DCM 转化率[%] 100 100 100 100 100 异构体-分布 (6R)-6,10-二甲基十一烷-2-酮[%] 1.4 0.7 2.3 98.6 98.9 (6S)-6,10-二甲基十一烷-2-酮[%] 98.6 99.3 97.7 1.4 1.1
表3:(E)-6,10-二甲基十一碳-5-烯-2-酮的氢化
Ref.7 10 Ref.8 11 Ir-催化剂的结构式 Ref-A I-D Ref-A I-D 基底 EE-FA EE-FA ZZ-FA ZZ-FA 在*处的构型 R R R R 催化剂的量[mol-%] 1 1 1 1 溶剂 TFE TFE TFE TFE 转化率[%] 100 100 100 100 异构体-分布1
(SS)[%] 96.9 99.1 ((RR)+(SR))[%] 1.4 0.1 (RS)[%] 1.7 0.8 (RR)[%] 94.4 95.1 ((SS)+(RS))[%] 2.2 1.8 (SR)[%] 3.4 3.1
表4:下列化合物的氢化：
(5E,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(EE-FA)，(5Z,ZE)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(ZZ-FA)。
1(SS)代表6,10,14-三甲基十五碳-2-酮的(6S,10S)-异构体，(RR)代表其(6R,10R)-异构体，(SR)代表其(6S,10R)-异构体，(RS)代表其(6R,10S)-异构体。
表5:(5E,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮(EE-DHFA)的氢化。
1(SS)代表6,10,14-三甲基十五碳-2-酮的(6S,10S)-异构体，(RR)代表其(6R,10R)-异构体，(SR)代表其(6S,10R)-异构体，(RS)代表其(6R,10S)-异构体。
表3、4、5和6的结果表明，本发明的氢化产生更高的选择性。此外，这些结果显示出2,2,2-三氟乙醇的有益效果，与二氯甲烷相比，选择性增大。
结果还显示，对于具有(E)构型的γ,δ-不饱和酮的氢化来说，Ir-络合物的R-异构体导致在位于氢化酮δ-位置的碳处具有S-构型的异构体的形成，而Ir-络合物的S-异构体导致在位于氢化酮δ-位置的碳处具有R-构型的异构体的形成。
表6:(5Z,9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9-二烯-2-酮(ZZ-DHFA)的氢化
1(SS)代表6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的(6S,10S)-异构体，(RR)代表其(6R,10R)-异构体，(SR)代表其(6S,10R)-异构体，(RS)代表其(6R,10S)-异构体。
同样，上述结果显示，对于具有(Z)构型的γ,δ-不饱和酮的氢化来说，Ir-络合物的R-异构体导致在位于氢化酮δ-位置的碳处具有R-构型的异构体的形成，而Ir-络合物的S-异构体导致在位于氢化酮δ-位置的碳处具有S-构型的异构体的形成。
最后，在其中使用(10R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮（一种手性酮）的表7中，保留了所述中心的构型，而通过氢化形成的手性中心与上述观察一致，即，对于具有(E)构型的γ,δ-不饱和酮的氢化来说，Ir-络合物的R-异构体导致在位于氢化酮δ-位置的碳处具有S-构型的异构体的形成，而Ir-络合物的S-异构体导致在位于氢化酮δ-位置的碳处具有R-构型的异构体的形成。这也证明了，使用本发明的氢化时，选择性高，以及2,2,2-三氟乙醇的有益效果，与二氯甲烷相比，选择性增大。
Ref.13 19 Ref.14 20 Ir-催化剂的结构式 Ref-A I-D Ref-A I-D 基底 R-THFA R-THFA R-THFA R-THFA 在*处的构型 R S R R 催化剂的量[mol-%] 1 1 1 1 溶剂 DCM DCM TFE TFE 转化率[%] 100 100 100 100 异构体-分布1 (RR)[%] 2.9 97.0 1.9 0.9 ((SS)+(RS))[%] 1.5 1.3 2.0 2.1 (SR)[%] 95.5 1.8 96.1 97.0
表7:(10R,E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的氢化
1(SS)代表6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的(6S,10S)-异构体，(RR)代表其(6R,10R)-异构体，(SR)代表其(6S,10R)-异构体，(RS)代表其(6R,10S)-异构体。
使用实施例11、13、15、17和19来合成(R,R)-异植醇，并进一步以高产率得到2R,4’R,8’R-α-生育酚和2S,4’R,8’R-α-生育酚的二元混合物。
使用实施例10、12、14、16和18来合成(S,S)-异植醇，并进一步以高产率得到2R,4’S,8’S-α-生育酚和2S,4’S,8’S-α-生育酚的二元混合物。