新型芳基乙烯衍生物及其在选择性雌激素受体调节剂中的应用.pdf

1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201280065593.9 (22)申请日 2012.12.28 61/646,668 2012.05.14 US 61/646,628 2012.05.14 US 201110456118.1 2011.12.30 CN 201110457898.1 2011.12.30 CN C07D 213/61(2006.01) C07D 239/34(2006.01) C07D 213/64(2006.01) C07D 213/38(2006.01) C07D 401/12(2006.01) C07D 213/65(2006.01) C07D

2、 213/70(2006.01) C07D 213/74(2006.01) C07D 333/16(2006.01) C07D 333/28(2006.01) C07C 217/20(2006.01) C07D 207/08(2006.01) C07D 295/096(2006.01) C07D 207/12(2006.01) C07C 255/54(2006.01) C07D 307/79(2006.01) C07D 263/56(2006.01) C07D 285/14(2006.01) C07D 231/56(2006.01) C07D 235/06(2006.01) C07D 307/

3、82(2006.01) C07D 405/06(2006.01) A61K 31/44(2006.01) A61K 31/505(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61K 31/4545(2006.01) A61K 31/4412(2006.01) A61K 31/381(2006.01) A61K 31/138(2006.01) A61K 31/40(2006.01) A61K 31/277(2006.01) A61K 31/343(2006.01) A61K 31/423(2

4、006.01) A61K 31/433(2006.01) A61K 31/416(2006.01) A61K 31/4184(2006.01) A61K 31/443(2006.01) A61K 31/4025(2006.01) A61K 31/4525(2006.01) A61K 31/55(2006.01) ( 续 ) (71)申请人 北京赛林泰医药技术有限公司 地址 100195 北京市海淀区闵庄路 3 号清华 科技园玉泉慧谷 16 号楼 (72)发明人 校登明 祝力 胡远东 余荣 胡伟 赵娜 彭勇 罗鸿 韩永信 (54) 发明名称 新型芳基乙烯衍生物及其在选择性雌激素受 体调节剂中的应

5、用 (57) 摘要 本发明提供了式 I 表示的新型乙烯类化合 物， 其作为选择性雌激素受体调节剂 (SERMs) 可 用于预防和 / 或治疗雌激素依赖性病症或疾病。 (30)优先权数据 (66)本国优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.06.30 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/CN2012/087884 2012.12.28 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/097773 EN 2013.07.04 (51)Int.Cl. 转续页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书8页 说明书103页 附图1页 CN 1056

6、58628 A 2016.06.08 CN 105658628 A 接上页 (51)Int.Cl. A61P 5/30(2006.01) A61P 15/12(2006.01) A61P 13/00(2006.01) A61P 15/02(2006.01) A61P 15/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 25/24(2006.01) A61P 3/10(2006.01) 2 2/2 页CN 105658628 A 1.式I的化合物或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶剂化物、 多晶形物、 互变异构体 或前药， 其中 R0和R1分别独立的选自氢、 卤素

7、、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基； 其中烷基、 环烷 基、 杂环基、 芳基和杂芳基可选择性的独立的被一个或多个选自卤素、 -OH、 -NH2、 -SH、 烷基、 卤代烷基和烷氧基的基团取代， 并且以上所述环烷基、 杂环基和杂芳基的碳原子可选择性 的被氧化； A环和B环分别独立的选自芳基、 杂芳基和杂环基； 所述杂环基和杂芳基的碳原子可选 择性的被氧化； R2和R3分别独立的选自卤素、 -OH、 -NH2、 -CN、 -SH、 -COOH、 烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环 基、 烷氧基、 烷硫基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 单烷基氨基、 二烷基氨基、 -S(O)-烷基和-S

8、(O)2-烷基； 所述烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 烷氧基、 烷硫基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 单烷基氨基、 二烷基氨基、 -S(O)-烷基和-S(O)2-烷基可选择性的独立的被卤素、 -OH、 杂环 基或-NR4R5取代， 其中R4和R5分别独立的选自氢、 烷基、 环烷基， 或者R4和R5以及与它们相连 的氮原子一起组成一个杂环基， 该杂环基可选择性的被烷基取代； m和n分别为环A上R2基团的个数和环B上R3基团的个数， 并且m和n分别独立的选自0、 1、 2 或3。 2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶剂化物、 多晶形 物、 互变异构体或前药

9、， 其中， R0和R1分别独立的选自烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基， 所述烷基、 环烷基、 杂环 基、 芳基和杂芳基可选择性的独立的被一个或多个选自卤素、 -OH、 烷基、 卤代烷基和烷氧基 的基团取代， 并且环烷基、 杂环基和杂芳基的碳原子可选择性的被氧化； 或 R0和R1分别独立的选自烷基、 环烷基、 芳基和杂芳基， 所述烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基 可选择性的独立的被一个或多个选自卤素、 -OH、 烷基和烷氧基的基团取代， 并且环烷基和 杂芳基的碳原子可选择性的被氧化； 或 R0和R1中的一个为烷基或卤代烷基， 另一个选自以下基团 a)包含至少一个选自氧、 硫和氮的杂原子的5

10、元杂芳基， 所述杂芳基可选择性的被一个 或多个以下基团取代： 卤素、 -OH、 烷基、 烷氧基和卤代烷基； 优选为选择性的被一个或多个 卤素取代的噻吩基； 权利要求书 1/8 页 2 CN 105658628 A 3 b)包含一个或两个选自氧、 硫和氮的杂原子的6元杂芳基， 所述杂芳基可选择性的被一 个或多个以下基团取代： 卤素、 -OH、 烷基、 烷氧基和卤代烷基， 并且所述杂芳基上的碳原子 可选择性的被氧化； 优选为选择性的被一个或多个-OH取代的吡啶基； c)5元或6元环烷基， 所述环烷基可选择性的独立的被一个或多个以下基团取代： 卤 素、 -OH、 烷基、 烷氧基和卤代烷基， 并且所述

11、环烷基上的碳原子可选择性的被氧化； 优选为 选择性的被一个或多个-OH取代的环己酮基或环己基； d)苯基， 所述苯基可选择性的被一个或多个以下基团取代： 卤素、 -OH、 烷基和烷氧基。 3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶剂化物、 多晶形 物、 互变异构体或前药， 其中， R0和R1中的一个选自氢、 卤素和烷基， 其中烷基可选择性的独立的被以下基团取代： 卤 素、 -OH、 NH2、 烷氧基； 或选自可选择性的被一个或多个卤素取代的烷基； 并且 R0和R1中的另一个为式(II)所示的结构： 式(II)所示结构中的虚线表示由X、 Y和W以及与它们相连的碳原子组成

12、的5元环为饱和 的或不饱和的， 其中X、 Y和W分别独立的选自C、 N、 O和S； 所述5元环可选择性的被一个或多个以下基团 取代： 卤素、 -OH、 -SH、 烷基、 环烷基、 烷氧基和烷硫基， 其中烷基、 环烷基、 烷氧基和烷硫基可 选择性的独立的被一个或多个选自卤素、 -OH、 -NH2、 单烷基烷基、 二烷基氨基和杂环基的基 团取代； 或 X、 Y和W中的至少一个为选自N、 O和S的杂原子所述5元环可选择性的被一个或多个选在 卤素和烷基的基团取代； 或 式(II)选自 4.如权利要求1-3中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶剂 化物、 多晶形物、 互变异构体或

13、前药， 其中， 环A和环B分别独立的选自芳基和杂芳基， 其中杂芳基的碳原子可选择性的被氧化； 或 环A和环B分别独立的选自芳基和包含1个或2个氮原子的6元杂芳基， 其中杂芳基的碳 原子可选择性的被氧化； 或 环A和环B分别独立的选自苯基和吡啶基。 5.如权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶剂 权利要求书 2/8 页 3 CN 105658628 A 4 化物、 多晶形物、 互变异构体或前药， 其中， R2和R3分别独立的选自卤素、 -OH、 -NH2、 -CN、 烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 烷硫基、 杂环烷 氧基、 单烷基氨基和二烷基氨基； 所述烷

14、基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 烷硫基、 杂环烷氧基、 单烷 基氨基、 和二烷基氨基可选择性的独立的被卤素、 -OH、 杂环基或-NR4R5取代， 其中R4和R5分 别独立的选自氢、 烷基和环烷基， 或者R4和R5以及与它们相连的氮原子一起组成一个杂环 基， 该杂环基可选择性的被烷基取代； 或 R2和R3分别独立的选自卤素、 -OH、 -NH2、 -CN、 烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 烷硫基、 杂环烷 氧基、 单烷基氨基和二烷基氨基； 所述烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 烷硫基、 杂环烷氧基、 单烷 基氨基、 和二烷基氨基可选择性的独立的被杂环基或-NR4R5取代， 其中R4和R5分别

15、独立的选 自卤素或烷基， 或者R4和R5以及与它们相连的氮原子一起组成一个杂环基， 该杂环基可选择 性的被烷基取代； 6.如权利要求1-5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶剂 化物、 多晶形物、 互变异构体或前药， 其中， 环A选自苯基和6元杂芳基， 并且至少在苯基的对位或6元杂芳基的对位有一个R2基团； 或 环B选自苯基和6元杂芳基， 并且至少在苯基的对位或6元杂芳基的对位有一个R3基团。 7.如权利要求1-5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶剂 化物、 多晶形物、 互变异构体或前药， 其中， m和n分别独立的选自1或2。 8.如权利要

16、求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶剂化物、 多晶形 物、 互变异构体或前药， 所述化合物选自： 权利要求书 3/8 页 4 CN 105658628 A 5 权利要求书 4/8 页 5 CN 105658628 A 6 权利要求书 5/8 页 6 CN 105658628 A 7 权利要求书 6/8 页 7 CN 105658628 A 8 权利要求书 7/8 页 8 CN 105658628 A 9 9.如权利要求1-8中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶剂 化物、 多晶形物、 互变异构体或前药， 用来调节雌激素活性。 10.如权利要求1-8中

17、的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶 剂化物、 多晶形物、 互变异构体或前药， 用来预防和/或治疗雌激素依赖性的疾病和症状。 11.药物组合物， 其包含权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶剂化物、 多晶形物、 互变异构体或前药， 和药学上可接受的载体。 12.一种预防和/或治疗哺乳动物特别是人类雌激素依赖性的疾病和症状的方法， 该方 法包括给有需要的疗哺乳动物特别是人类施用药学上有效量的权利要求1-8中任一项所述 的化合物或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶剂化物、 多晶形物、 互变异构体或前药。 13.权利要求12所述的方法，

18、 其中雌激素依赖性的疾病和症状选自更年期或绝经后失 调、 血管舒缩症状、 泌尿生殖道或外阴阴道萎缩、 萎缩性阴道炎、 子宫内膜异位症、 女性性功 能障碍、 癌症、 抑郁症状、 糖尿病、 骨质脱钙和骨质疏松症。 权利要求书 8/8 页 9 CN 105658628 A 10 新型芳基乙烯衍生物及其在选择性雌激素受体调节剂中的 应用 技术领域 0001 本发明涉及作为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的一系列取代的芳基乙烯类化 合物衍生物， 其药物组合物， 在制药中的用途， 以及预防和/或治疗哺乳动物(特别是人)的 雌激素依赖性疾病的方法。 背景技术 0002 雌激素受体(ER)是一类重要的核转

19、录因子， 它在生殖系统、 骨组织、 心血管和中枢 神经系统中发挥着重要的生理作用。 在女性体内有400多个组织或器官含雌激素的受体， 包 括， 例如子宫、 阴道、 乳房、 盆腔(韧带与结缔组织)、 皮肤、 膀胱、 尿道、 骨骼和大脑。 当女性进 入更年期以后中， 随着雌激素的大量减少， 与雌激素相关的受体所在的组织、 器官、 系统都 相应的发生了变化。 于是， 老年女性通常会出现一系列更年期综合症， 包括热潮红、 出汗、 失 眠、 抑郁、 头疼、 阴道干燥、 心血管症状、 尿失禁、 肿胀感、 乳房触痛和疲劳(Payer， L： 各种文 化中的更年期，更年期描述， 关于二十世纪九十年代医学和治疗

20、策略的专家报告 ， 编辑： BurgerH和BouletM， Parthenon出版社， 帕克里奇(ParkRidge)， 新泽西， 美国， 1991， 3-22 页； 和RekersH： 控制更年期，更年期描述， 关于二十世纪九十年代医学和治疗策略的专家 报告 ， 编辑： BurgerH和BouletM， Parthenon出版社， 帕克里奇(ParkRidge)， 新泽西， 美 国， 1991， 23-43页。 )。 长期雌激素缺乏还可导致骨质疏松、 老年痴呆和心血管疾病。 0003 雌激素替代疗法越来越多的被用来治疗女性更年期综合症。 同时显示雌激素替代 疗法也有益于降低骨质疏松性骨折、

21、 预防阿尔茨海默氏病(HendersonVW： 雌激素、 认知以 及其对女性阿尔茨海默病的风险， AmJMed103(3A)： 11S-18S， 1997)、 和降低LDL-胆固醇 值并因此可以预防心血管疾病(GrodsteinF， Stampfer， MJ： 女性雌激素对冠心病的各种风 险， Maturitas30： 19-26， 1998)。 但是雌激素替代疗法的使用增加了乳腺癌和子宫内膜癌 的风险(LoboRA： 雌激素替代疗法的优势和风险， AmJObstetGynecol173： 982-990， 1995)。 0004 选择性雌激素受体调节剂(SERMs)在不同组织中对雌激素受体有

22、着不同的活性。 在一些组织中它们模仿雌激素， 而在另外一些组织中表现为抗雌激素作用。 利用SERMs这一 特性， 可以设计出在骨组织、 心血管系统和中枢神经系统中对雌激素受体起激动作用， 而在 乳腺和子宫等组织中对雌激素受体起拮抗作用的理想药物， 避免雌激素替代疗法带来的副 作用。 0005 作为第一个被批准用于治疗骨质疏松的SERMs类药物， 雷洛昔芬(Raloxifene)在 乳腺和子宫细胞中表现出ER拮抗性， 在骨组织、 心血管系统中表现出ER激动性。 但是， 雷洛 昔芬在治疗乳腺癌临床效果上并不优于他莫昔芬(Tamoxifen)， 且可导致热潮红、 腿部抽 筋、 头疼和体重增加等不良反

23、应(DaviesGC等人， ObstetGyneco193： 558-565(1999)。 0006 显然， 有必要开发更为有效和安全的药物来预防和治疗雌激素依赖性的疾病和病 症。 说明书 1/103 页 10 CN 105658628 A 11 0007 概要 0008 一方面， 本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶剂化 物、 多晶形物、 互变异构体或前药， 0009 0010 其中 0011 R0和R1分别独立的选自氢、 卤素、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基； 其中烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基可选择性的独立的被一个或多个选自卤素、 -OH

24、、 -NH2、 -SH、 烷基、 卤代烷基和烷氧基的基团取代， 并且以上所述环烷基、 杂环基和杂芳基的碳原子可选 择性的被氧化； 0012 A环和B环分别独立的选自芳基、 杂芳基和杂环基； 所述杂环基和杂芳基的碳原子 可选择性的被氧化； 0013 R2和R3分别独立的选自卤素、 -OH、 -NH2、 -CN、 -SH、 -COOH、 烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 烷氧基、 烷硫基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 单烷基氨基、 二烷基氨基、 -S(O)-烷基和-S (O)2-烷基； 所述烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 烷氧基、 烷硫基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 单烷基氨基

25、、 二烷基氨基、 -S(O)-烷基和-S(O)2-烷基可选择性的独立的被卤素、 -OH、 杂环 基或-NR4R5取代， 其中R4和R5分别独立的选自氢、 烷基、 环烷基， 或者R4和R5以及与它们相连 的氮原子一起组成一个杂环基， 该杂环基可选择性的被烷基取代； 0014 m和n分别为环A上R2基团的个数和环B上R3基团的个数， 并且m和n分别独立的选自 0、 1、 2或3。 0015 另一方面， 本发明提供了式I所示化合物， 或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶 剂化物、 多晶形物、 互变异构体或前药， 用来调节雌激素活性。 0016 另一方面， 本发明提供了式I所示化合物， 或其药学上

26、可接受的盐、 立体异构体、 溶 剂化物、 多晶形物、 互变异构体或前药， 用来预防和/或治疗雌激素依赖性的疾病和症状。 0017 另一方面， 本发明提供了一种药物组合物， 其包含式I所示化合物， 或其药学上可 接受的盐、 立体异构体、 溶剂化物、 多晶形物、 互变异构体或前药， 和药学上可接受的载体。 。 0018 另一方面， 本发明提供了式I所示化合物， 或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶 剂化物、 多晶形物、 互变异构体或前药， 在制备调节雌激素活性药物上的应用。 0019 另一方面， 本发明提供了式I所示化合物， 或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶 剂化物、 多晶形物、 互变

27、异构体或前药， 在制备用以预防和/或治疗雌激素依赖性疾病或病 说明书 2/103 页 11 CN 105658628 A 12 症的药物上的应用。 0020 另一方面， 本发明提供了一种调节哺乳动物特别是人类雌激素活性的方法， 该方 法包括给有需要的哺乳动物特别是人类施用治疗有效量的式I所示化合物， 或其药学上可 接受的盐、 立体异构体、 溶剂化物、 多晶形物、 互变异构体或前药。 0021 另一方面， 本发明提供了一种预防和/或治疗哺乳动物特别是人类雌激素依赖性 的疾病和症状的方法， 该方法包括给有需要的哺乳动物特别是人类施用治疗有效量的式I 所示化合物， 或其药学上可接受的盐、 立体异构体

28、、 溶剂化物、 多晶形物、 互变异构体或前 药。 0022 图标简单说明 0023 图1： 裸鼠在抗肿瘤(MCF-7)测试中的体重变化 0024 发明模式 0025 除非另有定义， 否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术 人员通常理解的涵义相同。 除非另有说明， 本文全文引用的所有专利、 专利申请、 公开材料 通过引用方式整体并入本文。 0026 应理解， 上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释， 而不对本发明主题作任 何限制， 除非另有具体说明， 否则使用单数时也包括复数。 必须注意， 在本说明书和权利要 求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式， 除非上下文明确显示并

29、非如此。 还应注 意， 除非另有说明， 否则所用 “或” 、“或者” 表示 “和/或” 。 此外， 所用术语 “包括” 以及 “包括” 的其它形式， 例如 “包含” 、“含” 和 “含有” 并非限制性。 0027 可在参考文献(包括Carey和Sundberg，高等有机化学 第四版， A卷(2000)和B卷 (2001)， 普莱南出版社(PlenumPress)， 纽约)中找到对标准化学术语的定义。 除非另有说 明， 否则采用本领域技术范围内的常规方法， 如质谱、 核磁、 高效液相色谱、 红外和紫外/可 见光谱法和药理学方法。 除非提出具体定义， 否则本文在分析化学、 有机合成化学以及药物 和

30、医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。 可在化学合成、 化学分析、 药 物制备、 制剂和递送， 以及对患者的治疗中使用标准技术。 例如， 可利用厂商对试剂盒的使 用说明， 或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。 通常可根据 本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述， 按照本领域熟知的常规方 法实施上述技术和方法。 在本说明书中， 可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供 稳定的结构部分和化合物。 0028 当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时， 该取代基也同样包括从右向左 书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。 举例而言， -CH2

31、O-等同于-OCH2-。 0029 所用分段标题只用于组织目的， 不能用于限制所述事物。 本申请所引用的所有文 件或部分文件， 包括， 但不限于， 专利， 专利申请， 文章， 书籍， 使用手册和论文， 出于所有目 的， 在此明确的通过引用方式整体并入本文。 0030 一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。 例如， C1-C6烷基 描述了一个烷基基团， 如下定义的那样， 具有总共1到6个碳原子。 简略记号所示碳原子总个 数不包括可能的取代基上的碳原子。 0031 另外， 除非另有说明， 除了以上， 或发明详述和权利要求中所用到的， 以下术语具 有为其明示的含义。 说明书 3/1

32、03 页 12 CN 105658628 A 13 0032 术语 “卤素” 、“卤代” 或 “卤化物” 是指溴、 氯、 氟和碘。 0033 本文使用的术语 “芳香” 、“芳香环” 、“芳香的” 、“芳香性的” 、“芳香环的” 是指平面 的一个环或多个环的环部分， 其具有含4n+2n个电子的离域化电子共扼体系， 其中n为整数。 芳环可由5、 6、 7、 8、 9或9个以上的原子形成。 芳族化合物可被任选地取代， 并可为单环或稠 合环的多环。 术语芳族化合物包括所有含碳环(如苯环)和含一个或多个杂原子的环(如吡 啶)。 0034 本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语 “杂原子” 或 “杂”

33、是指除碳和氢之 外的原子。 杂原子独立地选自氧、 氮、 硫、 磷、 硅、 硒和锡， 但不限于这些原子。 在出现两个或 更多杂原子的实施方案中， 所述两个或更多杂原子可彼此相同， 或者所述两个或更多杂原 子中的一些或全部彼此不同。 0035 本文单独或组合使用的术语 “稠” 或 “稠环” 是指两个或更多个环共享一个活更多 个键的环状结构。 0036 本文单独或作为其它组分， 比如卤代烷基， 的一部分使用的术语 “烷基” 是指任选 取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃， 其具有1-12个碳原子， 优选1-8个碳原子， 更 优选1-6个碳原子， 通过单键与分子的其它部分相连， 例如甲基、 乙基、

34、正丙基、 异丙基、 正丁 基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 正己基、 正庚基、 2-甲基己基、 3甲基己基、 正辛基， 正壬 基、 正癸基等。 0037 本文使用的术语 “烷氧基” 是指-ORa基团， 其中Ra是以上定义的烷基。 烷氧基的非限 定性实例包括甲氧基、 乙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基和叔丁氧基等。 0038 本文使用的术语 “烷硫基” 是指-SRa基团， 其中Ra是以上定义的烷基。 烷硫基的非限 定性实例包括甲硫基、 乙硫基、 异丙硫基等。 0039 本文使用的术语 “单烷基氨基” 是指-NHRa基团， 其中Ra是以上定义的烷基。 单烷基 氨基的

35、非限定性实例包括甲基氨基、 乙基氨基、 异丙基氨基等。 0040 本文使用的术语 “双烷基氨基” 、“二烷基氨基” 是指-NRaRb基团， 其中Ra和Ra是以上 定义的独立烷基。“双烷基氨基” 、“二烷基氨基” 的非限定性实例包括二甲基氨基、 二乙基氨 基、 二丙基氨基、 甲基乙基氨基等。 0041 本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语 “烯基” 是指直链或支链一价碳氢 基团， 其只有碳原子和氢原子， 包含至少一个双键， 并具有2-14个碳原子， 优选2-10个碳原 子， 更优选2-6个碳原子。 其通过单键与分子的其它部分相连， 例如， 乙烯基、 1-丙烯基、 烯丙 基、 1-丁烯基、 2

36、-丁烯基、 1-戊烯基、 1， 4-戊二烯基等。 0042 本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语 “炔基” 是指直链或支链一价碳氢 基团， 其只有碳原子和氢原子， 包含至少一个三键， 有选择性的具有更多三键或更多双键， 并具有2-14个碳原子， 优选2-10个碳原子， 更优选2-6个碳原子。 其通过单键与分子的其它 部分相连， 例如， 乙炔基、 1-丙炔基、 1-丁炔基、 1-烯4-戊炔基等。 0043 本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语 “环烷基” 是指稳定的单价非芳香 单环或多环碳氢基团， 只包含碳原子和氢原子， 可能包括稠环或桥环系统， 包含3-15个成环 碳原子， 优选包含3

37、-10个成环碳原子， 更优选包含3-8个成环碳原子， 可饱和也可不饱和， 通 过单键与分子的其它部分相连。“环烷基” 的非限制性实例包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环 己基、 环己酮基、 环庚基、 环辛基、 1H-茚基、 2， 3-二氢茚基、 1， 2， 3， 4-四氢萘基、 5， 6， 7， 8-四 说明书 4/103 页 13 CN 105658628 A 14 氢萘基、 8， 9二氢-7H-苯并环庚-6-烯基、 6， 7， 8， 9-四氢-5H-苯并环庚烯基、 5， 6， 7， 8， 9， 10- 六氢-苯并环辛烯基、 芴基、 二环2.2.1庚基、 7， 7-二甲基-二环2.2.1庚基

38、、 二环2.2.1 庚烯基、 二环2.2.2辛基、 二环3.1.1庚基、 二环3.2.1辛基、 二环2.2.2辛烯基、 二环 3.2.1辛烯基、 金刚烷基、 八氢-4， 7-甲叉-1H-茚基、 八氢-2， 5-甲叉-并环戊二烯基、 冰片 基、 十氢萘基等。 本发明的杂环基包括优选3-8个碳原子、 更优选环戊基、 环己基、 环己酮基 或环庚基。 0044 本文使用的术语 “环烷氧基” 是指-ORb基团， 其中Rb为以上所述环烷基。 0045 本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语 “杂环基”“杂环基/杂环” 是指稳定 的3-18元单价非芳香环， 包括2-12个碳原子， 1-6个选自氮、 氧和硫

39、的杂原子。 除非另作说 明， 杂环基基团可以是单环、 双环、 三环或四环系统， 其可能包含稠环或桥环系统， 杂环基上 的氮、 碳或硫可选择性的被氧化， 氮原子可选择性的被季铵化， 杂环基可以部分或完全饱 和。 杂环基上的碳原子可以通过一个单键与分子的其余部分连接， 杂环基上的杂原子也可 以通过一个单键与分子的其余部分连接。 包含稠环的杂环基中可以包含一个或多个芳环或 杂芳环， 只要与分子的其余部分连接的是非芳香环上的原子。 为了本申请， 杂环基优选的是 一个稳定的4-11元单价非芳香单环或二环， 其包含1-3个选自氮、 氧和硫的杂原子， 更优选 的是一个稳定的4-8元单价非芳香单环， 其包含1

40、-3个选自氮、 氧和硫的杂原子。 杂环基的的 非限制性实例包括氮杂环庚烷基、 氮杂环丁基、 十氢异喹啉基、 二氢呋喃基、 二氢吲哚基、 二 氧戊烷基、 1， 1-二氧-硫代吗啉基、 咪唑烷基、 咪唑啉基、 异噻唑烷基、 异恶唑烷基、 吗啉基、 八氢吲哚基、 八氢异吲哚基、 恶嗪基、 恶唑烷基、 1-氧-硫代吗啉基、 2-氧哌嗪基、 2-氧哌啶 基、 2-氧吡咯烷基、 苯二酰亚氨基、 哌嗪基、 哌啶基、 4-哌啶酮基、 吡喃基、 吡唑烷基、 吡咯烷 基、 喹嗪基、 奎宁环基、 四氢呋喃基、 四氢异喹啉基、 四氢吡喃基、 噻唑烷基、 噻吩1， 3二噻 烷基、 硫代吗啉基、 三噻烷基等。 0046

41、本文使用的术语 “杂环基氧基” 、“杂环氧基” 、“杂环烷氧基” 是指-ORc基团， 其中Rc 为以上所述杂环基。 0047 本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语 “芳环” 、“芳环基” 、“芳香基/芳基” 或前缀 “芳” (比如在 “芳烷基” 中)是指碳氢环状系统， 其含有氢， 6-18个成环碳原子， 优选6- 10个成环碳原子， 和至少一个芳香性的环。 为本发明考虑， 芳环基可以是单环、 双环、 三环或 四环系统， 其可能包含稠环或桥环系统。 芳基碳原子可以通过单键跟分子的其它部分连接。 芳基的非限定性实例包括苯基、 奈基、 蒽基、 菲基、 芴基、 2-苯并恶唑烷酮基、 2H-1， 4

42、-苯并恶 唑-3(4H)-酮-7-基等。 本发明中， 芳基优选的为C6-C10的芳基， 更优选的为苯基。 ； 0048 本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语 “杂芳基” 是指5-16元环状系统， 其 包含1-15个碳原子， 优选的1-10个碳原子， 1-4个选自氮、 氧和硫的杂原子， 至少一个芳香 环。 除非另作说明， 杂芳基可以是单环、 双环、 三环或四环系统， 其可能包含稠环或桥环系 统， 只要与分子其它部分的连接点为芳环原子。 杂芳环上的氮原子、 碳原子和硫原子可以选 择性的被氧化， 氮原子可选择性的被季铵化。 为了本发明， 杂芳基优选的为稳定的4-11元单 芳香环， 其包含1-3个

43、选自选自氮、 氧和硫的杂原子， 更优选的为稳定的5-8元单芳香环， 其 包含1-3个选自选自氮、 氧和硫的杂原子。 杂芳基的非限定性实例包括吖啶基、 氮杂卓基、 苯 并咪唑基、 苯并吲哚基、 1， 4-苯并二氧六环基、 苯并61， 4二氧杂环庚基、 苯并二氧芑基、 苯并二噁茂基、 苯并呋喃酮基、 苯并呋喃基、 苯并4， 6咪唑并1， 2-a吡啶基、 苯并萘并呋 说明书 5/103 页 14 CN 105658628 A 15 喃基、 苯并吡喃酮基、 苯并吡喃基、 苯并吡唑基、 苯并噻二唑基、 苯并噻唑基、 苯并噻吩基、 苯 并三唑基、 苯并恶唑基、 咔唑基、 卡啉基、 邻二氮萘基、 二苯并呋喃

44、基、 二苯并噻吩基、 呋喃酮 基、 呋喃基、 咪唑基、 吲唑基、 二氢吲哚基、 吲嗪基、 吲哚基、 异吲唑基、 异二氢吲哚基、 异吲哚 基、 异喹啉基、 异噻唑基、 异恶唑基、 萘啶基、 恶二唑基、 恶三唑基、 恶唑基、 1-氧代吡嗪基、 1- 氧代哒嗪基、 1-氧代吡啶基、 1-氧代嘧啶基、 环氧乙烷基、 2-氧氮杂卓基、 氧代吡啶基、 菲啶 基、 菲咯啉基、 吩嗪基、 吩噻嗪基、 吩恶嗪基、 1-苯基-1H-吡咯基、 二氮杂萘基、 喋啶基、 嘌呤 基、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 1H-吡啶-2-基、 1H-吡啶-4-基、 1H-吡啶-2-酮-4-基、 吡啶基、 嘧 啶基、 吡咯基、 喹

45、唑啉基、 喹啉基、 喹恶啉基、 奎宁基、 四氢喹啉基、 4， 5， 6， 7-四氢苯并b噻 吩基、 四唑基、 噻二唑基、 噻唑基、 噻吩基、 三嗪基、 三唑基等。 本申请中， 杂芳基优选为5-8元 杂芳基， 其包含1-3个选自选自氮、 氧和硫的杂原子， 更优选为吡啶基、 嘧啶基、 噻唑基、 氧代 吡啶基、 1H-吡啶-2-酮-4-基或噻吩基。 0049 本文使用的术语 “选择性” 、“选择性的” 、“选择性地” 是指随后描述的事件或情况 可能发生或可能不发生， 该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。 例如， “选择性取代的芳基” 是指芳基可以被取代， 也可以不被取代， 并且该描述

46、既包括被取代的 芳基集团也包括未被取代的芳基集团。 0050 本文所用术语 “基团” 、“化学基团” 是指分子的一个特定的部分或官能团。 化学基 团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。 0051 “立体异构体” 是指由相同原子通过同样的键连接在一起、 但有不同的三维结构的 化合物。 本发明将考虑各种立体异构体和其混合物。 0052 除非另有指定， 本发明所述的化合物含有烯烃双键， 包括E和Z异构体。 0053 互变异构体 指的是一种由于质子从分子的一个原子转移到相同分子的另一个 原子上形成的异构体。 本发明所有化合物均包括其任何互变异构体。 0054 本发明使用的术语 多晶型物 或

47、多晶型(现象) 是指本发明的化合物具有多种 晶格形态。 本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式， 本发明涵盖所有的多晶型态 或其混合物。 0055 式(I)的中间体化合物、 上述种类的所有多晶形物及其晶体习性也在本发明的范 围内。 同样的， 所有的互变异构形式也包括在内。 0056 本发明的化合物， 或其药学上接受的盐可能含有一个或多个不对称中心， 并可能 产生对应异构体、 非对应异构体、 以及其它立体异构形态， 绝对构型用(R)-或(S)-来表示。 本发明将包含所有可能的异构体， 以及它们的外消旋物和光学纯的形态。 光学活性(+)和 (-)， 或(R)-和(S)-异构体， 可以通过手性反

48、应源或手性试剂， 或通过常规技术拆分， 比如柱 层析和分步结晶来制备。 0057 用来制备/分离对映体单体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成或 者使用， 例如， 手性高效液相色谱(HPLC)对外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)进行拆分。 可参考， 例如， GeraldGbitz和MartinG.Schmid(编辑)， 手性分离， 方法和原则， Methods inMolecularBiology， Vol.243， 2004； A.M.Stalcup， 手性分离， Annu.Rev.Anal.Chem.3： 341-63， 2010； Fumiss等， (编辑)， VOGEL SEN

49、CYCLOPEDIAOFPRACTICALORGANIC CHEMISTRY5.sup.THED.， LongmanScientificandTechnicalLtd.， Essex， 1991， 809- 816； Heller， Acc.Chem.Res.1990， 23， 128. 说明书 6/103 页 15 CN 105658628 A 16 0058 本文所用术语 “药学上可接受的盐” 既包括加酸盐， 也包括加碱盐。 0059 “药学上可接受的加酸盐” 是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、 在 生物学上或其它方面并非不合需要、 跟无机酸， 例如但是不限于， 氢氯酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝 酸、 磷酸等， 或有机酸， 例如但不限于， 乙酸、 2， 2-二氯乙酸、 己二酸、 海藻酸、 抗坏血酸、 天冬 氨酸、 苯磺酸、 苯甲酸、 4-乙酰氨基苯甲酸、 樟脑酸、 樟脑-10-磺酸、 癸酸、 己酸、 辛酸、 碳酸、 肉桂酸、 柠檬酸、 环拉酸、 十二烷基硫酸、 乙烷-1， 2-二磺酸、 乙基磺酸、 2-羟基乙二酸、 蚁酸、 富马酸、 半乳糖二酸、 龙胆酸、 葡庚糖酸、 葡萄糖酸、 葡萄糖醛酸、 谷氨酸、 戊二酸、 2-氧代-戊 二酸、 甘油磷酸酯乙醇酸， 马尿酸、