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1、(10)申请公布号 CN 102731412 A (43)申请公布日 2012.10.17 CN 102731412 A *CN102731412A* (21)申请号 201210193867.4 (22)申请日 2012.06.13 C07D 239/30(2006.01) (71)申请人 盛世泰科生物医药技术 （苏州） 有限 公司 地址 215123 江苏省苏州市工业园区星湖街 218 号生物纳米园 A3-323 室 (72)发明人 李春雷 丁炬平 张仁延 余强 (54) 发明名称 一种 2,4- 二氯 -5- 嘧啶甲醛的合成方法 (57) 摘要 本发明公开了一种2,4-二氯-5-嘧啶甲醛。
2、的 合成方法， 在现有工艺基础上以尿嘧啶为起始原 料， 尿嘧啶经过氢氧化钡与甲醛的处理得到 5- 羟 甲基尿嘧啶， 5- 羟甲基尿嘧啶在氯仿溶剂中经过 二氧化锰氧化得到 2,4- 二羟基 -5- 嘧啶甲醛， 2,4-二羟基-5-嘧啶甲醛在三氯氧磷中回流得到 2,4- 二氯 -5- 嘧啶甲醛。采用此工艺， 不但降低 了反应的无水， 氮气保护等苛刻条件， 而且提高了 2,4- 二氯 -5- 嘧啶甲醛的收率。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 2 页 1/1 页 2 1.2,4- 二氯 。
3、-5- 嘧啶甲醛的合成方法， 本发明是采用新的起始原料， 原料经过氢 氧化钡与甲醛的处理得到 5- 羟甲基尿嘧啶， 5- 羟甲基尿嘧啶在氯仿溶剂中经过氧化得 到 2,4- 二羟基 -5- 嘧啶甲醛， 2,4- 二羟基 -5- 嘧啶甲醛在三氯氧磷中回流得到 2,4- 二 氯 -5- 嘧啶甲醛。 2. 如权利要求所述 2,4- 二氯 -5- 嘧啶甲醛的合成方法， 其特征在于 ： 所述新的初始原 料， 是指以尿嘧啶为原料。 3. 如权利要求所述 2,4- 二氯 -5- 嘧啶甲醛的合成方法， 其特征在于 ： 所述的氧化剂指 的是二氧化锰。 4. 如权利要求所述 2,4- 二氯 -5- 嘧啶甲醛的合成方。
4、法， 其特征在于 ： 所述 2,4- 二 氯 -5- 嘧啶甲醛的合成方法制得 ： 取尿嘧啶 25 克， 加入到含有 15 克八水氢氧化钡的 400 毫 升水中， 然后滴加 54 毫升 37% 的甲醛溶液， 磁力搅拌下回流半小时， 以溶解尿嘧啶， 室温条 件下反应过夜， 通入二氧化碳气体使氢氧化钡转化成碳酸钡沉淀出来， 过滤， 水相蒸干， 得 到粘状物， 250 毫升 70% 的乙醇回流两小时， 放置在冰箱中 4 小时有白色的纯净的， 5- 羟甲 基尿嘧啶析出， 过滤， 烘干得到 23 克， 产率为 73%， 23 克 5- 羟甲基尿嘧加入到 400 毫升的氯 仿中， 加入 100 克二氧化锰，。
5、 加热回流 10 小时， 趁热过滤， 滤饼用 200 毫升氯仿再回流半小 时， 趁热过滤， 再重复操作一次， 合并氯仿， 旋干， 得到 2,4- 二羟基 -5- 嘧啶甲醛的粗品 14 克， 14 克 2,4- 二羟基 -5- 嘧啶甲醛加入到 100 毫升三氯氧磷中， 回流 5 小时， 旋掉 50 毫升 左右的三氯氧磷， 将残余物倒入 200 克冰水中， 100 毫升乙酸乙酯萃取 3 次， 合并乙酸乙酯， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋干， 过柱， 得到纯净的白色的 2,4- 二氯 -5- 嘧啶甲醛 8.3 克。 权 利 要 求 书 CN 102731412 A 2 1/2 页 3 一种 2,4-。
6、 二氯 -5- 嘧啶甲醛的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种 2,4- 二氯 -5- 嘧啶甲醛的合成工艺技术改进， 属医药， 化工技术 领域。 背景技术 0002 2,4- 二氯 -5- 嘧啶甲醛是一种白色固体液体， 是一种重要的药物合成中间体。 0003 现有 2,4- 二氯 -5- 嘧啶甲醛的合成工艺， 是采用以 5- 溴 -2,4- 二氯嘧啶为原料， 经过异丙基氯化镁处理， 然后与 N,N- 二甲基甲酰胺反应所得到的。然而， 上述工艺存在以 下两点不足， 其一是反应产率很低只有 0.5% 左右， 极难得到 2,4- 二氯 -5- 嘧啶甲醛， 其二 是反应要求无水， 氮气保护的苛。
7、刻的条件。鉴于此， 有必要对现有技术进行改进， 以克服其 存在的不足。 发明内容 0004 针对现有技术不足， 本发明是采用新的起始原料为原料， 原料经过氢氧化钡与甲 醛的处理得到 5- 羟甲基尿嘧啶， 5- 羟甲基尿嘧啶在氯仿溶剂中经过氧化得到 2,4- 二羟 基-5-嘧啶甲醛， 2,4-二羟基-5-嘧啶甲醛在三氯氧磷中回流得到2,4-二氯-5-嘧啶甲醛。 采用此工艺， 不但降低了反应的无水， 氮气保护等苛刻条件， 而且提高了2,4-二氯-5-嘧啶 甲醛的收率。 0005 本发明所述 2,4- 二氯 -5- 嘧啶甲醛的合成方法， 是采用尿嘧啶为起始原料， 将尿 嘧啶加入到含有氢氧化钡的水中，。
8、 加入 37% 的甲醛溶液， 回流半小时使尿嘧啶溶解， 室温搅 拌过夜， 通入二氧化碳气体使氢氧化钡转化成碳酸钡沉淀出来， 过滤， 水相蒸干， 得到粘状 物， 70%的乙醇回流两小时， 放置在冰箱中4小时有白色的纯净的， 5-羟甲基尿嘧啶析出， 将 得到的， 5- 羟甲基尿嘧啶加入到含有氧化剂的氯仿中回流 10 小时， 趁热过滤， 二氧化锰用 氯仿煮， 趁热过滤， 有机相合并旋干得到2,4-二羟基-5-嘧啶甲醛， 2,4-二羟基-5-嘧啶甲 醛在三氯氧磷中回流 5 小时， 旋掉一半左右的三氯氧磷， 将残留物倒入冰水中， 乙酸乙酯萃 取， 旋干， 过柱， 得到纯净的白色的 2,4- 二氯 -5-。
9、 嘧啶甲醛。 0006 上述 2,4- 二氯 -5- 嘧啶甲醛的合成方法， 其特征在于 ： 所述的起始原料是以尿嘧 啶为起始原料。 0007 上述 2,4- 二氯 -5- 嘧啶甲醛的合成方法， 其特征在于 ： 所述的氧化剂指的是二氧 化锰。 0008 上述 2,4- 二氯 -5- 嘧啶甲醛的合成方法， 其特征在于 ： 所述 2,4- 二氯 -5- 嘧啶 甲醛的合成方法制得 ： 取尿嘧啶 25 克， 加入到含有 15 克八水氢氧化钡的 400 毫升水中， 然 后滴加 54 毫升 37% 的甲醛溶液， 磁力搅拌下回流半小时， 以溶解尿嘧啶， 室温条件下反应 过夜， 通入二氧化碳气体使氢氧化钡转化成。
10、碳酸钡沉淀出来， 过滤， 水相蒸干， 得到粘状物， 250 毫升 70% 的乙醇回流两小时， 放置在冰箱中 4 小时有白色的纯净的， 5- 羟甲基尿嘧啶析 出， 过滤， 烘干得到 23 克， 产率为 73%。23 克 5- 羟甲基尿嘧加入到 400 毫升的氯仿中， 加入 说 明 书 CN 102731412 A 3 2/2 页 4 100 克二氧化锰， 加热回流 10 小时， 趁热过滤， 滤饼用 200 毫升氯仿再回流半小时， 趁热过 滤， 再重复操作一次， 合并氯仿， 旋干， 得到 2,4- 二羟基 -5- 嘧啶甲醛的粗品 14 克。14 克 2,4-二羟基-5 -嘧啶甲醛加入到100毫升三。
11、氯氧磷中， 回流5小时， 旋掉50毫升左右的三 氯氧磷， 将残余物倒入 200 克冰水中， 100 毫升乙酸乙酯萃取 3 次， 合并乙酸乙酯， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 旋干， 过柱， 得到纯净的白色的 2,4- 二氯 -5- 嘧啶甲醛 8.3 克。 0009 上述以尿嘧啶为原料合成 2,4- 二氯 -5- 嘧啶甲醛的化学反应及反应式如下 ： （1） 合成 5- 羟甲基尿嘧啶的反应方程式为 ： （2） 反应完成， 纯化以后与二氧化锰的反应方程式为 ： （3） 反应完成， 粗品与三氯氧磷的化反应方程式为 ： （4） 反应完成后， 过柱纯化得到纯净的 2,4- 二氯 -5- 嘧啶甲醛。 具体实施。
12、方式 0010 实施例 ： 所述 2,4- 二氯 -5- 嘧啶甲醛的合成方法制得 ： 取尿嘧啶 25 克， 加入到含有 15 克八水 氢氧化钡的 400 毫升水中， 然后滴加 54 毫升 37% 的甲醛溶液， 磁力搅拌下回流半小时， 以溶 解尿嘧啶， 室温条件下反应过夜， 通入二氧化碳气体使氢氧化钡转化成碳酸钡沉淀出来， 过 滤， 水相蒸干， 得到粘状物， 250 毫升 70% 的乙醇回流两小时， 放置在冰箱中 4 小时有白色的 纯净的， 5- 羟甲基尿嘧啶析出， 过滤， 烘干得到 23 克， 产率为 73%。23 克 5- 羟甲基尿嘧加入 到 400 毫升的氯仿中， 加入 100 克二氧化锰， 加热回流 10 小时， 趁热过滤， 滤饼用 200 毫升 氯仿再回流半小时， 趁热过滤， 再重复操作一次， 合并氯仿， 旋干， 得到2,4-二羟基-5-嘧啶 甲醛的粗品 14 克。14 克 2,4- 二羟基 -5- 嘧啶甲醛加入到 100 毫升三氯氧磷中， 回流 5 小 时， 旋掉50毫升左右的三氯氧磷， 将残余物倒入200克冰水中， 100毫升乙酸乙酯萃取3次， 合并乙酸乙酯， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋干， 过柱， 得到纯净的白色的2,4-二氯-5-嘧啶甲 醛 8.3 克。 说 明 书 CN 102731412 A 4 。