《一种4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法.pdf（5页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 102731427 A (43)申请公布日 2012.10.17 CN 102731427 A *CN102731427A* (21)申请号 201210203451.6 (22)申请日 2012.06.20 C07D 263/34(2006.01) (71)申请人 盛世泰科生物医药技术 （苏州） 有限 公司 地址 215123 江苏省苏州市工业园区星湖街 218 号生物纳米园 A3-323 室 (72)发明人 毛羽 丁炬平 张仁延 余强 (54) 发明名称 一种 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑的合成 方法 (57) 摘要 本发明公开了一种 4-（三氟甲基） 。
2、-5- 甲酸乙 酯噁唑的合成方法， 在尝试多条线路的前提条件 下， 得到了合成 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑 的方法， 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑的化学 结构活泼， 是一种重要的药物中间体， 目前并无相 关合成文献的报道。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 1/1 页 2 1.4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑的合成方法， 是采用 4,4,4- 三氟乙酰乙酸乙酯为 原料， 在低温干燥条件下与磺酰氯反应， 反应 12 小时后， 用旋转蒸发仪将反应体系。
3、中的磺 酰氯及反应生成的二氧化硫和氯化氢蒸掉后， 得到粗品 2- 氯 -4,4,4- 三氟乙酰乙酸乙酯， 2- 氯 -4,4,4- 三氟乙酰乙酸乙酯与脲以 N,N- 二甲基甲酰胺为溶剂， 120 度反应 12 小时， 冷 却至室温后， 倒入冰水中， 有固体析出， 过滤干燥后， 得 2- 氨基 -4- （三氟甲基） -5- 甲酸乙酯 噁唑， 2- 氨基 -4- （三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑在与亚硝酸异戊酯以 N,N- 二甲基甲酰胺为 溶剂， 一定温度反应 12 小时， 冷却至室温后， 加入乙酸乙酯溶解， 然后加入水， 分离有机层， 干燥旋干， 过柱纯化得纯品 4-（三氟甲基） -5- 甲酸。
4、乙酯噁唑。 2. 如权利要求所述 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑的合成方法， 其特征在于 ： 所述以 4,4,4- 三氟乙酰乙酸乙酯为原料与磺酰氯反应， 不单是磺酰氯， 液溴也可以完成此 4-（三 氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑的合成过程。 3. 如权利要求所述 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑的合成方法， 其特征在于 ： 所述 2- 氯 -4,4,4- 三氟乙酰乙酸乙酯与化合物尿素， 在 120 度的反应 12 小时， 从而合成 2- 氨 基 -4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑。 4. 如权利要求所述 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑的合成方法， 其特征在于 ： 所。
5、述一 定温度是指， 2- 氨基 -4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑在与亚硝酸异戊酯反应时的温度范 围为 50120 度。 5. 如权利要求所述 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑的合成方法， 其特征在于 ： 所述 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑的合成方法制得 ： 取 10g 4,4,4- 三氟乙酰乙酸乙酯冰盐 浴冷却后， 滴加 7.4g 磺酰氯， 搅拌反应过夜， 经 HPLC 检测， 原料反应完全后， 蒸掉二氧化 硫和氯化氢气体及过量磺酰氯后， 得 11.6g 粗品 2- 氯 -4,4,4- 三氟乙酰乙酸乙酯， 11.6g 2- 氯 -4,4,4- 三氟乙酰乙酸乙酯溶解于 1。
6、00mL， 与 7.8g 脲在 120 度条件下， 反应 12 小时， 反应完成冷却到室温后， 将反应液倒入 100mL 冰水中， 有固休析出， 过滤干燥后， 得 9g2- 氨 基 -4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑， 9g2- 氨基 -4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑溶解于 40mLN,N- 二甲基甲酰胺后， 与 6g 亚硝酸异戊酯在 8090 度条件下， 反应 12 小时， 反应完成 后， 冷却至室温后， 加入40mL乙酸乙酯溶解， 然后再加入50mL水， 分离有机层， 干燥旋干， 纯 化得 1.7g 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑。 权 利 要 求 书 CN 1027。
7、31427 A 2 1/3 页 3 一种 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种 4- （三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑的合成工艺方法的探索， 属医药， 化工技术领域。 背景技术 0002 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑是一种淡黄色液体， 是重要的医药中间体。 0003 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑是一种重要的医药中间体， 目前并无一种较好的 工艺来进行合成， 故进行了多次路线的探索实践， 具有重要的实际参考价值。 发明内容 0004 本专利通过对三条线路的探索实践， 最终得到了合成 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙 酯噁唑的合。
8、成工艺。初步探索线路是采用以 4,4,4- 三氟乙酰乙酸乙酯为原料， 与磺酰氯 反应， 得到 2- 氯 -4,4,4- 三氟乙酰乙酸乙酯， 然后与甲酰胺反应， 目的是要得到 4-（三 氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑， 然而经核磁和液相色谱 - 质谱联用进行判定后， 并不是所要 目标产物。再次探索线路是采用以 4,4,4- 三氟乙酰乙酸乙酯为原料， 与磺酰氯反应， 得 到 2- 氯 -4,4,4- 三氟乙酰乙酸乙酯， 然后与脲反应， 目的是要得到 2- 氨基 -4-（三氟甲 基） -5- 甲酸乙酯噁唑， 然后脱氨基， 得到 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑， 然而经核磁和 液相色谱 - 质。
9、谱联用进行判定后， 并不是所要目标产物， 而是将氨基转变成了羟基， 即得到 了 2- 羟基 -4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑。最后探索线路是采用以 4,4,4- 三氟乙酰乙 酸乙酯为原料， 与磺酰氯反应， 得到 2- 氯 -4,4,4- 三氟乙酰乙酸乙酯， 然后与脲反应， 得到 2- 氨基 -4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑， 然后重氮化反应， 得到 4-（三氟甲基） -5- 甲酸 乙酯噁唑。 0005 本发明所述 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑的合成方法， 是采用 4,4,4- 三氟乙 酰乙酸乙酯为原料， 在低温干燥条件下与磺酰氯反应， 反应 12 小时后， 用旋转蒸发。
10、仪将反 应体系中的磺酰氯及反应生成的二氧化硫和氯化氢蒸掉后， 得到粗品 2- 氯 -4,4,4- 三氟 乙酰乙酸乙酯， 2- 氯 -4,4,4- 三氟乙酰乙酸乙酯与脲以 N,N- 二甲基甲酰胺为溶剂， 120 度 反应 12 小时， 冷却至室温后， 倒入冰水中， 有固体析出， 过滤干燥后， 得 2- 氨基 -4-（三氟 甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑， 2- 氨基 -4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑在与亚硝酸异戊酯以 N,N- 二甲基甲酰胺为溶剂， 一定温度反应 12 小时， 冷却至室温后， 加入乙酸乙酯溶解， 然后 加入水， 分离有机层， 干燥旋干， 过柱纯化得纯品 4-（三氟甲基） -。
11、5- 甲酸乙酯噁唑。 0006 上述 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑的合成方法， 其特征在于 ： 所述以 4,4,4- 三 氟乙酰乙酸乙酯为原料与磺酰氯反应， 不单是磺酰氯， 液溴也可以完成此 4-（三氟甲 基） -5- 甲酸乙酯噁唑的合成过程。 0007 上 述 4-（三 氟 甲 基） -5- 甲 酸 乙 酯 噁 唑 的 合 成 方 法， 其 特 征 在 于 ： 所 述 2- 氯 -4,4,4- 三氟乙酰乙酸乙酯与化合物尿素， 在 120 度反应 12 小时， 从而合成 2- 氨 基 -4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑。 说 明 书 CN 102731427 A 3 2/3 页。
12、 4 0008 上述 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑的合成方法， 其特征在于 ： 所述一定温度 是指， 2- 氨基 -4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑在与亚硝酸异戊酯反应时的温度范围为 50120 度。 0009 上述 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑的合成方法， 其特征在于 ： 所述 4-（三氟甲 基） -5- 甲酸乙酯噁唑的合成方法制得 ： 取 10g 4,4,4- 三氟乙酰乙酸乙酯冰盐浴冷却后， 滴 加7.4g磺酰氯， 搅拌反应过夜， 经HPLC检测， 原料反应完全后， 蒸掉二氧化硫和氯化氢气体 及过量磺酰氯后， 得 11.6g 粗品 2- 氯 -4,4,4- 三氟乙。
13、酰乙酸乙酯， 11.6g 2- 氯 -4,4,4- 三 氟乙酰乙酸乙酯溶解于 100mL， 与 7.8g 脲在 120 度条件下， 反应 12 小时， 反应完成冷却到 室温后， 将反应液倒入 100mL 冰水中， 有固休析出， 过滤干燥后， 得 9g2- 氨基 -4-（三氟甲 基） -5- 甲酸乙酯噁唑， 9g 2- 氨基 -4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑溶解于 40mLN,N- 二 甲基甲酰胺后， 与 6g 亚硝酸异戊酯在 8090 度条件下， 反应 12 小时， 反应完成后， 冷却至 室温后， 加入 40mL 乙酸乙酯溶解， 然后再加入 50mL 水， 分离有机层， 干燥旋干， 纯。
14、化得 1.7g 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑。 0010 上述以 4,4,4- 三氟乙酰乙酸乙酯， 脲， 亚硝酸异戊酯和磺酰氯等为原料合成 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑的化学反应及反应式如下 ： （1） 4,4,4- 三氟乙酰乙酸乙酯与磺酰氯的反应方程式为 ： （2） 反应完成， 粗品 2- 氯 -4,4,4- 三氟乙酰乙酸乙酯与脲的反应方程式为 ： （3） 反应完成， 2- 氨基 -4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑与亚硝酸异戊酯的化反应方 程式为 ： （4） 反应完成后， 层析柱纯化即得 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑。 具体实施方式 0011 实施例 ： 。
15、所述 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑的合成方法制得 ： 取 10g 4,4,4- 三氟乙酰乙酸 乙酯冰盐浴冷却后， 滴加 7.4g 磺酰氯， 搅拌反应过夜， 经 HPLC 检测， 原料反应完全后， 蒸掉 二氧化硫和氯化氢气体及过量磺酰氯后， 得 11.6g 粗品 2- 氯 -4,4,4- 三氟乙酰乙酸乙酯， 说 明 书 CN 102731427 A 4 3/3 页 5 11.6g 2- 氯 -4,4,4- 三氟乙酰乙酸乙酯溶解于 100mL， 与 7.8g 脲在 120 度条件下， 反应 12 小时， 反应完成冷却到室温后， 将反应液倒入 100mL 冰水中， 有固休析出， 过滤干燥后， 得 9g2- 氨基 -4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑， 9g2- 氨基 -4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑 溶解于 40mLN,N- 二甲基甲酰胺后， 与 6g 亚硝酸异戊酯在 8090 度条件下， 反应 12 小时， 反 应完成后， 冷却至室温后， 加入 40mL 乙酸乙酯溶解， 然后再加入 50mL 水， 分离有机层， 干燥 旋干， 纯化得 1.7g 4-（三氟甲基） -5- 甲酸乙酯噁唑。 说 明 书 CN 102731427 A 5 。