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1、(10)申请公布号 CN 102786422 A (43)申请公布日 2012.11.21 CN 102786422 A *CN102786422A* (21)申请号 201110127199.0 (22)申请日 2011.05.17 C07C 211/42(2006.01) C07C 209/22(2006.01) C07C 309/04(2006.01) C07C 303/32(2006.01) (71)申请人 上海特化医药科技有限公司 地址 201209 上海市浦东新区川沙路 1088 号 申请人 中国科学院上海药物研究所 山东特珐曼医药原料有限公司 (72)发明人 张容霞 刘正 杨小军。
2、 陈伟铭 王震 索瑾 朱富强 赵显国 沈敬山 (74)专利代理机构 北京金信立方知识产权代理 有限公司 11225 代理人 朱梅 鲁云博 (54) 发明名称 一种制备甲磺酸雷沙吉兰的方法 (57) 摘要 本发明涉及一种制备甲磺酸雷沙吉兰的改进 方法， 该方法采用 (R)-2， 3- 二氢 -1H- 茚 -1- 胺 与甲磺酸丙炔醇酯反应， 一步制备 (R)-2， 3- 二 氢-N-2-炔丙基-1H-茚-1-胺甲磺酸盐即甲磺酸 雷沙吉兰的方法。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页。
3、 1/1 页 2 1. 一种制备甲磺酸雷沙吉兰的方法， 其特征在于， (R)-2， 3- 二氢 -1H- 茚 -1- 胺 (III) 与甲磺酸丙炔醇酯 (IV) 在不存在碱的情况下， 在有或没有溶剂存在下， 在合适的温度中反 应， 一步生成甲磺酸雷沙吉兰 (I)， 如反应式 3 所示 ： 反应式 3 ： 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 在反应中所使用的溶剂为选自醚溶剂、 腈 溶剂、 醇溶剂、 酮溶剂、 酯溶剂、 烃溶剂和酰胺溶剂中的一种或多种溶剂的混合物。 3. 根据权利要求 2 所述的方法， 其特征在于， 所述醚溶剂为二氧六环、 四氢呋喃、 乙醚、 丙醚、 叔丁基甲基醚、。
4、 异丙基醚、 环戊基甲基醚、 乙二醇二甲醚或其混合物 ； 所述腈溶剂为乙 腈、 苯甲腈或其混合物 ； 所述醇溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 1- 丁醇、 2- 丁醇或其混合物 ； 所 述酮溶剂为丙酮、 乙基甲基酮、 甲基异丁基酮、 二甲亚砜或其混合物 ； 所述酯溶剂为乙酸乙 酯、 乙酸异丙酯或其混合物 ； 所述烃溶剂为苯、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲烷、 四氯化碳、 三氯甲 烷、 环己烷、 正己烷或其混合物 ； 所述酰胺溶剂为 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二乙基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N， N- 二乙基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮或其混合物。 4. 根据权利要求 1 所。
5、述的方法， 其特征在于， 反应温度范围为 -10 120。 5. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， (R)-2， 3- 二氢 -1H- 茚 -1- 胺 (III) 与甲 磺酸丙炔醇酯 (IV) 的摩尔比为 1 1 1 10。 6. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 反应的时间为 0.5 48 小时。 权 利 要 求 书 CN 102786422 A 2 1/4 页 3 一种制备甲磺酸雷沙吉兰的方法 技术领域 0001 本发明涉及药物化学领域， 具体涉及一种制备甲磺酸雷沙吉兰的改进方法， 采用 (R)-2， 3- 二氢 -1H- 茚 -1- 胺与甲磺酸丙炔醇酯反应， 一步。
6、制备 (R)-2， 3- 二氢 -N-2- 炔丙 基 -1H- 茚 -1- 胺甲磺酸盐即甲磺酸雷沙吉兰的方法。 背景技术 0002 甲磺酸雷沙吉兰 (Rasagiline mesylate)， 化学名为 (R)-2， 3- 二氢 -N-2- 炔丙 基 -1H- 茚 -1- 胺甲磺酸盐， 结构如式 (I) 所示， 由以色列 Teva 公司和丹麦 Lundbeck 公 司联合研制， 该药已获得欧盟和美国 FDA 批准， 用于初始单药治疗早期帕金森病， 且可作 为较晚期患者治疗药物左旋多巴的补充用药。雷沙吉兰是一种不可逆的选择性单胺氧化 酶 -B(MAO-B) 抑制剂， 能增强多巴胺的传递信号， 阻。
7、断脑多巴胺分解， 可调节多巴胺能运动 功能障碍， 具有神经保护作用， 是目前唯一一种经临床试验证明可以推迟帕金森病病情恶 化的药物， 可以推迟或减少脑黑质中的多巴胺细胞的死亡。 与同类药物司立吉兰相比， 该药 选择性高， 疗效明确， 耐受性好， 不良反应小， 是一种很有前景的抗帕金森病新药。 0003 0004 制备甲磺酸雷沙吉兰的现有技术主要有两种， 一种是先将2， 3-二氢-1H-茚-1-胺 拆分得到(R)-2， 3-二氢-1H-茚-1-胺(III)， 再与3-取代丙炔(IV)在碱存在下发生N-烃 化反应得到雷沙吉兰游离碱 (II)， 再与甲磺酸成盐得到甲磺酸雷沙吉兰 (I)， 如美国专利。
8、 US7781616B2 和欧洲专利申请 EP2280929A1 公开了雷莎吉兰游离碱与甲磺酸在乙腈或异丙 醇等溶剂中成盐得到甲磺酸雷沙吉兰， 如反应式 1 所示 ： 0005 反应式 1 ： 0006 0007 另一种方法是先将2， 3-二氢-1H-茚-1-胺(V)与3-取代丙炔(IV)发生N-烃化 反应得到外消旋的雷沙吉兰 (VI)， 再经拆分、 与甲磺酸成盐得到甲磺酸雷沙吉兰 (I)， 如欧 洲专利 EP812190B1 公开了 2， 3- 二氢 -1H- 茚 -1- 胺与苯磺酸炔丙醇酯在 15氢氧化钠和 甲苯溶液中反应得到雷沙吉兰的外消旋体， 再经 L- 酒石酸在异丙醇中拆分得到二 (。
9、R)-2， 3- 二氢 -N-2- 炔丙基 -1H- 茚 -1- 胺 )-L- 酒石酸盐， 在甲磺酸、 异丙醇中加热回流 30 分钟 后自然冷却至室温析出甲磺酸雷沙吉兰， 如反应式 2 所示 ： 0008 反应式 2 ： 0009 说 明 书 CN 102786422 A 3 2/4 页 4 0010 已有技术都需要将碱式雷沙吉兰分离出来， 然后进入下面一个成盐过程， 即在最 后一步成盐反应中另外使用溶剂并加入甲磺酸， 从而增加了工序与成本。另外由于甲磺酸 具有强烈的腐蚀性， 对人体粘膜、 上呼吸道、 眼和皮肤有强烈的刺激性， 对生产操作人员健 康与工作环境产生危害。同时， 运输、 储存、 使。
10、用甲磺酸可能会增加额外成本。因此， 工业上 需要一个操作简便、 反应条件温和， 又不会影响健康与环境的工艺或实用方案。 发明内容 0011 本发明的目的是提供一种简单、 方便、 高效、 经济地制备甲磺酸雷沙吉兰的方法 ： (R)-2， 3- 二氢 -1H- 茚 -1- 胺 (III) 与甲磺酸丙炔醇酯 (IV) 在不存在碱的情况下， 在有或 没有溶剂存在下， 在合适的温度中反应， 一步生成甲磺酸雷沙吉兰 (I)， 生成的甲磺酸雷沙 吉兰从反应液中析出， 通过普通的分离方法如过滤、 萃取等分离即可得到。 0012 如反应路线 3 所示 ： 0013 反应式 3 ： 0014 0015 在反应中所。
11、使用的溶剂为选自醚溶剂、 腈溶剂、 醇溶剂、 酮溶剂、 酯溶剂、 烃溶剂和 酰胺溶剂中的一种或多种溶剂的混合物。 0016 其中， 所述合适的醚溶剂如二氧六环、 四氢呋喃， 乙醚、 丙醚、 叔丁基甲基醚、 异丙 基醚、 环戊基甲基醚和乙二醇二甲醚 ； 腈溶剂如乙腈、 苯甲腈 ； 醇溶剂如甲醇、 乙醇、 异丙醇 1-丁醇和2-丁醇 ； 酮溶剂包括丙酮、 乙基甲基酮、 甲基异丁基酮和二甲亚砜 ； 酯溶剂包括乙 酸乙酯、 乙酸异丙酯 ； 烃溶剂包括苯、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲烷、 四氯化碳、 三氯甲烷、 环己烷、 正己烷 ； 酰胺溶剂如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二乙基甲酰胺， N，。
12、 N- 二甲基乙酰胺， N， N- 二 乙基乙酰胺， N- 甲基吡咯烷酮 ； 以及上述溶剂的混合物。 0017 所述合适的反应温度范围为 -10 120 ； 0018 (R)-2， 3- 二氢 -1H- 茚 -1- 胺与甲磺酸丙炔醇酯的摩尔比为 1 1 1 10 ； 0019 合适的反应时间为 0.5 48 小时 ； 0020 起始原料 (R)-2， 3- 二氢 -1H- 茚 -1- 胺和甲磺酸丙炔醇酯为商业可供的化工原 料， 或可参照文献方法制备， 如化合物 (R)-2， 3- 二氢 -1H- 茚 -1- 胺可按照 中国新药 杂 志 (2009， 18(14)， 1352-1353， 137。
13、1) 所报道的方法制备， 甲磺酸丙炔醇酯可按照 澳大利亚 化学 杂志 (1988， 41(8)， 1201-8) 所报道的方法制备。 0021 本发明的方法充分利用了反应原料， 包括原料中以磺酸酯形式存在的潜在的甲磺 酸， 符合原子经济性与绿色化学原则， 几乎没有任何原子的流失浪费。 同时省去了成盐工序 说 明 书 CN 102786422 A 4 3/4 页 5 与溶剂消耗， 简化了生产步骤， 降低了成本。 而且甲磺酸雷沙吉兰从反应液中以固体形式析 出， 而可能产生的副产物、 杂质或可能存在的没反应的原料仍然留在反应液中， 使得到的甲 磺酸雷沙吉兰具有高化学纯度、 高光学纯度。总之， 本发明。
14、的方法具有操作简单易行、 反应 条件温和、 易于控制、 反应后处理方便、 安全、 不对健康与环境产生危害、 减少了生产工序与 溶剂使用量， 生产成本低、 产物收率高、 纯度好等优点， 可以经济、 方便地用于工业化生产。 具体实施方式 0022 下面各实施例进一步说明本发明， 但不构成对本发明的任何限制。 0023 制备例 1 甲磺酸丙炔醇酯 0024 丙炔醇 (2g， 35.7mmol)， 二氯甲烷 (20ml)， 三乙胺 (7.5ml， 53.7mmol) 混合， 冷至 0， 加入甲磺酰氯 (3.3ml， 42mmol)， 加毕， 反应液在室温继续搅拌 1 小时， 用碳酸氢钠水溶 液淬灭反应。
15、， 用二氯甲烷 (30ml3) 萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 滤除干燥剂， 浓缩， 得甲磺酸丙炔醇酯4.2g， 收率 ： 88。 1HNMR(400MHz， CDCl 3) ： 4.85(2H， d)， 3.13(3H， s)， 2.73(1H， t)。 0025 实施例 1 甲磺酸雷沙吉兰的制备 0026 (R)-2， 3- 二氢 -1H- 茚 -1- 胺 ( 商业购买 )(13.3g， 0.1mol)、 甲磺酸丙炔醇酯 (26.83g， 0.2mol)， 乙腈 (100ml) 混合， 在 45 50搅拌反应 12 小时， 停止加热， 自然冷至 室温， 过滤， 固。
16、体用异丙醇 (15ml3) 洗涤， 干燥， 得白色固体甲磺酸雷沙吉兰 26.1g， 收率 ： 97.8。 0027 mp ： 156-158 ； D +22.3 (c 2， EtOH) ； 0028 1HNMR(400MHz，DMSO-d 6) ： 9.50(2H，br)， 7.61(1H，d)， 7.42-7.29(3H， m)， 4.82(1H， s)， 4.02(2H，s)， 3.81(1H，t)， 3.17-3.06(1H，m)， 2.94-2.84(1H，m)， 2.50-2.39(1H， m)， 2.32(3H， s)， 2.25-2.15(1H， m)。 0029 实施例 2 甲。
17、磺酸雷沙吉兰的制备 0030 (R)-2， 3-二氢-1H-茚-1-胺(35g， 0.26mol)、 甲磺酸丙炔醇酯(35.3g， 0.26mol)， 甲苯(200ml)混合， 回流反应30分钟， 静止， 冷至室温， 析出白色沉淀， 抽滤， 干燥， 得白色结 晶 64g， 收率 ： 92。 0031 实施例 3 甲磺酸雷沙吉兰的制备 0032 (R)-2， 3- 二氢 -1H- 茚 -1- 胺 (20g， 0.15mol)、 甲磺酸丙炔醇酯 (80.6g， 0.6mol)， 异丙醇(200ml)混合， 在2025搅拌反应48小时， 过滤， 固体用异丙醇(15ml3)洗涤， 干燥， 得白色固体 。
18、36.3g， 收率 ： 90.5。 0033 实施例 4 甲磺酸雷沙吉兰的制备 0034 (R)-2， 3-二氢-1H-茚-1-胺(13.3g， 0.1mol)、 甲磺酸丙炔醇酯(80.6g， 0.6mol)， 在 45 50搅拌反应 12 小时， 加入异丙醇 (80ml)， 搅拌均匀， 过滤， 固体用 (15ml3) 洗 涤， 干燥， 得白色固体 14.4g， 收率 ： 85。 0035 比较实施例 1 0036 第一步 ： 制备雷沙吉兰 0037 (R)-2， 3- 二氢 -1H- 茚 -1- 胺 (35g)， 水 (90ml) 混合， 冰水浴冷却， 缓慢加入 50 NaOH 水溶液 (2。
19、3g)， 整个过程维持反应体系温度 20 25， 再加入甲苯 (105ml)， 缓慢加入 说 明 书 CN 102786422 A 5 4/4 页 6 苯磺酸丙炔醇酯 (41.2ml)， 加毕， 反应液加热至 45 50反应 4 小时， 自然冷却至室温， 两 相分离， 甲苯相中加入水 (100ml)， 用 35 HC1 调 pH 至 6 7， 静置 30 分钟， 分离甲苯相， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 得雷沙吉兰 30.52g， 收率 ： 67.8。 0038 1HNMR(400MHz， CDCl 3) ： 7.38(1H， d)， 7.30-7.20(3H， m)， 4.45(1H。
20、， t)， 3.55(2H， t)， 3.12-3.03(1H， m)， 2.92-2.81(1H， m)， 2.48-2.38(1H， m)， 2.29(1H， t)1.94-1.85(1H， m)， 。 0039 第二步 ： 制备甲磺酸雷沙吉兰 0040 雷 沙 吉 兰 (30.52g) 溶 于 甲 苯 (100ml) 中， 冰 水 浴 冷 却， 缓 慢 加 入 甲 磺 酸 (12.68ml)， 整个过程维持反应体系温度低于 22， 加毕， 在 20 25反应 1 小时， 过滤， 固体用甲苯 (10ml2) 洗涤， 干燥， 得甲磺酸雷沙吉兰 43.4g， 收率 ： 91， 两步总收率 ： 。
21、61.8。 0041 比较实施例 2 0042 第一步 ： 制备雷沙吉兰 0043 (R)-2， 3- 二氢 -1H- 茚 -1- 胺 (13.3g， 0.1mol) 溶于四氢呋喃 (50ml) 中， 冷至 0 5， 缓慢加入 DBU(22.8g， 0.15mol)， 搅拌 30 分钟， 滴加对甲苯磺酸丙炔醇酯 (26.2g， 0.125mol)， 加毕， 在 15 20反应 4 小时， 浓缩去除四氢呋喃， 加入水 (200ml)， 0044 用二氯甲烷 (75ml3) 萃取， 合并有机相， 用 10 NaOH(50ml2)， 水 (50ml2) 洗， 无水硫酸钠干燥， 滤除干燥剂， 浓缩得浅黄色液体 13.9g， 收率 ： 81。 0045 第二步 ： 制备甲磺酸雷沙吉兰 0046 雷沙吉兰 (13.9g， 0.08mol) 溶于异丙醇 (150ml) 中， 冰水浴冷至 0 5， 缓慢加 入甲磺酸 (7.8g， 0.08mol) 的异丙醇 (50ml) 溶液， 加毕， 继续搅拌 30 分钟， 过滤， 固体先后 用异丙醇 (50ml)、 叔丁基甲基醚 (50ml) 洗涤， 干燥， 得白色固体 19.3g， 收率 ： 90， 两步总 收率 ： 73。 说 明 书 CN 102786422 A 6 。