《一种N-4-3-（3-溴-苯基）-脲基甲基-2,5-二丙氧基-苯基-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种N-4-3-（3-溴-苯基）-脲基甲基-2,5-二丙氧基-苯基-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途.pdf（8页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510001100.0 (22)申请日 2015.01.05 C07C 311/08(2006.01) C07C 303/38(2006.01) A61K 31/18(2006.01) A61P 3/10(2006.01) (71)申请人 齐鲁工业大学 地址 250353 山东省济南市西部新城大学科 技园 3501 号齐鲁工业大学化学与制药 工程学院 (72)发明人 杜永丽 凌浩 (54) 发明名称 一 种 N-4-3-（3- 溴 - 苯 基） - 脲 基 甲 基-2,5-二丙氧基-苯基-甲磺酰胺新化合物、 制备方法及用途 (57)。
2、 摘要 本发明提供了一种新化合物， 该化合物的名 称为N-4-3- （3-溴-苯基） -脲基甲基-2,5-二 丙氧基 - 苯基 - 甲磺酰胺， 该化合物的分子量 为 514.43， 该化合物的结构见结构式 （化合物 1） ； 同时本发明提供了该化合物 1 的制备方法 ； 本发 明提供的化合物有较好的类药性， 可用于新药研 究领域尤其是 II 型糖尿病创新药物研究领域。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书5页 CN 105820068 A 2016.08.03 CN 105820068 A 1/2 页 2 1.一种新化合物，。
3、 其特征在于， 该化合物的名称为 N-4-3-（3- 溴 - 苯基） - 脲基甲 基 -2,5- 二丙氧基 - 苯基 - 甲磺酰胺 （化合物 1） ， 该化合物的分子量为 514.43， 该化合物 的结构式为下图化合物 1 所示。 2.一种制备新化合物N-4-3- （3-溴-苯基） -脲基甲基-2,5-二丙氧基-苯基-甲 磺酰胺的方法， 其特征在于， 包括如下反应路线 1 示反应步骤 a、 反应步骤 b、 反应步骤 c、 反 应步骤 d、 反应步骤 e、 反应步骤 f、 反应步骤 g、 反应步骤 h、 反应步骤 i 如下共 9 个反应步 骤 ： 反应步骤 a 的条件为 ： 溴代烷烃与化合物 A。
4、 的摩尔比范围 1.8:14:1， 溶剂可为 N， N 二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或 1,4 二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合， 反应温度范围 60130 度， 反应时间 524 小时， 反应结束后经萃取、 结晶等进行纯化得纯品化合物 B， 收率 范围 50%95% ； 反应步骤 b 的条件为 ： 硝酸与化合物 B 摩尔比范围 5:11:1， 乙酸为溶剂， 反 应时间 30 分钟至 5 小时 h， 反应结束后经萃取、 结晶等进行纯化得产品化合物 C， 收率范围 70%99% ； 反应步骤c的条件为 ： N-溴代丁二酰亚胺与化合物C摩尔比范围0.8:11.3:1） ， 溶剂为四氯化碳或二氯甲烷，。
5、 反应温度60130度， 反应时间748小时， 反应结束后经萃取、 结晶或硅胶柱层析等进行纯化得产品化合物 D， 收率范围 70%99% ； 反应步骤 d 的条件为 ： 邻苯二甲酰亚胺钾盐与化合物D摩尔比范围为0.8:11.4:1， 溶剂为N， N二甲基甲酰胺或 二甲亚砜或丙酮或 1,4 二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合， 反应温度范围 80140 度， 反应 权 利 要 求 书 CN 105820068 A 2 2/2 页 3 时间 212 小时， 反应结束后经萃取、 结晶等进行纯化得产品化合物 E， 收率范围 65%99% ； 反应步骤 e 的条件为 ： 水合肼与化合物 E 摩尔比范围为 0。
6、.8:12.5:1， 溶剂为甲醇或 乙醇或其它 5 个碳原子内的醇类溶剂的单种溶剂或溶剂的组合， 反应温度范围 40120 度， 反应时间范围 216 小时， 反应结束后经萃取、 结晶等进行纯化得产品化合物 F， 收率范围 60%99% ； 反应步骤 f 的条件为 ： 氯甲酸苯酯与化合物 F 的摩尔比范围为 0.8:11.5:1， 三乙胺 与化合物 F 摩尔比范围为 0.75:12:1， 溶剂为二氯甲烷或 N， N 二甲基甲酰胺或二甲亚 砜或丙酮或 1,4 二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合， 反应温度范围为 0100 度， 0.5h24 小时， 反应结束后经萃取、 结晶等进行纯化得产品化合物 G。
7、， 收率范围 60%96% ； 反应步骤 g 的条件为 ： 间溴苯胺与化合物 G 摩尔比范围为 0.8:11.3:1， 三乙胺与化合物 G 摩尔比 =0.8:15:1） ， 溶剂为 N， N 二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或 1,4 二氧六环等单种溶剂 或溶剂的组合， 反应温度为 50120 度， 反应时间为 518 小时， 反应结束后经浓缩、 萃取、 结 晶等进行纯化得产品化合物 H， 收率范围 50%90% ； 反应步骤 h 的条件为 ： 六水合氯化镍与 化合物 H 摩尔比范围为 0.9:12.5:1， 硼氢化钠与化合物 H 摩尔比范围为 0.9:14:1， 溶 剂为二氯甲烷或四氢呋喃或乙醚。
8、等单种溶剂或溶剂的组合， 反应时间为 10 分钟 12 小时， 反应结束后经萃取、 结晶等进行纯化得产品化合物 I， 收率范围 50%95% ； 反应步骤 i 的条 件为 ： 烷基磺酰氯与化合物 I 摩尔比范围为 0.8:11.5:1， 吡啶与化合物 I 摩尔比范围为 0.9:11.5:1， 溶剂为二氯甲烷、 或四氢呋喃或乙醚或 N， N 二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙 酮或 1,4 二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合， 反应温度为 080 度， 反应时间 318 小时， 反 应结束后经萃取、 结晶 h 或柱层析等进行纯化得产品化合物 1， 收率范围 50%95%。 3.本发明提供的化合物有很好的类药。
9、性， 可用于新药研究领域尤其是治疗 II 型糖尿 病创新药物研究领域。 4.一种药物组合物， 包括治疗有效量的权利要求 1 所述的化合物或其药学上可接受的 盐。 5.根据权利要求 4 所述的药物组合物， 其特征是， 该药物组合物进一步含有一种或多 种药学上可接受的载体或赋形剂。 6.根据权利要求 4 所述的药物组合物， 其特征是， 所述的化合物或其药学上可接受的 盐作为活性成分占总重量比 50%99.5%。 权 利 要 求 书 CN 105820068 A 3 1/5 页 4 一种 N-4-3-（3- 溴 - 苯基） - 脲基甲基 -2,5- 二丙氧 基 - 苯基 - 甲磺酰胺新化合物、 制备。
10、方法及用途 技术领域 0001 本发明涉提供一种 N-4-3-（3- 溴 - 苯基） - 脲基甲基 -2,5- 二丙氧基 - 苯 基 - 甲磺酰胺新化合物、 制备方法及其在创新药物研究中的用途， 该化合物分子量小， 结 构新颖， 性质稳定， 结构简单， 适用于创新药物研究开发， 属于化学技术领域。 背景技术 0002 脲类化合物 （） 在与药物靶点分子 （蛋白质、 酶等大分子） 活性口袋结合时， 由 于脲基结构中氮原子上的氢原子是可与药物靶点分子活性口袋中关键氨基酸残基结合的 很好的氢键给体， 且其脲基中羰基是与药物靶点分子活性口袋中关键氨基酸残基结合的很 好的氢键受体， 故在创新药物研究的化。
11、合物设计中， 该类基团是很好的优势基团。化合物 N-4-3-（3- 溴 - 苯基） - 脲基甲基 -2,5- 二丙氧基 - 苯基 - 甲磺酰胺是含有脲基结构 的脲类化合物， 该化合物结构新颖， 性质稳定， 结构简单， 在计算机辅助药物设计的对接研 究中发现该化合物能与一些 II 型糖尿病的药物靶点有较好的结合， 具有一定的创新药物 研究开发前景。 发明内容 0003 1、 一种新化合物， 其特征在于， 该化合物的名称为 N-4-3-（3- 溴 - 苯基） - 脲 基甲基-2,5-二丙氧基-苯基-甲磺酰胺， 该化合物的分子量为514.43， 该化合物的结构 式为下图化合物 1 所示。 0004 。
12、2、 一种制备新化合物 N-4-3-（3- 溴 - 苯基） - 脲基甲基 -2,5- 二丙氧基 - 苯 基 - 甲磺酰胺的方法， 其特征在于， 包括如下反应路线 1 示反应步骤 a、 反应步骤 b、 反应步 骤 c、 反应步骤 d、 反应步骤 e、 反应步骤 f、 反应步骤 g、 反应步骤 h、 反应步骤 i 如下共 9 个 反应步骤 ： 说 明 书 CN 105820068 A 4 2/5 页 5 反应步骤 a 的条件为 ： 溴代烷烃与化合物 A 的摩尔比范围 0.8:13:1， 溶剂可为 N， N 二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或 1,4 二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合， 反应温度范 围 6。
13、0130 度， 反应时间 524 小时， 反应结束后经萃取、 结晶等进行纯化得纯品化合物 B， 收率范围 50%95% ； 反应步骤 b 的条件为 ： 硝酸与化合物 B 摩尔比范围 5:11:1， 乙酸为 溶剂， 反应时间 30 分钟至 5 小时 h， 反应结束后经萃取、 结晶等进行纯化得产品化合物 C， 收率范围 70%99% ； 反应步骤 c 的条件为 ： N- 溴代丁二酰亚胺与化合物 C 摩尔比范围 0.8:11.3:1） ， 溶剂为四氯化碳或二氯甲烷， 反应温度 60130 度， 反应时间 748 小时， 反 应结束后经萃取、 结晶或硅胶柱层析等进行纯化得产品化合物 D， 收率范围 7。
14、0%99% ； 反应 步骤 d 的条件为 ： 邻苯二甲酰亚胺钾盐与化合物 D 摩尔比范围为 0.8:11.4:1， 溶剂为 N， N 二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或 1,4 二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合， 反应温度 范围 80140 度， 反应时间 212 小时， 反应结束后经萃取、 结晶等进行纯化得产品化合物 E， 收率范围 65%99% ； 反应步骤 e 的条件为 ： 水合肼与化合物 E 摩尔比范围为 0.8:12.5:1， 溶剂为甲醇或乙醇或其它 5 个碳原子内的醇类溶剂的单种溶剂或溶剂的组合， 反应温度范 围 40120 度， 反应时间范围 216 小时， 反应结束后经萃取、 结晶等。
15、进行纯化得产品化合 物 F， 收率范围 60%99% ； 反应步骤 f 的条件为 ： 氯甲酸苯酯与化合物 F 的摩尔比范围为 0.8:11.5:1， 三乙胺与化合物 F 摩尔比范围为 0.75:12:1， 溶剂为二氯甲烷或 N， N 二 甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或 1,4 二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合， 反应温度范围 为 0100 度， 0.5h24 小时， 反应结束后经萃取、 结晶等进行纯化得产品化合物 G， 收率范围 60%96% ； 反应步骤 g 的条件为 ： 间溴苯胺与化合物 G 摩尔比范围为 0.8:11.3:1， 三乙胺 与化合物 G 摩尔比 =0.8:15:1） ， 溶剂为 。
16、N， N 二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或 1,4 二 氧六环等单种溶剂或溶剂的组合， 反应温度为 50120 度， 反应时间为 518 小时， 反应结束 后经浓缩、 萃取、 结晶等进行纯化得产品化合物 H， 收率范围 50%90% ； 反应步骤 h 的条件 为 ： 六水合氯化镍与化合物 H 摩尔比范围为 0.9:12.5:1， 硼氢化钠与化合物 H 摩尔比范 围为0.9:14:1， 溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃或乙醚等单种溶剂或溶剂的组合， 反应时间为 10分钟12小时， 反应结束后经萃取、 结晶等进行纯化得产品化合物I， 收率范围50%95% ； 说 明 书 CN 105820068 A 5 3。
17、/5 页 6 反应步骤 i 的条件为 ： 烷基磺酰氯与化合物 I 摩尔比范围为 0.8:11.5:1， 吡啶与化合物 I 摩尔比范围为 0.9:11.5:1， 溶剂为二氯甲烷、 或四氢呋喃或乙醚或 N， N 二甲基甲酰 胺或二甲亚砜或丙酮或 1,4 二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合， 反应温度为 080 度， 反 应时间 318 小时， 反应结束后经萃取、 结晶、 柱层析等进行纯化得产品化合物 1， 收率范围 50%95%。 0005 3、 本发明提供的化合物有很好的类药性， 可用于新药研究领域尤其是治疗 II 型 糖尿病创新药物研究领域。 0006 4、 一种药物组合物， 包括治疗有效量的权利。
18、要求 1 所述的化合物或其药学上可接 受的盐。 0007 5、 根据权利要求 4 所述的药物组合物， 其特征是， 该药物组合物进一步含有一种 或多种药学上可接受的载体或赋形剂。 0008 6、 根据权利要求 4 所述的药物组合物， 其特征是， 所述的化合物或其药学上可接 受的盐作为活性成分占总重量比 50%99.5%。 0009 下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述， 但不限制本发明。 具体实施例 0010 实施例 1 ： 化合物 N-4-3-（3- 溴 - 苯基） - 脲基甲基 -2,5- 二丙氧基 - 苯基 - 甲磺酰胺 （化 合物 1） 的结构式如下 ： 化合物 N-4-3-（3- 溴。
19、 - 苯基） - 脲基甲基 -2,5- 二丙氧基 - 苯基 - 甲磺酰胺的合 成路线如下 ： 说 明 书 CN 105820068 A 6 4/5 页 7 化合物 N-4-3-（3- 溴 - 苯基） - 脲基甲基 -2,5- 二丙氧基 - 苯基 - 甲磺酰胺的 具体制备方法如下 : 反应步骤 a ： 250ml 的三口瓶中加入 125mlN， N- 二甲基甲酰胺， 通入 氮气进行溶剂除氧， 然后加入 2- 甲基， 1,4- 对苯二酚 （5g , 40.3mmol） 和碳酸钾 （16.8g， 121.4mmol） ， 氮气保护， 加热至 80 -120， 在逐滴加入溴丙烷 （14.9g， 120。
20、.9mmol） ， 反应 过夜。 反应结束后， 进行减压浓缩， 得到褐色的固体， 加入二氯甲烷进行溶解， 用饱和食盐水 洗涤3次， 减压浓缩即可得到粗品1,4-二丙氧基-2-甲基-苯 （4.8g,产率57.1%） ； 反应步 骤b ： 将1,4 -二丙氧基-2-甲基-苯 （4.5g， 21.6mmol） 加入250ml的茄型瓶中， 加入100ml 乙酸使 1,4- 二丙氧基 -2- 甲基 - 苯完全溶解， 在逐滴加入硝酸 （5.5ml， 86.6mmol） ， 室温下 反应 3-5h 左右， 反应结束后， 有黄色固体析出， 减压抽滤即可得到纯品 1,4- 二丙氧基 -2- 甲基-5-硝基-苯 。
21、（4.6g， 产率84.1%） ； 反应步骤c ： 将1,4-二丙氧基-2-甲基-5-硝基-苯 （4.5g， 17.8mmol） 加入 250ml 的茄型瓶， 加入到四氯化碳， 再加热至 60-80， 再加入过氧化 苯甲酰 （75mg， 0.3mmol） 10 分钟后再加入 N- 溴代丁二酰亚胺 （3.17g， 17.8mmol） 反应 24-48 h， 反应结束后进行减压浓缩得到黄色的固体， 加入二氯甲烷溶解， 用饱和食盐水洗涤三次， 减压浓缩得到粗品， 用柱色谱法进行分离， 石油醚为洗脱剂， 得到纯品 1 - 溴甲基 -2,5- 二 丙氧基-4-硝基-苯 （5.0g， 84.7%） ； 反。
22、应步骤d ： 将1-溴甲基-2,5-二丙氧基-4-硝基-苯 （5g， 15.1mmol） 加入 250ml 的茄型瓶中， 加入甲醇， 加热至 60-80， 再加入邻苯二甲酰亚胺 钾 （2.79g， 15.1mmol） 和四丁基溴化铵 （48.3mg， 0.015mmol） ， 反应 1h. 反应结束后有白色固 体析出， 进行减压抽滤， 即可得到纯品 2- （2,5- 二丙氧基 -4- 硝基 - 苄基） - 异吲哚 -1,3- 二 酮 （4.9g， 81.8%） ； 反应步骤 e ： 将 2-（2,5- 二丙氧基 -4- 硝基 - 苄基） - 异吲哚 -1,3- 二 酮 （4g， 10.3mmo。
23、l） 加入100ml的茄型瓶中， 加入甲醇， 加热至50-80， 再加入水合肼 （0.9g， 14.4mmol） 反应 4-6 h , 反应结束后进行减压浓缩， 加入 3mol/L 的氢氧化钠溶液和二氯甲 烷， 得到有机相， 减压浓缩即可得到纯品 2,5- 二丙氧基 -4- 硝基 - 苄基胺 （2.2g， 81.9%） ； 反应步骤 f ： 将氯甲酸苯酯 （1.17g， 7.46mmol） 加入 100ml 的茄型瓶中， 加入二氯甲烷， 再 加入 2,5- 二丙氧基 -4- 硝基 - 苄基胺 （2.0g， 7.46mmol） 和三乙胺 （0.83g， 8.2mmol） ， 反应 0.5-2 h。
24、， 反应结束后用10%的盐酸溶液洗涤3次， 减压浓缩得到粗品， 用乙醇进行重结晶可 说 明 书 CN 105820068 A 7 5/5 页 8 得到纯品 （2,5- 二丙氧基 -4- 硝基 - 苄基） - 氨基甲酸苯基酯 （2.6g， 产率 90.0%） ； 反应 步骤 g ：（2,5- 二丙氧基 -4- 硝基 - 苄基） - 氨基甲酸苯基酯 （0.5g， 1.29mmol） 、 3- 溴 - 苯 胺 （222mg， 1.29mmol）和三乙胺 （1.30g， 12.9mmol）加入 100ml 的茄型瓶中， 加入二恶烷， 加热至 60-80， 反应过夜， 反应结束后减压浓缩得到粗品， 用甲。
25、醇进行重结晶， 得到纯品 1-（3- 溴 - 苯基） -3-（2,5- 二丙氧基 -4- 硝基 - 苄基） - 脲 （500mg， 产率 83.3%） ； 反应步 骤 h ： 将 1-（3- 溴 - 苯基） -3-（2,5- 二丙氧基 -4- 硝基 - 苄基） - 脲 （380mg ,0.82mmol） 加入 100ml 的茄型瓶中， 加入甲醇， 再加入六水合氯化镍 （333mg， 1.40mmol） ， 完全溶解后， 再加入硼氢化钠 （106mg， 2.80mmol） ， 室温反应 5-10 分钟， 反应结束后进行减压浓缩， 加入 10% 的盐酸溶液， 用乙酸乙酯洗涤三次， 得到水相， 加入。
26、氨水调节 PH 大于 11， 用乙酸乙酯洗 涤 3 次， 得到有机相， 减压浓缩即可得到粗品， 用柱色谱法进行分离， 100:1 的二氯甲烷 / 甲 醇为洗脱剂， 得到纯品 1-（4- 氨基 -2,5- 二丙氧基 - 苄基） -3-（3- 溴 - 苯基） - 脲 （320mg， 90.0%） ； 反应步骤 i ： 将 1- （4- 氨基 -2,5- 二丙氧基 - 苄基） -3- （3- 溴 - 苯基） - 脲 （260mg， 0.60mmol） 加入加入 100ml 的茄型瓶中， 加入二氯甲烷， 再加入吡啶 （52.1mg， 0.66mmol） ， 进 行氮气保护， 加入甲基磺酰氯 （68.7。
27、mg， 0.60mmol） ， 室温反应过夜， 反应结束后， 用 10% 的盐 酸溶液洗涤三次， 得到有机相， 减压浓缩即可得到粗品， 用柱色谱法进行分离， 100:1 的二氯 甲烷 / 甲醇为洗脱剂， 得到纯品 N-4-3-（3- 溴 - 苯基） - 脲基甲基 -2,5- 二丙氧基 - 苯 基 - 甲磺酰胺 （120mg， 39.2%） 。1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.81 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.237.13 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.93 (s, 3H), 1.791.68 (m, 4H), 0.98 (dt, J = 9.8, 7.4 Hz, 6H)。 说 明 书 CN 105820068 A 8 。