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1、(10)授权公告号 CN 102731340 B (45)授权公告日 2014.11.05 CN 102731340 B (21)申请号 201110097244.2 (22)申请日 2011.04.15 C07C 237/26(2006.01) C07C 231/12(2006.01) (73)专利权人 河南天方药业股份有限公司 地址 463000 河南省驻马店市光明路 2 号 (72)发明人 李武德 刘守强 毛权贵 张洪周 陈忠刚 王文华 宋喜芳 沈芳 王青 任清华 孟利沙 (74)专利代理机构 北京中誉威圣知识产权代理 有限公司 11279 代理人 丛芳 彭晓玲 苏玉山等 . 去甲金霉素。
2、提取新工艺研究 . 中 国抗生素杂志 .2000, 第 25 卷 ( 第 5 期 ), (54) 发明名称 去甲基金霉素盐酸盐制备方法 (57) 摘要 一种去甲基金霉素盐酸盐的结晶新工艺， 以 解决现有方法的过程较繁， 不易掌控， 酸水在过滤 时， 有部分去甲基金霉素盐酸盐析出， 使收率降 低， 操作时间长， 能耗多， 成本高的问题， 其工艺步 骤包括在 10的温度下， 将去甲基金霉素萃取 液经过过滤介质过滤， 以除去其中的不溶性杂质， 在 15-20的温度下， 过滤后的萃取液再用盐酸 调 pH 0.2-1.0 进行结晶， 抽滤结晶液， 分离晶 体， 湿晶体依次用盐酸、 有机溶剂各洗涤 1-4。
3、 次， 然后进行干燥， 通过本发明工艺， 总收率得以提高 并且步骤简单， 操作时间短， 能耗少， 使成本降低， 由于步骤简化， 又节省了设备和人力， 操作方便， 成本节约， 适合于规模化生产。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 李满宇 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书5页 (10)授权公告号 CN 102731340 B CN 102731340 B 1/1 页 2 1. 一种去甲基金霉素盐酸盐的制备方法， 包括如下步骤 ： a. 在 10的温度下， 将去甲基金霉素萃取液过滤， 以除去其中的不溶性。
4、杂质 ； b. 在 15-20的温度下， 将过滤后的萃取液由盐酸调 pH0.2-1.0 进行结晶 ； c. 抽滤结晶液， 分离晶体， 湿晶体依次用盐酸溶液、 有机溶剂各洗涤 1-4 次， 然后进行 干燥。 2. 根据权利要求 1 所述的去甲基金霉素盐酸盐制备方法， 其中 a 步骤中的过滤采用 250-350 目筛。 3. 根据权利要求 2 所述的去甲基金霉素盐酸盐制备方法， 其中 a 步骤中过滤采用 300 目筛。 4. 根据权利要求 1 所述的去甲基金霉素盐酸盐制备方法， 其中 b 步骤中过滤后的萃取 液用盐酸调 pH0.5-0.7， 盐酸浓度为 1.5-3.0mol/L， 搅拌 1-3 小。
5、时， 进行结晶， 静置 0.5-2 小 时， 养晶。 5. 根据权利要求 4 所述的去甲基金霉素盐酸盐制备方法， 其中 b 步骤中的盐酸浓度为 2mol/L， 搅拌 2 小时， 进行结晶， 静置 1 小时养晶。 6. 根据权利要求 1 所述的去甲基金霉素盐酸盐制备方法， 其中 c 步骤中的盐酸浓度为 1.5-3.0mol/L， 湿晶体依次用盐酸溶液、 有机溶剂各洗涤 2 次， 在 35-50下真空进行干燥。 7. 根据权利要求 6 所述的去甲基金霉素盐酸盐制备方法， 其中 c 步骤中的盐酸浓度为 2mol/L。 8.根据权利要求1或6所述的去甲基金霉素盐酸盐制备方法， 其中c步骤中， 有机溶剂。
6、 选自丙酮、 甲缩醛、 甲醇或乙醇。 9.根据权利要求8所述的去甲基金霉素盐酸盐制备方法， 其中c步骤中， 所述的有机溶 剂为丙酮。 10. 根据权利要求 6 所述的去甲基金霉素盐酸盐制备方法， 其中 c 步骤中， 在 40下真 空进行干燥。 权 利 要 求 书 CN 102731340 B 2 1/5 页 3 去甲基金霉素盐酸盐制备方法 技术领域 0001 本发明涉及抗生素原料药的制备方法， 尤其涉及一种去甲基金霉素盐酸盐的结晶 制备方法。 背景技术 0002 去甲基金霉素 (demethylchlortetracycline， DCT) 属于四环类抗生素， 其分子结 构式见式 1。DCT 。
7、是一种两性化合物， 在弱碱性溶液中易降解， 转变成无活性的异构化合物。 另外在水溶液中又容易发生差向化反应， 使其活性大大降低， 毒性增加。在反萃取过程中， 高酸条件下， DCT 发生降解反应， 单位降低。因此， 在实际操作过程中选用的酸浓度不宜过 高， 而且应尽量缩短操作时间。 0003 0004 式 1 0005 目前生产上所采用的较为先进的去甲基金霉素盐酸盐结晶工艺， 例如华北制药集 团有限责任公司的王正林等在其发明 盐酸去甲金霉素结晶母液的回收方法 ( 公开号 ： CN1590368A) 中所使用的结晶方法， 以及清华大学化工系的苏玉山等在其论文 去甲金霉 素提取新工艺研究 一文中所采。
8、用的结晶方法， 包括如下步骤 ： 去甲基金霉素发酵液的预处 理、 滤洗液的萃取、 萃取液加入酸性溶液调节 pH 转相为酸水， 酸水经过滤后继续加入酸性 溶液调节 pH 进行结晶， 分离结晶液， 湿晶体经洗涤、 烘干得成品。 0006 在实际生产操作过程中， 该工艺存在有以下不足之处 ： 0007 过程较繁， 不易掌控 ； 0008 酸水在过滤时， 有部分去甲基金霉素盐酸盐析出， 使收率降低 ； 0009 操作时间长， 能耗多， 成本高。 发明内容 0010 本发明目的在于提供一种去甲基金霉素盐酸盐的制备工艺， 以解决现有方法的过 程较繁， 不易掌控， 酸水在过滤时， 有部分去甲基金霉素盐酸盐析。
9、出， 使收率降低， 操作时间 长， 能耗多， 成本高的问题。 0011 本发明所述的去甲基金霉素盐酸盐的结晶制备工艺， 包括如下工艺步骤 ： 0012 1. 一种去甲基金霉素盐酸盐的制备工艺， 包括如下步骤 ： 0013 a. 在 10的温度下， 将去甲基金霉素萃取液经过过滤， 以除去其中的不溶性杂 质 ； 0014 b. 在 15-20的温度下， 过滤后的萃取液在用盐酸调 pH 0.2-1.0 进行结晶 ； 0015 c. 抽滤结晶液， 分离晶体， 湿晶体依次用盐酸溶液、 有机溶剂各洗涤 1-4 次， 然后 说 明 书 CN 102731340 B 3 2/5 页 4 进行干燥。 0016 。
10、其中 a 步骤中的过滤采用 250-350 目筛， 优选为 300 目筛。 0017 其 中 b 步 骤 中 过 滤 后 的 萃 取 液 在 用 盐 酸 调 pH 0.5-0.7， 盐 酸 浓 度 为 1.5-3.0mol/L， 搅拌 1-3 小时， 进行结晶， 静置 0.5-2 小时养晶， 优选盐酸浓度为 2mo1/L， 搅 拌 2 小时， 进行结晶， 静置 1 小时养晶。 0018 其中 c 步骤中的盐酸浓度为 1.5-3.0mol/L， 湿晶体依次用盐酸溶液、 有机溶剂各 洗涤 2 次， 在 35-50下真空进行干燥， 优选盐酸浓度为 2mol/L， 在 40下真空进行干燥。 0019 。
11、其中 c 步骤中， 有机溶剂选自丙酮、 甲缩醛、 甲醇和 / 或乙醇， 优选为丙酮。 0020 其中以重量计结晶后得到有效含量(无水物)在89.5以上的去甲基金霉素盐酸 盐。 0021 本发明所述的去甲基金霉素盐酸盐的结晶工艺， 总收率高并且步骤简单， 本发明 把过滤净化这一步提前到萃取液的过滤， 把萃取液的转相、 酸水的结晶两道工序创新地合 并为一个工序， 这样既减少了一个工序， 并且本发明是将萃取液进行过滤， 又避免了酸水过 滤步骤中部分去甲基金霉素盐酸盐析出使收率降低的问题， 操作时间短， 能耗少， 使成本降 低。由于步骤简化， 又节省了设备和人力， 操作方便， 成本节约， 适合于规模化。
12、生产。 具体实施方式 0022 下面通过实施例进一步说明本发明。 本发明实施例的制备方法不是对本发明的限 制， 在本发明的构思前提下， 对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。 0023 实施例 1. 0024 去甲基金霉素发酵液放入萃取罐， 加入冷水 (15以下 ) 或低单位滤洗液稀释至 2600u/m1， 加入草酸酸化至 pH1.40， 搅拌 30 分钟后加入 0.26的黄血盐， 搅拌 20 分钟， 加 入 0.23的硫酸锌搅拌 30 分钟， 过滤得滤洗液。滤洗液中加入 8 (v/v) 的萃取剂乙酸丁 酯丁醇4.3-5.21(v/v)、 0.1(v/v)浓度为10的十二烷基三。
13、甲基氯化铵、 1(w/ v) 的氯化钠， 搅拌状态下加入氨水调节 pH8.9 进行萃取， 分离后得萃取液。 0025 取萃取液 200L， 在 8-10下用 300 目筛过滤， 去除不溶性杂质。过滤后的萃取液 于 17-18搅拌下加入 2.0mol/L 盐酸， 调节 pH0.63， 搅拌 2 小时结晶， 静置养晶 1 小时。然 后抽滤分离得湿晶体， 湿晶体先用 2.0mol/L 盐酸淋洗 2 次， 再用丙酮淋洗 2 次， 所得晶体于 40真空进行干燥得成品。结晶收率 91.6， 成品含量 ( 无水 )92.0， 灼烧残渣 0.01， 重金属 50ppm， 比旋度 -258。 0026 实施例 。
14、2. 0027 去甲基金霉素发酵液放入萃取罐， 加入冷水 (15以下 ) 或低单位滤洗液稀释至 3000u/ml， 加入草酸酸化至 pH1.60， 搅拌 30 分钟后加入 0.23的黄血盐， 搅拌 20 分钟， 加 入 0.20的硫酸锌搅拌 30 分钟， 过滤得滤洗液。滤洗液中加入 10 (v/v) 的萃取剂 ( 同 实例 1.)、 0.1 (v/v) 浓度为 10的十二烷基三甲基氯化铵、 1 (w/v) 的氯化钠， 搅拌状 态下加入氨水调节 pH9.0 进行萃取， 分离后得萃取液。 0028 取萃取液 200L， 在 6-8下用 250 目筛过滤， 去除不溶性杂质。过滤后的萃取液于 15-1。
15、6搅拌下加入 2.0mol/L 盐酸， 调节 pH0.57， 搅拌 2.5 小时进行结晶， 静置 1.5 小时养 晶。然后抽滤分离得湿晶体， 湿晶体先用 2.0mol/L 盐酸淋洗 2 次， 再用丙酮淋洗 2 次， 所得 说 明 书 CN 102731340 B 4 3/5 页 5 晶体于 40真空进行干燥得成品。结晶收率 92.3， 成品含量 ( 无水 )90.6， 灼烧残渣 0.02， 重金属 50ppm， 比旋度 -261。 0029 实施例 3. 0030 去甲基金霉素发酵液放入萃取罐， 加入冷水 (15以下 ) 或低单位滤洗液稀释至 2700u/ml， 加入草酸酸化至 pH1.50，。
16、 搅拌 30 分钟后加入 0.24的黄血盐， 搅拌 20 分钟， 加 入 0.21的硫酸锌搅拌 30 分钟， 过滤得滤洗液。滤洗液中加入 9 (v/v) 的萃取剂 ( 同实 例 1.)、 0.1 (v/v) 浓度为 10的十二烷基三甲基氯化铵、 1 (w/v) 的氯化钠， 搅拌状态 下加入氨水调节 pH9.3 进行萃取， 分离后得萃取液。 0031 取萃取液 200L， 在 5-6下用 300 目筛过滤， 去除不溶性杂质。过滤后的萃取液于 18-20搅拌下加入1.5mol/L盐酸， 调节pH0.48， 搅拌2小时进行结晶， 静置养晶1小时。 然 后抽滤分离得湿晶体， 湿晶体先用 1.5mol/。
17、L 盐酸淋洗 1 次， 再用乙醇淋洗 2 次， 所得晶体于 35真空进行干燥得成品。结晶收率 93.6， 成品含量 ( 无水 )91.3， 灼烧残渣 0.02， 重金属 50ppm， 比旋度 -256。 0032 实施例 4. 0033 去甲基金霉素发酵液放入萃取罐， 加入冷水 (15以下 ) 或低单位滤洗液稀释至 2800u/ml， 加入草酸酸化至 pH1.50， 搅拌 30 分钟后加入 0.30的黄血盐， 搅拌 20 分钟， 加 入 0.23的硫酸锌搅拌 30 分钟， 过滤得滤洗液。滤洗液中加入 10 (v/v) 的萃取剂 ( 同 实例 1.)、 0.1 (v/v) 浓度为 10的十二烷基。
18、三甲基氯化铵、 1 (w/v) 的氯化钠， 搅拌状 态下加入氨水调节 pH9.1 进行萃取， 分离后得萃取液。 0034 取萃取液 200L， 在 7-9下用 300 目筛过滤， 去除不溶性杂质。过滤后的萃取液于 18-19搅拌下加入3.0mol/L盐酸， 调节pH0.23， 搅拌3小时进行结晶， 静置养晶2小时。 然 后抽滤分离得湿晶体， 湿晶体先用 2.0mol/L 盐酸淋洗 2 次， 再用丙酮淋洗 2 次， 所得晶体于 50真空进行干燥得成品。结晶收率 92.7， 成品含量 ( 无水 )91.8， 灼烧残渣 0.01， 重金属 50ppm， 比旋度 -260。 0035 实施例 5. 0。
19、036 去甲基金霉素发酵液放入萃取罐， 加入冷水 (15以下 ) 或低单位滤洗液稀释至 2500u/ml， 加入草酸酸化至 pH1.60， 搅拌 30 分钟后加入 0.32的黄血盐， 搅拌 20 分钟， 加 入 0.25的硫酸锌搅拌 30 分钟， 过滤得滤洗液。滤洗液中加入 7 (v/v) 的萃取剂 ( 同实 例 1.)、 0.1 (v/v) 浓度为 10的十二烷基三甲基氯化铵、 1 (w/v) 的氯化钠， 搅拌状态 下加入氨水调节 pH8.96 进行萃取， 分离后得萃取液。 0037 取萃取液600L， 在8-10下用300目筛过滤， 去除不溶性杂质。 过滤后的萃取液于 18-20搅拌下加入。
20、 2.8mol/L 盐酸， 调节 pH0.85， 搅拌 3 小时结晶， 静置养晶 1.5 小时。然 后抽滤分离得湿晶体， 湿晶体先用 2.0mol/L 盐酸淋洗 2 次， 再用丙酮淋洗 2 次， 所得晶体于 40真空进行干燥得成品。结晶收率 92.9， 成品含量 ( 无水 )93.4， 灼烧残渣 0.02， 重金属 50ppm， 比旋度 -259。 0038 实施例 6. 0039 去甲基金霉素发酵液放入萃取罐， 加入冷水 (15以下 ) 或低单位滤洗液稀释至 2600u/ml， 加入草酸酸化至 pH1.40， 搅拌 30 分钟后加入 0.26的黄血盐， 搅拌 20 分钟， 加 入 0.23的。
21、硫酸锌搅拌 30 分钟， 过滤得滤洗液。滤洗液中加入 8 (v/v) 的萃取剂乙酸丁 说 明 书 CN 102731340 B 5 4/5 页 6 酯丁醇4.3-5.21(v/v)、 0.1(v/v)浓度为10的十二烷基三甲基氯化铵、 1(w/ v) 的氯化钠， 搅拌状态下加入氨水调节 pH8.9 进行萃取， 分离后得萃取液。 0040 取萃取液200L， 在8-10下用250目筛过滤， 去除不溶性杂质。 过滤后的萃取液于 17-18搅拌下加入 1.5mol/L 盐酸， 调节 pH0.95， 搅拌 1 小时结晶， 静置养晶 0.5 小时。然 后抽滤分离得湿晶体， 湿晶体先用 1.5mol/L 。
22、盐酸淋洗 1 次， 再用丙酮淋洗 1 次， 所得晶体于 35真空进行干燥得成品。结晶收率 90.4， 成品含量 ( 无水 )91.5， 灼烧残渣 0.01， 重金属 50ppm， 比旋度 -254。 0041 实施例 7. 0042 去甲基金霉素发酵液放入萃取罐， 加入冷水 (15以下 ) 或低单位滤洗液稀释至 3000u/ml， 加入草酸酸化至 pH1.60， 搅拌 30 分钟后加入 0.23的黄血盐， 搅拌 20 分钟， 加 入 0.20的硫酸锌搅拌 30 分钟， 过滤得滤洗液。滤洗液中加入 10 (v/v) 的萃取剂 ( 同 实例 1.)、 0.1 (v/v) 浓度为 10的十二烷基三甲。
23、基氯化铵、 1 (w/v) 的氯化钠， 搅拌状 态下加入氨水调节 pH9.0 进行萃取， 分离后得萃取液。 0043 取萃取液 2L， 在 6-8下用 350 目筛过滤， 去除不溶性杂质。过滤后的萃取液于 15-16搅拌下加入3.0mol/L盐酸， 调节pH0.27， 搅拌3小时进行结晶， 静置2小时养晶。 然 后抽滤分离得湿晶体， 湿晶体先用 3.0mol/L 盐酸淋洗 4 次， 再用丙酮淋洗 4 次， 所得晶体于 45真空进行干燥得成品。结晶收率 90.7， 成品含量 ( 无水 )93.2， 灼烧残渣 0.02， 重金属 50ppm， 比旋度 -259。 0044 实施例 8. 0045 。
24、去甲基金霉素发酵液放入萃取罐， 加入冷水 (15以下 ) 或低单位滤洗液稀释至 2700u/ml， 加入草酸酸化至 pH1.50， 搅拌 30 分钟后加入 0.24的黄血盐， 搅拌 20 分钟， 加 入 0.21的硫酸锌搅拌 30 分钟， 过滤得滤洗液。滤洗液中加入 9 (v/v) 的萃取剂 ( 同实 例 1.)、 0.1 (v/v) 浓度为 10的 “1231” 、 1 (w/v) 的氯化钠， 搅拌状态下加入氨水调节 pH9.3 进行萃取， 分离后得萃取液。 0046 取萃取液 400L， 在 5-6下用 300 目筛过滤， 去除不溶性杂质。过滤后的萃取液 于 18-20搅拌下加入 2.5m。
25、ol/L 盐酸， 调节 pH0.81， 搅拌 2 小时进行结晶， 静置养晶 1.5 小 时。然后抽滤分离得湿晶体， 湿晶体先用 2.5mol/L 盐酸淋洗 2 次， 再用丙酮淋洗 2 次， 所得 晶体于 40真空进行干燥得成品。结晶收率 92.6， 成品含量 ( 无水 )90.8， 灼烧残渣 0.02， 重金属 50ppm， 比旋度 -258。 0047 比较例 1. 0048 去甲基金霉素发酵液放入萃取罐， 加入冷水 (15以下 ) 或低单位滤洗液稀释至 2360u/ml， 加入草酸酸化至 pH1.53， 搅拌 30 分钟后加入 0.32的黄血盐， 搅拌 20 分钟， 加 入 0.25的硫酸。
26、锌搅拌 30 分钟， 过滤得滤洗液。滤洗液中加入 7 (v/v) 的萃取剂 ( 同实 例 1.)、 0.1 (v/v) 浓度为 10的 “1231” 、 1 (w/v) 的氯化钠， 搅拌状态下加入氨水调节 pH9.13 进行萃取， 分离后得萃取液。 0049 取萃取液 2L 在 8下搅拌加入 2.0mol/L 盐酸， 调 pH1.84 进行转相， 静置 15 分钟后分离， 得酸水， 经 300 目筛网过滤放入结晶罐 ； 废萃取液中加入废萃取液体积 2的 0.10mol/L盐酸， 搅拌12分钟进行二次转相， 静置9分钟后分离， 所得酸水， 经300目筛网过 滤后和前次酸水混合在一起。 转相收率9。
27、3.2.在16搅拌加入2.0m0l/L盐酸进行结晶， 说 明 书 CN 102731340 B 6 5/5 页 7 养晶 2.5 小时然后抽滤分离得湿晶体， 湿晶体先用 2.0mol/L 盐酸淋洗 2 次， 再用丙酮淋洗 2 次， 所得晶体于 40真空进行干燥得成品。结晶收率 90.1。成品含量 ( 无水 )91.4， 灼烧残渣 0.02， 重金属 50ppm， 比旋度 -249。 0050 转相与结晶两步总收率为 87.7。 0051 比较例 2. 0052 去甲基金霉素发酵液放入萃取罐， 加入冷水 (15以下 ) 或低单位滤洗液稀释至 2400u/ml， 加入草酸酸化至 pH1.50， 搅。
28、拌 30 分钟后加入 0.32的黄血盐， 搅拌 20 分钟， 加 入 0.25的硫酸锌搅拌 30 分钟， 过滤得滤洗液。滤洗液中加入 8 (v/v) 的萃取剂 ( 同实 例 1.)、 0.1 (v/v) 浓度为 10的 “1231” 、 1 (w/v) 的氯化钠， 搅拌状态下加入氨水调节 pH8.98 进行萃取， 分离后得萃取液。 0053 取萃取液 600L 在 8下搅拌加入 2.0mol/L 盐酸， 调 pH 至 1.89 进行转相， 静置 11 分钟后分离， 得酸水， 经 300 目筛网过滤放入结晶罐 ； 废萃取液中加入废萃取液体积 2 的0.10mol/L盐酸， 搅拌13分钟进行二次转。
29、相， 静置9分钟后分离， 所得酸水， 经300目筛网 过滤后和前次酸水混合在一起。转相收率 92.8 . 在 16搅拌加入 2.0mol/L 盐酸进行结 晶， 养晶 2 小时， 然后抽滤分离得湿晶体， 湿晶体先用 2.0mol/L 盐酸淋洗 2 次， 再用丙酮淋 洗 2 次， 所得晶体于 40真空进行干燥得成品。结晶收率 93.5成品含量 ( 无水 )92.7， 灼烧残渣 0.02， 重金属 50ppm， 比旋度 -256。 0054 转相与结晶两步总收率为 86.8。 0055 基于现有技术的比较例可知， 转相和结晶两步总收率分别为 87.7和 86.8， 按 照本发明提供的结晶方法直接于有机相中结晶的收率平均为 92.7， 最高为 93.6， 结晶 收率提高 5以上。并且本发明的养晶时间短， 周期短， 步骤简单， 易操作， 降低成本， 能耗 少。 说 明 书 CN 102731340 B 7 。