一种菲啶衍生物的制备方法.pdf

《一种菲啶衍生物的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种菲啶衍生物的制备方法.pdf（13页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)授权公告号 CN 102827077 B (45)授权公告日 2014.03.12 CN 102827077 B (21)申请号 201210328022.1 (22)申请日 2012.09.07 C07D 221/12(2006.01) C07F 9/576(2006.01) (73)专利权人 浙江大学 地址 310027 浙江省杭州市西湖区浙大路 38 号 (72)发明人 张玉红 梁尊俊 鞠龙 谢永居 黄乐浩 (74)专利代理机构 杭州天勤知识产权代理有限 公司 33224 代理人 胡红娟 CN 1720231 A,2006.01.11, 实施例 1-3. EP 1985615 A。

2、1,2008.10.29, 说明书第 0078-0085 段 . Jixiang Liu,et al.“Rational design and synthesis of a novel class of highly fluorescent rhodamine dyes that have strong absorption at long wavelengths” . Tetrahedron Letters .2003, 第 44 卷第 4355-4359 页 . Barun K. Mehta,et al.“Unprecedented Hydrothermal Reaction of O-P。

3、henylaniline and Related Derivatives with Cyclic Ketones. A Novel Approach to the Construction of Phenanthridine and Quinoline Ring Systems” .ORGANIC LETTERS .2003,第5卷(第10期),第1605-1608 页 . Yulan Chen， et al.“Facile Synthesis of 3,8-Dibromo-Substituted Phenanthridine Derivatives and Their Conjugated 。

4、Polymers” . Macromolecules .2010, 第 43 卷 ( 第 3 期 ), 第 1349-1355 页 . (54) 发明名称 一种菲啶衍生物的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种菲啶衍生物的制备方法， 包括 ： 将催化剂、 氧化剂、 酸、 2- 氨基联苯化合物 以及烯烃化合物加入到有机溶剂中， 反应完成经 后处理得到菲啶衍生物 ； 所述催化剂为二价钯催 化剂。 本发明的菲啶衍生物的制备方法， 避免采用 高毒性和高腐蚀性的试剂， 环境友好， 易于操作， 且产率较高、 后处理简便， 另外， 由该方法得到的 底物可设计性强， 可根据实际需要设计合成出所 需结构的化。

5、合物， 实用性较强。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 王超 权利要求书 2 页 说明书 10 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书10页 (10)授权公告号 CN 102827077 B CN 102827077 B 1/2 页 2 1. 一种菲啶衍生物的制备方法， 包括 ： 将催化剂、 氧化剂、 酸、 2- 氨基联苯化合物以及 烯烃化合物加入到有机溶剂中， 反应完成经后处理得到菲啶衍生物 ； 所述的 2- 氨基联苯化合物的结构如式 （II） 所示 ： 所述的烯烃化合物的结构如式 （III） 所示 ： 所述的菲啶衍生物的结构如式 。

6、（I） 所示 ： 所述式 （I） 为式 （I-1） -（I-6） 和 （I-8） 所示化合物中的一种 ： 权 利 要 求 书 CN 102827077 B 2 2/2 页 3 所述的催化剂为二价钯催化剂， 所述二价钯催化剂为氯化钯或者醋酸钯 ； 所述的氧化剂为铜盐， 所述铜盐为碱式碳酸铜或者醋酸铜 ； 所述酸为醋酸、 苯甲酸或者特戊酸。 2. 根据权利要求 1 所述的菲啶衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂为三氟 乙醇或者乙醇。 3. 根据权利要求 1 所述的菲啶衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述 2- 氨基联苯化合 物与烯烃化合物、 催化剂、 氧化剂、 酸的加入的摩尔比为 ： 。

7、1:2-5:0.05-0.1:1.5-2.5:2-10。 4. 根据权利要求 1 所述的菲啶衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述反应温度为 80-100 摄氏度。 5. 根据权利要求 1 所述的菲啶衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述反应时间为 6-12 小时。 权 利 要 求 书 CN 102827077 B 3 1/10 页 4 一种菲啶衍生物的制备方法 技术领域 0001 本发明属于有机合成领域， 尤其涉及一种菲啶衍生物的制备方法。 背景技术 0002 菲啶 (Phenanthridine) 及其衍生物一类非常重要的多氮杂环， 其具有很好的抗 菌抗病毒， 抗癌以及抗菌活性， 它是 5。

8、-HT3 受体拮抗剂的重要母核结构， 目前该类药物已经 作为抗癌化疗的止吐剂被广泛使用。 0003 目前有关该类化合物生物活性的报道很多。相关的外文文献有文献 I(Novel potent and selective central 5-HT3 receptor ligands provided with different intrinsic efficacy.1.mapping the central 5-HT3 receptor binding site by arylpiperazine derivatives， by Andrea Cappelli， Maurizio Anzini，。

9、 Salvatore Vomero， Laura Mennuni， Francesco Makovec， Edith Doucet， Michel Hamon， Giancarlo Bruni， Maria R.Romeo， M.Cristina Menziani， Pier G.De Benedetti， Thierry Langer， Journal of Medicinal Chemistry， 1998， Vol.41， No.5728-741) 和 文 献 II(Discovery and SAR of 5-(3-Chlorophenylamino)benzoc2， 6naphthy。

10、ridine-8-carboxylic Acid(CX-4945)， the first clinical stage inhibitor of protein kinase CK2 for the treatment of cancer， by Fabrice Pierre， Peter C.Chua， Sean E.O Brien， Adam Siddiqui-Jain， Pauline Bourbon， Mustapha Haddach， Jerome Michaux， Johnny Nagasawa， Michael K.Schwaebe， Eric Stefan， Anne Vial。

11、ettes， Jeffrey P.Whitten， Ta Kung Chen， Levan Darjania， Ryan Stansfield， Kenna Anderes， Josh Bliesath， Denis Drygin， Caroline Ho， May Omori， Chris Proffitt， Nicole Streiner， Katy Trent， William G.Rice， and David M.Ryckman， Journal of Medicinal Chemistry， 2011， Vol.54， No.2， 635-654)。 0004 近些年来， 国内学者。

12、对这类化合物的合成研究越来越关注， 例如 ： 文献 V( 端粒酶 抑制剂的研究 - 与 G- 四链体相互作用的菲啶衍生物的设计、 合成与生物活性研究， 陆涛、 郭聪琳、 倪沛洲， 中国药科大学学报， 2004， 35(2)， 99-105)， 对菲啶衍生物的活性， 以及菲啶 衍生物的制备方法和衍生物进行系统说明， 具体反应过程如下 ： 0005 说 明 书 CN 102827077 B 4 2/10 页 5 0006 目前， 现有文献关于报道的菲啶衍生物的合成方法主要有以下几种 ： 0007 (1) 文献 III(Palladium-mediated synthesis of phenanth。

13、ridines ： the first report of palladium insertion into imidoyl selenides， by Russell Bowman， Jessica E.Lyon， Gareth J.Pritchard， synlett， 2008， No.14， pp 2169-2171) 报道了此类化合物的 合成方法， 需要三步， 如下式所示 ： 0008 0009 该方法步骤繁琐， 操作麻烦， 使用到很多有毒试剂如 (PhSe)2， 对环境危害较大， 不 利于工业化生产应用。 0010 (2) 文献 IV(Trifluoroacetic acid-me。

14、diated facile construction of 6-substituted phenanthridines， by So Won Youn， Joon Hyung Bihn， Tetrahedron Letters， 2009， vol(50)， 4598-4601) 报道了另一种制备菲啶衍生物的方法， 制备过程如 下 ： 0011 0012 上述制备方法步骤较为简单， 但是制备过程中需要用到强酸三氟乙酸， 其腐蚀性 说 明 书 CN 102827077 B 5 3/10 页 6 强， 价格昂贵， 而且反应温度较高， 时间较长。 0013 综上所述， 目前已报道的制备菲啶衍生物的方。

15、法， 要么路线较长， 步骤繁琐， 要么 会使用到昂贵或者有毒试剂， 实际应用比较困难。 发明内容 0014 本发明提供了一种重要的生物活性分子菲啶衍生物的制备方法， 该方法步骤简 单， 易于操作， 后处理简便， 底物可设计性强， 可根据实际需要设计合成出所需结构的化合 物， 实用性较强。 0015 一种菲啶衍生物的制备方法， 包括 ： 将催化剂、 氧化剂、 酸、 2- 氨基联苯化合物 (II) 以及烯烃化合物 (III) 加入到有机溶剂中， 反应完成经后处理得到菲啶衍生物 (I) ； 0016 所述的 2- 氨基联苯化合物的结构如式 (II) 所示 ： 0017 0018 所述的烯烃化合物的结。

16、构如式 (III) 所示 ： 0019 0020 所述的菲啶衍生物的结构如式 (I) 所示 ： 0021 0022 式 (I)-(III) 中 ： R1为氢、 甲基、 甲氧基、 氟、 氯 ； R2为苯基、 取代苯基、 萘基、 酯基、 烃基 ； R3为氢、 烷氧羰乙基 ； 0023 所述的催化剂为二价钯催化剂 ； 0024 所述的氧化剂为铜盐。 0025 上述反应的反应过程如下式所示 ： 0026 0027 上述反应中， 所述的酸可选用本领域常用的有机酸， 可以增加体系的酸度， 有利于 氨基的质子化， 从而使反应顺利进行。常用的酸包括醋酸、 苯甲酸、 特戊酸等。 0028 上述反应中， 所述的有。

17、机溶剂可选用对反应底物和目标产物具有较好溶解性的质 子性溶剂， 以利于反应的顺利进行， 例如优选的有机溶剂包括三氟乙醇 (TFEtOH) 或者乙醇 说 明 书 CN 102827077 B 6 4/10 页 7 (EtOH) 等。 0029 上述反应中， 所述的催化剂为常见的二价钯催化剂， 常用的二价钯催化剂包括氯 化钯 (PdCl2) 或者醋酸钯 (Pd(OAc)2) 等。 0030 上述反应中， 所述的铜盐一般为二价铜盐， 包括碱式碳酸铜 (CuCO3 Cu(OH)2) 或者 醋酸铜 (Cu(OAc)2) 等。 0031 在保证反应快速进行的前提条件下， 为节省原料， 降低目标产物的制备成。

18、本， 所述 的 2- 氨基联苯化合物与烯烃化合物、 催化剂、 氧化剂、 酸的加入的摩尔比为 ： 2- 氨基联苯化 合物烯烃类化合物催化剂氧化剂酸 1 2-5 0.05-0.1 1.5-2.5 2-10。 0032 为进一步提高反应产率， 所述的反应温度为 80-100 摄氏度， 反应温度过高容易出 现副产物， 且不利于反应的控制， 同时增加了反应成本 ； 反应温度过低， 反应较慢， 反应很难 反应完全， 制备效率低。 所述的反应时间可根据实际反应进展情况确定， 可通过实时监测确 定反应时间， 根据具体底物不同， 反应时间略有不同。一般情况下， 可选用薄层色谱对反应 过程进行实时监测。经过试验可。

19、知， 所述的反应时间优选为 6-12 小时。 0033 上述反应完成后， 可选用的后处理过程包括 ： 过滤， 硅胶拌样， 最后经过柱层析纯 化得到相应的菲啶衍生物。 0034 上述制备方法中， 2-氨基联苯化合物(II)或烯烃化合物(III)、 催化剂、 氧化剂以 及酸一般采用市售产品， 也可选用现有的方法制备得到 ； 例如烯烃化合物 (III) 一般采用 市购产品， 2- 氨基联苯化合物 (II) 一般利用邻氨基碘苯和苯硼酸经 suzuki 反应合成。 0035 综合考虑原料的易得性， 所述式 (I) 所述的化合物为式 (I-1)-(I-8) 所示化合物 中的一种 ： 0036 说 明 书 。

20、CN 102827077 B 7 5/10 页 8 0037 说 明 书 CN 102827077 B 8 6/10 页 9 0038 上述化合物中， 需要说明的是， 化合物 (I-7) 是两分子丙烯酸甲酯参与反应得到 的产物， 其中， 一分子丙烯酸甲酯先进行成环反应， 另一分子丙烯酸甲酯再与成环产物进行 加成反应得到。 0039 本发明的菲啶衍生物的制备方法， 避免采用高毒性和高腐蚀性的试剂， 环境友好， 易于操作， 且产率较高、 后处理简便， 另外， 由该方法得到的底物可设计性强， 可根据实际需 要设计合成出所需结构的化合物， 实用性较强。 具体实施方式 0040 实施例 1-8 0041。

21、 按照表1的原料配比在10ml的圆底烧瓶中加入催化剂、 氧化剂、 酸、 2-氨基联苯化 合物 (II)、 烯烃化合物 (III) 和有机溶剂 2ml， 混合搅拌均匀， 按照表 2 的反应条件在空气 中按指定时间搅拌反应， 反应完成后， 经过滤， 硅胶拌样， 柱层析 ( 洗脱剂为石油醚和乙酸 乙酯， 体积比 10 1) 纯化得到相应的菲啶衍生物 (I)， 反应过程如下式所示 ： 0042 0043 表 1 0044 0045 表 2 说 明 书 CN 102827077 B 9 7/10 页 10 0046 0047 表 1 和表 2 中， T 为反应温度， t 为反应时间， Ph 为苯基， T。

22、FEtOH 为三氟乙醇， EtOH 为乙醇， Ph-p-Me 为对甲基苯基， Ph-p-OMe 为对甲氧基苯基， Ph-p-Cl 为对氯苯基 ； 式 (I-7) 中 R3为加氧羰乙基。 0048 结构确认数据 0049 由实施例 1 8 制备得到的菲啶衍生物的结构检测数据分别为 ： 0050 由实施例 1 制备得到的菲啶衍生物 (I-1) 的核磁共振 (1H NMR 和 13CNMR) 检测数 据为 ： 0051 0052 1H NMR(400MHz， CDCl 3， TMS)8.59(d， J 8.4Hz， 1H)， 8.53(d， J 8.4Hz， 1H)， 8.19(t， J 7.6Hz。

23、， 2H)， 7.71-7.77(m， 2H)， 7.63(t， J 7.6Hz， 1H)， 7.55(t， J 7.4Hz， 1H)， 7.30-7.32(m， 2H)， 7.21-7.25(m， 2H)， 7.16(d， J 6.8Hz， 1H)， 4.75(s， 2H)。 0053 13C NMR(100MHz， CDCl 3， TMS)160.1， 143.6， 139.0， 133.2， 130.3， 129.8， 128.6， 128.5， 127.2， 127.0， 126.6， 125.3， 123.9， 122.3， 121.9， 43.0。 0054 由实施例 2 制备得到。

24、的菲啶衍生物 (I-2) 的核磁共振 (1H NMR 和 13CNMR) 检测数 据为 ： 0055 说 明 书 CN 102827077 B 10 8/10 页 11 0056 1H NMR(400MHz， CDCl 3， TMS)8.58(d， J 8.8Hz， 1H)， 8.52(d， J 8.4Hz， 1H)， 8.18-8.20(m， 2H)， 7.71-7.76(m， 2H)， 7.61-7.64(m， 1H)， 7.53-7.57(m， 1H)， 7.19-7.23(m， 2H)， 7.02-7.04(m， 2H)， 4.70(s， 2H)， 2.25(s， 3H)。 0057 。

25、13C NMR(100MHz， CDCl 3， TMS)160.3， 143.7， 136.0， 135.7， 133.2， 130.2， 129.8， 129.6， 129.2， 128.6， 128.3， 127.2， 127.0， 126.5， 125.3， 123.9， 122.3， 121.9， 42.6， 20.9。 0058 由实施例 3 制备得到的菲啶衍生物 (I-3) 的核磁共振 (1H NMR 和 13CNMR) 检测数 据为 ： 0059 0060 1H NMR(500MHz， CDCl 3， TMS)8.53(d， J 8.5Hz， 1H)， 8.46(d， J 8.0。

26、Hz， 1H)， 8.12(d， J 8.0Hz， 2H)， 7.64-7.70(m， 2H)， 7.55-7.58(m， 1H)， 7.48-7.51(m， 1H)， 7.14-7.16(m， 2H)， 6.70(d， J 8.5Hz， 2H)， 4.61(s， 2H)， 3.64(s， 3H)。 0061 13C NMR(100MHz， CDCl 3， TMS)160.5， 158.1， 133.3， 131.2， 130.4， 129.8， 129.5， 128.7， 127.3， 127.1， 126.7， 125.4， 124.0， 122.4， 122.0， 114.0， 55.2。

27、， 42.2。 0062 由实施例 4 制备得到的菲啶衍生物 (I-4) 的核磁共振 (1H NMR 和 13CNMR) 检测数 据为 ： 0063 0064 1H NMR(400MHz， CDCl 3， TMS)8.61(d， J 8.0Hz， 1H)， 8.54(d， J 8.4Hz， 1H)， 8.18(d， J 8.0Hz， 1H)， 8.12(d， J 8.4Hz， 1H)， 7.72-7.79(m， 2H)， 7.65(t， J 7.2Hz， 1H)， 7.58(t， J 7.6Hz， 1H)， 7.19-7.24(m， 4H)， 4.70(s， 2H)。 0065 13C NMR。

28、(100MHz， CDCl 3， TMS)159.5， 137.5， 133.2， 132.0， 130.4， 129.8， 129.8， 128.7， 128.6， 127.3， 126.7， 126.7， 125.1， 123.8， 122.4， 121.9， 42.2。 0066 由实施例 5 制备得到的菲啶衍生物 (I-5) 的核磁共振 (1H NMR 和 13CNMR) 检测数 据为 ： 0067 说 明 书 CN 102827077 B 11 9/10 页 12 0068 1H NMR(400MHz， CDCl 3， TMS)8.61(d， J 8.0Hz， 1H)， 8.56(d。

29、， J 8.4Hz， 1H)， 8.22-8.25(m， 2H)， 7.64-7.78(m， 7H)， 7.53(t， J 7.6Hz， 1H)， 7.48(d， J 8.4Hz， 1H)， 7.37-7.39(m， 2H)， 4.92(s， 2H)。 0069 13C NMR(125MHz， CDCl 3， TMS)160.3， 143.9， 136.9， 133.8， 133.6， 132.4， 130.7， 130.0， 129.0， 128.4， 127.8， 127.6， 127.4， 127.3， 127.1， 127.0， 126.2， 125.7， 124.3， 122.7， 。

30、122.2， 43.4。 0070 由实施例 6 制备得到的菲啶衍生物 (I-6) 的核磁共振 (1H NMR 和 13CNMR) 检测数 据为 ： 0071 0072 1H NMR(400MHz， CDCl 3， TMS)8.60-8.63(m， 1H)， 8.53-8.55(m， 1H)， 8.31-8.33(m， 1H)， 8.13(d， J 8.0Hz， 1H)， 7.82-7.86(m， 1H)， 7.70-7.73(m， 2H)， 7.62-7.66(m， 1H)， 4.00-4.06(m， 2H)， 3.75(s， 3H)， 3.73(s， 3H)。 0073 13C NMR(1。

31、00MHz， CDCl 3， TMS)153.2， 153.1， 143.5， 133.0， 130.7， 129.6， 128.6， 127.4， 126.9， 126.9， 125.3， 123.8， 122.2， 121.9， 53.0， 52.9， 35.0， 33.6。 0074 由实施例 7 制备得到的菲啶衍生物 (I-7) 的核磁共振 (1H NMR 和 13CNMR) 检测数 据为 ： 0075 0076 1H NMR(400MHz， CDCl 3， TMS)8.64(d， 1H， J 8.8Hz)， 8.53(d， 1H， J 8.0Hz)， 8.34(d， 1H， J 8.。

32、8Hz)， 8.14(dd， 1H， J 8.4， 0.6Hz)， 7.81-7.85(m， 1H)， 7.68-7.74(m， 2H)， 7.61-7.65(m， 1H)， 4.83(t， 1H， J 7.0Hz)， 3.68(s， 3H)， 3.65(s， 3H)， 2.58-2.68(m， 2H)， 2.46-2.56(m， 2H)。 0077 13C NMR(100MHz， CDCl 3， TMS)173.7， 172.8， 157.6， 143.3， 133.1， 130.4， 130.2， 128.5， 127.6， 126.9， 125.5， 124.9， 123.6， 122.。

33、5， 121.8， 52.1， 51.5， 49.2， 31.6， 26.1。 0078 由实施例 8 制备得到的菲啶衍生物 (I-9) 的核磁共振 (1H NMR 和 13CNMR) 检测数 据为 ： 说 明 书 CN 102827077 B 12 10/10 页 13 0079 0080 1H NMR(500MHz， CDCl 3， TMS)8.65(d， J 8.0Hz， 1H)， 8.55(d， J 8.0Hz， 1H)， 8.26(d， J 8.0Hz， 1H)， 8.15(d， J 8.0Hz， 1H)， 7.82-7.85(m， 1H)， 7.68-7.74(m， 2H)， 7.。

34、61-7.64(m， 1H)， 3.28(t， J 8.3Hz， 2H)， 1.90-1.96(m， 2H)， 1.53-1.57(m， 2H)， 1.30-1.41(m， 6H)， 0.92(t， J 7.8Hz， 3H)。 0081 13C NMR(125MHz， CDCl 3， TMS)162.8， 143.9， 133.2， 130.5， 129.8， 128.8， 127.4， 126.6， 126.5， 125.5， 123.8， 122.7， 122.1， 36.7， 32.0， 30.2， 29.9， 29.5， 22.9， 14.3。 说 明 书 CN 102827077 B 13 。