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1、(10)授权公告号 CN 102822184 B (45)授权公告日 2014.08.20 CN 102822184 B (21)申请号 201180008851.5 (22)申请日 2011.06.14 2010-136373 2010.06.15 JP C07F 9/30(2006.01) C07B 61/00(2006.01) (73)专利权人 明治制果药业株式会社 地址 日本东京都 (72)发明人 安藤孝 箕轮宣人 三富正明 (74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所 11247 代理人 段承恩 田欣 CN 101495491 A,2009.07.29, 权利要求 1-3. CN 10。
2、1636402 A,2010.01.27, 权利要求 1-3. David G. Melillo,et al.Practical Enantioselective Synthesis of a Homotyrosine Derivative and (R,R)-4-Propyl -9-hydroxynaphthoxazine,a Potent Dopamine Agonist.J.Org.Chem. .1987, 第 52 卷 ( 第 23 期 ),5143-5150. Hans-Joachim Zeiss.Enantioselective Synthesis of Both Enantiom。
3、ers of Phosphinothricin via Asymmetric Hydrogenation of -Acylamido Acrylates. J.Org.Chem. .1991, 第 56 卷 ( 第 5 期 ),1783-1788. (54) 发明名称 N 取代 2 氨基 4 ( 羟基甲基氧膦 基 ) 2 丁烯酸的制造方法 (57) 摘要 本发明提供高效地制造 (Z) N 取代 2 氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁 烯酸衍生物的方法。提供了通过使下式 (1) 所 示的化合物与下式 (2) 所示的化合物在存在或 不存在酸催化剂的条件下进行脱水缩合， 来制造 (Z) N 取。
4、代 2 氨基 4 ( 羟基甲基氧 膦基 ) 2 丁烯酸衍生物的方法， 所述方法是 在下述条件下通过加热回流来实施的， 所述条件 是 ： 反应中使用的有机溶剂为乙酸与选自甲苯、 二甲苯和氯苯中的溶剂的混合溶剂， 其混合比率 是， 相对于乙酸 1 体积， 其它溶剂为 3 5 体积。 式中， R1表示 氢原子、 C1 4烷基 H2NCOR2 (2)， 式中， R2表示 C1-4烷基、 C1 4烷氧基、 芳基、 芳氧基或苄氧基。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2012.08.09 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/JP2011/063546 2011.06.14 (。
5、87)PCT国际申请的公布数据 WO2011/158813 JA 2011.12.22 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 李哲 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书7页 (10)授权公告号 CN 102822184 B CN 102822184 B 1/1 页 2 1. 一种制造下式 (3) 所示的化合物的方法， 其是使下式 (1) 所示的化合物与下式 (2) 所示的化合物， 在存在或不存在酸催化剂的条件下， 一边向所期望的几何异构体转化一边 进行脱水缩合， 从而制造下式 (3) 所示的化合物的方法，。
6、 式中， R1表示氢原子或 C1 4烷基， 式中， R2表示 C1 4烷基、 C1 4烷氧基、 芳基、 芳氧基或苄氧基， 式中， R1和 R2表示与上述所定义的含义相同的含义， 所述方法是在下述条件下通过加热回流来实施的， 所述条件是 ： 反应中使用的有机溶 剂为乙酸与选自甲苯、 二甲苯和氯苯中的溶剂的混合溶剂， 其混合比率是， 相对于乙酸 1 体 积， 其它溶剂为 3 5 体积。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 反应中使用的有机溶剂为乙酸与甲苯的混合溶剂。 3. 根据权利要求 1 所述的方法， 反应中使用的有机溶剂为乙酸与甲苯的混合溶剂， 其 混合比率是， 相对于乙酸 1 体积， 甲苯。
7、为 4 5 体积。 4. 根据权利要求 1 3 的任一项所述的方法， R2为甲氧基或乙氧基。 5. 一种化合物， 其为 (Z) 2 甲氧基羰基氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁 烯酸。 权 利 要 求 书 CN 102822184 B 2 1/7 页 3 N 取代 2 氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁 烯酸的制造方法 技术领域 0001 相关申请的记载 0002 本发明依照巴黎公约基于日本专利申请 ： 日本特愿 2010 136373 号 (2010 年 6 月 15 日申请 ) 主张优先权， 该申请的全部记载内容以引用的方式并入并记载于本申请中。 0003 本发明涉及作为除草剂。
8、 L 2 氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 丁酸 ( 以下简 写为 L AMPB) 的有用制造中间体的 N 取代 2 氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸衍生物的制造。 背景技术 0004 已知 N 取代 2 氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸衍生物为具有 除草活性的LAMPB的合成中间体(日本特开昭5692897号公报(专利文献1)、 J.Org. Chem.,56,1783-1788(1991)( 非专利文献 1)。 0005 到现在为止， 作为 N 取代 2 氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸 衍生物的制备方法， 报告了通过将 2 氧代 4 ( 羟基甲基氧膦基。
9、 ) 丁酸与乙酰胺缩 合来合成的方法 ( 日本特开昭 62 226993 号公报 ( 专利文献 2) 和通过使氧膦基乙醛衍 生物与异氰基乙酸酯缩合来合成的方法 ( 非专利文献 1)。 0006 此外， 报告了通过磷酰基甘氨酸衍生物与氧膦基乙醛衍生物的 Horner-Emmons 型 反应来合成的方法 ( 专利文献 3)。 0007 现有技术文献 0008 专利文献 0009 专利文献 1 ： 日本特开昭 56 92897 号公报 0010 专利文献 2 ： 日本特开昭 62 226993 号公报 0011 专利文献 3 ： WO 2008/114808 号公报 0012 非专利文献 0013 。
10、非专利文献 1 ： J.Org.Chem.,56,1783-1788(1991) 发明内容 0014 发明所要解决的课题 0015 以下的分析由本发明提供。上述专利文献 1、 2、 3 和非专利文献 1 的各全部记载以 引用的方式提出并记载于本申请中。 0016 然而， 专利文献1中记载的将2氧代4(羟基甲基氧膦基)丁酸与乙酰胺 进行缩合的方法是在减压下将基质在无溶剂的条件下进行加热的方法， 难以大量地处理。 另一方面， 专利文献 2 和非专利文献 1 中记载的与乙酰胺进行缩合的方法虽然为中等程度 的收率， 但基质和反应产物在溶剂中的溶解性或分散性差， 在伴随放大的收率降低、 操作性 方面存在。
11、问题。此外， 如 WO 2008/029754 中记载地那样， 作为 L AMPB 的合成中间体特别 说 明 书 CN 102822184 B 3 2/7 页 4 有用的几何异构体为 (Z) N 取代 2 氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸 衍生物(以下简写为Z体)， 但对于反应条件和Z体生成比率的关联在专利文献2和非专利 文献 1 中没有任何记载。 0017 另一方面， 专利文献 3 中记载的通过 Horner-Emmons 型反应来合成的方法与使用 2 氧代 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 丁酸作为原料的本发明的方法的反应基质不同。非 专利文献 1 中记载的使氧膦基乙醛衍生物与异氰基。
12、乙酸酯进行缩合的方法也在同样的方 面不同， 除此以外， 在试剂昂贵、 氧膦基乙醛衍生物的调制方法困难方面存在问题， 期望开 发出可以实现工业生产的制造方法。 0018 本发明的目的是提供高效地制造作为除草剂有用的 L AMPB 的制造中间体的 (Z) N 取代 2 氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸衍生物的方法。 0019 用于解决课题的方法 0020 本发明人对专利文献 2 和非专利文献 1 中记载的将 2 氧代 4 ( 羟基甲基氧 膦基 ) 丁酸衍生物与酰胺化合物进行脱水缩合的反应条件进行了详细研究， 结果以高于 现有报告的收率获得N取代2氨基4(羟基甲基氧膦基)2丁烯酸衍生物，。
13、 从而完成本发明。 0021 即本发明提供一种制造下式 (3) 所示的化合物的方法， 其是使下式 (1) 所示的化 合物与下式 (2) 所示的化合物， 在存在或不存在酸催化剂的条件下， 一边向所期望的几何 异构体转化一边进行脱水缩合， 从而制造下式 (3) 所示的化合物的方法， 0022 0023 式中， R1表示氢原子或 C1 4烷基， 0024 H2NCOR2 0025 (2) 0026 式中， R2表示 C1 4烷基、 C1 4烷氧基、 芳基、 芳氧基或苄氧基， 0027 说 明 书 CN 102822184 B 4 3/7 页 5 0028 式中， R1和 R2表示与上述所定义的含义相。
14、同的含义， 0029 所述方法是在下述条件下通过加热回流来实施的， 所述条件是 ： 反应中使用的有 机溶剂为选自甲苯、 二甲苯和氯苯中的溶剂与乙酸的混合溶剂， 其混合比率是， 相对于乙酸 1 体积， 其它溶剂为 3 5 体积。 0030 本发明的制造方法中， 所使用的有机溶剂为选自甲苯、 二甲苯和氯苯中的溶剂与 乙酸的混合溶剂， 其混合比率是， 相对于乙酸 1 体积， 其它溶剂优选为 3 5 体积， 更优选为 4 5 体积。 0031 本发明的制造方法中， 更优选的是所使用的有机溶剂为甲苯与乙酸的混合溶剂， 其混合比率是， 相对于乙酸 1 体积， 甲苯优选为 3 5 体积， 更优选为 4 5 。
15、体积。通过在 上述的条件范围内实施， 不仅反应迅速地进行， 而且对于作为几何异构体的混合物而生成 的脱水缩合物， 可以仅仅使在该混合溶剂中的溶解性更低的所期望的 Z 体析出。因此可以 抑制由加热引起的分解， 并且在溶液部促进向热力学上更稳定的 Z 体异构化。 0032 本发明的制造方法中， 式 (2) 所示的化合物优选为乙酰胺、 苯甲酰胺、 氨基甲酸甲 酯、 氨基甲酸乙酯、 氨基甲酸苄酯， 更优选为氨基甲酸甲酯或氨基甲酸乙酯。 0033 在式 (3) 所示的化合物中， 公开了 R2为甲基的化合物作为现有制造方法中最适合 的化合物， 但与该化合物相比， R2为甲氧基或乙氧基的化合物在脱水缩合反应。
16、的条件下的 稳定性高， 因此可以抑制作为产物的式 (3) 所示的化合物的分解。 0034 发明的效果 0035 通过本发明的制造方法， 可以制造作为除草剂 L AMPB 的制造中间体的 N 取 代 2 氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸衍生物。此外本发明的制造方法 中， 由于一边向所期望的几何异构体异构化一边进行脱水缩合， 因此与现有制造方法相比， Z 体的生成比率增加， 其结果在收率提高方面是优异的。因此， 本发明作为制造 (Z) N 取代 2 氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸衍生物的方法是特别有用的。 具体实施方式 0036 对式 (1) 式 (3) 所示的化合物中，。
17、 R1、 R2所示的基团进行说明。 0037 R1所表示的 C1 4烷基是指碳原子数 1 4 的直链或支链状的烷基， 更具体而言， 可举出甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 2丁基、 异丁基、 叔丁基等。 优选为甲基、 乙基。 0038 R2所表示的 C1 4烷基是指碳原子数 1 4 的直链或支链状的烷基， 更具体而言， 说 明 书 CN 102822184 B 5 4/7 页 6 可举出甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 2丁基、 异丁基、 叔丁基等。 优选为甲基、 乙基。 0039 R2所表示的 C1 4烷氧基是指碳原子数 1 4 的直链或支链状的烷氧基， 更具体而 言。
18、， 可举出甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 2 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基 等。优选为甲氧基、 乙氧基。 0040 所谓 R2所表示的基团或基团上的芳基， 可举出苯基或萘基等。 0041 所谓 R2所表示的取代芳基， 是指其苯环上的 1 个以上的氢原子、 优选为 1 3 个 氢原子被取代， 作为具体的取代基， 可举出甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 2 丁基、 异 丁基、 叔丁基等直链或支链状的 C1 4烷基、 氟、 氯原子、 溴原子等卤原子、 甲氧基等 C1 4烷 氧基。 0042 所谓R2所表示的取代芳氧基， 是指其苯环上的1个以上的氢原子、 优选为1。
19、3个 氢原子被取代， 作为具体的取代基， 可举出甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 2 丁基、 异 丁基、 叔丁基等直链或支链状的 C1 4烷基、 氟、 氯原子、 溴原子等卤原子、 甲氧基等 C1 4烷 氧基。 0043 式 (1) 所示的化合物中， R1优选为氢原子或 C1 4烷基， 更优选为氢原子。 0044 作为式 (1) 所示的化合物的具体例， 可举出 ： 0045 2 氧代 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 丁酸、 0046 2 氧代 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 丁酸甲酯、 0047 2 氧代 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 丁酸乙酯， 0048 优选为 2 氧代 4 ( 羟基甲基氧。
20、膦基 ) 丁酸。 0049 式 (2) 所示的化合物中， R2优选为 C1-4烷基或 C1-4烷氧基， 更优选为 C1 4烷氧基。 0050 作为式 (2) 所示的化合物的具体例， 可举出 ： 0051 乙酰胺、 0052 苯甲酰胺、 0053 氨基甲酸甲酯、 0054 氨基甲酸乙酯、 0055 氨基甲酸苄酯， 0056 优选为氨基甲酸甲酯或氨基甲酸乙酯。 0057 式 (3) 所示的化合物中， R1优选为氢原子或 C1 4烷基， 更优选为氢原子。R2优选 为 C1 4烷基或 C1 4烷氧基， 更优选为 C1 4烷氧基。 0058 作为式 (3) 所示的化合物的具体例， 可举出 ： 0059 。
21、(Z) 2 乙酰胺基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸、 0060 (Z) 2 乙酰胺基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸甲酯、 0061 (Z) 2 乙酰胺基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸乙酯、 0062 (Z) 2 丙酰氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸、 0063 (Z) 2 丙酰氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸甲酯、 0064 (Z) 2 丙酰氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸乙酯、 0065 (Z) 2 甲氧基羰基氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸、 0066 (Z) 2 甲氧基羰基氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 。
22、丁烯酸甲酯、 0067 (Z) 2 甲氧基羰基氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸乙酯、 说 明 书 CN 102822184 B 6 5/7 页 7 0068 (Z) 2 乙氧基羰基氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸、 0069 (Z) 2 乙氧基羰基氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸甲酯、 0070 (Z) 2 乙氧基羰基氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸乙酯、 0071 (Z) 2 苯甲酰氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸、 0072 (Z) 2 苯甲酰氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸甲酯、 0073 (Z) 2 苯甲酰氨基 4。
23、 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸乙酯、 0074 (Z) 2 苄氧基羰基氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸、 0075 (Z) 2 苄氧基羰基氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸甲酯、 0076 或 0077 (Z) 2 苄氧基羰基氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸乙酯， 0078 优选为 (Z) 2 甲氧基羰基氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸或 (Z) 2 乙氧基羰基氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸。 0079 本发明的制造方法中， 所使用的有机溶剂优选为选自甲苯、 二甲苯和氯苯中的溶 剂与乙酸的混合溶剂。 更优选为甲苯与乙酸的混合溶剂。
24、。 上述混合溶剂的混合比率是， 相对 于乙酸 1 体积， 其它溶剂优选为 3 5 体积。更优选为 4 5 体积。通过在上述的条件范 围内实施， 不仅反应迅速地进行， 而且对于作为几何异构体的混合物而生成的脱水缩合物， 可以仅仅使在该混合溶剂中的溶解性更低的所期望的 Z 体析出。因此可以抑制由加热引起 的分解， 并且在溶液部促进向热力学上更稳定的 Z 体异构化。 0080 本发明的制造方法中， 上述混合溶剂的使用量相对于式 (1) 所示的化合物的重量 优选为 5 20 倍体积。更优选为 7 10 倍体积。 0081 例如， 如 J.Org.Chem.1987,52,5143-5130 中所记载地。
25、那样， 已知通过使用酸催化 剂可以使脱水缩合反应的结果所得的脱氢氨基酸衍生物的几何异构体混合物向 Z 体异构 化。在本发明的制造方法中， 也可以使 N 取代 2 氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸衍生物的几何异构体的混合物向所期望的 Z 体异构化。此时可以根据需要使用 酸催化剂， 作为所使用的酸催化剂， 可举出盐酸、 硫酸那样的无机酸、 或甲磺酸、 苯磺酸、 对 甲苯磺酸、 三氟乙酸那样的有机酸， 优选为盐酸、 对甲苯磺酸。上述酸催化剂的使用量相对 于式 (1) 所示的化合物优选为 0.01 0.5 当量。更优选为 0.02 0.1 当量。异构化的工 序也可以与脱水缩合反应的进行同时。
26、进行， 也可以在脱水缩合反应结束后另行进行。 0082 本发明的制造方法中， 作为式 (2) 所示的化合物， 可举出乙酰胺、 苯甲酰胺、 氨基 甲酸甲酯、 氨基甲酸乙酯、 氨基甲酸苄酯等， 更优选为氨基甲酸甲酯或氨基甲酸乙酯。上述 式 (2) 所示的化合物的使用量相对于式 (1) 所示的化合物优选为 1 5 当量。更优选为 1.1 2.0 当量。 0083 本发明的制造方法中， 反应温度根据所用的溶剂的不同而不同， 但在 20 150、 优选80120的范围实施。 通常一边分离所生成的水一边实施该反应。 优选使用迪安-斯 达克分水器 (dean-stark trap) 等分离器来实施。反应时间。
27、通常在 1 10 小时、 优选 3 7 小时的范围实施。 0084 式 (3) 所示的化合物由于在反应液中析出， 因此可以通过对其进行过滤、 或对将 溶剂在减压下浓缩再置换成适当的其它溶剂而得的沉淀物进行过滤来离析。 0085 实施例 说 明 书 CN 102822184 B 7 6/7 页 8 0086 接下来举出实施例具体地说明本发明， 但本发明不限定于这些实施例。实施例中 记载的所谓 Z 体与 E 体的面积比， 表示在以下所示的条件下测定 HPLC 时的面积比。 0087 柱 ： 野村化学 Develosil 5C30-U-G 4.6250mm 0088 柱温度 ： 室温附近的一定温度 。
28、0089 流动相 ： A 0.1% 磷酸水溶液， B 乙腈 0090 表 1 0091 0 分钟 15 分钟 15.01-20 分钟 20.01-30 分钟 A 100 30 50 100 B 0 70 50 0 0092 流速 ： 1.0mL/m 0093 检测 ： UV 210nm 0094 实施例 1(Z) 2 甲氧基羰基氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸 0095 将氨基甲酸甲酯 7.085g、 对甲苯磺酸一水合物 0.275g 和由日本特开昭 56 92897 号公报所记载的方法调制的 2 氧代 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 丁酸 10.000g 添 加至乙酸 16mL 中进。
29、行悬浮。加热溶解， 添加甲苯 64mL， 一边剧烈地搅拌一边回流。反应液 的内部温度为 106 108。1 小时 30 分钟后再添加甲苯 8mL， 继续搅拌。3 小时后， 通过 HPLC 测定确认了原料基本上消失。此时， Z 体与 E 体的面积比为 94:6。在减压下蒸馏除去 约 60mL 的溶剂， 添加乙酸 20mL， 在 80搅拌 1 小时。缓慢冷却至室温， 搅拌一晚， 对所得的 沉淀物进行过滤， 用乙酸进行洗涤。 接着， 用丙酮进行洗涤， 在4050在减压下干燥5小 时， 获得标题化合物 10.625g( 收率 80.7%， Z:E 99.6:0.4)。 0096 mp 254-256 。
30、0097 1H-NMR(D2O)6.59(dt,1H,J=6.8,8.1Hz),3.55(s,3H),2.68(dd,2H,J=8.3,18.8 Hz),1.31(d,3H,J=14.2Hz) 0098 MS(ES+)m/z 238M+H+ 0099 实施例 2(Z) 2 乙酰胺基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸 0100 将乙酰胺6.559g、 对甲苯磺酸一水合物0.275g和2氧代4(羟基甲基氧膦 基 ) 丁酸 10.000g 添加至乙酸 16mL 中进行悬浮。加热溶解， 添加甲苯 72mL， 一边剧烈地 搅拌一边回流。反应液的内部温度为 106 108。3 小时后， 通过 HPL。
31、C 测定确认了原料 基本上消失。此时， Z 体与 E 体的面积比为 92:8。在减压下蒸馏除去约 60mL 的溶剂， 添加 乙酸 20mL， 在 80搅拌 30 分钟。缓慢冷却至室温， 搅拌一晚， 对所得的沉淀物进行过滤， 用 乙酸进行洗涤。 接着， 用丙酮进行洗涤， 在4050在减压下干燥5小时， 获得标题化合物 8.138g( 收率 66.3%， Z:E 99.8:0.2)。 0101 所得的化合物的光谱数据与 J.Org.Chem.,56,1783-1788(1991) 记载的光谱数据 一致。 0102 实施例 3(Z) 2 甲氧基羰基氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸 010。
32、3 将氨基甲酸甲酯5.835g和2氧代4(羟基甲基氧膦基)丁酸10.000g添 说 明 书 CN 102822184 B 8 7/7 页 9 加至乙酸 17mL 中进行悬浮。加热溶解， 添加甲苯 68mL， 一边剧烈地搅拌一边回流。反应液 的内部温度为 106 108。4 小时后， 通过 HPLC 测定确认了原料基本上消失。此时， Z 体 与 E 体的面积比为 94:6。在减压下蒸馏除去约 42mL 的溶剂， 添加乙酸 23mL， 在 80搅拌 1 小时。缓慢冷却至室温， 搅拌一晚， 对所得的沉淀物进行过滤， 用乙酸进行洗涤。接着， 用丙 酮进行洗涤， 在 40 50在减压下干燥 5 小时， 。
33、获得标题化合物 9.931g( 收率 75.4%， Z:E 99.6:0.4)。 0104 实施例 4(Z) 2 甲氧基羰基氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸 0105 将氨基甲酸甲酯5.835g、 对甲苯磺酸一水合物0.275g和2氧代4(羟基甲 基氧膦基 ) 丁酸 10.000g 添加至乙酸 16mL 中进行悬浮。加热溶解， 添加氯苯 80mL， 一边 剧烈地搅拌一边回流。在微减压下， 一边将反应液的内部温度维持在 106 110， 一边取 出适当留液， 添加取出部分的体积的氯苯。2 小时后， 通过 HPLC 测定确认了原料基本上消 失。此时， Z 体与 E 体的面积比为 93:。
34、7。在减压下蒸馏除去约 50mL 的溶剂， 添加乙酸 20mL， 在 80搅拌 1 小时。缓慢冷却至室温， 搅拌一晚， 对所得的沉淀物进行过滤， 用乙酸进行洗 涤。接着， 用丙酮进行洗涤， 在 40 50在减压下干燥 6 小时， 获得标题化合物 9.505g( 收 率 72.2%， Z:E 99.5:0.5)。 0106 实施例 5 (Z) 2 甲氧基羰基氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸 0107 将氨基甲酸甲酯67.56g、 对甲苯磺酸一水合物2.97g和2氧代4(羟基甲基 氧膦基 ) 丁酸 108.06g 添加至乙酸 160mL 中进行悬浮。加热溶解， 添加甲苯 800mL， 。
35、一边 剧烈地搅拌一边回流。 通过与实施例1同样的操作， 获得标题化合物102.28g(收率71.9%， Z:E 99.8:0.2)。 0108 比较例 1(Z) 2 甲氧基羰基氨基 4 ( 羟基甲基氧膦基 ) 2 丁烯酸 0109 将氨基甲酸甲酯 16.673g、 对甲苯磺酸一水合物 0.549g 和 2 氧代 4 ( 羟基 甲基氧膦基 ) 丁酸 20.000g 添加至乙酸 56mL 中进行悬浮。加热溶解， 添加甲苯 112mL， 一 边剧烈地搅拌一边回流。反应液的内部温度为 106 108。6 小时后， 通过 HPLC 测定确 认了原料基本上消失。此时， Z 体与 E 体的面积比为 81:1。
36、9。对析出的沉淀物进行过滤， 用 乙酸进行洗涤。 接着， 用丙酮进行洗涤， 在4050在减压下干燥5小时， 获得标题化合物 14.966g( 收率 56.8%， Z:E 99.7:0.3)。 0110 在本发明的全部公开 ( 包含权利要求和附图 ) 的范围内， 能够基于其基本技术思 想进一步进行实施例或实施例的变更、 调整。 此外， 在本发明的权利要求的范围内能够进行 各种公开要素的多种组合或选择。 即， 本发明当然包括包含权利要求和附图的全部公开、 本 领域技术人员根据技术思想能够实现的各种变形、 修正。 0111 另外， 应当理解本申请中的优先权主张的效果基于巴黎公约的规定， 应当基于作 为专门优先权主张的基础的上述申请 ( 日本特愿 2010 136373 号 ) 的记载事项来判断。 说 明 书 CN 102822184 B 9 。