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1、10申请公布号CN104169282A43申请公布日20141126CN104169282A21申请号201380013971322申请日2013011161/586,32420120113USC07D471/04200601A61K31/4985200601A61P9/00200601A61P11/0020060171申请人诺华股份有限公司地址瑞士巴塞尔72发明人C勒布朗SC麦基翁A佩尔伯格N图菲利74专利代理机构北京市中咨律师事务所11247代理人陈润杰黄革生54发明名称IP受体激动剂的盐57摘要本发明涉及可用于治疗受IP受体激活影响的疾病的72，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪5。
2、6H基庚酸的盐，还描述了含有该盐的药物组合物和制备该盐的方法。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014091286PCT国际申请的申请数据PCT/IB2013/0502832013011187PCT国际申请的公布数据WO2013/105066EN2013071851INTCL权利要求书2页说明书32页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书32页附图2页10申请公布号CN104169282ACN104169282A1/2页21化合物，选自下组和2根据权利要求1的化合物，其呈结晶形式。3根据权利要求1或2的化合物，其为4根据权利要求1或2的化合物。
3、，其为5根据权利要求1或2的化合物，其为权利要求书CN104169282A2/2页36根据权利要求1或2的化合物，其为7根据权利要求3的化合物，其呈结晶形式且在其X射线衍射图中具有下列特征衍射线268、94和221。8根据权利要求4的化合物，其呈结晶形式且在其X射线衍射图中具有下列特征衍射线2111、169、180、219、223和262。9根据权利要求5的化合物，其呈结晶形式且在其X射线衍射图中具有下列特征衍射线293、186和221。10根据权利要求6的化合物，其呈结晶形式且在其X射线衍射图中具有下列特征衍射线2188、191、231和235。11药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要。
4、求1至10中任一项的化合物、以及药学上可接受的载体。12根据权利要求11的药物组合物，其还包含一种、两种或三种另外的活性成分。13根据权利要求11或12的药物组合物，其呈可吸入形式。14治疗受IP受体激活影响的疾患或疾病的方法，其包括向需要其的患者施用有效量的根据权利要求1至10中任一项的化合物。15治疗肺动脉高压的方法，其包括向需要其的患者施用有效量的根据权利要求1至10中任一项的化合物。16根据权利要求1至10中任一项的化合物在制备用于治疗受IP受体激活影响的疾患或疾病的药物中的用途。17根据权利要求1至10中任一项的化合物，其用于治疗受IP受体激活影响的疾患或疾病。18吸入装置，其含有且。
5、适于通过肺部施用递送根据权利要求1至10中任一项的化合物。19吸入装置，其含有且适于通过肺部施用递送根据权利要求11至13中任一项的药物组合物。权利要求书CN104169282A1/32页4IP受体激动剂的盐0001本发明涉及72，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸的新盐、其制备方法及其在药物组合物中的用途。0002国际专利申请PCT/EP2011/062028WO2012/007539公开了为活性IP受体激动剂的某些杂环化合物及其在治疗各种受IP受体激活影响的疾患或疾病包括例如肺动脉高压中的用途。那些杂环化合物之一是72，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸。
6、，其具有下列结构00030004国际专利申请PCT/EP2011/062028WO2012/007539公开了用于制备72，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸及相应甲磺酸盐的方法。0005肺动脉高压PAH是威胁生命的疾病，其特征是导致右心室肥大的进行性肺血管病。外源性施用IP受体激动剂已经成为治疗PAH的重要策略。参见例如TUDER等人，AMJRESPIRCRITCAREMED，1999，15919251932；HUMBERT等人，JAMCOLLCARDIOL，2004，4313S24S；ROSENZWEIG，EXPERTOPINEMERGINGDRUGS，2006，1160。
7、9619；MCLAUGHLIN等人，CIRCULATION，2006，11414171431；ROSENKRANZ，CLINRESCARDIOL，2007，96527541；DRISCOLL等人，EXPERTOPINPHARMACOTHER，2008，96581。0006治疗肺动脉高压中72，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸盐的优选的施用途径是通过吸入肺递送。000772，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸的游离形式具有在制备和配制其用作药物、尤其用作可吸入产品例如可吸入干粉时产生显著技术问题的物理性质，包括较差溶解度和稳定性。000872，3二对甲苯基7。
8、，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸的甲磺酸盐形式不可取，主要是出于毒理学原因，不是针对纯甲烷磺酸盐甲磺酸盐，而是已知显示遗传毒性效应的某些相应磺酸酯。此类盐可在合成药物物质期间或在盐结晶期间或在贮存期间、尤其在结晶溶剂含有醇如甲醇、乙醇或丙醇时形成。它们还可以在含醇溶剂用于说明书CN104169282A2/32页5制备剂型时形成。0009目前已发现，通过制备72，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸的某些新盐可以克服至少一些问题，或至少此类盐提供游离形式和甲磺酸盐形式的有用替代方案。0010发明陈述0011第一方面，本发明提供选自下组的化合物001200130014和001。
9、50016在第一方面的实施方案I中，所述化合物呈结晶形式。0017在第一方面的实施方案II中，所述化合物为0018在第一方面的实施方案III中，所述化合物为说明书CN104169282A3/32页60019在第一方面的实施方案IV中，所述化合物为00200021在第一方面的实施方案V中，所述化合物为0022在第一方面的实施方案VI中，所述化合物呈盐或溶剂合物形式的式I0023其中A选自硫酸盐、羟萘甲酸盐XINAFOATE、钠、氯化氢、溴化氰和L精氨酸。0024在第一方面的实施方案VII中，所述化合物为002572，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸硫酸盐72，3二对甲苯基7，。
10、8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸的硫酸盐；002672，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸羟萘甲酸盐72，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸的羟萘甲酸盐、002772，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸钠72，说明书CN104169282A4/32页73二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸的钠盐和002872，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸盐酸盐72，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸的氯化氢盐，0029尤其是其结晶形式。0030在第二方面，本发明提供药物组合物，包含作为活性成分的有。
11、效量的在第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物，以及药学上可接受的载体。在一个优选实施方案中，所述组合物呈可吸入形式，例如可吸入干粉。0031在第三方面，本发明提供治疗受IP受体激活影响的疾患或疾病的方法，该方法包括向需要其的患者施用有效量的在第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物。在一个优选实施方案中，所述受IP受体激活影响的疾患或疾病选自肺动脉高压、动脉粥样硬化、哮喘、COPD、高血糖症和纤维化疾病。在某些优选的实施方案中，受IP受体激活影响的疾患或疾病为肺动脉高压。0032在第四方面，本发明涉及在第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物在制备用于治疗受I。
12、P受体激活影响的疾患或疾病的药物中的用途。在一个优选实施方案中，所述受IP受体激活影响的疾患或疾病选自肺动脉高压、动脉粥样硬化、哮喘、COPD、高血糖症和纤维化疾病。在某些优选的实施方案中，受IP受体激活影响的疾患或疾病为肺动脉高压。0033在第五方面，本发明提供用于治疗受IP受体激活影响的疾患或疾病的在第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物。在一个优选实施方案中，所述受IP受体激活影响的疾患或疾病选自肺动脉高压、动脉粥样硬化、哮喘、COPD、高血糖症和纤维化疾病。在某些优选的实施方案中，受IP受体激活影响的疾患或疾病为肺动脉高压。0034在第六方面，本发明提供吸入装置，其含有且适。
13、于通过肺部施用来递送在第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物。在某些优选的实施方案中，吸入装置为干粉吸入器，例如吸入装置。0035在第七方面，本发明提供用于制备在第一方面的实施方案VI和VII中定义的化合物的方法，该方法包括0036I制备其中A为硫酸盐的第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物，使游离形式与硫酸反应0037II制备其中A为羟萘甲酸盐的第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物，0038使游离形式与1羟基2萘甲酸反应；0039III制备其中A为钠的第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物，0040使游离形式与氢氧化钠反应；或0041IV制备。
14、其中A为氯化氢的第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物，0042使游离形式与盐酸反应。0043说明书中所用的术语具有下列含义0044如本文所使用的“肺动脉高压”或PAH为威胁生命的疾病，其特征在于导致右心室说明书CN104169282A5/32页8肥大的进行性肺血管病。其包括特发性PAH；家族性PAH；与胶原血管疾病相关的PAH，所述胶原血管疾病选自硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮SLE、类风湿性关节炎、高安动脉炎TAKAYASUSARTERITIS、多肌炎和皮肌炎；与先天性心脏病相关的PAH，所述先天性心脏病选自心房中隔缺陷ASD、心室中隔缺陷VSD和个体动脉导管未闭PA。
15、TENTDUCTUSARTERIOSUS；与门静脉高血压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张症相关的PAH；与脾切除相关的PAH；与显著静脉或毛细血管牵涉相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病PVOD相关的PAH；和与肺毛细血管血管瘤病PCH相关的PAH；雷诺现象RAYNAUDSPHENOMENON，包括雷诺病和雷诺综合征；纤维化疾病，包括肺纤维化、系统性硬化症/硬皮病、肝纤维化/硬化、肾纤维化；与过度血小板聚集相关的血栓性疾病、冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、绞痛、中风、缺血再灌注损伤、再狭窄、心房纤颤、血凝块形成、动脉粥样硬化、。
16、动脉粥样硬化血栓形成、哮喘、哮喘症状、糖尿病相关性障碍、糖尿病性周围神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、青光眼或其它具有异常眼内压的眼疾病、高血压、先兆子痫、炎症、预防COX1、COX2和非选择性COX抑制剂的不希望的副作用、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、移植排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮SLE、溃疡性结肠炎、缺血再灌注损伤、再狭窄、动脉粥样硬化、痤疮、1型糖尿病、2型糖尿病、脓毒症和慢性阻塞性肺疾病COPD。0045在说明书通篇和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则措词“包含”或如“包含”或“含有”的变型应理解为隐含包括所述的整数或步骤或者整数或步骤的集合，。
17、但是不排除任意其它整数或步骤或者整数或步骤的集合。0046附图描述0047图1是72，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸的硫酸盐结晶的X射线粉末衍射图。0048图2是72，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸的羟萘甲酸盐结晶的X射线粉末衍射图。0049图3是72，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸的钠盐结晶的X射线粉末衍射图。0050图4是72，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸的氯化氢盐结晶的X射线粉末衍射图。0051详细描述0052本发明提供72，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸的某些盐，它们是活性I。
18、P受体激动剂。005372，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸，即第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物的游离形式，是申请人在国际专利申请PCT/EP2011/062028WO2012/007539中描述的很多具有IP受体激动剂活性的杂环化合物中的一种。0054国际专利申请PCT/EP2011/062028WO2012/007539其内容以引用方式并入本文公开了制备72，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸的方法。然而，为了完整性，在本专利说明书的实施例部分中提供了用于制备化合物的方说明书CN104169282A6/32页9法。0055已鉴定了单一。
19、结晶形式的72，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸，但已发现在水中的溶解度较低并且在光照下具有较低稳定性，其在配制化合物、尤其配制化合物成可吸入干粉中产生严重的技术问题。005672，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸的甲磺酸盐已测试可有利地用于治疗肺动脉高压。然而，已发现该盐其为非溶剂合物相比于游离形式展现出显著较高的溶解速率。已发现该盐的结晶形式在晶体结构中捕获大量溶剂，该晶体结构仅在熔融时释放。0057而且，尤其重要的是，如上文提及，已知某些磺酸酯显示遗传毒性效应，必须非常小心最小化且优选防止其在药物物质生产和贮存期间合成。因此，72，3二对甲苯基7，。
20、8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸的甲磺酸盐难以配制，尤其难以配制成可吸入干粉。0058申请人研究大量替代盐以解决在配制化合物中记录的前述问题。仅产生少量替代盐。发现这些盐中的一些具有适合于药物物质开发的物理性质，例如在药物物质溶解、方便的制造/纯化路线方面和/或可被配制成可吸入干粉。0059令人惊讶的是，已发现72，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸的硫酸盐展现出良好的结晶度和物理稳定性。0060该硫酸盐的结晶形式在其X射线衍射图中具有下列具有50或更高强度的特征衍射线268、94和221。其在其同一X射线衍射图中具有下列具有25或更高强度的特征衍射线258、68、94、。
21、168、170、184、207、221和226。该盐的特征还在于190的熔点。0061令人惊讶的是，已发现72，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸的羟萘甲酸盐展现出良好的结晶度、物理稳定性和光稳定性。0062该羟萘甲酸盐的结晶形式在其X射线衍射图中具有下列具有50或更高强度的特征衍射线2111、169、180、219、223和262。其在其同一X射线衍射图中具有下列具有25或更高强度的特征衍射线265、98、111、164、169、180、183、192、195、198、201、207、210、219、223、238、249、262、266、277和315。该盐的特征还在于1。
22、53的熔点。0063令人惊讶的是，已发现72，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸的钠盐展现出良好的结晶度和物理稳定性。0064该钠盐的结晶形式在其X射线衍射图中具有下列具有50或更高强度的特征衍射线293、186和221。其在其同一X射线衍射图中具有下列具有25或更高强度的特征衍射线293、169、174、178、186、189、194、202、205、215、221、232、237、246和250。该盐的特征还在于272的熔点。0065令人惊讶的是，已发现72，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸的氯化氢盐展现出良好的结晶度和物理稳定性。0066该氯化氢盐的。
23、结晶形式在其X射线衍射图中具有下列具有50或更高强度的特征衍射线2188、191、231和235。其在其同一X射线衍射图中具有下列具说明书CN104169282A7/32页10有25或更高强度的特征衍射线277、188、191、198、231、235、257、266和306。该盐的特征还在于153的熔点。0067在第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的某些化合物通过使游离形式或游离碱与相关酸反应来制备，或者使用本领域中已知的由仲胺形成酸加成盐的方法在实施例中所述那样类似地制备。例如，对于第一方面的实施方案II、III和V，相关酸分别为硫酸、1羟基2萘甲酸羟萘甲酸和盐酸。006872，3二。
24、对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸在同一分子中展现出酸性和碱性功能。其在与氢氧化钠反应时起酸的作用，即该化合物的游离形式的酸性基团负责盐形成。因此，72，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸的钠盐通过使72，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸与氢氧化钠反应来制备。0069配制和施用0070本发明还提供药物组合物，其包含作为活性成分的有效量的第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物，以及药学上可接受的载体。0071本发明的活性剂可以通过任意适当的途径进行施用，例如通过口服，例如以片剂或胶囊剂的形式；胃肠道外，例如静脉内；通过吸入，例如用于。
25、治疗阻塞性气道疾病；鼻内，例如用于治疗变应性鼻炎；局部施用于皮肤；或通过直肠。另一方面，本发明还提供药物组合物，其包含第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物，任选地以及其药学上可接受的稀释剂或载体。组合物可含有共治疗剂，如如上文所述的抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药。可以采用盖仑制剂领域已知的常规稀释剂或赋形剂和技术制备此类组合物。因而，口服剂量形式可以包括片剂和胶囊剂。用于局部施用的制剂可以采取霜剂、软膏剂、凝胶剂或透皮递送系统如贴剂的形式。用于吸入的组合物可以包含气溶胶或其它可雾化制剂或干粉制剂。0072在某些优选的实施方案中，本发明的药物组合物呈可吸入形式。0073当组。
26、合物包含气溶胶制剂时，其优选含有例如氢氟烷HFA抛射剂，例如HFA134A或HFA227或它们的混合物，并且可以含有一种或多种本领域已知的共溶剂如乙醇至多20重量和/或一种或多种表面活性剂如油酸或脱水山梨糖醇三油酸酯和/或一种或多种填充剂如乳糖。当组合物包含干粉制剂时，其优选含有例如粒径多达10微米的第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物，任选地以及具有期望粒度分布的稀释剂或载体如乳糖和有助于防止产品性能因潮湿而劣化的化合物如硬脂酸镁。当组合物包含雾化制剂时，其优选含有例如溶于或混悬于含有水、共溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂其可以是表面活性剂的媒介物中的式I化合物。0074本发明的其它。
27、方面包括0075A呈可吸入形式例如呈气溶胶或其它可雾化组合物或呈可吸入颗粒例如微粒化形式的第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物；0076B包含呈可吸入形式的第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物的可吸入药物；0077C包含呈可吸入形式的第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物和吸入装置的药物产品；和说明书CN104169282A108/32页110078D含有呈可吸入形式的第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物的吸入装置。0079用于实施本发明的第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物的剂量当然将根据例如待治疗的具体疾患、预期作用和施用。
28、方式而改变。通常，适于通过吸入施用的日剂量为000510MG的级别，而对于口服施用而言，适宜的日剂量为005100MG的级别。0080适于递送呈封装形式的干粉的装置包括在国际专利申请WO05/113042包括BREEZHALERTM装置和US3,991,761包括AEROLIZERTM装置中所述的装置。适合的MDDPI装置包括在WO97/20589包括CERTIHALERTM装置、WO97/30743包括TWISTHALERTM装置和WO05/37353包括GYROHALERTM装置中所述的装置。0081用于实施本发明的本发明活性剂的剂量当然将根据例如待治疗的具体疾患、预期作用和施用方式而改变。
29、。通常，适于通过吸入施用的日剂量为000510MG的级别，而对于口服施用而言，适宜的日剂量为005100MG的级别。0082药物用途和测定0083在第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物可用作药物。特别地，所述化合物是适宜的IP受体激动剂，可以在下列测定中进行测试。0084通过采用PERKINELMERALPHASCREEN测定来测量在稳定表达IP受体的CHO细胞CHOIP中的CAMP蓄积，评估了化合物对IP受体IP受体的活性。这项技术在非放射性发光亲近同源测定中测定了CAMP的内源性产生。在链霉抗生物素包被的供体珠、生物素化CAMP和抗CAMP受体珠之间发生生物反应，使供体珠和受。
30、体珠彼此足够接近，从而使得激发时产生荧光信号。在产生内源性CAMP时，生物素化CAMP与细胞衍生的CAMP之间的竞争导致荧光信号减弱。这种信号的减弱与所产生的CAMP的量成正比，由此能够对用激动剂刺激时产生的CAMP的量进行定量。0085在100DMSO中以100X最终制备受试化合物和参比化合物，用BIOMEKFXBECKMANCOULTER以13稀释。然后用测定缓冲液含有5MMHEPES、01W/VBSA的HBSS进行中间稀释，得到5X最终。然后将5L5X最终试验化合物、参比化合物和缓冲液/DMSO对照转入含有20LCHOIP细胞混悬液15,000个细胞/孔，由冷冻制备的384孔白色光学板O。
31、PTIPLATE，将板于室温温育1小时。对每一实验建立CAMP标准曲线浓度范围为10000NM0001NM，在测定缓冲液中，向测定板的最后两栏加入25L各浓度。通过添加含有在临加入到测定板之前加入到裂解缓冲液中20个单位/ML链霉抗生物素包被的供体珠和生物素化CAMP预温育30分钟和20个单位/ML抗CAMP受体珠的裂解缓冲液DH2O；03VV1TWEEN20终止温育。然后将测定板于室温在暗处温育60分钟，同时轻微振摇，在ENVISION板读数器PERKINELMER读取。0086在GRAPHPADPRISMGRAPHPADSOFTWAREINC中，采用CAMP标准曲线将参比化合物、试验化合物。
32、和对照的原始数据转化成CAMP浓度。采用4参数逻辑方程确定激动剂曲线的EC50和最大值。采用曲前列尼TREPROSTINIL浓度响应曲线的顶值确定所有试验化合物的最大响应值。008772，3二对甲苯基7，8二氢吡啶并2，3B吡嗪56H基庚酸在上文所述的数据测量结果中具有000011M的EC50值。说明书CN104169282A119/32页120088治疗用途0089本发明还提供治疗受IP受体激活影响的疾患或疾病的方法，该方法包括向需要其的患者施用有效量的第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物。0090本发明还涉及第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物在制备用于治疗受I。
33、P受体激活影响的疾患或疾病的药物中的用途。0091本发明还提供用于治疗受IP受体激活影响的疾患或疾病的呈盐或溶剂合物形式的第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物。0092在第一方面或第一方面的实施方案IVII中定义的化合物，在下文可选地被称为“本发明活性剂”，激活IP受体，可用于治疗数种疾病和病症，以及用于缓解其症状。0093受IP受体激活影响的疾患或疾病包括不限于肺动脉高压PAH、涉及血小板聚集的疾患、动脉粥样硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病COPD、高血糖症、炎性疾患和纤维化。在某些优选的实施方案中，受IP受体激活影响的疾患或疾病为肺动脉高压。0094肺动脉高压0095肺动脉高压P。
34、AH具有多因素的病理生物学。血管收缩、肺血管壁重塑和血栓形成促成PAH中肺血管阻力增加HUMBERT等人，JAMCOLLCARDIOL，2004，4313S24S。本文公开的本发明化合物可用于治疗肺动脉高压PAH及其症状。PAH应理解为囊括在2003年世界卫生组织WHO肺动脉高压临床分类中所述的如下形式的肺动脉高压特发性PAHBPAH；家族性PAHFPAH；与其它疾患相关的PAHAPAH，例如与胶原血管病相关的PAH、与先天性体肺分流术CONGENITALSYSTEMICTOPULMONARYSHUNT相关的PAH、与门静脉高压相关的PAH、与HTV感染相关的PAH、与药物或毒素相关的PAH或。
35、与其它相关的PAH；和与显著静脉或毛细血管牵涉相关的PAH。特发性PAH是指未明确原因的PAH。家族性PAH指疑似或记录有遗传性传递的PAH。与胶原血管病相关的PAH应理解为囊括与硬皮病相关的PAH、与CREST皮内钙质沉着、雷诺现象、食管功能障碍、指端硬化和毛细血管扩张综合征相关的PAH、与系统性红斑狼疮SLE相关的PAH、与类风湿性关节炎相关的PAH、与高安动脉炎相关的PAH、与多肌炎相关的PAH和与皮肌炎相关的PAH。与先天性体肺分流术相关的PAH应理解为囊括与房间隔缺损ASD相关的PAH、与心室间隔缺陷VSD相关的PAH和与动脉导管未闭相关的PAH。0096与药物或毒素相关的PAH应理。
36、解为囊括与摄入阿米雷司相关的PAH、与摄入芬氟拉明化合物相关的PAH例如与摄入芬氟拉明相关的PAH或与摄入右芬氟拉明相关的PAH、与摄入某些毒性油相关的PAH例如与摄入菜子油相关的PAH、与摄入双吡咯烷类生物碱相关的PAH例如与摄入灌木茶BUSHTEA相关的PAH和与摄入单野百合碱相关的PAH。与其它相关的PAH应理解为囊括与甲状腺疾病相关的PAH、与糖原贮积病相关的PAH、与戈谢病相关的PAH、与遗传性出血性毛细血管扩张症相关的PAH、与血红蛋白病相关的PAH、与骨髓增生性疾病相关的PAH和与脾切除相关的PAH。与显著静脉或毛细血管牵涉相关的PAH应理解为囊括与肺静脉闭塞性疾病PVOD相关的。
37、PAH和与肺毛细血管血管瘤病PCH相关的PAH。参见例如SIMONNEAU等人，JAMCOLLCARDIOL，2004，435S12S；MCGOON等人，CHEST，2004，12614S34S；RABINOVITCH，ANNUREVPATHOLMECHDIS，2007，2369399；MCLAUGHLIN等人，CIRCULATION，2006，11414171431；STRAUSS等人，CLINCHESTMED，2007，28127142；TAICHMAN等人，CLINCHESTMED，2007，28122。说明书CN104169282A1210/32页130097BADESCH等人给出了P。
38、AH与硬皮病相关和IP受体激动剂对PAH具有有益作用的证据BADESCH等人，ANNINTERNMED，2000，132425434。HUMBERT等人给出了PAH与胶原血管病混合结缔组织病MCTD、系统性红斑狼疮SLE、舍格伦综合征和CREST综合征相关和IP受体激动剂对PAH具有有益作用的证据EURRESPIRJ，1999，1313511356。MIWA等人给出了PAH与CREST综合征相关和IP受体激动剂对PAH具有有益作用的证据INTHEARTJ，2007，48417422。ROBBINS等人给出了PAH与SLE相关和IP受体激动剂对PAH具有有益作用的证据CHEST，2000，117。
39、1418。AGUILAR等人给出了PAH与HIV感染相关和IP受体激动剂对PAH具有有益作用的证据AMJRESPIRCRITCAREMED，2000，16218461850。ROSENZWEIG等人给出了PAH与先天性心脏缺陷包括ASD、VSD和动脉导管未闭相关和IP受体激动剂对PAH具有有益作用的证据CIRCULATION，1999，9918581865。0098ARCHER等人给出了PAH与芬氟拉明和与右芬氟拉明、食欲抑制剂ANOREXIGENS相关的证据AMJRESPIRCRITCAREMED，1998，15810611067。MCGOON等人给出了PAH与遗传性出血性毛细血管扩张症相关。
40、的证据CHEST，2004，1261434。HOEPER等人给出了PAH与脾切除相关的证据ANNINTERNMED，1999，130506509。HOEPER等人给出了PAH与门静脉高压相关和IP受体激动剂对PAH具有有益作用的证据EURRESPIRJ，2005，25502508。0099PAH的症状包括呼吸困难、绞痛、晕厥和水肿MCLAUGHLIN等人，CIRCULATION，2006，11414171431。本文公开的本发明化合物可用于治疗PAH的症状。0100抗血小板疗法涉及血小板聚集的疾患0101抗血小板剂抗血小板药被处方用于各种病症。例如，在冠状动脉疾病中，它们被用于帮助在处于发生阻。
41、塞性血凝块例如冠状动脉血栓形成风险的患者中预防心肌梗塞或中风。0102在心肌梗塞中，心肌由于冠状动脉血管阻塞而不能接受足够的富氧血液。如果在正在发作时或在发作后立即优选在30分钟内使用，则抗血小板剂可以减轻对心脏的损害。0103短暂性缺血发作“TIA”或“小中风”是由于通过动脉的血流减少通常归因于阻塞性血凝块而导致到达脑的氧流短暂中断。已经发现抗血小板药可有效地预防TIA。绞痛是由于到达一些心脏部位的富氧血流不足缺血引起的暂时的和通常是复发性的胸痛、压迫或不适。在绞痛患者中，抗血小板疗法可以减轻绞痛的影响和心肌梗塞的风险。0104中风是这样一种事件其中脑未接受足够的富氧血液，通常由于血凝块阻塞。
42、脑血管而引起。在高危患者中，已经发现规律地使用抗血小板剂可预防导致首次或二次中风的血凝决形成。血管成形术是用于开放被血凝块阻塞的动脉的基于导管的技术。无论是否在这种操作后立即进行支架放置以保持动脉开放，抗血小板剂都可以降低在该操作后形成另外的血凝块的风险。0105冠状动脉搭桥手术是这样一种外科操作其中，从体内别处取动脉或静脉并移植到阻塞的冠状动脉，从而通过新连接的血管变更阻塞周围血液路径。在该操作后，抗血小板剂可以降低继发血凝块的风险。0106心房纤颤是最常见类型的心律持续不规律心律失常。心房纤颤每年侵害约两说明书CN104169282A1311/32页14百万美国人。在心房纤颤中，心房心脏上。
43、室快速发射电信号，这些信号使它们颤动而非正常收缩。结果是异常快的和高度不规律的心搏。当在心房纤颤发作后给予抗血小板剂时，其可以降低在心脏中形成血凝块并转移至脑的风险栓塞。0107存在这样的证据IP受体激动剂将抑制血小板聚集，因而是抗血小板疗法的潜在治疗手段参见例如MONCADA等人，LANCET，1977，11820。已经证实小鼠中IP受体的遗传缺陷导致血栓形成的倾向增加MURATA等人，NATURE，1997，388678682。0108IP受体激动剂可用于治疗例如跛行或周围动脉疾病以及心血管并发症、动脉血栓形成、动脉粥样硬化、5羟色胺导致的血管收缩、缺血再灌注损伤和血管成形术或支架放置后的。
44、动脉再狭窄。参见例如FETALVERO等人，PROSTAGLANDINSOTHERLIPIDMEDIAT，2007，82109118；AREHART等人，CURRMEDCHEM，2007，1421612169；DAVI等人，NENGLJMED，2007，35724822494；FETALVERO等人，AMJPHYSIOLHEARTCIRCPHYSIOL，2006，290H1337H1346；MURATA等人，NATURE，1997，388678682；WANG等人，PROCNATLACADSCIUSA，2006，1031450714512；XIAO等人，CIRCULATION，2001，104。
45、22102215；MCCORMICK等人，BIOCHEMSOCTRANS，2007，35910911；AREHART等人，CIRCRES，2008年3月6日。0109IP受体激动剂还可以单独使用或与血栓溶解疗法如组织型纤维蛋白溶酶原激活物TPA组合使用，以在MI或缺血后心肌功能障碍后提供心脏保护或在经皮冠状动脉干预过程中防止缺血性损伤等，包括由此导致的并发症。IP受体激动剂还可以与例如生育酚维生素E、锯鳞血抑肽解聚素或在高凝固状态下与肝素组合用于抗血小板疗法参见例如CHAN，JNUTR，1998，12815931596；MARDLA等人，PLATELETS，2004，15319324；BERN。
46、ABEI等人，ANNTHORACSURG，1995，59149153；GAINZA等人，JNEPHROL，2006，19648655。0110本文公开的IP受体激动剂通过拮抗例如但不限于上文所述适应症中聚集血小板的血管收缩产物、给需要抗血小板疗法的患者提供微循环的有益改善。0111因此，在一些实施方案中，本发明提供了在需要其的患者中减少血小板聚集的方法，该方法包括给患者施用包含本文公开的IP受体激动剂的组合物。在其它实施方案中，本发明提供了在需要该治疗的患者中提供治疗冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、绞痛、中风、心房纤颤或任意上述疾病的症状的方法，该方法包括给患者施用包含本文公开的IP受。
47、体激动剂的组合物。0112在其它实施方案中，本发明提供了在血管成形术或冠状动脉搭桥手术患者或患有心房纤颤的患者中减轻血凝块形成风险的方法，该方法包括在存在这种风险时给患者施用包含本文公开的IP受体激动剂的组合物。0113动脉粥样硬化0114动脉粥样硬化是以炎症、脂质蓄积、细胞死亡和纤维化为特征的复杂疾病。它是许多国家包括美国的死亡率的主要原因。作为本文所用的术语，动脉粥样硬化应理解为囊括导致在平滑肌细胞内膜内脂质进行性蓄积的大动脉和中等动脉的病症。0115已经证实IP受体激动剂可以提供对抗动脉粥样硬化、例如动脉粥样硬化血栓形成的保护AREHART等人，CURRMEDCHEM，2007，1421。
48、612169；STITHAM等人，PROSTAGLANDINSOTHERLIPIDMEDIAT，2007，8295108；FRIES等人，HEMATOLOGY说明书CN104169282A1412/32页15AMSOCHEMATOLEDUCPROGRAM，2005，445451；EGAN等人，SCIENCE，2004，30619541957；KOBAYASHI等人，JCLININVEST，2004，114784794；AREHART等人，CIRCRES，2008年3月6日。已经证实有缺陷的IP受体信号传导显示加速人的动脉粥样硬化血栓形成，即IP受体激动剂可以提供对抗人的动脉粥样硬化血栓形成的保。
49、护AREHART等人，CIRCRES，2008年3月6日。0116本文公开的本发明的化合物可用于治疗动脉粥样硬化和治疗其症状。因此，在一些实施方案中，本发明提供了在需要该治疗的患者中治疗动脉粥样硬化的方法，该方法包括给患者施用包含本文公开的IP受体激动剂的组合物。在其它实施方案中，提供了用于在需要该治疗的患者中治疗动脉粥样硬化的症状的方法，该方法包括给患者施用包含本文公开的IP受体激动剂的组合物。0117哮喘0118哮喘是淋巴细胞介导的炎性气道障碍，其特征是气道嗜酸粒细胞增多、杯状细胞的粘液产生增加和气道壁的结构重塑。在近数十年，哮喘的发生率在全世界已经显著增加。已经证实小鼠中IP受体的遗传缺陷增加了过敏性气道炎症。TAKAHASHI等人，BRJPHARMACOL，2002，137315322。已经证实IP受体激动剂不仅在敏感期过程中给予时可以抑制哮喘发生，而且在攻击期过程中给予时可以抑制实验性哮喘的主要特征IDZKO等人，JCLININVEST，2007，11746472，NAGAO等人，AMJRESPIRCELLMOIBIOL，2003，。