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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410823187.5 (22)申请日 2014.12.26 C07C 233/18(2006.01) C07C 231/24(2006.01) A61K 31/165(2006.01) A61P 25/24(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 25/20(2006.01) (71)申请人 辽宁药联制药有限公司 地址 117004 辽宁省本溪市经济开发区香槐 路 122A (72)发明人 方彦生 彭师华 (54) 发明名称 一种阿戈美拉汀混晶的制备方法及其在片剂 中的应用 (57) 摘要 本发明公开了一。
2、种阿戈美拉汀混晶的制作方 法及其在片剂中的应用。所述阿戈美拉汀混晶的 制备方法。所述阿戈美拉汀晶型与晶型混晶 比例 ； 所述阿戈美拉汀处方及工艺。利用本发明 制备的阿戈美拉汀混晶能够较好地增加阿戈美拉 汀片在不同介质中的溶出速率， 从而提高药物的 生物利用度。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 附图2页 CN 105777572 A 2016.07.20 CN 105777572 A 1/1 页 2 1.一种阿戈美拉汀晶型与晶型的混晶， 混晶中阿戈美拉汀晶型百分比为 85%-90% 与阿戈美拉汀的晶型百分比为 15%。
3、-10%。 2.权利要求 1 阿戈美拉汀晶型与晶型的混晶， 特征在于重量百分比 ： 阿戈美拉汀 晶型百分比为 85%- 与阿戈美拉汀的晶型百分比为 15%。 3.权利要求 2 所述阿戈美拉汀晶型与晶型的混晶的制备方法 ： 将质量百分比为 85% 阿戈美拉汀晶型与质量百分比为 15% 阿戈美拉汀的晶型进行混合， 采用干粉混料 机混合 2h， 使其均匀混合即得。 4.权利要求 2 所述阿戈美拉汀晶型与晶型的混晶用于阿戈美拉汀片生产以提高 阿戈美拉汀片的溶出速率。 权 利 要 求 书 CN 105777572 A 2 1/3 页 3 一种阿戈美拉汀混晶的制备方法及其在片剂中的应用 技术领域 0001。
4、 本发明涉及阿戈美拉汀晶型与晶型的混晶的制备， 提供他们混晶比例和制备 方法， 以及其在制剂产品中的应用。 背景技术 0002 阿戈美拉汀 （Agomelatine） ， 化学名为N-(2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基)-乙酰胺。 阿戈美拉汀是褪黑素受体激动剂， 也是 5- 羟色胺 2C(S-HTx) 受体拮抗剂， 为抗抑郁药。最 早由法国施维雅研制， 并于 2009 年获得 EMEA 批准在欧洲上市。2011 年 6 月由施维雅 ( 天 津 ) 制药有限公司申请进口获得 SFDA 批准， 在中国上市。阿戈美拉汀上市后在治疗重症抑 郁、 季节性情感障碍、 睡眠障碍、 心血管病状、 消化系统病状。
5、、 由于时差导致的失眠和疲劳等 领域均有较为广泛的应用。 0003 在专利 CN200510071611.6 中已经描述了阿戈美拉汀晶型的制备方法及其在制 剂中的应用， 在专利 CN 101643432 B 中已经描述了阿戈美拉汀晶型的制备方法。 0004 阿戈美拉汀可以在 2 种晶型的混合状态下稳定存在， 不同的晶型具有不同溶解 度， 在实验中发现， 阿戈美拉汀晶型在溶解度方面较其他晶型不具有优势， 通过实验发现 阿戈美拉汀晶型与晶型制作混晶生产制剂可以提高其片剂的溶出速率。 发明内容 0005 本发明通过制备阿戈美拉汀晶型与晶型的混晶， 使用日本理学 Rigaku D/ max 2500P。
6、C 衍射仪， CuKa 辐射管电压 50kV 管电流 300mA， 石墨单色器衍射束单色化进行 X- 射线粉末衍射。其混晶特征如下 ： X- 射线粉末衍射特征见下表 ： 表 1 阿戈美拉汀混晶 X- 射线粉末衍射特征 2-Thetad 值峰高峰面积 9.1609.6463260741990 12.5407.0532476780333 17.0805.18728798153357 18.4804.797110515228736 18.8804.69637927165743 20.0004.43597585144435 20.3394.3626351672872 22.0004.036992341。
7、43384 24.1003.6897572786876 25.8793.4399324760002 溶程 ： 106-108 25 摄氏度溶解度 ： 0.328g/ml 并使用该混晶制备阿戈美拉汀片， 提高阿戈美拉汀在体外的溶出速率。 附图说明 说 明 书 CN 105777572 A 3 2/3 页 4 0006 图 1 阿戈美拉汀混晶 X- 射线粉末衍射特征图 图 2 实施例 1 中阿戈美拉汀混晶 X- 射线粉末衍射特征图 具体实施方式 ： 实施例1 ： 阿戈美拉汀混晶， 将阿戈美拉汀晶型850g与阿戈美拉汀晶型150g使用 等量递加混合均匀， 于 V 型混料机中混合 2 小时， 即得。 。
8、0007 表 2 实施例 1 中阿戈美拉汀混晶 X- 射线粉末衍射特征表 2-Thetad 值峰高峰面积 9.1409.6677 237038651 12.5197.0646 211741678 17.0605.1932 5564116962 18.4994.7922 9556185799 18.8804.6965 3514102802 19.9604.4446 7302139010 20.3394.3626 209184535 22.0004.0369 6779113887 24.0993.6898 482680335 25.8013.4502 265459781 熔程 ： 105.9-10。
9、7.1 25 摄氏度溶解度 ： 0.326g/ml 实施例 2 ： 片剂处方 10000 片制剂， 每片含有 25mg 主药， 其配方如下 将实施例 1 中阿戈美拉汀混晶 250g 过筛， 取 7.5g 聚乙烯吡咯烷酮 K-30 加水制成粘 合剂， 阿戈美拉汀混晶 250g 与乳糖 645g， 淀粉 320g， 羧甲基淀粉钠 60g 混匀， 加入粘合剂， 搅拌均匀， 制备软材， 制粒， 干燥 2 小时， 整粒。加入硬脂酸 6.5g， 硬脂酸镁 6.5g， 微粉硅胶 6.5g 混合 5 分钟， 压片即得。 0008 实施例 3 ： 片剂处方 10000 片制剂， 每片含有 25mg 主药， 其配。
10、方如下 将实施例 1 中阿戈美拉汀混晶 250g 过筛， 取 7.5g 聚乙烯吡咯烷酮 K-30 加水制成粘合 剂， 阿戈美拉汀混晶 250g 与乳糖 645g， 淀粉 320g 混匀， 加入粘合剂， 搅拌均匀， 制备软材， 制粒， 干燥 2 小时， 整粒。加入， 羧甲基淀粉钠 60g， 硬脂酸 6.5g， 硬脂酸镁 6.5g， 微粉硅胶 6.5g 混合 5 分钟， 压片即得。 0009 实施例 4 ： 片剂处方 10000 片制剂， 每片含有 25mg 主药， 其配方如下 将实施例 1 中阿戈美拉汀混晶 250g 过筛， 取 7.5g 聚乙烯吡咯烷酮 K-30 加水制成粘合 剂， 阿戈美拉汀。
11、混晶 250g 与微晶纤维素 860g， 淀粉 125g， 羧甲基淀粉钠 45g 混匀， 加入粘合 剂， 搅拌均匀， 制备软材， 制粒， 干燥 2 小时， 整粒。加入， 硬脂酸 6.5g， 硬脂酸镁 3g， 微粉硅 胶 5g 混合 5 分钟， 压片即得。 0010 通过混合法将阿戈美拉汀晶型与阿戈美拉汀晶型进行按照一定比例进行混 合， 形成均匀且稳定的混晶， 通过对阿戈美拉汀晶型与混晶， 在相同的处方和工艺条件下 进行溶出曲线的对比。 0011 制备方法 ： 阿戈美拉汀片制备方法同实施例 2。 说 明 书 CN 105777572 A 4 3/3 页 5 0012 释放度测定方法 取本品， 照。
12、溶出度测定法 （中国药典 2010 年版二部附录 C 第二法） ， 以 0.01M 盐酸 1000ml为溶出介质 （溶出介质经超声脱气处理） ， 温度为370.5， 转速为每分钟75转， 在规定的取样时间点取样10ml， 滤过。 分别在286nm和305nm的波长处测定吸光度， 取吸光 度差值 （A286-A305） 。依法操作。测定阿戈美拉汀的溶出数据。并将本发明制备的混晶为原 料与阿戈美拉汀晶型为原料在相同的处方和工艺条件下制备的片剂进行不同介质的溶 出曲线对比。 结果见表1-5。 根据结果可知本发明制备的混晶， 在提高阿戈美拉汀片的体外 溶出曲线数据上有明显优势， 提高了初期的溶解速率，。
13、 同时也提高了 45 分钟溶出点的溶出 量。从而提高了药物的生物利用度。 0013 表 1 不同晶型阿戈美拉汀原料制备的片剂在水中溶出曲线对比 时间点 （min）510153045 阿戈美拉汀晶型18.86%48.50%72.54%80.72%87.55% 混晶23.17%60.21%79.26%88.31%95.12% 表 2 不同晶型阿戈美拉汀原料制备的片剂在 0.01N 盐酸中溶出曲线对比 时间点510153045 阿戈美拉汀晶型23.11%53.23%72.10%80.63%86.98% 混晶26.32%61.51%80.24%87.09%96.72% 表 3 不同晶型阿戈美拉汀原料制。
14、备的片剂在 0.1N 盐酸中溶出曲线对比 时间点510153045 阿戈美拉汀晶型7.43%26.77%55.45%69.90%79.47% 混晶15.02%42.37%64.10%81.55%92.56% 表 4 不同晶型阿戈美拉汀原料制备的片剂在 pH4.5 醋酸盐缓冲液中溶出曲线对比 时间点510153045 阿戈美拉汀晶型22.15%54.80%70.92%79.38%86.34% 混晶32.53%62.64%77.25%86.38%95.78% 表 5 不同晶型阿戈美拉汀原料制备的片剂在 pH6.8 磷酸盐缓冲液中溶出曲线对比 时间点510153045 阿戈美拉汀晶型21.79%51.53%71.26%78.82%85.04% 混晶32.98%57.28%79.39%85.77%97.18% 说 明 书 CN 105777572 A 5 1/2 页 6 图 1 说 明 书 附 图 CN 105777572 A 6 2/2 页 7 图 2 说 明 书 附 图 CN 105777572 A 7 。