本发明申请是2015年3月6日申请的申请号为201510100568.5(一种医药 中间体菲类化合物的合成方法)的发明申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种稠环化合物的合成方法，更具体地涉及一种医药中间体菲 化合物的合成方法，属于有机合成和医药中间体合成领域。
背景技术
稠环化合物如萘、蒽、菲等化合物由于其普遍存在的生物活性而受到医药 研发人员的重视与关注。其中，菲及其衍生物是一类重要的芳香性化合物，已 经被广泛地应用于药物设计与合成、材料研发领域。
正是由于菲化合物的如此优秀性能和潜力，因而研究菲及其衍生物的新型 合成方法也一直是有机化学合成工作者所十分关切的热点问题。
到目前为止，现有技术中已经存在多种菲化合物的制备工艺，其从多个角 度研究了菲化合物所适合的合成方法。例如：
XiaoTiebo等(“PhenanthreneSynthesisbyEosinY-Catalyzed,Visible Light-Induced[4+2]BenzannulationofBiaryldiazoniumSaltswith Alkynes”，Adv.Synth.Catal.,2012,354,3195-3199)报道了一种无金属催化 的、可见光诱导的二芳基偶氮盐的[4+2]苯并环化反应。其方程式如下：
YeFei等(“ExpeditiousSynthesisofPhenanthrenesvia CuBr2-CatalyzedCouplingofTerminalAlkynesandN-Tosylhydrazones DerivedfromO-FormylBiphenyls”,OrganicLetters,2011,13,5020-5023) 公开了一种苄CuBr2催化的偶联/环化反应，其衍生于邻甲酰基联苯的N-对甲苯 磺酰腙为原料，反应式如下所示：
KwonYongseok等(“ExpedientSynthesisofPhenanthrenesviaIn(III)-C atalyzed6-Exo-DigCycloisomerization”,Organic Letters,2013,15,920-923)报道了一种In(III)催化的制备菲化合物的反应，其 具有反应高效、底物适用范围广的优点，其反应式如下：
如上所述，尽管现有技术中已经公开了各种类型的菲化合物的制备方法， 但这些方法仍然不能满足医药、化工合成领域的生产需求，这是由于其固有的 生产效率低、原料不能充分利用等诸多问题。
有鉴于此，本发明人通过大量的实验研究而旨在提供了一种菲化合物的新 型催化合成方法，达到了收率高、反应迅速的目的，具有十分广泛的工业应用 前景。
发明内容
针对上述存在的诸多缺陷，本发明人在付出了大量的创造性劳动后，经过 深入研究，而开发了一种可用作药物中间体的菲化合物的合成方法，进而完成 了本发明。
具体而言，本发明提供了一种下式(I)所示菲化合物的合成方法，
所述方法包括：惰性气氛下，在催化剂、有机配体和碱存在下，于溶剂中， 下式(II)化合物与式(III)化合物发生反应，从而得到式(I)化合物；
其中，R1、R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
R3为C6-C10芳基或C5-C8杂芳基，所述C6-C10芳基或C4-C8杂芳基任选被1-3 个取代基取代，例如可被1个、2个或3个取代基所取代，所述取代基为C1-C6烷基或卤素。
在本发明的所述合成方法中，C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，例 如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正 戊基、异戊基、正己基等。
在本发明的所述合成方法中，C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与 O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素例如可为氟、氯、溴或碘。
在本发明的所述合成方法中，所述C6-C10芳基是指具有6-10个碳原子的芳 基，例如可为苯基或萘基。
在本发明的所述合成方法中，所述C4-C8杂芳基是指具有4-8个碳原子的杂 芳基，例如可为吡啶基、呋噻基或噻吩基等。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机钯化合物与有机铜化合物 的混合物，两者的摩尔比为1:2-4，例如可为1:2、1:3或1:4。
其中，所述有机钯化合物例为乙酸钯(Pd(OAc)2)、氯化钯(PdCl2)、乙酰丙 酮钯(Pd(acac)2)、(1,5-环辛二烯)氯化钯(PdCl2(cod))、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、 [1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))、二(三苯基膦)氯化钯 (PdCl2(PPh3)2)中的任何一种或任何多种的混合物，最优选为PdCl2(dppf)。
其中，所述有机铜化合物为六氟磷酸四乙腈铜([(CH3CN)4Cu]PF6)、三氟甲磺 酸铜(Cu(OTf)2)、乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)、乙酸铜中的任意一种或多种，最优 选为六氟磷酸四乙腈铜([(CH3CN)4Cu]PF6)。
在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为含氮双齿配体，例如可为取 代或未取代的联吡啶、取代或未取代的邻菲罗啉等，例如可为如下的L1-L4：
最优选为L1。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为Na2CO3、K2CO3、NaOH、KOH、K3PO4、 Na3PO4、NaHCO3、KHCO3、乙酸钠、乙醇钠、叔丁醇钾、二异丙基胺、二异丙基乙 醇胺等中的任何一种或任何多种的混合物；最优选为二异丙基乙醇胺。
在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为PEG-400与1-烯丙基-3-甲基咪唑 四氟硼酸盐的混合物，两者体积比为1:0.1-0.3，例如可为1:0.1、1:0.2或 1:0.3。
在本发明的所述合成方法中，所述惰性氛围例如可为氮气氛围或氩气氛围。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比 为1:2-4，例如可为1:2、1:3或1:4。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为 1:0.08-0.15，即所述式(II)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的两种组分的 摩尔用量之和的比为1:0.08-0.15，例如可为1:0.08、1:0.1、1:0.12、1:0.14 或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与有机配体的摩尔比为 1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:2-3，例 如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述溶剂的用量并没有严格的限定，本领域 技术人员可对其用量进行合适的选择，例如可根据使得后处理易于进行、足以 反应顺利进行即可。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80℃，例如可为60℃、70℃ 或80℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为8-12小时，例如可为8小时、10 小时或12小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后， 向反应体系中加入去离子水，充分振荡、洗涤，分出有机层，再次用去离子水 洗涤，分出有机层；将有机层减压浓缩，除去，所得残留物上硅胶柱色谱，以 体积比为1:2-4的正己醇与氯仿的混合溶剂作为洗脱溶剂进行洗脱，经TLC检 测，合并相同组分，除去洗脱溶剂，得到目标化合物。
如上所述，本发明提供了一种用作医药中间体的菲化合物的合成方法，所 述方法通过合适催化剂、有机配、碱和溶剂的选择/组合/协同，从而以高产率 得到了目的产物，对医药、化工等中间体的实际生产大有裨益，具有广泛的工 业应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的 用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的 任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
其中，在所有实施例中，除非另有规定，所使用的配体L1均为上式L1所 指代的配体。
实施例1
向反应器中加入适量由PEG-400与1-烯丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐组成的 混合溶剂(两者体积比为1:0.1)，然后用氮气置换两次，使得反应器内为氮气氛 围；然后加入100mmol上式(II)化合物2-溴-4’-氯联苯、200mmol上式(III)化合 物苯乙烯、由3mmolPdCl2(dppf)和6mmol六氟磷酸四乙腈铜组成的复合催化剂、 10mmol配体L1和200mmol二异丙基乙醇胺，搅拌下升温至60℃，并在该温度 下反应12小时。
反应结束后，向反应体系中加入去离子水，充分振荡、洗涤，分出有机层， 再次用去离子水洗涤，分出有机层；将有机层减压浓缩，除去，所得残留物上 硅胶柱色谱，以体积比为1:2的正己醇与氯仿的混合溶剂作为洗脱溶剂进行洗 脱，经TLC检测，合并相同组分，除去洗脱溶剂，得到目标化合物2-氯-10-苯 基菲，产率为95.3％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ:8.63(d，J＝8.9Hz，1H)，8.49-8.44(m，2H)， 7.84(d，J＝2.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.52(dd，J＝8.9， 2.3Hz，1H)，7.51-7.41(m，6H)。
实施例2
向反应器中加入适量由PEG-400与1-烯丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐组成的 混合溶剂(两者体积比为1:0.2)，然后用氮气置换两次，使得反应器内为氮气氛 围；然后加入100mmol上式(II)化合物2-溴联苯、300mmol上式(III)化合物1-甲 基-3-乙烯基苯、由3mmolPdCl2(dppf)和9mmol六氟磷酸四乙腈铜组成的复合催 化剂、15mmol配体L1和250mmol二异丙基乙醇胺，搅拌下升温至70℃，并在 该温度下反应10小时。
反应结束后，向反应体系中加入去离子水，充分振荡、洗涤，分出有机层， 再次用去离子水洗涤，分出有机层；将有机层减压浓缩，除去，所得残留物上 硅胶柱色谱，以体积比为1:3的正己醇与氯仿的混合溶剂作为洗脱溶剂进行洗 脱，经TLC检测，合并相同组分，除去洗脱溶剂，得到目标化合物9-间甲苯基 菲，产率为94.7％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，)δ:8.72(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，8.51(d，J＝1.6Hz， 1H)，7.96(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.61(m，2H)， 7.52(ddd，J＝8.2，6.9，1.3Hz，1H)，7.45-7.31(m，4H)，7.27-7.22(m，2H)，2.63(s， 3H)。
实施例3
向反应器中加入适量由PEG-400与1-烯丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐组成的 混合溶剂(两者体积比为1:0.3)，然后用氮气置换两次，使得反应器内为氮气氛 围；然后加入100mmol上式(II)化合物2-溴联苯、400mmol上式(III)化合物1-乙 烯基萘、由3mmolPdCl2(dppf)和12mmol六氟磷酸四乙腈铜组成的复合催化剂、 20mmol配体L1和300mmol二异丙基乙醇胺，搅拌下升温至80℃，并在该温度 下反应8小时。
反应结束后，向反应体系中加入去离子水，充分振荡、洗涤，分出有机层， 再次用去离子水洗涤，分出有机层；将有机层减压浓缩，除去，所得残留物上 硅胶柱色谱，以体积比为1:4的正己醇与氯仿的混合溶剂作为洗脱溶剂进行洗 脱，经TLC检测，合并相同组分，除去洗脱溶剂，得到目标化合物9-(萘-1-基) 菲，产率为95.7％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ:8.82(d，J＝8.2Hz，2H)，8.61(s，1H)，8.02-7.95(m， 2H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.65-7.31(m，9H)。
实施例4
向反应器中加入适量由PEG-400与1-烯丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐组成的 混合溶剂(两者体积比为1:0.2)，然后用氮气置换两次，使得反应器内为氮气氛 围；然后加入100mmol上式(II)化合物2-溴联苯、300mmol上式(III)化合物2-乙 烯基吡啶、由2mmolPdCl2(dppf)和6mmol六氟磷酸四乙腈铜组成的复合催化剂、 20mmol配体L1和200mmol二异丙基乙醇胺，搅拌下升温至70℃，并在该温度 下反应12小时。
反应结束后，向反应体系中加入去离子水，充分振荡、洗涤，分出有机层， 再次用去离子水洗涤，分出有机层；将有机层减压浓缩，除去，所得残留物上 硅胶柱色谱，以体积比为1:3的正己醇与氯仿的混合溶剂作为洗脱溶剂进行洗 脱，经TLC检测，合并相同组分，除去洗脱溶剂，得到目标化合物9-(吡啶-2- 基)菲，产率为94.9％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ:8.83(d，J＝4.9Hz，1H)，8.76(dd，J＝8.3，1.3Hz， 1H)，8.57-8.51(m，1H)，8.07(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.89-7.83(m，3H)，7.71-7.62(m， 2H)，7.58-7.52(m，1H)，7.45(dd，J＝8.1Hz，1.6Hz，1H)，7.41-7.35(m，2H)。
实施例5-28：催化剂钯化合物组分的考察
实施例5-8：除分别将其中的PdCl2(dppf)替换为乙酸钯(Pd(OAc)2)外，其它 操作均不变，以与实施例1-4的相同方式实施了实施例5-8。
实施例9-12：除分别将其中的PdCl2(dppf)替换为氯化钯(PdCl2)外，其它操 作均不变，以与实施例1-4的相同方式实施了实施例9-12。
实施例13-16：除分别将其中的PdCl2(dppf)替换为乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)外， 其它操作均不变，以与实施例1-4的相同方式实施了实施例13-16。
实施例17-20：除分别将其中的PdCl2(dppf)替换为(1,5-环辛二烯)氯化钯 (PdCl2(cod))外，其它操作均不变，以与实施例1-4的相同方式实施了实施例 17-20。
实施例21-24：除分别将其中的PdCl2(dppf)替换为三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)外， 其它操作均不变，以与实施例1-4的相同方式实施了实施例21-24。
实施例25-28：除分别将其中的PdCl2(dppf)替换为二(三苯基膦)氯化钯 (PdCl2(PPh3)2)外，其它操作均不变，以与实施例1-4的相同方式实施了实施例 25-28。
所得产物的产率如下表1所示：
表1：钯化合物组分的考察
由此可见，当将复合催化剂中的PdCl2(dppf)替换为其它钯化合物时，均导 致产率有大幅度降低，这证明了PdCl2(dppf)可与六氟磷酸四乙腈铜一起具有最 好的催化效果。
实施例29-40：催化剂铜化合物组分的考察
实施例29-32：除分别将其中的六氟磷酸四乙腈铜替换为三氟甲磺酸铜 (Cu(OTf)2)外，其它操作均不变，以与实施例1-4的相同方式实施了实施例29-32。
实施例33-36：除分别将其中的六氟磷酸四乙腈铜替换为乙酰丙酮铜 (Cu(acac)2)外，其它操作均不变，以与实施例1-4的相同方式实施了实施例33-36。
实施例37-40：除分别将其中的六氟磷酸四乙腈铜替换为乙酸铜外，其它操 作均不变，以与实施例1-4的相同方式实施了实施例37-40。
所得产物的产率如下表2所示：
表2：铜化合物组分的考察
由此可见，当将复合催化剂中的六氟磷酸四乙腈铜替换为其它铜化合物时， 均导致产率有大幅度降低，这证明了六氟磷酸四乙腈铜可与PdCl2(dppf)一起发 挥最好的催化效果。
实施例41-52：有机配体的考察
实施例41-44：除分别将其中的有机配体由L1替换为L2外，其它操作均不 变，以与实施例1-4的相同方式实施了实施例41-44。
实施例45-48：除分别将其中的有机配体由L1替换为L3外，其它操作均不 变，以与实施例1-4的相同方式实施了实施例45-48。
实施例49-52：除分别将其中的有机配体由L1替换为L4外，其它操作均不 变，以与实施例1-4的相同方式实施了实施例49-52。
所得产物的产率如下表3所示：
表3：有机配体的考察
由此可见，在所有的配体中，L1具有最好的反应效果，即便是与L1结构 非常类似的L2，其产率也有相当的降低。
实施例53-64：碱的考察
除将其中的碱由二异丙基乙醇胺替换为其它碱外，其它均不变而与实施例 1-4的相同方式实施了实施例53-64，所使用碱、对应关系和产物产率见下表4：
表4：碱的考察
由此可见，当使用其它碱时，均导致产率有大幅度降低，即便是与实施例 1-4中所使用二异丙基乙醇胺非常类似的二异丙基胺，其产率也有显著降低。
实施例65-72：溶剂的考察
实施例65-68：分别将实施例1-4中的混合溶剂替换为PEG-400，其它均不 变，而得到了实施例65-68。
实施例69-72：分别将实施例1-4中的混合溶剂替换为1-烯丙基-3-甲基咪唑 四氟硼酸盐，其它均不变，而得到了实施例69-72。
所得产物的产率如下表5所示：
表5：溶剂的考察
由此可见，当使用单一组分的溶剂时，产率有相当的降低，只有使用两者 的组合物时，才能取得本发明的优异效果。
实施例73-80：单一催化剂组分的考察
实施例73-76：分别将实施例1-4中的复合催化剂替换为相同用量的 PdCl2(dppf)，即PdCl2(dppf)的用量为原来两种组分的总用量，而得到了实施例 73-76。
实施例77-80：分别将实施例1-4中的复合催化剂替换为相同用量的六氟磷 酸四乙腈铜，即六氟磷酸四乙腈铜的用量为原来两种组分的总用量，而得到了 实施例77-80。
所得产物的产率如下表6所示：
表6：单一催化剂组分的考察
由此可见，当使用单一组分催化剂时，产率有相当的降低，只有使用两者 混合物时，相互之间发挥了独特的协同作用，从而取得了本发明的优异催化效 果，这是非显而易见的。
综上所述，本发明提供了一种医药中间体菲化合物的合成方法，在该方法 中，通过催化剂、有机配体、碱和溶剂的综合选择和/或协同，从而以高产率得 到了目的产物，而当改变任何一种组分或者予以省略时，均导致产物产率有显 著降低。由此可见，本发明的方法具有良好的、广泛的工业应用潜力，可应用 于医药中间体的合成领域。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保 护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员 可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的保护范围之内。