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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610282999.2 (22)申请日 2016.05.03 (71)申请人 山东润博生物科技有限公司 地址 250000 山东省济南市高新区舜华路 750号济南高新技术创业服务中心6楼 A601 (72)发明人 孙国庆侯永生朱小猛陈桂元 赵广理 (74)专利代理机构 济南泉城专利商标事务所 37218 代理人 张菡 (51)Int.Cl. C07C 63/70(2006.01) C07C 51/60(2006.01) (54)发明名称 一种3,5-二氯苯甲酰氯的制备方法 。
2、(57)摘要 本发明涉及一种3,5-二氯苯甲酰氯的制备 方法,属于化合物合成技术领域。 本发明的3,5- 二氯苯甲酰氯的制备方法， 包括以下步骤：（1） 第 一反应： 邻氨基苯甲酸和乙酸酐反应制备2-乙酰 氨基苯甲酸；（2） 第二反应： 2-乙酰氨基苯甲酸和 氯气反应制备3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸；（3） 第三反应： 3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸和盐酸 反应制备3,5-二氯-2-氨基苯甲酸；（4） 第四反 应： 3,5-二氯-2-氨基苯甲酸和亚硝酸钠、 盐酸、 异丙醇反应制备3,5-二氯-苯甲酸；（5） 第五反 应： 3,5-二氯-苯甲酸和二氯亚砜反应， 得3,5-二 氯苯甲酰氯。 。
3、本发明的方法在氯化之前对氨基进 行了保护， 有效防止了氨基的氧化， 氯化收率在 95%以上。 权利要求书1页 说明书5页 CN 105906502 A 2016.08.31 CN 105906502 A 1.一种3,5-二氯苯甲酰氯的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： （1） 第一反应： 邻氨基苯甲酸和乙酸酐反应制备2-乙酰氨基苯甲酸； （2） 第二反应： 2-乙酰氨基苯甲酸和氯气反应制备3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸； （3） 第三反应： 3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸和盐酸反应制备3,5-二氯-2-氨基苯甲酸； （4） 第四反应： 3,5-二氯-2-氨基苯甲酸和亚硝酸钠、 盐酸、。
4、 异丙醇反应制备3,5-二氯- 苯甲酸； （5） 第五反应： 3,5-二氯-苯甲酸和二氯亚砜反应， 得3,5-二氯苯甲酰氯。 2.根据权利要求1所述制备方法， 其特征在于， 第二反应， 以冰醋酸为溶剂。 3.根据权利要求1或2所述制备方法， 其特征在于， 第四反应， 采用硫酸铜作为催化剂。 4.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 用液相色谱检测跟踪反应进度。 5.根据权利要求4所述制备方法， 其特征在于， 第一反应： 液相色谱杂质峰达到0.3%以下， 停止反应； 第二反应： 液相色谱2-乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下， 停止反应； 第三反应： 液相色谱3,5-二氯-2-乙酰氨基苯。
5、甲酸未转峰达到0.1%以下， 停止反应； 第四反应： 液相色谱3,5-二氯-2-氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下， 停止反应； 第五反应： 液相色谱3,5-二氯-苯甲酸未转峰达到0.1%以下， 停止反应。 6.根据权利要求5所述制备方法， 其特征在于， 第一反应的反应温度为100-150； 第二反应的反应温度为40-50; 第三反应的反应温度为110-130； 第四反应的反应温度为80-100； 第五反应的反应温度为80-100。 7.根据权利要求6所述制备方法， 其特征在于， 第一反应的反应温度为120； 第二反应的反应温度为40； 第三反应的反应温度为120； 第四反应的反应温度为80； 。
6、第五反应的反应温度为80。 8.根据权利要求7所述制备方法， 其特征在于， 第三反应： 盐酸中氯化氢与3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸的摩尔比为2-3： 1； 第四反应： 盐酸中氯化氢、 亚硝酸钠、 3,5-二氯-2-氨基苯甲酸的摩尔比为1.2:1:1。 9.根据权利要求8所述制备方法， 其特征在于， 第三反应： 盐酸中氯化氢与3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸的摩尔比为2.5:1。 10.根据权利要求9所述制备方法， 其特征在于， 步骤3中， 盐酸的质量浓度为36.5%； 步骤4中， 盐酸的质量浓度为36.5%， 亚硝酸钠溶液 的质量浓度为30%。 权利要求书 1/1 页 2 CN 10590。
7、6502 A 2 一种3,5-二氯苯甲酰氯的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及化合物合成技术领域， 尤其涉及一种3,5-二氯苯甲酰氯的制备方法。 背景技术 0002 3,5-二氯苯甲酰氯是一种重要的农药中间体， 其分子结构如下： 。 3,5-二氯苯甲酰氯用途广泛， 它可通过不同反应制得不同物质， 主要应 用于农药生产， 医药生产， 染料生产等。 农药生产中， 3,5-二氯苯甲酰氯可与蛋氨酸及其醚 在氢氧化钠溶液环境下进行苯甲酰化反应,获得的衍生物可以促进植物生长， 改良植物状 况， 或制成杀虫剂。 作为医药中间体， 3,5-二氯苯甲酰氯的不同衍生物可治疗不同疾病， 它 与托品和氯化氢的混。
8、合物反应， 可制得针对治疗人的头痛病的一类药物， 效果甚好， 药物性 质稳定， 且无副作用； 3,5-二氯苯甲酰氯还可以用来制备三苯甲酰叠氮作为平衡抗利尿激 素药物； 和硒反应形成产物用来做照片的感光剂； 也可用来制备丙酮基苯甲酰胺； 近年来， 它还被用来制备嘌呤衍生物广泛应用于医药治疗， 尤其是它和氨基酸反应生成的衍生物有 更大的应用发展前景。 0003 合成3,5-二氯苯甲酰氯的方法有多种， 如次氯酸盐部分氧化3,5-二氯乙苯， 生成 3,5-二氯苯甲酸， 再经酰氯化后生成3,5-二氯苯甲酰氯； 又如5一氯间苯二甲酞氯(n)在250 一276的温度下， 在Pd1C2或(pd/BaSQ， 或。
9、Pd/lA:=0)作催化剂的条件下反应4小时的得 到3,5-二氯苯甲酰氯。 此两种方法反应条件苛刻、 收率较低， 早已退出主流的合成方法。 目 前国内外工业化路线以邻氨基苯甲酸为原料直接氯化、 重氮化、 酰氯化路线较为常见。 但是 邻氨基苯甲酸氯化均采用的是直接氯气氯化法， 因为氨基在氯化过程中被氧化成醌， 所以 该方法不论选用乙酸、 盐酸、 二氯乙烷或DMF等何种溶剂， 收率都不高。 发明内容 0004 本发明的目的在于， 克服现有的制备3,5-二氯苯甲酰氯方法所存在的收率低的问 题， 提供一种3,5-二氯苯甲酰氯的新型制备方法； 本发明提供的方法， 在制备3,5-二氯苯甲 酰氯的过程中有效。
10、防止了氨基的氧化， 总收率高。 0005 技术方案 一种3,5-二氯苯甲酰氯的制备方法， 包括以下步骤： （1） 第一反应： 邻氨基苯甲酸和乙酸酐反应制备2-乙酰氨基苯甲酸； （2） 第二反应： 2-乙酰氨基苯甲酸和氯气反应制备3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸； （3） 第三反应： 3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸和盐酸反应制备3,5-二氯-2-氨基苯甲酸； （4） 第四反应： 3,5-二氯-2-氨基苯甲酸和亚硝酸钠、 盐酸、 异丙醇反应制备3,5-二氯- 苯甲酸； 说明书 1/5 页 3 CN 105906502 A 3 （5） 第五反应： 3,5-二氯-苯甲酸和二氯亚砜反应， 得3,5-二。
11、氯苯甲酰氯。 0006 其反应过程如下： 第一反应 第二反应 第三反应 第四反应 第五反应 。 0007 上述制备方法， 第二反应， 以冰醋酸为溶剂， 该溶剂的选择性较好， 且能使反应产生较少副产物； 目前 未发现能替代的溶剂。 所以， 优选的以冰醋酸为溶剂。 0008 第四反应， 未加硫酸铜的反应较慢， 而且副产多； 采用用硫酸铜后收率高； 所以， 优 选的采用硫酸铜作为催化剂。 0009 上述制备方法， 用液相色谱检测跟踪反应进度； 第一反应： 液相色谱杂质峰达到0.3%以下， 停止反应； 第二反应： 液相色谱2-乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下， 停止反应； 12小时左右反 应完成；。
12、 第三反应： 液相色谱3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下， 停止反应； 3小 时左右反应完成； 第四反应： 液相色谱3,5-二氯-2-氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下， 停止反应； 3小时左 右反应完成； 第五反应： 液相色谱3,5-二氯-苯甲酸未转峰达到0.1%以下， 停止反应； 3-5小时左右反 应完成。 说明书 2/5 页 4 CN 105906502 A 4 0010 上述制备方法： 第一反应的反应温度， 温度低于100反应物不熔化， 高于150造成原料焦化， 均为导 致收率降低； 所以， 优选为100-150； 更优选的为120， 此时收率更高。 0011 第二反。
13、应的反应温度， 低于40则反应速率较慢， 造成氯气的利用率低， 反应时间 较长； 高于50则造成氯化的选择性降低， 杂质增多， 收率低； 所以， 优选为40-50； 更优选 的为40， 此时收率更高。 0012 第三反应的反应温度， 低于110， 物料不沸腾； 由于沸点的原因， 温度不可能升到 130以上； 所以优选为110-130； 更优选的为120， 此时收率更高。 0013 第四反应的反应温度， 低于80， 物料不沸腾； 由于沸点的原因， 温度不可能升到 100以上； 所以， 优选为80-100， 更优选的为80， 此时收率更高。 0014 第五反应的反应温度， 低于80， 物料不沸腾；。
14、 由于沸点的原因， 温度不可能升到 100以上； 所以， 优选为80-100， 更优选的为80， 此时收率更高。 0015 上述制备方法， 第三反应： 盐酸中氯化氢与3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸摩尔比小于2:1则反应不完 全， 大于3:1则浪费盐酸， 增加成本； 所以， 优选为2-3： 1； 更优选的为约2.5:1； 第四反应： 盐酸中氯化氢、 亚硝酸钠、 3,5-二氯-2-氨基苯甲酸的摩尔比为5:1.2:1， 如 果亚硝酸钠用量减少则反应不完全， 多则浪费原料。 0016 上述制备方法的步骤3中， 采用任意浓度的盐酸均能制备出3,5-二氯-2-氨基苯甲 酸， 且能实现收率高的发明目的； 。
15、优选的， 盐酸的质量浓度为36.5%。 0017 上述制备方法的步骤4中， 采用任意浓度的盐酸、 亚硝酸钠溶液均能制备出3,5-二 氯苯甲酰氯且能实现收率高的发明目的； 优选的， 盐酸的质量浓度为36.5%， 亚硝酸钠溶液 的质量浓度为30%。 0018 有益效果 本发明提供的这种方法制备得到的3,5-二氯苯甲酰氯的纯度较高； 本发明提供的这种 方法制备得到的3,5-二氯苯甲酰氯第一反应收率99%以上、 第三反应收99%以上， 第四反应 收率达到95%以上,第五反应收率98%以上； 由于在氯化之前对氨基进行了保护， 本发明提供 的方法在制备3,5-二氯苯甲酰氯的过程中有效防止了氨基的氧化， 氯。
16、化收率在95%以上。 总 收率84.5%以上， 较其他方法高。 具体实施方式 0019 实施例1 向1000mL的四口瓶中加入137g邻氨基苯甲酸和110g乙酸酐， 在100下进行第一反应， 液相色谱杂质峰达到3%以下时停止反应 （下同） ， 得到2-乙酰氨基苯甲酸 （所需反应时间约 为12h） 。 第一反应结束， 向上述四口瓶中加入500g冰醋酸， 搅拌均匀后在40下缓慢通入 150g氯气进行第二反应， 液相色谱2-乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下时停止反应 （下 同） ； 所需反应时间约为12小时。 第二反应结束后， 将四口瓶中的产物取出， 进行抽滤、 洗涤， 得3,5-二氯-2-乙酰。
17、氨基苯甲酸固体。 然后将3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸固体加入至400g 的36.5% （质量浓度， 下同） 的盐酸中进行第三反应， 反应温度为120， 液相色谱3,5-二氯- 2-乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下时停止反应 （下同） ， 所需反应时间约为3小时； 反应 说明书 3/5 页 5 CN 105906502 A 5 过程不断蒸馏出生成的醋酸， 得到3,5-二氯-2氨基苯甲酸 （固体） 。 然后将第三反应的产物 加入到120g的异丙醇、 400g的36.5% （质量浓度， 下同） 的盐酸和0.5g的硫酸铜混合体系中， 在80条件下逐滴滴加276g30% （质量浓度， 下同） 亚。
18、硝酸钠溶液进行第四反应， 液相色谱3, 5-二氯-2-氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下时停止反应 （下同） ， 所需反应时间为3小时。 第 四反应完毕抽滤得3,5-二氯苯甲酸固体。 然后将3,5-二氯苯甲酸固体加入到350g的二氯亚 砜中在80进行第五反应， 液相色谱3,5-二氯-苯甲酸未转峰达到0.1%以下时停止反应 （下 同） ， 所需反应时间约为3小时， 反应完毕先常压蒸馏出二氯亚砜， 再进行减压蒸馏得到3,5- 二氯苯甲酰氯 （蒸馏出来是液体。 熔点为28， 冬天溶剂结晶为固体） 181.1g， 含量98.5%， 总 收率86.5%。 0020 实施例2 向1000mL的四口瓶中加入1。
19、37g邻氨基苯甲酸和110g乙酸酐， 在120下进行第一反应， 得到2-乙酰氨基苯甲酸。 第一反应结束， 向上述四口瓶中加入500g冰醋酸， 搅拌均匀后在40 下缓慢通入150g氯气进行第二反应。 第二反应结束后， 将四口瓶中的产物取出， 进行抽 滤、 洗涤得3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸固体。 然后将3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸固体加 入至400g的36.5%盐酸中进行第三反应， 反应温度为120， 反应过程不断蒸馏出生成的醋 酸， 得到3,5-二氯-2氨基苯甲酸。 然后将第三反应的产物加入到120g的异丙醇、 400g的 36.5%盐酸， 0.5g的硫酸铜混合体系中， 在80条件下逐。
20、滴滴加276g的30%亚硝酸钠溶液进 行第四反应。 第四反应完毕抽滤得3,5-二氯苯甲酸固体。 然后将3,5-二氯苯甲酸固体加入 到350g的二氯亚砜中在80进行第五反应反应完毕先常压蒸馏出二氯亚砜， 再进行减压蒸 馏得到3,5-二氯苯甲酰氯 （蒸馏出来是液体。 熔点为28， 冬天溶剂结晶为固体） 181.3g,含 量98.6%， 总收率86.8%。 0021 实施例3 向1000mL的四口瓶中加入137g的邻氨基苯甲酸和120g的乙酸酐， 在120下进行第一 反应， 得到2-乙酰氨基苯甲酸。 第一反应结束， 向上述四口瓶中加入300g的冰醋酸， 搅拌均 匀后在40下缓慢通入150g的氯气进行。
21、第二反应。 第二反应结束后， 将四口瓶中的产物取 出， 进行抽滤、 洗涤得3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸固体。 然后将3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲 酸固体加入至400g的36.5%盐酸中进行第三反应， 反应温度为130， 反应过程不断蒸馏出 生成的醋酸， 得到3,5-二氯-2氨基苯甲酸。 然后将第三反应的产物加入到120g的异丙醇、 400g的36.5%盐酸， 0.5g的硫酸铜混合体系中， 在80条件下逐滴滴加276g的30%亚硝酸钠 溶液进行第四反应。 第四反应完毕抽滤得3,5-二氯苯甲酸固体。 然后将3,5-二氯苯甲酸固 体加入到350g的二氯亚砜中在80进行第五反应， 反应完毕先常压。
22、蒸馏出二氯亚砜， 再进 行减压蒸馏得到3,5-二氯苯甲酰氯 （蒸馏出来是液体。 熔点为28， 冬天结晶为固体） 179.6g， 含量98.0%， 总收率84.9%。 0022 实施例4 向1000mL的四口瓶中加入137g的邻氨基苯甲酸和120g的乙酸酐， 在120下进行第一 反应， 得到2-乙酰氨基苯甲酸。 第一反应结束， 向上述四口瓶中加入200g的冰醋酸， 搅拌均 匀后在50下缓慢通入150g的氯气进行第二反应。 第二反应结束后， 将四口瓶中的产物取 出， 进行抽滤、 洗涤得3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸固体。 然后将3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲 酸固体加入至400g的36.5%盐酸。
23、中进行第三反应， 反应温度为120， 反应过程不断蒸馏出 说明书 4/5 页 6 CN 105906502 A 6 生成的醋酸， 得到3,5-二氯-2氨基苯甲酸。 然后将第三反应的产物加入到120g的异丙醇、 400g的36.5%盐酸， 0.5g的硫酸铜混合体系中， 在80条件下逐滴滴加276g的30%亚硝酸钠 溶液进行第四反应。 第四反应完毕抽滤得3,5-二氯苯甲酸固体。 然后将3,5-二氯苯甲酸固 体加入到350g的二氯亚砜中在80进行第五反应， 反应完毕先常压蒸馏出二氯亚砜， 再进 行减压蒸馏得到3,5-二氯苯甲酰氯液固体，（蒸馏出来是液体。 熔点为28， 夏天为液体， 冬 天结晶为固体。
24、） 184.3g， 含量96.3%， 总收率85.6%。 0023 实施例5 向1000mL的四口瓶中加入137g的邻氨基苯甲酸和120g的乙酸酐， 在120下进行第一 反应， 得到2-乙酰氨基苯甲酸。 第一反应结束， 向上述四口瓶中加入500g的冰醋酸， 搅拌均 匀后在40下缓慢通入150g的氯气进行第二反应。 第二反应结束后， 将四口瓶中的产物取 出， 进行抽滤、 洗涤得3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸固体。 然后将3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲 酸固体加入至400g的36.5%盐酸中进行第三反应， 反应温度为120， 反应过程不断蒸馏出 生成的醋酸， 得到3,5-二氯-2氨基苯甲酸。 然。
25、后将第三反应的产物加入到120g的异丙醇、 400g的36.5%盐酸， 0.5g的硫酸铜混合体系中， 在100条件下逐滴滴加276g的30%亚硝酸 钠溶液进行第四反应。 第四反应完毕抽滤得3,5-二氯苯甲酸固体。 然后将3,5-二氯苯甲酸 固体加入到300g的二氯亚砜中在80进行第五反应， 反应完毕先常压蒸馏出二氯亚砜， 再 进行减压蒸馏得到3,5-二氯苯甲酰氯 （固体， 蒸馏出来是液体。 熔点为28， 冬天结晶为固 体） 181.2g， 含量97.5%， 总收率85.2%。 0024 实施例6 向1000mL的四口瓶中加入137g的邻氨基苯甲酸和120g的乙酸酐， 在120下进行第一 反应，。
26、 得到2-乙酰氨基苯甲酸。 第一反应结束， 向上述四口瓶中加入500g的冰醋酸， 搅拌均 匀后在40下缓慢通入150g的氯气进行第二反应。 第二反应结束后， 将四口瓶中的产物取 出， 进行抽滤、 洗涤得3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸固体。 然后将3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲 酸固体加入至400g的36.5%盐酸中进行第三反应， 反应温度为110， 反应过程不断蒸馏出 生成的醋酸， 得到3,5-二氯-2氨基苯甲酸。 然后将第三反应的产物加入到120g的异丙醇、 200g的36.5%盐酸， 0.5g的硫酸铜混合体系中， 在80条件下逐滴滴加276g的30%亚硝酸钠 溶液进行第四反应。 第四反应完毕抽滤得3,5-二氯苯甲酸固体。 然后将3,5-二氯苯甲酸固 体加入到200g的二氯亚砜中在100进行第五反应， 反应完毕先常压蒸馏出二氯亚砜， 再进 行减压蒸馏得到3,5-二氯苯甲酰氯固体182.1g， 含量96.3%， 总收率84.6%。 说明书 5/5 页 7 CN 105906502 A 7 。