去甲氧基姜黄素金属盐衍生物及其用途.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510066879.4 (22)申请日 2015.02.04 C07C 49/255(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 石磊 地址 215300 江苏省苏州市昆山市前进西路 森林半岛 10 栋 703 室 申请人 王之敏 (72)发明人 石磊 王之敏 (54) 发明名称 去甲氧基姜黄素金属盐衍生物及其用途 (57) 摘要 本 发 明 公 开 了 去 甲 氧 基 姜 黄 素 金 属 盐 衍 生 物 及 其 用 途，它 的 结 构 式 为 ： 其中， R1是甲基或任意选 用的低级直链烷基 R1 (。

2、CH2)sCH3， s 1-3， 或总 碳原子不超过 4 的支链烷基或其它烃基 ； R2是甲 基或任意选用的低级直链烷基 R2 (CH2)mCH3， m 1-2， 或总碳原子不超过3的支链烷基或其它烃 基 ； n 3-6， R3是甲基或任意选用的低级直链烷 基 R3 (CH2)xCH3， x 1-2， 或总碳原子不超过 3 的支链烷基或其它烃基 ； R4、 R5或R8是氢或任意选 用的低级直链烷基 R (CH2)yCH3， y 1-2， 或总 碳原子不超过3的支链烷基， 或碳原子数不超过3 的其它烃基 ； R6、 R7是氢或卤族原子 ； M包括但不限 于 Li、 Na、 K， 本发明化合物具有。

3、更好的抗肿瘤作 用， 特别适合胶质瘤的治疗。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书8页 CN 105985229 A 2016.10.05 CN 105985229 A 1/1 页 2 1.一种去甲氧基姜黄素金属盐衍生物， 它的结构式为 ： 或其中， R1是甲基或任意选用的低级直链烷基R1 (CH2)sCH3， s 1-3， 或总碳原子不超过 4 的支链烷基或其它烃基 ； R2是甲基或任意选用 的低级直链烷基 R2 (CH 2)mCH3， m 1-2， 或总碳原子不超过 3 的支链烷基或其它烃基 ； n 3-6， R3是甲基。

4、或任意选用的低级直链烷基 R 3 (CH2)xCH3， x 1-2， 或总碳原子不超过 3 的支链烷基或其它烃基 ； R4、 R5或 R 8是氢或任意选用的低级直链烷基 R (CH2)yCH3， y 1-2， 或总碳原子不超过 3 的支链烷基， 或碳原子数不超过 3 的其它烃基 ； R6、 R7是氢或卤族 原子 ； M 包括但不限于 Li、 Na、 K。 2.根据权利要求 1 所述的去甲氧基姜黄素金属盐衍生物， 其特征在于， 它的结构式中 R1 CH 3 -， R 2 CH3 -； R 1 CH3CH2 -， R 2 CH3 -； R 1 (CH3)2CH -， R 2 CH3 -； 或 R 。

5、1 CH3 -， R 2 CH3CH2-； M Na。 3.根据权利要求 1 所述的去甲氧基姜黄素金属盐衍生物， 其特征在于， 它的结构式中， n 3， 即环丙氧基去甲氧基姜黄素类似物， R3 CH 3 -n 4， 即 环戊氧基去甲氧 基姜黄素类似物， R3 CH 3 -； M Na。 4.根据权利要求 1 所述的去甲氧基姜黄素金属盐衍生物， 其特征在于， 它的结构式中， R4 H -， R 5 H -， R 6 H -， R 7 H -， R 8 CH3 -； R 4 CH3 -， R 5 H -， R 6 Cl -， R 7 Cl -， R 8 CH3-或 R 4 CH3 -， R 5 C。

6、H3 -， R 6 Cl -， R 7 Br -， R 8 CH3 -。 5.根据权利要求2或3或4所述的去甲氧基姜黄素金属盐衍生物， 其特征在于， 用于治 疗肿瘤疾病。 6.根据权利要求2或3或4所述的去甲氧基姜黄素金属盐衍生物， 其特征在于， 用于治 疗胶质瘤。 权 利 要 求 书 CN 105985229 A 2 1/8 页 3 去甲氧基姜黄素金属盐衍生物及其用途 技术领域 0001 本发明涉及治疗肿瘤的药物技术领域， 具体是一种对去甲氧基姜黄素进行结构修 饰的去甲氧基姜黄素金属盐衍生物， 临床上用于胶质瘤的治疗。 背景技术 0002 姜黄素 (curcumin) 及其衍生物去甲氧基姜黄。

7、素和双去甲氧基姜黄素为姜科 姜黄属植物姜黄 (curcumalongal) 的主要有效成分， 其药理作用有抗氧化、 抗感染、 抗凝 血、 降血脂、 抗动脉粥样硬化等。 其中抗氧化及抗动脉粥样硬化的药理作用越来越受到人们 的关注。氧化作用每时每刻都影响着生物体内病理生理过程， 不仅外源性氧化剂可以引起 细胞内活性氧 (reativeoxygenspecies-ROS) 的堆积， 而且在细胞本身的有氧代谢过程中 亦有 ROS 产生。ROS 具有很高的生物活性， 很容易与生物大分子反应， 直接损害或者通过一 系列过氧化链式反应而引起广泛的生物结构破坏， 如 ROS 能氧化修饰低密度脂蛋白， 参与 动。

8、脉粥样硬化形成。为了减少有氧代谢过程中 ROS 对机体的损伤， 国内外学者设想用抗氧 化药物抑制 ROS 的毒性作用。 0003 近几年国外学者对姜黄素抗氧化作用研究较多， 发现姜黄素及其衍生物是一种新 型抗氧化剂， 具有抑制金属离子 Fe2+、 Cu2+诱导脂质过氧化、 抑制细胞氧化修饰低密度脂蛋 白和保护 DNA 免受过氧化脂质损伤等作用。姜黄素还具有抑制亚硝酸诱导氧化血红蛋白， 保护血红蛋白不被氧化成高铁血红蛋白的作用。姜黄素及其衍生物抗氧化作用比 - 生育 酚强。 抗氧化作用与分子中酚羟基有关， 姜黄素通过抑制活性氧的产生， 清除自由基和过氧 化物而发挥抗氧化作用。 0004 姜黄素抗。

9、氧化损伤 DNA 的作用 Shih 和 Lin 等研究证实， 姜黄素能抑制致癌剂乙酸 肉豆蔻沸波醇的氧化脂质和诱变促癌作用。NIH 小鼠的 3T3 细胞用乙酸肉豆蔻沸波醇处理 后 30 分钟内黄嘌呤氧化酶活性升高 1.8 倍， 使黄嘌呤氧化酶催化反应生成 ROS 增多， 从而 氧化脂质， 氧化核苷酸使脱氧鸟苷酸转变为 8- 羟基脱氧鸟苷酸， 使基因发生突变而产生致 癌作用。 与单独给100ng/L酸肉豆蔻沸波醇组比， 同时给2mmol/L组黄嘌呤氧化酶活性降低 22.7， 电化学测定结果表明， 用诱变剂乙酸肉豆蔻沸波醇处理体外培养鼠成纤维细胞， 能 使鼠成纤维细胞 DNA 羟基鸟苷酸含量升高，。

10、 而姜黄素能抑制此诱变剂诱导氧化鸟苷酸生成 8- 鸟苷酸， 说明姜黄素既有抗氧化作用， 又有抗诱变作用。rajakumar 等研究发现， 75mmol/ L 姜黄素即能抑制黄嘌呤 - 黄嘌呤氧化酶系统产生的超氧阴离子， 抑制率达 40， 也能抑 制羟自由基产生， 抑制率达 76， 其抑制作用随姜黄素浓度升高而升高。shalini 等研究证 实， 姜黄提取液 100ng/ml 具有保护 DNA 免受过氧化损伤的作用， 其抑制率达 80。综上所 述， 姜黄素具有很强的去除自由基和过氧亚硝基阴离子作用， 同时又有抗过氧化脂质损伤 和降脂作用， 因此是一味具有降血脂和抗氧化双重作用的极具开发潜力的药物。

11、。 0005 姜黄素能够抑制多种肿瘤细胞的增殖， 包括乳腺癌、 结肠癌、 肝细胞癌、 肾细胞癌、 细胞白血 T 病、 细胞淋巴瘤、 B 基底细胞癌、 黑色素瘤以及前列腺癌等。姜黄素抑制细胞增 殖的作用主要是通过影响细胞周期， 也可通过抑制鸟氨酸脱羧酶。 此外， 姜黄素也可通过调 说 明 书 CN 105985229 A 3 2/8 页 4 节多种细胞信号途径影响细胞增殖， 包括调节转录因子 (NFB、 1)、 裂原 AP 丝活化的蛋白激 酶、 生长因子受体激酶和环氧合酶等。 除了抑制细胞增殖之外， 姜黄素也可诱导多种细胞的 凋亡， 在大多数细胞， 姜黄素可序列诱导 caspase 8 活化、 。

12、裂解 BID、 致线粒体膜电位丧失、 运孔开导转放、 释放细胞色素C， 活化caspase 9和caspase 3、 解多聚腺裂苷核糖聚合酶和 Caspase 活化的脱氧核糖核酸酶抑制剂， 最终导致 DNA 断裂， 凋亡形成。姜黄素诱导细胞凋 亡的另一个可能机制是下调抗凋亡蛋白(bcl 2、 xl、 myc、 )水平、 上调凋亡蛋白(Fas)水平。 此外， 姜黄素可通过改变细胞的氧化还原状态来诱导凋亡。 姜黄素也可通过抑制PTK和PKC 诱导凋亡。 这些研究表明， 姜黄素抑制多种肿瘤细胞生长和诱导细胞凋亡的机制， 与大多数 化疗药物的作用机制相似。 0006 大量文献及实验数据表明， 单去甲氧。

13、基姜黄素类似物在抗肿瘤方面表现出更加优 于姜黄素及双去甲氧基姜黄素的特性， 对肿瘤细胞的抑制作用更强， IC50值更低。 发明内容 0007 本发明的目的在于提供一种通过改造修饰去甲氧基姜黄素， 并制备成相应钠盐， 改善去甲氧基姜黄素的药效和生物利用度， 具有更好的抗肿瘤作用， 可以用于进一步制备 抗肿瘤药物的去甲氧基姜黄素金属盐衍生物， 以解决上述背景技术中提出的问题。 0008 为实现上述目的， 本发明提供如下技术方案 ： 0009 去甲氧基姜黄素金属盐衍生物， 它的结构式为 ： 0010 其中， R1是甲基或者任意选用的低级直链烷基 R1 (CH2)sCH3， s 1-3， 或总碳原子不。

14、超过 4 的支链烷基或其它烃基 ； R2是甲基或者任意选用 的低级直链烷基 R2 (CH 2)mCH3， m 1-2， 或总碳原子不超过 3 的支链烷基或其它烃基 ； n 3-6， R3是甲基或任意选用的低级直链烷基 R 3 (CH2)xCH3， x 1-2， 或总碳原子不超过 3 的支链烷基或其它烃基 ； R4、 R5或 R 8是氢或任意选用的低级直链烷基 R (CH2)yCH3， y 1-2， 或总碳原子不超过 3 的支链烷基， 或碳原子数不超过 3 的其它烃基 ； R6、 R7是氢或卤族 原子 ； M 包括但不限于 Li、 Na、 K。 0011 作为本发明进一步的方案 ： 它的分子式中。

15、， R1 CH 3 -， R 2 CH3 -； R 1 CH3CH2 -， R 2 CH3-； R 1 (CH3)2CH -， R 2 CH3 -； 或 R 1 CH3 -， R 2 CH3CH2 -， M Na。 说 明 书 CN 105985229 A 4 3/8 页 5 0012 作为本发明再进一步的方案 ： 它的结构式中， n 3， 即环丙氧基去甲氧基姜 黄素类似物， R3 CH 3 -； n 4， 即 环戊氧基去甲氧基姜黄素类似物， R3 CH 3 -； M Na。 0013 作为本发明再进一步的方案 ： 它的结构式中， R4 H -， R 5 H -， R 6 H -， R 7 H。

16、 -， R 8 CH3-； R 4 CH3 -， R 5 H -， R 6 Cl -， R 7 Cl -， R 8 CH3 -或 R 4 CH3 -， R 5 CH3 -， R 6 Cl -， R7 Br -， R 8 CH3 -。 0014 作为本发明再进一步的方案 ： 所述去甲氧基姜黄素金属盐衍生物用于治疗肿瘤疾 病。 0015 作为本发明再进一步的方案 ： 所述去甲氧基姜黄素金属盐衍生物用于治疗胶质 瘤。 0016 所述去甲氧基姜黄素金属盐衍生物的制备方法， 具体步骤为 ： 0017 1) 以 3- 烷氧基 -4- 羟基苯甲醛 ( 烷氧基以 R1结构而定 ) 和乙酰丙酮为起始物 料， 在。

17、硼酸酐、 正丁酯和正丁胺存在下， 搅拌反应， 后处理经由强酸酸化得中间体 1， 控温 ： 60 -90 ； 投料摩尔比 ： 3- 烷氧基 -4- 羟基苯甲醛 ( 烷氧基以 R1结构而定 ) 乙酰丙酮 3 1-4 1、 乙酰丙酮硼酸酐 1 6-1 7 ； 反应时间 ： 10hrs-15hrs。 0018 2)中间体1与对羟基苯甲醛经由同样条件制备得到中间体2， 物料摩尔比为 ： 中间 体 1 ： 对羟基苯甲醛 1 1-1 3、 对羟基苯甲醛硼酸酐 1 3-4， 反应温度为 60， 反应时间为 10hrs-18hrs， 后处理经强酸酸化、 萃取、 旋干、 甲醇打浆、 过滤、 烘干， 得到中间 体 。

18、2。 0019 3) 中间体 2 经由 BOC 酸酐进行酚羟基保护， 得到中间体 3。 0020 4) 中间体 3 在碘甲烷存在下烷基化， 得到中间体 4。 0021 5) 将中间体 4 在酸性条件下水解， 脱去 BOC 酸酐保护基团， 得到目前化合物前体。 0022 6) 前体在碱水溶液或有机溶剂存在下制备得到目标产物， 控温 0-5左右， 投料 比为 ： 中间体 3 ： 碱 1 2-1 2.5， 搅拌时间约 1h， 碱类化合物可以是无机弱碱， 如碳 酸钠， 碳酸氢钠， 也可以是无机强碱， 如氢氧化钠， 或有机碱， 甲醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾， NHMDS 等。 0023 产品成盐不需要。

19、特别精制， 即可得到纯品。 0024 与现有技术相比， 本发明的有益效果是 ： 本发明具有更好的抗肿瘤作用， 可以用于 进一步制备抗肿瘤药物。特别利于治疗胶质瘤， 包括给与需要这种治疗的患者一种治疗有 效量的上式的化合物。 0025 本发明中使用的烷基和低级烷基包括 C1-C4 的烷基， 其可以是直链或总碳数不超 过 4 的支链的， 以及饱和或不饱和的， 如烯丙基， 烯丁基等 ； 本发明使用的环烷基通常是指 C3、 C4 或 C5-C6 的环烷基 ； 本发明中使用的治疗是指任何类型的治疗， 给予被疾病困扰的 患者的一种益处， 包括患者状况的改善， 延迟疾病的发展等 ； 本发明中使用的药学上接受。

20、的 盐是指 ： 它们保持母体化合物的理想的生物活性， 并且没有给予不希望的毒理学作用。 这样 的盐的例子包括母体分子中酚羟基与无机或有机碱形成的盐， 如 Li、 Na、 K 盐等。 说 明 书 CN 105985229 A 5 4/8 页 6 具体实施方式 0026 下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明， 基于本发明中 的实施例， 本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例， 都属于本发明保护的范围。 0027 实施例 1 0028 本发明实施例中， Sodium2-methoxy-4-(1E， 6E)-4-methyl-7- (4-oxidophe。

21、nyl)-3， 5-dioxohepta-1， 6-dien-1-yl)phenolate 的制备 ： 以 4- 羟基 -3- 甲氧基苯甲醛为起始物料， 参考 Molecules， 2011， 16， 1888-1900 的合成方法， 制备得到去甲氧基姜黄素 20g。 0029 将 20g 去甲氧基姜黄素溶于四氢呋喃 200ml 中， 加入 BOC 酸酐 35g， 搅拌升温回流 反应 3 小时， 结束反应， 加入乙酸乙酯 200ml， 降温析晶， 抽滤， 烘干， 得 28g 中间体 3。 0030 将 28g 中间体 3 溶于 280ml 二氯甲烷中， 另加入 2.8g 催化量碳酸钾做碱， 滴。

22、毕， 回 流反应 2h， 旋干反应液， 乙酸乙酯打浆， 抽滤， 烘干， 得 22g 中间体 4。 0031 将中间体 4 溶于 220ml 甲醇中， 室温搅拌， 滴入约 100ml 3M 盐酸溶液， 滴毕， 旋干 母液， 乙酸乙酯打浆， 抽滤， 烘干， 得 13g 前体 (1E， 6E)-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7 -(4-hydroxyphenyl)-4-methylhepta-1， 6-d iene-3， 5-dione。 0032 成盐 ： 将所得前体溶于二氯甲烷中， 室温下， 加入 30甲醇钠溶液 20g， 立即有固 体析出， 滴加完毕继续搅拌 1 。

23、小时， 抽滤， 烘干， 得红褐色粉末 ( 目标产物 )8g， 成盐收率 64。1HNMR(CDCl3， 300MHz)6.92(d， 2H)， 7.55(d， 2H)， 7.12(s， 1H)， 7.18(s， 1H)， 6.77(s， 1H)， 7.64(s， 2H)， 6.95(s， 2H)， 4.48(s， 3H)， 3.32(m， 1H)， 0.91(d， 3H) ； ESI-MS m/z ： 396.09。 0033 实施例 2 0034 本发明实施例中， sodium2-ethoxy-4-(1E， 6E)-4-methyl-7-( 4-oxidophenyl)-3， 5-dioxo。

24、hepta-1， 6-dien-1-yl)p henolate 的制备 ： 按实施例1的方法制备得到前体(1E， 6E)-1-(3-e thoxy-4-hydroxyphenyl)-7-(4-hydroxyphenyl)-4-methylhepta-1， 6-di ene-3， 5-dione 17g。 0035 成盐 ： 将所得母体溶于 170ml 二氯甲烷中， 室温下， 滴加 10氢氧化钠溶液 30g， 立即有固体析出， 滴加完毕继续搅拌 2-3 小时， 抽滤， 烘干， 得红褐色粉末 ( 目标产物 )11g， 成盐收率 71。1HNMR(CDCl3， 300MHz)6.92(d， 2H)，。

25、 7.55(d， 2H)， 7.12(s， 1H)， 6.77(s， 1H)， 7.64(s， 2H)， 6.95(s， 2H)， 5.3(s， 2H)， 4.04(t， 2H)， 3.32(s， 1H)， 1.92(m， 2H)， 0.93(t， 3H) ； ESI-MS m/z ： 410.11。 0036 实施例 3 0037 本发明实施例中， sodium2-isopropoxy-4-(1E， 6E)-4-methyl-7 -(4-oxidophenyl)-3， 5-dioxohepta-1， 6-dien-1-yl)phenolate 的制备 ： 说 明 书 CN 105985229。

26、 A 6 5/8 页 7 按实施例 1 的方法制备 得到前体 (1E， 6E)-1-( 3-isopropoxy-4-hydroxyphenyl)-7-(4-hydroxyphenyl)-4-methylhepta-1， 6-diene-3， 5-dione 22g。 0038 成盐 ： 将所得母体溶于 220ml 乙醇中， 室温下， 滴加 30碳酸氢钠溶液 28g， 立即 有固体析出， 滴加完毕继续搅拌 2 小时， 抽滤， 烘干， 得红褐色粉末 ( 目标产物 )9g， 成盐收 率58。 1HNMR(CDCl3， 300MHz)6.92(d， 2H)， 7.55(d， 2H)， 7.12(s，。

27、 1H)， 7.18(s， 1H)， 6.77(s， 1H)， 7.64(s， 2H)， 6.95(s， 2H)， 4.81(m， 1H)， 3.35(m， 1H)， 1.37(d， 6H)， 0.93(d， 3H) ； ESI-MS m/z ： 424.13。 0039 实施例 4 0040 本 发 明 实 施 例 中， sodium4-(1E， 6E)-4-ethyl-7-(4-oxidophenyl)-3， 5-dioxohepta-1， 6-dien-1-yl)-2-methoxyp henolate 的制备 ： 按实施例1的方法制备得到前体(1E， 6E)-4-ethy l-1-(4。

28、-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7-(4-hydroxyphenyl)hepta-1， 6-di ene-3， 5-dione 17g。 0041 成盐 ： 将所得母体溶于 170ml 乙腈中， 室温下， 滴加 10氢氧化钠溶液 28g， 溶液 澄清无变化， 滴加完毕继续搅拌， 另向母液中滴加异丙醚 200ml， 溶液变浑浊， 滴毕， 室温继 续搅拌 2hrs， 大量固体析出， 抽滤， 烘干， 得红褐色粉末 ( 目标产物 )11g， 成盐收率 58。 1HNMR(CDCl3， 300MHz)6.92(d， 2H)， 7.55(d， 2H)， 7.12(s， 1H)， 7.1。

29、8(s， 1H)， 6.77(s， 1H)， 7.64(s， 2H)， 6.95(s， 2H)， 4.84(s， 3H)， 3.40(t， 1H)， 1.72(m， 2H)， 0.78(d， 3H) ； ESI-MS m/z ： 410.09。 0042 实施例 5 0043 本发明实施例中， sodium 2-cyclopropoxy-4-(1E， 6E)-4-methyl- 7-(4-oxidophenyl)-3， 5-dioxohepta-1， 6-dien-1-yl)phenolate 带的制备 ： 按实施例 1 的方法制备得到前体 (1E， 6E)-1-(3 -cyclopropox。

30、y-4-hydroxyphenyl)-7-(4-hydroxyphenyl)-4-methylhepta-1， 6-diene-3， 5-dione 43g。 0044 成盐 ： 将所得母体溶于430ml乙酸乙酯中， 室温下， 滴加15碳酸钠溶液41g， 立即 有固体析出， 滴加完毕继续搅拌 2 小时， 抽滤， 烘干， 得红褐色粉末 ( 目标产物 )27g， 成盐收 率73。 1HNMR(CDCl3， 300MHz)6.92(d， 2H)， 7.55(d， 2H)， 7.12(s， 1H)， 7.18(s， 1H)， 6.77(s， 1H)， 7.64(s， 2H)， 6.95(s， 2H)，。

31、 3.38(t， 1H)， 2.90(m， 1H)， 1.02(m， 2H)， 0.98(m， 2H)， 0.93(d， 3H) ； ESI-MS m/z ： 422.09。 说 明 书 CN 105985229 A 7 6/8 页 8 0045 实施例 6 0046 本发明实施例中， sodium2-(cyclopentyloxy)-4-(1E， 6E)-4-methy l-7-(4-oxidophenyl)-3， 5-dioxohepta-1， 6-d ien-1-yl)phenolate 的制备 ： 按实施例 1 的方法制备得到前体 (1E， 6E)-1- (3-(cyclopentyl。

32、oxy)-4-hydroxyphenyl)-7-(4-hydroxyphenyl)-4-methylhe pta-1， 6-diene-3， 5-dione 28g。 0047 成盐 ： 将所得母体溶于280ml二氯甲烷中， 室温下， 滴加15甲醇钠乙醇溶液56g， 立即有固体析出， 滴加完毕继续搅拌 3 小时， 抽滤， 烘干， 得红褐色粉末 ( 目标产物 )12g， 成盐收率 36。1HNMR(CDCl3， 300MHz)6.92(d， 2H)， 7.55(d， 2H)， 7.12(s， 1H)， 7.18(s， 1H)， 6.77(s， 1H)， 7.64(s， 2H)， 6.95(s， 。

33、2H)， 3.38(t， 1H).3.90 (m， 1H)， 2.15(m， 2H)， 2.20(m， 2H)， 1.02(m， 2H)， 0.98(m， 2H)， 0.93(d， 3H) ； ESI-MS m/z ： 453.18。 0048 实施例 7 0049 本 发 明 实 施 例 中， sodium4-(1E， 6E)-4-(2， 5-dichloro-4-methylbenzyl)-7 -(4-oxidophenyl)-3， 5-dioxohepta-1， 6-dien-1-yl)-2-methoxyphenolate 的制备 ： 按实施例 1 的方法制备得到前体 (1E， 6E)。

34、-4-(2， 5-dichloro-4-methylbenzyl)-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7-(4-hy droxyphenyl) hepta-1， 6-diene-3， 5-dione 46g。 0050 成盐 ： 将所得母体溶于460ml乙醇中， 室温下， 滴加20碳酸钠溶液33g， 滴加完毕 继续搅拌 2 小时， 向反应液中滴加乙醚， 直至溶液浑浊为止， 控温 0 5继续搅拌过夜， 抽 滤， 烘干， 得红褐色粉末 ( 目标产物 )28g， 成盐收率 52。1HNMR(CDCl3， 300MHz) ： 7.18(d， 2H)， 7.09(m， 2H)，。

35、 7.24(t， 1H)， 6.92(d， 2H)， 7.55(d， 2H)， 7.12(s， 1H)， 6.77(s， 1H)， 7.64(s， 2H)， 6.95(s， 2H)， 4.03(m， 1H)， 3.85(s， 3H)， 3.21(d， 2H) ； ESI-MS m/z ： 472.13。 0051 实施例 8 0052 本 发 明 实 施 例 中， sodium4-(1E， 6E)-4-(2， 5-dichloro-4-methylbenzyl)-7 -(4-oxidophenyl)-3， 5-dioxohepta-1， 6-dien-1-yl)-2-methoxyphenol。

36、ate 的制备 ： 按实施例 1 的方法制备得到前体 (1E， 6E)-4-(2， 5-dichloro-4-methylbenzyl)-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7-(4-hy droxyphenyl) hepta-1， 6-diene-3， 5-dione 26g。 说 明 书 CN 105985229 A 8 7/8 页 9 0053 成盐 ： 将所得母体溶于 260ml 丙酮中， 室温下， 滴加 30碳酸氢钠溶液 28g， 溶液 立即有固体析出， 滴加完毕继续搅拌 2 小时， 抽滤， 烘干， 得红褐色粉末 ( 目标产物 )14g， 成 盐收率 47。1。

37、HNMR(CDCl3， 300MHz) ： 7.51(s， 1H)， 7.29(s， 1H)， 6.92(d， 2H)， 7.55(d， 2H)， 7.12(s， 1H)， 6.77(s， 1H)， 7.64(s， 2H)， 6.95(s， 2H)， 4.05(m， 1H)， 3.79(s， 3H)， 3.18(d， 2H) ； ESI-MS m/z ： 554.08。 0054 实施例 9 0055 本发明实施例中， sodium4-(1E， 6E)-4-(2-bromo-5-chloro-3， 4-dimethylben zyl)-7-(4-oxidophenyl)-3， 5-diox o。

38、hepta-1， 6-dien-1-yl)-2-methoxyphenolate 的 制备 ： 按实施例 1 的方法制备得到前体 (1E， 6E)-4-(2-bromo-5-chloro-3， 4-dimethylbenzyl)-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7-( 4-hydroxyphenyl)hepta-1， 6-diene-3， 5-dione 34g。 0056 成盐 ： 将所得母体溶于340ml乙酸乙酯中， 室温下， 滴加20碳酸钠溶液18g， 溶液 立即有固体析出， 滴加完毕继续搅拌 2 小时， 抽滤， 烘干， 得红褐色粉末 ( 目标产物 )14g，。

39、 成 盐收率 47。1HNMR(CDCl3， 300MHz) ： 7.47(s， 1H)， 6.92(d， 2H)， 7.55(d， 2H)， 7.12(s， 1H)， 6.77(s， 1H)， 7.64(s， 2H)， 6.95(s， 2H)， 4.10(m， 1H)， 3.82(s， 3H)， 2.99(d， 2H) ； ESI-MS m/z ： 612.03。 0057 通过药理试验证明， 本发明的去甲氧基结构修饰的去甲氧基姜黄素金属盐衍生物 具有更好的抗肿瘤作用， 可以用于进一步制备抗肿瘤药物。 优选治疗的肿瘤疾病是胶质瘤。 0058 第一部分 ： 本发明部分化合物的体外抗人类肿瘤增殖。

40、活性的药理实验结果， 选择 的肿 瘤细胞包括胶质瘤 U87， U251， SHG44 细胞。 0059 实验方法 ： 0060 细胞消化、 计数、 制成浓度为5104个/mL的细胞悬液， 96孔板中每孔加入100l 细胞悬液， 每孔 5103个细胞 ； 96 孔板置于 37， 5 CO2培养箱中培养 24h ； 用完全培养基 稀释药物至所需浓度， 每孔加入 100L 相应的含药培养基 ； 96 孔板置于 37， 5 CO2培养 箱中培养 72h ； 0061 MTT 法 ： 0062 1) 将 96 孔板进行 MTT 染色， 490nm， 测定 OD 值。 0063 2) 每孔加入 20L M。

41、TT， MTT 的浓度为 5mg/mL， 在培养箱继续培养 4h ； 0064 3) 弃去培养基， 每孔加入 150L DMSO 溶解， 摇床 10min 轻轻混匀 ； 490nm， 酶标仪读出每孔的 OD 值。 0065 6. 计算抑制率。 0066 细胞抑制率(阴性对照组OD值-化合物组OD值)/阴性对照组OD值*100。 0067 实验结果如表 1所示。 0068 表 1各剂量下实施例对 U87 抗增殖活性的 IC 50值 (M) 0069 说 明 书 CN 105985229 A 9 8/8 页 10 样品 U87 细胞 U251 细胞 SHG44 细胞 单去甲氧基姜黄素 13.71 。

42、16.33 12.63 实施例 1 3.17 5.61 2.17 实施例 2 4.23 3.32 5.12 实施例 3 2.37 3.61 2.16 实施例 4 5.31 5.23 3.26 实施例 5 6.32 4.32 3.72 实施例 6 2.17 2.36 3.15 实施例 7 4.31 3.72 6.31 0070 实施例 8 2.16 1.76 3.51 0071 第二部分 ： 本发明部分化合物的体内抗人类肿瘤生长的药理实验结果， 选择的肿 瘤细胞包括胶质瘤 U87， U251， SHG44 细胞。 0072 实验方法 ： 0073 取对数生长期胶质瘤 U87， U251， SHG。

43、44 细胞， 用 0.25胰蛋酶消化用 PBS 洗 2 遍， 离心， 留细胞沉淀， 接种于裸鼠靠近右大腿皮下， 待可见 30mm3实体肿瘤后， 将裸鼠分成 对照组 ( 等体积生理盐水 ) 和单去甲氧基姜黄素及其结构修饰的 2- 烷氧基金属盐衍生物 (10mg/Kg) 处理组， 每组 30 只裸鼠， 雌雄各半。每天尾静脉注射给药一次， 连续给药 10 天， 于末次给药 24 小时后取出肿瘤称重， 计算各组药物抑瘤率。 0074 实验结果 0075 表 2单去甲氧基姜黄素及其结构修饰的 2- 烷氧基金属盐衍生物对胶质瘤 U87、 U251、 SHG44 细胞抑瘤率 0076 组别 U87 细胞 U。

44、251 细胞 SHG44 细胞 单去甲氧基姜黄素 41.3 45.3 47.3 实施例 1 67.1 73.1 63.2 实施例 2 70.3 77.2 67.3 实施例 3 67.3 62.3 51.3 实施例 4 67.2 65.3 73.2 实施例 5 71.6 76.1 70.3 实施例 6 65.3 60.3 63.1 实施例 7 72.3 76.3 77.3 实施例 8 77.6 76.3 75.1 0077 上面对本专利的较佳实施方式作了详细说明， 但是本专利并不限于上述实施方 式， 在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内， 还可以在不脱离本专利宗旨的前提下 作出各种变化。 说 明 书 CN 105985229 A 10 。