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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610203566.3 (22)申请日 2016.04.05 (71)申请人 深圳市康立生生物科技有限公司 地址 518100 广东省深圳市龙岗区中心城 清林西路深圳市留学人员 （龙岗） 创业 园一园121-122室 (72)发明人 黄生宏 (51)Int.Cl. C07C 271/44(2006.01) C07C 269/06(2006.01) (54)发明名称 一种制备班布特罗杂质C的方法 (57)摘要 本发明一种制备班布特罗杂质C的方法， 属 于化学药物制备技术领域。。
2、 包括下述步骤： (1)、 1-(3， 5-二羟基苯基)乙酮和N， N-二甲氨基甲酰 氯反应， 得式I化合物； (2)、 式I化合物与溴化铜、 乙酸乙酯混合、 氯仿反应， 得式II化合物； (3)、 式 II化合物与硼氢化钠、 甲醇反应， 得式III化合 物； 式III化合物与乙腈、 四氢呋喃、 碳酸钾反应， 得式IV化合物； (4)、 式IV化合物溶于叔丁胺中， 反应过夜， 将反应液减压蒸馏， 纯化得到式V化合 物。 本发明具有以下优点： 首次合成班布特罗杂 质C为班布特罗提供了合格的杂质C对照品； 采用 实验室常用溶剂， 易得； 处理结合绿色环保， 使用 乙酸乙酯等安全溶剂， 低毒； 工艺。
3、易操作， 能耗 少， 纯度高。 权利要求书1页 说明书4页 CN 105859589 A 2016.08.17 CN 105859589 A 1.一种制备班布特罗杂质C的方法， 包括下述步骤： (1)、 将1-(3， 5-二羟基苯基)乙酮和碳酸钾溶于DMF中， 得混合液； 向混合液中加入N， N-二甲氨基甲酰氯； 对反应液进行萃取、 洗涤、 减压蒸馏和纯化， 得到式I化合物； (2)、 将溴化铜和乙酸乙酯混合； 将式I化合物加入到氯仿中， 得到式I化合物的氯仿溶液； 将式I化合物的氯仿溶液加入溴化铜和乙酸乙酯混合液中， 加热至回流反应过夜； 将反应液过滤， 减压蒸馏， 重结晶得到式II化合物；。
4、 (3)、 将式II化合物溶于甲醇中， 向其加硼氢化钠的甲醇溶液， 室温反应过夜， 将反应液 减压蒸馏得到式III化合物； 将得到的式III化合物溶解于乙腈和四氢呋喃中， 加入碳酸钾； 将反应液减压蒸馏， 调 节溶液的pH至弱酸性， 萃取； 经减压蒸馏、 纯化得到式IV化合物； (4)、 将式IV化合物溶于叔丁胺中， 反应过夜， 将反应液减压蒸馏， 纯化得到目标产物式 V化合物班布特罗杂质C。 2.根据权利要求1所述的一种制备班布特罗杂质C的方法， 其特征在于， 步骤(1)的具体 过程为： 将5.00g1-(3， 5-二羟基苯基)乙酮和13.63g碳酸钾加入到30mLDMF中， 然后往混 合液。
5、中滴加9.08mLN， N-二甲氨基甲酰氯， 加热到80反应过夜； 将反应液冷却到室温， 加300mL水， 用200mL乙酸乙酯萃取， 再用半饱和食盐水洗涤有机 相3次， 每次用200mL。 减压蒸馏除去溶剂， 用柱层析纯化， 最终得到3.60g浅黄色固体即式I 化合物。 3.根据权利要求1所述的一种制备班布特罗杂质C的方法， 其特征在于， 步骤(2)的具体 过程为： 往15mL乙酸乙酯中加入1.78g溴化铜； 将1.06g式I化合物加入到15mL氯仿溶液中， 然后加入到乙酸乙酯和溴化铜的混合液中， 加热至回流反应过夜； 将反应液过滤， 滤液减压蒸馏除去溶剂， 用甲醇重结晶得到0.842g浅棕。
6、色固体即式II 化合物。 4.根据权利要求1所述的一种制备班布特罗杂质C的方法， 其特征在于， 步骤(3)的具体 过程为： 将0.432g式II化合物溶于5mL甲醇中， 得到式II化合物和甲醇混合液； 将0.135g硼 氢化钠溶于3mL甲醇中， 然后加入到式II化合物和甲醇混合液中， 加热至室温反应过夜； 将反应液减压蒸馏除去溶剂， 得到式III化合物； 将得到的中间体III溶于5mL乙腈和 3mL四氢呋喃中， 再加入0.395g碳酸钾， 室温搅拌反应4小时； 然后减压蒸馏除去溶剂， 用水 溶解， 调节溶液的pH至弱酸性， 再用二氯甲烷萃取3次， 每次用量30mL； 将混合的有机相减压 蒸馏除。
7、去溶剂后， 柱层析纯化， 得到0.259g白色固体即式IV化合物。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105859589 A 2 一种制备班布特罗杂质C的方法 技术领域 0001 本发明属于化学药物制备技术领域， 具体涉及一种制备班布特罗杂质C的方法。 背景技术 0002 班布特罗(Bambuterol)是治疗哮喘、 肺气肿和支气管炎的主要药物之一， 并具有 妊娠早期的保胎和降低血脂的功效， 由Astra公司的子公司Draco公司于1990年在瑞典首次 上市。 0003 班布特罗为支气管扩张药。 是一种亲脂性的叔丁沙丁胺醇的前体药物， 可提高药 物的吸水性和在首过效应中水解代谢时的稳定性， 从。
8、而延长母体药物作用维持时间。 它通 过激动肾上腺素 2受体， 使支气管平滑肌产生松弛作用， 并抑制内源性致痉物的释放， 抑制 由内源性介质引起的水肿， 以及增加黏膜绒毛的廓清能力。 班布特罗口服后可优先分布于 肺组织， 减少了首剂效应， 在肺组织中能缓慢水解产生特布他林(班布特罗是它的第二代 药)， 从而在血液中产生平稳持续的特布他林浓度， 延长了作用时间(24小时)， 且副作用更 小， 服用方便， 对解决34点钟的晨发气喘特别有利。 发明内容 0004 杂质C是其中重要的杂质， 目前没有相关的专利和文献报道班布特罗杂质C的合 成， 本发明为班布特罗提供了合格的杂质C对照品。 0005 本发明。
9、的目的在于公开了一种制备班布特罗杂质C的方法。 0006 本发明的目的是通过以下技术方案实现的： 0007 一种制备班布特罗杂质C的方法， 包括下述步骤： 0008 (1)、 将1-(3， 5-二羟基苯基)乙酮和碳酸钾溶于DMF中， 得混合液； 0009 向混合液中加入N， N-二甲氨基甲酰氯； 0010 对反应液进行萃取、 洗涤、 减压蒸馏和纯化， 得到式I化合物； 0011 (2)、 将溴化铜和乙酸乙酯混合； 0012 将式I化合物加入到氯仿中， 得到式I化合物的氯仿溶液； 0013 将式I化合物的氯仿溶液加入溴化铜和乙酸乙酯混合液中， 加热至回流反应过夜； 0014 将反应液过滤， 减压。
10、蒸馏， 重结晶得到式II化合物； 0015 (3)、 将式II化合物溶于甲醇中， 向其加硼氢化钠的甲醇溶液， 室温反应过夜， 将反 应液减压蒸馏得到式III化合物； 0016 将得到的式III化合物溶解于乙腈和四氢呋喃中， 加入碳酸钾； 将反应液减压蒸 馏， 调节溶液的pH至弱酸性， 萃取； 经减压蒸馏、 纯化得到式IV化合物； 0017 (4)、 将式IV化合物溶于叔丁胺中， 反应过夜， 将反应液减压蒸馏， 纯化得到目标产 物式V化合物班布特罗杂质C。 0018 上述技术方案所述的一种制备班布特罗杂质C的方法， 其中， 步骤(1)的具体过程 为： 将5.00g1-(3， 5-二羟基苯基)乙酮。
11、和13.63g碳酸钾加入到30mLDMF中， 然后往混合液 说明书 1/4 页 3 CN 105859589 A 3 中滴加9.08mLN， N-二甲氨基甲酰氯， 加热到80反应过夜； 0019 将反应液冷却到室温， 加300mL水， 用200mL乙酸乙酯萃取， 再用半饱和食盐水洗涤 有机相3次， 每次用200mL。 减压蒸馏除去溶剂， 用柱层析纯化， 最终得到3.60g浅黄色固体即 式I化合物。 0020 上述技术方案所述的一种制备班布特罗杂质C的方法， 其中， 步骤(2)的具体过程 为： 往15mL乙酸乙酯中加入1.78g溴化铜； 将1.06g式I化合物加入到15mL氯仿溶液中， 然后 加。
12、入到乙酸乙酯和溴化铜的混合液中， 加热至回流反应过夜； 0021 将反应液过滤， 滤液减压蒸馏除去溶剂， 用甲醇重结晶得到0.842g浅棕色固体即 式II化合物。 0022 上述技术方案所述的一种制备班布特罗杂质C的方法， 其中， 步骤(3)的具体过程 为： 将0.432g式II化合物溶于5mL甲醇中， 得到式II化合物和甲醇混合液； 将0.135g硼氢化 钠溶于3mL甲醇中， 然后加入到式II化合物和甲醇混合液中， 加热至室温反应过夜； 0023 将反应液减压蒸馏除去溶剂， 得到式III化合物； 将得到的中间体III溶于5mL乙腈 和3mL四氢呋喃中， 再加入0.395g碳酸钾， 室温搅拌反。
13、应4小时； 然后减压蒸馏除去溶剂， 用 水溶解， 调节溶液的pH至弱酸性， 再用二氯甲烷萃取3次， 每次用量30mL； 将混合的有机相减 压蒸馏除去溶剂后， 柱层析纯化， 得到0.259g白色固体即式IV化合物。 0024 本发明具有以下有益效果： 0025 1、 班布特罗杂质C的合成没有相关报道， 该技术为班布特罗提供了合格的杂质C对 照品， 是首次合成班布特罗杂质C。 0026 2、 该技术采用实验室常用溶剂， 易得； 处理结合绿色环保， 使用乙酸乙酯等安全溶 剂， 低毒。 0027 3、 工艺易操作， 能耗少， 纯度高。 具体实施方式： 0028 为使本发明的技术方案便于理解， 以下结合。
14、具体试验例对本发明一种制备班布特 罗杂质C的方法作进一步的说明， 本发明制备班布特罗杂质C的反应式如下： 说明书 2/4 页 4 CN 105859589 A 4 0029 0030 实施例一： 3-乙基-5-羟基苯基二甲基氨基甲酸酯(式I化合物)的制备： 0031 向100mL圆底烧瓶中加入30mLDMF， 将5.00g1-(3， 5-二羟基苯基)乙酮和13.63g 碳酸钾加入到30mLDMF中， 然后往混合液中滴加9.08mLN， N-二甲氨基甲酰氯， 加热到80 反应过夜； 将反应液冷却到室温， 加300mL水， 用200mL乙酸乙酯萃取， 再用半饱和食盐水洗 涤有机相3次， 每次用20。
15、0mL。 减压蒸馏除去溶剂， 用柱层析纯化， 最终得到3.60g浅黄色固体 即式I化合物(收率49.2)。 0032 实施例二： 3-(2-溴乙酰基)-5-羟基苯基二甲基氨基甲酸酯(式II化合物)的制备： 0033 向100ml三口烧瓶中加入15mL乙酸乙酯后， 再加入1.78g溴化铜； 0034 将1.06g式I化合物加入到15mL氯仿溶液后， 加入到上述乙酸乙酯和溴化铜混合液 中， 加热至回流反应过夜； 将反应液过滤， 滤液减压蒸馏除去溶剂， 用甲醇重结晶得到 0.842g浅棕色固体即式II化合物(收率58.6)。 0035 实施例三： 3-羟基-5-(环氧乙烷-2-基)苯基二甲基氨基甲酸。
16、酯(式IV化合物)的制 备： 0036 将0.432g式II化合物溶于5mL甲醇中， 将0.135g硼氢化钠溶于3mL甲醇中， 加于上 述反应液， 加热至室温反应过夜。 将反应液减压蒸馏除去溶剂， 得到式III化合物； 0037 将得到的式III化合物溶于5mL乙腈和3mL四氢呋喃中， 加入0.395g碳酸钾， 室温搅 拌反应4小时。 减压蒸馏除去溶剂， 用水溶解， 调节溶液的pH至弱酸性， 再用二氯甲烷萃取3 次， 每次用量30mL。 将混合的有机相减压蒸馏除去溶剂后， 柱层析纯化， 得到0.259g白色固 体即式IV化合物(收率81)。 0038 实施例四： 3-(2-(叔丁基氨基)-1-。
17、羟基乙基)-5-羟基苯基二甲基氨基甲酸酯(班 说明书 3/4 页 5 CN 105859589 A 5 布特罗杂质C)的制备 0039 将0.214g中间体IV溶于4mL叔丁胺中， 加热至回流， 反应过夜。 将反应液减压蒸馏 除去溶剂后， 柱层析纯化， 得到200mg粗产物。 将粗产物进一步纯化得到97mg白色固体即式V 化合物班布特罗杂质C， 收率34.2。 0040 MS： 297.20M+H+； 0041 HPLC： 95.2288； 0042 1HNMR(400MHz， CDCl3)： 6.65(s， 2H)， 6.52-6.51(m， 1H)， 5.02-4.99(m， 1H)， 3.51 (s， 2H)， 3.08-3.05(m， 4H)， 2.99(s， 3H)， 2.92-2.86(m， 1H)， 1.42(s， 9H)。 0043 以上所述， 仅为本发明的较佳实施例， 并非对本发明作任何形式上和实质上的限 制， 凡熟悉本专业的技术人员， 在不脱离本发明技术方案范围内， 当可利用以上所揭示的技 术内容， 而作出的些许更动、 修饰与演变的等同变化， 均为本发明的等效实施例； 同时， 凡依 据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、 修饰与演变， 均仍属于本 发明的技术方案的范围内。 说明书 4/4 页 6 CN 105859589 A 6 。