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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610282040.9 (22)申请日 2016.04.29 (71)申请人 嘉兴学院 地址 314001 浙江省嘉兴市越秀南路56号 (72)发明人 姚金忠周宏伟陈佃鹏 (74)专利代理机构 杭州天勤知识产权代理有限 公司 33224 代理人 张勋斌 (51)Int.Cl. C07D 281/16(2006.01) (54)发明名称 一种喹硫平的合成方法 (57)摘要 本发明公开了一种喹硫平的合成方法， 以价 格低廉的邻氯苯甲酸为起始原料， 与苯硫酚反 应， 然后关环得到。
2、硫杂蒽酮。 经羟胺化、 Beckmann 重排得到关键中间体二苯并b,f1,4硫氮杂 卓-11-(10H)酮， 氯化， 然后与1-(2-羟乙氧基)乙 基哌嗪在缚酸剂存在下反应得到喹硫平,于无水 乙醇体系中与富马酸成盐得到产品。 该喹硫平的 合成方法的原料价廉易得， 步骤较少， 操作容易， 可以有效地降低成本。 该方法可以得到高纯度的 喹硫平， 经成盐后得到的半富马酸喹硫平液相纯 度在99以上， 可以应用于医药领域。 权利要求书2页 说明书8页 CN 105859653 A 2016.08.17 CN 105859653 A 1.一种喹硫平的合成方法， 其特征在于， 包括以下步骤： (1)在铜催。
3、化剂的作用下， 邻氯苯甲酸与苯硫酚发生偶联反应， 得到2-羧基二苯硫醚； 所述的2-羧基二苯硫醚的结构如式(II)所示： (2)在酸催化剂的作用下， 步骤(1)得到的2-羧基二苯硫醚发生分子内关环反应， 得到 硫杂蒽酮； 所述的硫杂蒽酮的结构如式(III)所示： (3)将步骤(2)得到的硫杂蒽酮与羟胺进行缩合反应， 得到硫杂蒽酮肟； 所述的硫杂蒽酮肟的结构如式(IV)所示： (4)将步骤(3)得到的硫杂蒽酮肟在酸存在的条件下进行重排反应， 得到10,11-二氢二 苯b,f1,4氧氮杂卓-11-酮； 所述的10,11-二氢二苯b,f1,4氧氮杂卓-11-酮的结构如式(V)所示： (5)在氯化试剂。
4、作用下， 步骤(4)得到的10,11-二氢二苯b,f1,4氧氮杂卓-11-酮进 行氯代反应， 得到11-氯-二苯并b,f1,4硫氮杂卓； 所述的11-氯-二苯并b,f1,4硫氮杂卓的结构如式(VI)所示： (6)在碱存在下， 得到的11-氯-二苯并b,f1,4硫氮杂卓与2-(2-羟基乙氧基)乙基 哌嗪进行反应， 得到喹硫平； 所述的2-(2-羟基乙氧基)乙基哌嗪的结构如式(VII)所示: 权利要求书 1/2 页 2 CN 105859653 A 2 所述的喹硫平的结构如式(VIII)所示： (7)将步骤(6)得到的喹硫平在醇溶剂中与富马酸成盐得到所述的半富马酸喹硫平； 所述的半富马酸喹硫平的结。
5、构如式(I)所示： 2.根据权利要求1所述的喹硫平的合成方法， 其特征在于， 步骤(1)中， 所述的铜催化剂 为铜粉、 氯化亚铜或氯化铜。 3.根据权利要求1所述的喹硫平的合成方法， 其特征在于， 步骤(2)中， 所述的酸催化剂 为浓硫酸和浓磷酸中的至少一种。 4.根据权利要求1所述的喹硫平的合成方法， 其特征在于， 步骤(3)中， 所述的羟胺为盐 酸羟胺或游离的羟胺。 5.根据权利要求1所述的喹硫平的合成方法， 其特征在于， 步骤(4)中， 所述的酸为对甲 基苯磺酸、 硫酸或磷酸。 6.根据权利要求1所述的喹硫平的合成方法， 其特征在于， 步骤(5)中， 所述的氯化试剂 为三氯氧磷或者二氯亚。
6、砜。 7.根据权利要求1所述的喹硫平的合成方法， 其特征在于， 步骤(6)中， 所述的碱为三乙 胺、 碳酸钠或碳酸钾。 8.根据权利要求1所述的喹硫平的合成方法， 其特征在于， 步骤(7)中， 所述的醇溶剂为 甲醇、 乙醇或者异丙醇。 权利要求书 2/2 页 3 CN 105859653 A 3 一种喹硫平的合成方法 技术领域 0001 本发明属于药物合成领域， 具体涉及一种喹硫平的合成方法。 背景技术 000211-4-2-(2-(羟乙氧基)乙基-1-哌嗪二苯并b， f1， 4硫氮杂(结构如式 ()所示)， 又称为喹硫平， 一般以半富马酸盐的形式出售。 它是由英国AstraZenecaUK 。
7、limited(阿斯利康制药公司)研发的一种抗精神病药物， 1997年11月， 首次在英国上市， 用 来治疗精神分裂症， 具有较强的抗精神病作用且引发较少的锥体外系综合症。 在2000年， 国 产喹硫平完成了I、 II期临床试验后被批准上市， 进口喹硫平也于同年完成注册并于2001年 在国内上市。 0003 0004 有关半富马酸喹硫平的合成方法， 已有较多文献报道， 主要合成路线有以下几条。 0005 路线1： 以2-氨基二苯硫醚为起始原料， 然后和氯甲酸苯酯在碱存在下生成2-苯基 硫代苯基氨基甲酸苯酯， 再通过多聚磷酸进行分子内环合， 生成二苯并b,f1,4硫氮杂 卓-11-(10H)酮，。
8、 用POCl3氯化得到11-氯二苯并b,f1,4硫氮杂卓， 再与无水哌嗪反应， 进一步与2-(2 -氯乙氧基)乙醇在碱性条件下缩合即得喹硫平， 喹硫平于无水乙醇溶剂体 系中与半富马酸成盐即得到产品。 后续对该工艺的改进主要是先合成侧链1-(2-羟乙氧基) 乙基哌嗪片段， 再与11-氯二苯并b,f1,4硫氮杂卓反应(WO028458)。 该工艺存在一些缺 陷： 一是酰化过程采用氯甲酸苯酯作为酰化试剂， 原子利用率较低； 二是2-氨基二苯硫酚并 不是常见的工业原料， 需要以卤代硝基苯与硫酚为起始原料通过缩合、 还原两步反应制备， 成本较高。 说明书 1/8 页 4 CN 105859653 A 4。
9、 0006 0007 路线2： 第一步和上面一样， 先合成2-苯基硫代苯基氨基甲酸苯酯， 然后不是直接 通过环合剂环合， 而是先与侧链N-(2-羟基乙基)哌嗪缩合， 再通过PPA环合得中间体硫氮杂 卓， 经三氯氧磷对其侧链结构上的羟基氯化后与乙二醇在碱性条件下回流反应得到喹硫 平， 同样于无水乙醇体系中与半富马酸成盐得到产品(WO055125)。 但缺点是第三步的分子 内闭环反应较困难， 可能是由于先接侧链(2-羟基乙基)哌嗪基使位阻增加的原因。 0008 0009 谭云等在2007年提出了路线3： 以硫代水杨酸和邻氟硝基苯为原料， 制得2-硝基- 2 -羧基二苯硫醚， 用硫酸亚铁还原得到2-。
10、氨基-2 -羧基二苯硫醚， 然后在硫酸作用下脱水 成环得到酰胺， 经三氯氧磷氯化后缩合脱掉一分子氯化氢并与富马酸成盐得到半富马酸喹 硫平(中国新药杂志2007,16,867-868)。 该路线有两个明显的缺点： 一是起始原料硫代水杨 酸和邻氟硝基苯价格较高， 提高了生产成本； 二是用铁还原硝基后会有大量的含铁废液， 难 以处理。 说明书 2/8 页 5 CN 105859653 A 5 0010 0011 从以上工艺路线可以看出， 主要是七元环关键中间体二苯并b,f1,4硫氮杂 卓-11-(10H)酮的合成， 现有工艺大多是用多聚磷酸关环， 或者用铁还原硝基， 不符合国家 对环境保护的要求。 。
11、发明内容 0012 本发明提供了一种喹硫平的合成方法， 该合成方法所使用的原料价廉易得， 并且 反应过程中产生的废液明显减少， 对环境更加友好。 0013 一种喹硫平的合成方法， 包括以下步骤： 0014 (1)在铜催化剂的作用下， 邻氯苯甲酸与苯硫酚发生偶联反应， 得到2-羧基二苯硫 醚； 0015 所述的2-羧基二苯硫醚的结构如式(II)所示： 0016 0017 (2)在酸催化剂的作用下， 使步骤(1)得到的2-羧基二苯硫醚发生分子内关环反 应， 得到硫杂蒽酮； 0018 所述的硫杂蒽酮的结构如式(III)所示： 0019 0020 (3)将步骤(2)得到的硫杂蒽酮与羟胺进行缩合反应， 。
12、得到硫杂蒽酮肟； 0021 所述的硫杂蒽酮肟的结构如式(IV)所示： 说明书 3/8 页 6 CN 105859653 A 6 0022 0023 (4)将步骤(3)得到的硫杂蒽酮肟在酸存在的条件下进行重排反应， 得到10,11-二 氢二苯b,f1,4氧氮杂卓-11-酮； 0024 所述的10,11-二氢二苯b,f1,4氧氮杂卓-11-酮的结构如式(V)所示： 0025 0026 (5)在氯化试剂作用下， 步骤(4)得到的10,11-二氢二苯b,f1,4氧氮杂卓-11- 酮进行氯代反应， 得到11-氯-二苯并b,f1,4硫氮杂卓。 0027 所述的11-氯-二苯并b,f1,4硫氮杂卓的结构如式。
13、(VI)所示： 0028 0029 (6)在碱存在下， 得到的11-氯-二苯并b,f1,4硫氮杂卓与2-(2-羟基乙氧基) 乙基哌嗪进行反应， 得到喹硫平； 0030 所述的2-(2-羟基乙氧基)乙基哌嗪的结构如式(VII)所示: 0031 0032 所述的喹硫平的结构如式(VIII)所示： 0033 0034 (7)将步骤(6)得到的喹硫平在醇溶剂中与富马酸成盐得到所述的半富马酸喹硫 平； 0035 所述的半富马酸喹硫平的结构如式(I)所示： 说明书 4/8 页 7 CN 105859653 A 7 0036 0037 该合成方法的反应路线如下： 0038 0039 本发明的合成方法使用便宜。
14、易得的邻氯苯甲酸作为起始原料， 在催化剂量的铜作 用下， 与苯硫酚反应， 得到2-羧基二苯硫醚， 然后在酸催化剂的作用下关环得到硫杂蒽酮， 继而与羟胺反应得到肟， 然后利用Beckmann重排作为关键步骤得到关键中间体二苯并b, f1,4硫氮杂卓-11-(10H)酮， 然后氯代， 与工业原料1-(2-羟乙氧基)乙基哌嗪反应得到 喹硫平， 最后与富马酸成盐得到所述的半富马酸喹硫平。 本合成方法的合成步骤较少， 操作 容易， 因此可以有效地降低生产的成本。 0040 步骤(1)中， 铜催化剂的种类会对反应收率产生较大的影响， 所述的铜催化剂为铜 粉、 氯化亚铜或氯化铜， 此时， 反应的收率较高。 。
15、0041 步骤(1)中， 反应在溶剂中进行， 所述的溶剂优选为四氢萘。 0042 步骤(1)中， 反应在碱的作用下进行， 所述的碱优选为氢氧化钠。 0043 步骤(1)中， 反应的温度为110130， 反应温度为624小时。 0044 步骤(2)中， 所述的酸催化剂为浓硫酸和浓磷酸中的至少一种。 0045 步骤(2)中， 所述的分子内关环反应在溶剂中进行， 所述的溶剂为苯、 甲苯和二甲 苯中的至少一种。 0046 步骤(2)中， 所述的分子内关环反应的温度为80100， 反应时间为13小时。 说明书 5/8 页 8 CN 105859653 A 8 0047 步骤(3)中， 所述的缩合反应在溶。
16、剂中进行， 所述的溶剂为甲醇、 乙醇和异丙醇中 的至少一种。 0048 步骤(3)中， 所述的缩合反应的温度为70100， 反应时间为310小时。 0049 步骤(4)中， 所述的酸为对甲基苯磺酸、 硫酸或磷酸， 最优选为对甲苯磺酸， 采用对 甲苯磺酸时反应收率最高。 0050 步骤(4)中， 所述的重排反应在溶剂中进行， 所述的溶剂为苯、 甲苯和二甲苯中的 至少一种。 0051 步骤(4)中， 所述的重排反应的温度为100130， 反应时间为1224小时。 0052 步骤(5)中， 所述的氯化试剂为三氯氧磷或者二氯亚砜， 反应温度为溶剂回流温 度。 0053 步骤(5)得到的产物采用乙酸乙酯。
17、萃取之后， 有机相不浓缩直接加入碱进行反应。 0054 步骤(6)中， 所述的碱为三乙胺、 碳酸钠或碳酸钾。 0055 步骤(7)中， 所述的醇溶剂为甲醇、 乙醇或者异丙醇。 0056 本发明得到的喹硫平经富马酸酸化成盐后得到半富马酸喹硫平， 液相纯度在99 以上， 可以应用于医药领域。 0057 同现有技术相比， 本发明的有益效果体现在： 0058 (1)所用的起始原料价廉易得， 适合大规模生产， 减少了制备成本原料便宜易得， 邻氯苯甲酸价格为1.25W/吨， 而其它路线起始原料邻氟硝基苯价格大于10W/吨， 原料成本 降低到只有1/8； 0059 (2)反应条件比较简单， 易于操作， 反应。
18、过程中不产生难处理的含铁废液， 对环境 友好； 0060 (3)得到的喹硫平纯度高， 可以应用于医药领域。 具体实施方式 0061 实施例12-羧基二苯硫醚(化合物II)的制备 0062 将150mL四氢萘、 邻氯苯甲酸(15.6g， 0.1mol)、 铜粉(0.32g， 0.005mol)加入到反应 瓶中， 待体系降至0左右时， 搅拌下依次加入氢氧化钠(6.0g， 0.15mol)， 苯硫酚(11.1g， 0.1mol)， 加毕后升温至130反应6小时(反应过程中TLC监测)， 反应完毕冷却， 加水100mL， 抽滤除去铜粉， 滤液分层， 水相用盐酸调节pH至2-3， 析出大量白色固体， 抽。
19、滤得到粗品 20.5g， 收率89， 纯度(HPLC)： 97.8。 0063 分子式： C13H10O2S； 分子量： 230.0； MS(m/z)： 231.0(M+H)。 0064 实施例2硫杂蒽酮(III)的制备 0065 将2-羧基二苯硫醚(23g， 0.1mol， 化合物II)加入到反应瓶中， 加入100mL甲苯溶 解， 冰浴降温至0左右时， 滴加20mL浓硫酸， 加毕后升温至80继续搅拌反应1h， TLC监测 反应进行的程度， 反应完毕后， 将反应物倒入水中， 分液， 有机相水洗至中性， 干燥， 脱除甲 苯， 用乙醇重结晶得到淡黄色粗品16g， 收率： 75.5。 纯度(GC)：。
20、 98.2。 0066 分子式： C13H8OS； 分子量： 212.0； MS(m/z)： 213.0(M+)。 0067 1HNMR(400MHz,CDCl3) 8.52(d,J8.0Hz,2H)， 7.52-7.43(m,4H),7.37(t,J 7.6Hz,2H)； 13CNMR(100MHz,CDCl3) 179.2,137.1， 132.1， 129.6， 129.0， 126.1， 125.7； 熔 说明书 6/8 页 9 CN 105859653 A 9 点： 207.5-209.1。 0068 实施例3硫杂蒽酮肟(化合物VI)的制备 0069 将硫杂蒽酮(21.2g， 0.1。
21、mol， 化合物III)加入到反应瓶中， 加入100mL乙醇溶解， 然 后加入盐酸羟胺(7.65g， 0.11mol， CAS:5470-11-1)， 加毕后升温至回流搅拌反应3h， TLC监 测反应进行的程度， 反应完毕后， 旋除大部分溶剂， 冷却析出晶体， 抽滤得到白色固体 21.1g， 收率： 93。 纯度(HPLC)： 99.1。 0070 分子式： C13H9NOS； 分子量： 227.0； MS(m/z)： 228.0(M+)。 0071 实施例4二苯并b,f1,4硫氮杂卓-11-(10H)酮(化合物V)的制备 0072 将硫杂蒽酮肟(22.7g， 0.1mol， 化合物IV)加入。
22、到反应瓶中， 加入100mL无水甲苯溶 解， 然后加入对甲基苯磺酸(0.95g， 0.005mol， CAS:104-15-4)， 加毕后升温至回流搅拌反应 过夜， TLC监测反应进行的程度， 反应完毕后， 旋除大部分溶剂， 冷却析出晶体， 抽滤得到白 色固体18.5g， 收率： 81.5。 纯度(HPLC)： 97.0。 0073 分子式： C13H9NOS； 分子量： 227.0； MS(m/z)： 228.0(M+)。 0074 实施例5二苯并b,f1,4硫氮杂卓-11-(10H)酮(化合物V)的制备 0075 将硫杂蒽酮肟(22.7g， 0.1mol， 化合物IV)加入到反应瓶中， 加。
23、入100mL二甲苯溶 解， 然后加入冰醋酸(0.3g， 0.005mol)， 加毕后升温至回流搅拌反应过夜， TLC监测反应进行 的程度， 反应完毕后， 旋除大部分溶剂， 冷却析出晶体， 抽滤得到白色固体17.7g， 收率： 78.0。 纯度(HPLC)： 95.1。 0076 分子式： C13H9NOS； 分子量： 227.0； MS(m/z)： 228.0(M+)。 0077 实施例6二苯并b,f1,4硫氮杂卓-11-(10H)酮(化合物V)的制备 0078 将硫杂蒽酮肟(22.7g， 0.1mol， 化合物IV)加入到反应瓶中， 加入100mL均三甲苯溶 解， 然后加入对甲基苯磺酰氯(0。
24、.95g， 0.005mol， CAS:98-59-9)， 加毕后升温至回流搅拌反 应过夜， TLC监测反应进行的程度， 反应完毕后， 旋除大部分溶剂， 冷却析出晶体， 抽滤得到 白色固体15.2g， 收率： 67。 纯度(HPLC)： 94。 0079 分子式： C13H9NOS； 分子量： 227.0； MS(m/z)： 228.0(M+)。 0080 实施例711-氯-二苯并b,f1,4硫氮杂卓(化合物VI)以及喹硫平(化合物 VIII)的制备 0081 将二苯并b,f1,4硫氮杂卓-11-(10H)酮(11.4g， 50mmol， 化合物V)加入到反应 瓶中， 加入三氯氧磷(40g， 。
25、260mmol)， 升温至回流搅拌反应4h， TLC监测反应进行的程度， 反 应完毕后， 旋除溶剂， 冷却， 加入乙酸乙酯和冰水150mL， 分液。 将有机相干燥， 转移到反应瓶 中， 加入碳酸钾(2.76g， 0.2mol)， 冰水浴下滴加N-哌嗪乙氧基乙醇(9.63g， 55mmol， CAS: 13349-82-1),室温反应过夜。 加水60mL， 分液， 有机相干燥， 旋干得油状物14.94g， 收率： 78。 纯度(HPLC)： 96.8。 0082 分子式： C21H25N3O2S； 分子量： 384.2.0； MS(m/z)： 385.2(M+)。 0083 实施例8喹硫平半富马。
26、酸盐(化合物I)的制备 0084 将喹硫平(7.66g， 20mmol)溶于乙醇(40mL)中， 加入富马酸(1.16g， 10mmol， CAS: 110-17-8),室温搅拌8h， 过滤， 真空干燥得到白色固体8.29g， 收率94。 纯度(HPLC)： 99。 0085 1HNMR(400MHz,DMSO-d6) 8.53-8.33(br,1H)， 7.49-7.27(m,5H),7.16(m,2H), 6.98(dd,J8.0,1.2Hz,2H),6.83(dd,J7.6,1.2Hz,2H),6.58(s,1H),3.50-3.32(m, 说明书 7/8 页 10 CN 105859653 A 10 10H)， 2.57-2.44(m,6H)； 13CNMR(100MHz,DMSO-d6) 165.9， 159.5,148.0,138.1， 133.6, 132.9,131.6,131.5,130.7,128.8,128.5,128.3,126.6,124.6,122.0,71.7,67.2,59.8, 56.6,52.2； 熔点： 173.8-175.1。 说明书 8/8 页 11 CN 105859653 A 11 。