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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610218205.6 (22)申请日 2016.04.08 (71)申请人 魏威 地址 100176 北京市大兴区经济技术开发 区地盛北街1号23-2北京巴瑞医疗器 械有限公司 (72)发明人 魏威 (74)专利代理机构 北京清亦华知识产权代理事 务所(普通合伙) 11201 代理人 李志东 (51)Int.Cl. C07C 405/00(2006.01) G01N 30/02(2006.01) (54)发明名称 前列腺素类似物的制备方法和用途 (57)摘要 本发明提出了。
2、前列腺素类似物的制备方法 和用途， 该方法包括使式1所示化合物与二氯二 氰基苯醌接触， 以便获得式2所示化合物。 该方法 步骤简单、 方便， 反应条件温和， 且目标产物收率 和纯度高。 权利要求书3页 说明书8页 CN 105859603 A 2016.08.17 CN 105859603 A 1.一种制备式2所示化合物的方法， 其特征在于， 包括： 使式1所示化合物与二氯二氰基苯醌接触， 以便获得式2所示化合物， 2.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述式1所示化合物与二氯二氰基苯醌的 摩尔比为1： (46)， 优选1： 5。 3.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 于305。
3、0下， 使所述式1所示化合物与 二氯二氰基苯醌接触6h12h。 4.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 进一步包括： (1)将所述式1所示化合物溶于二氧六环中， 并向所得到的混合物中加入二氯二氰基苯 醌， 得到混合溶液； (2)将所述混合溶液于3050下反应6h12h， 得到反应液； (3)将所述反应液过滤， 得到的滤液依次经水、 碳酸氢钠溶液、 饱和氯化钠溶液洗涤， 将 经过洗涤的溶液分层， 将得到的有机相进行浓缩， 得到所述式2所示化合物。 5.一种制备式3所示化合物的方法， 其特征在于， 包括： (a)利用权利要求1-4中任一项所述的方法制备式2所示化合物； (b)在(S)-2-甲。
4、基-CBS-恶唑硼烷存在、 氮气保护条件下， 使式2所示化合物与硼烷二甲 硫醚接触， 得到式3所示化合物； 权利要求书 1/3 页 2 CN 105859603 A 2 6.根据权利要求5所述的方法， 其特征在于， 在步骤(b)中， 所述式2所示化合物、 (S)-2- 甲基-CBS-恶唑硼烷和硼烷二甲硫醚的摩尔比为10： 1： 16。 7.根据权利要求5所述的方法， 其特征在于， 步骤(b)中， 于-100下， 使所述式2所 示化合物与硼烷二甲硫醚接触3h5h； 然后在-55下， 使所述式2所示化合物与硼烷 二甲硫醚接触1h2h。 8.根据权利要求5所述的方法， 其特征在于， 步骤(b)进一步。
5、包括： (b-1)于-100、 氮气保护条件下， 将所述式2所示化合物的四氢呋喃溶液的与所 述(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷混合， 然后向所得到的混合物中加入所述硼烷二甲硫醚的四 氢呋喃溶液， 并使所得到的混合物反应3h5h； (b-2)向步骤(b-1)得到的产物中加入甲醇， 并将所得到的混合物于-55下反应 1h2h； (b-3)将步骤(b-2)得到的产物进行减压浓缩， 并向所得到的浓缩产物中加入乙酸乙 酯， 室温下搅拌10h15h， 得到所述式3所示化合物。 9.一种曲伏前列素药物检测分析方法， 其特征在于， 包括： 将曲伏前列素溶于蒸馏水， 得到供试品溶液； 将式2所示化合物和式3所。
6、示化合物溶于蒸馏水， 得到对照品溶液， 其中， 式2所示化合 物是通过权利要求1-4中任一项所述的方法制备的， 所述式3所示化合物是通过权利要求5- 8中任一项所述的方法制备的； 于相同色谱条件下， 分别将所述供试品溶液和对照品溶液注入结合荧光检测器的高效 液相色谱仪进行检测， 分别得到供试品色谱图和对照品色谱图； 基于所述供试品色谱图和对照品色谱图获得所述曲伏前列素药物中的杂质的定性和/ 或定量分析结果， 其中， 所述色谱条件为： 色谱柱为C18-ODS柱， 权利要求书 2/3 页 3 CN 105859603 A 3 柱温为30， 流动相A为磷酸盐缓冲液与乙腈的混合液； 流动相B为乙腈， 。
7、检测波长为254nm， 流速为1ml/min， 进样量为20微升； 洗脱方式为梯度洗脱， 所述梯度洗脱条件为： 10.根据权利要求9所述的方法， 其特征在于， 按所述曲伏前列素计算， 理论塔板数不低 于1500， 任选地， 所述磷酸盐缓冲液的pH为2.5， 任选地， 在流动相A中， 所述磷酸盐缓冲液与所述乙腈的体积比为75： 25， 任选地， 所述供试品溶液的浓度为0.2mg/mL， 任选地， 所述对照品溶液中， 所述式2所示化合物的浓度为0.2mg/mL， 所述式3所示化合 物的浓度为0.2mg/mL。 权利要求书 3/3 页 4 CN 105859603 A 4 前列腺素类似物的制备方法和。
8、用途 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 具体的， 本发明涉及前列腺素类似物的制备方法和用 途。 背景技术 0002 曲伏前列素(式1所示化合物)是一种人工合成的前列腺素类似物， 曲伏前列素滴 眼液(Travatan)由美国FDA于2006年9月批准上市， 临床上用于治疗原发性开角型青光眼和 高眼压症。 0003 0004 药物杂质通常是指药物中存在的， 化学结构与该药物不一致的任何成分。 药物中 含有杂质会降低疗效， 影响药物的稳定性， 有的甚至对人体健康有害或产生其他毒副作用。 因此， 检测有关物质， 控制药物纯度非常重要。 对于曲伏前列素药物， 现有技术中对于其杂 质尤其是各种。
9、原料药和剂型中均存在的杂质的研究较少， 目前对该药物的质量检测方法明 显受到限制。 而且， 本领域技术人员知晓： 合成出高纯度的已知杂质化合物， 将该化合物作 为对照品， 用于可能含有该杂质的药物检测中， 对于控制该药物的质量是十分必要的。 0005 然而， 目前关于曲伏前列素药物中的杂质和合成杂质的方法的研究仍有待改进。 发明内容 0006 本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。 0007 本发明是基于发明人的下列发现而完成的： 0008 发明人在进行曲伏前列素药物质量检测过程中发现， 各种曲伏前列素药物原料以 及制剂中都含有共同的杂质， 经过结构确认及质量分析验证， 确定。
10、这些杂质为式2所示化合 物、 以及式3所示化合物， 其中， 式2所示化合物为15-keto-曲伏前列素， 式3所示化合物为15 -曲伏前列素， 式2所示化合物和式3所示化合物均作为前列腺素类似物， 是曲伏前列素合 成过程中产生的杂质。 式2所示化合物以及式3所示化合物的结构式分别如下： 说明书 1/8 页 5 CN 105859603 A 5 0009 0010 为了能够将式2所示化合物、 以及式3所示化合物用于对曲伏前列素药物进行质量 检测， 需要有高纯度的化合物用作对照品， 用于控制可能含有该杂质的药物的质量。 因而， 发明人经过进一步深入研究， 提出了合成式2所示化合物和式3所示化合物的。
11、方法， 该方法 步骤简单， 操作容易， 反应条件温和， 产物收率较高， 且获得的产物纯度较高， 可以有效果用 于曲伏前列素药物原料药以及制剂的质量检测。 0011 有鉴于此， 在本发明的第一方面， 本发明提出了一种制备式2所示化合物的方法。 根据本发明的实施例， 该方法包括： 使曲伏前列素(式1所示化合物)与二氯二氰基苯醌 (DDQ)接触， 以便获得式2所示化合物。 发明人发现， 通过该方法可以高效地制备获得式2所 示化合物， 步骤简单、 方便， 反应条件温和， 且目标产物收率和纯度较高， 同时本发明的制备 式2所示化合物的过程中应用DDQ， 使得到的式2所示化合物的产物易于分离纯化， 且副反。
12、应 少。 另外， 发明人在对曲伏前列素药物进行质量检测中发现， 式2所示化合物作为杂质普遍 存在于各种曲伏前列素及其制剂中。 经过结构确认及质量分析验证该化合物为曲伏前列素 合成过程中产生的杂质。 由此， 可以将该式2所示化合物作为对照品对曲伏前列素药物进行 质量检测， 用于控制可能含有该杂质的药物的质量。 0012 根据本发明的实施例， 上述制备式2所示化合物的方法还可以具有下列附加技术 特征至少之一： 0013 根据本发明的实施例， 在制备式2所示化合物的方法中， 式1所示化合物与DDQ的摩 尔比为1： (46)。 由此， 有利于促进反应物反应完全， 提高反应效率和产物收率。 在本发明 的。
13、一些优选实施例中， 式1所示化合物与DDQ的摩尔比为1： 5。 由此， 可以进一步提高反应效 率和产物收率。 0014 根据本发明的实施例， 可以于3050下， 使所述式1所示化合物与二氯二氰基 苯醌接触6h12h。 由此， 可以使得反应在最适合的温度条件下进行， 如果反应温度过低， 则 反应不能进行或反应速度较慢， 如果温度过高则易引发副反应， 目标产物收率降低， 而接触 时间为6h12h可以保证反应充分进行， 又不会造成时间浪费， 如果时间过短， 反应未充分 进行， 目标产物收率较低， 如果时间过长， 反应效率不会进一步提高， 经济性较差。 0015 根据本发明的实施例， 制备式2所示化合。
14、物的方法可以进一步包括： (1)将所述式1 说明书 2/8 页 6 CN 105859603 A 6 所示化合物溶于二氧六环中， 并向所得到的混合物中加入二氯二氰基苯醌， 得到混合溶液； (2)将所述混合溶液于3050下反应6h12h， 得到反应液； (3)将所述反应液过滤， 得 到的滤液依次经水、 碳酸氢钠溶液、 饱和氯化钠溶液洗涤， 将经过洗涤的溶液分层， 将得到 的有机相进行浓缩， 得到所述式2所示化合物。 反应所用溶剂为二氧六环， 反应温度30 50， 反应时间6h12h， 滤液先后用水、 碳酸氢钠溶液、 饱和氯化钠溶液洗涤， 可以进一步 提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。 另外。
15、， 可以进一步提高利用所得到的式2所示 化合物作为对照品检测曲伏前列素药物的效率。 0016 根据本发明的一个实施例， 制备式2所示化合物的方法包括： 将式1所示化合物溶 于二氧六环中， 搅拌均匀， 再加入DDQ， 保持反应温度为3050， 反应6h12h； 取样点 板， 原料点消失， 反应完毕， 将得到的反应液过滤， 滤液先后用水、 饱和碳酸氢钠溶液、 饱和 氯化钠溶液洗涤， 分层， 取有机相， 浓缩除去溶剂， 得式2所示化合物。 此范围反应剂量和加 药反应顺序， 可以进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。 另外， 可以进一步提 高利用所得到的式2所示化合物作为对照品检测曲伏前列素药。
16、物的效率。 0017 发明人发现， 采用该方法可以有效地制备式2所示化合物。 如前所述， 根据本发明 的方法所制备的式2所示化合物作为对照品， 能够有效地用于对曲伏前列素药物进行质量 控制。 0018 在本发明的第二方面， 本发明提出了一种制备式3所示化合物的方法。 根据本发明 的实施例， 该方法包括： (a)利用前面所述的方法制备式2所示化合物； (b)在(S)-2-甲基- CBS-恶唑硼烷存在、 氮气保护条件下， 使式2所示化合物与硼烷二甲硫醚接触， 得到式3所示 化合物。 通过该方法， 能够快速有效地制备获得式3所示化合物， 且操作简单、 方便， 目标产 物收率和纯度较高。 另外， 发明。
17、人在对曲伏前列素药物进行质量检测中发现， 式3所示化合 物作为杂质普遍存在于各种曲伏前列素及其制剂中。 经过结构确认及质量分析验证该化合 物为曲伏前列素合成过程中产生的杂质。 由此， 该式3所示化合物可以作为对照品对曲伏前 列素药物进行质量检测， 有效用于控制可能含有该杂质的药物的质量。 0019 根据本发明的实施例， 步骤(a)中制备式2所示化合物的步骤、 参数等与前面所述 的制备式2所示化合物的方法一致， 在此不再一一赘述。 0020 根据本发明的实施例， 在步骤(b)中， 所述式2所示化合物、 (S)-2-甲基-CBS-恶唑 硼烷和硼烷二甲硫醚的摩尔比为10： 1： 16。 由此， 有利。
18、于反应充分进行， 提高反应效率和目 标产物收率。 0021 根据本发明的实施例， 步骤(b)中， 于-100下， 使所述式2所示化合物与硼烷 二甲硫醚接触3h5h； 然后在-55下， 使所述式2所示化合物与硼烷二甲硫醚接触1h 2h。 由此， 能够使得反应在最适合的条件下进行， 不会因为温度过低而无法反应或反应速 率较慢， 也不会因温度过高而导致副反应严重， 使得目标产物杂质含量较高或收率较低， 同 时， 不会因为时间过短而导致反应未充分进行， 或时间过长而造成经济性较差。 0022 根据本发明的一个实施例， 步骤(b)可以进一步包括： (b-1)于-100、 氮气保 护条件下， 将所述式2所。
19、示化合物的四氢呋喃溶液的与所述(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷混 合， 然后向所得到的混合物中加入所述硼烷二甲硫醚(DMSB)的四氢呋喃溶液， 并使所得到 的混合物反应3h5h； (b-2)向步骤(b-1)得到的产物中加入甲醇， 并将所得到的混合物于- 55下反应1h2h； (b-3)将步骤(b-2)得到的产物进行减压浓缩， 并向所得到的浓缩 说明书 3/8 页 7 CN 105859603 A 7 产物中加入乙酸乙酯， 室温下搅拌10h15h， 得到所述式3所示化合物。 由此， 能够快速高效 地制备获得式3所示化合物， 且操作简单、 方便， 目标产物收率和纯度较高， 能够有效用于曲 伏前列。
20、素药物质量控制。 0023 根据本发明的一个实施例， 可以在氮气保护下， 将式2所示化合物与(S)-2-甲基- CBS-恶唑硼烷在-100接触， 然后滴加溶有DMSB的四氢呋喃溶液， 控制反应温度在-10 0， 反应3h5h， 再滴加甲醇， 控制反应温度在-55， 反应1h2h， 反应毕， 减压 浓缩除去溶剂， 所得残留物中加入乙酸乙酯， 室温搅拌10h15h， 析出大量固体， 抽滤， 干 燥， 得类白色固体产物， 即为式3所示化合物。 一些实施例中， 可以预先将式2所示化合物溶 于四氢呋喃中， DMSB溶于四氢呋喃中， 以便形成DMSB的四氢呋喃溶液。 由此， 可以进一步提 高利用该方法制备。
21、式3所示化合物的效率。 另外， 可以进一步提高利用所得到的式3所示化 合物作为对照品检测曲伏前列素药物的效率。 0024 根据本发明的一个实施例， 固体析出的室温搅拌时间可以为10小时15小时， 优 选为12小时。 由此， 目标产物的收率和纯度较高。 0025 发明人发现， 通过采用该方法可以有效地制备式3所示化合物。 如前所述， 根据本 发明的方法所制备的式3所示化合物作为对照品， 能够有效地用于对曲伏前列素药物进行 质量控制。 0026 发明人研究表明， 利用本发明上述制备式2所示化合物和式3所示化合物的方法， 可得到纯度99以上的式2所示化合物以及式3所示化合物产品， 可以有效用于质量研。
22、究， 可用于药物质量控制中的杂质标准品或是杂质对照品。 经过大量实验验证， 发明人发现， 分 别采用该式2所示化合物、 式3所示化合物作为对照品， 能够有效地用于对曲伏前列素药物 进行质量控制。 0027 在本发明的第三方面， 本发明提出了一种曲伏前列素药物检测分析方法。 根据本 发明的实施例， 该方法包括： 将曲伏前列素溶于蒸馏水， 得到供试品溶液； 将式2所示化合物 和式3所示化合物溶于蒸馏水， 得到对照品溶液， 其中， 式2所示化合物和式3所示化合物是 通过前面所述的方法制备的； 于相同色谱条件下， 分别将所述供试品溶液和对照品溶液注 入结合荧光检测器的高效液相色谱仪进行检测， 分别得到。
23、供试品色谱图和对照品色谱图； 基于所述供试品色谱图和对照品色谱图获得所述曲伏前列素药物中的杂质的定性和/或定 量分析结果。 根据本发明的实施例， 该方法的色谱条件为： 色谱柱为C18-ODS柱， 柱温为30 ， 流动相A为磷酸盐缓冲液与乙腈的混合液； 流动相B为乙腈， 流动相的流速为1ml/min， 进 样量为20微升， 检测波长为254nm； 洗脱方式为梯度洗脱， 洗脱条件为： 梯度洗脱的条件 说明书 4/8 页 8 CN 105859603 A 8 0028 0029 由此， 可以高效地对曲伏前列素药物进行检测。 0030 根据本发明的实施例， 上述定性和/或定量分析结果的获得方式不受特别。
24、限制， 本 领域技术人员可以根据实际需要灵活选择， 例如可以采用常规的色谱分析方法对曲伏前列 素药物中的杂质进行定性和/或定量分析。 在本发明的一些实施例中， 根据对照品色谱图可 以确定式2所示化合物和式3所示化合物的保留时间， 可以将供试品色谱图与对照品色谱图 进行比对， 以确定曲伏前列素药物中是否含有式2所示化合物和式3所示化合物杂质， 或者 确定曲伏前列素药物中的未知杂质是否为式2所示化合物和式3所示化合物； 进一步地， 如 果确定曲伏前列素药物中含有式2所示化合物和式3所示化合物杂质， 还可以通过峰面积计 算获得式2所示化合物和式3所示化合物的含量。 根据本发明的实施例， 上述HPLC。
25、检测方法 可以如下： Agilent1100型高效液相色谱仪； 荧光检测器； 色谱柱为C18-ODS柱(4.6150mm， 5 m)； 总流速： 1ml/min； 流动相： 采用磷酸盐缓冲液与乙腈的混合液作为流动相A； 采用乙腈 为流动相B， 按上表进行线性梯度洗脱； 柱温为30； 检测波长为254nm； 理论塔板数按曲伏 前列素计算应不低于1500。 取曲伏前列素适量， 适量的式2所示化合物和式3所示化合物的 混合物， 用蒸馏水稀释， 分别配置成供试品溶液和对照品溶液， 取20 L注入进样， 在以上 HPLC条件下检测。 0031 根据本发明的实施例， 上述对曲伏前列素药物进行检测的方法还可。
26、以具有下列附 加技术特征至少之一： 0032 根据本发明的实施例， 供试品溶液的浓度不受特别限制， 本领域技术人员可以根 据实际需要灵活选择。 在本发明的一些实施例中， 供试品溶液的浓度可以为0.2mg/mL。 根据 本发明的实施例， 对照品溶液的浓度也不受特别限制， 一些实施例中， 对照品溶液中式2所 示化合物的浓度可以为0.2mg/mL， 式3所示化合物的浓度可以为0.2mg/mL。 0033 根据本发明的实施例， 所述磷酸盐缓冲液的pH为2.5。 由此， 可以进一步提高对曲 伏前列素药物进行检测的效率。 0034 根据本发明的实施例， 在流动相A中， 所述磷酸盐缓冲液与所述乙腈的体积比为。
27、 75： 25。 由此， 可以进一步提高对曲伏前列素药物进行检测的效率。 具体实施方式 0035 下面详细描述本发明的实施例。 下面描述的实施例是示例性的， 仅用于解释本发 说明书 5/8 页 9 CN 105859603 A 9 明， 而不能理解为对本发明的限制。 0036 本发明所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制， 任何在一定程度上能 溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。 另外， 本领域的许多类似改动， 等 同替换， 或等同于本发明所描述的溶剂， 溶剂组合， 及溶剂组合的不同比例， 均视为本发明 的包含范围。 0037 下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。 本领。
28、域技术人员将会理解， 下面的 实施例仅用于说明本发明， 而不应视为限定本发明的范围。 实施例中未注明具体技术或条 件的， 按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。 所用试剂或仪 器未注明生产厂商者， 均为可以通过市购获得的常规产品。 0038 实施例1式2所示化合物的制备 0039 曲伏前列素(5 .0g， 10mmol)溶于100mL的二氧六环中， 搅拌均匀， 再加入DDQ (11.4g， 50mmol)， 保持反应温度40， 反应9h； 取样点板， 原料点消失， 反应完毕， 过滤， 滤液 先后用水50mL、 饱和碳酸氢钠溶液50mL、 饱和氯化钠溶液50mL洗涤， 分层。
29、， 取有机相， 浓缩除 去溶剂， 得式2所示化合物(4.70g， 收率94.0)， 纯度98.6(HPLC法)。 0040 化合物分析数据： ESI-MS(m/z)： 521.3M+Na。 0041 实施例2式2所示化合物的制备 0042 曲伏前列素(5 .0g， 10mmol)溶于100mL的二氧六环中， 搅拌均匀， 再加入DDQ (13.6g， 60mmol)， 保持反应温度30， 反应12h； 取样点板， 原料点消失， 反应完毕， 过滤， 滤 液先后用水50mL、 饱和碳酸氢钠溶液50mL、 饱和氯化钠溶液50mL洗涤， 分层， 取有机相， 浓缩 除去溶剂， 得式2所示化合物(4.63g。
30、， 收率92.6)， 纯度98.5(HPLC法)。 0043 实施例3式2所示化合物的制备 0044 曲伏前列素(5 .0g， 10mmol)溶于100mL的二氧六环中， 搅拌均匀， 再加入DDQ (9.12g， 40mmol)， 保持反应温度50， 反应6h； 取样点板， 原料点消失， 反应完毕， 过滤， 滤液 先后用水50mL、 饱和碳酸氢钠溶液50mL、 饱和氯化钠溶液50mL洗涤， 分层， 取有机相， 浓缩除 去溶剂， 得式2所示化合物(4.72g， 收率94.4)， 纯度98.1(HPLC法)。 0045 实施例4不同摩尔配比的曲伏前列素与DDQ对式2所示化合物的制备收率、 质量的 。
31、影响 0046 按照实施例1的合成方法， 选用5组不同摩尔配比的曲伏前列素与DDQ， 完成5个实 验， 得到5个样品， 其得到的式2所示化合物收率以及HPLC纯度数据见下表： 0047 说明书 6/8 页 10 CN 105859603 A 10 0048 结论： 当曲伏前列素与DDQ的摩尔配比为1： (46)时， 其所得的式2所示化合物的 收率、 HPLC纯度相对较佳， 当曲伏前列素与DDQ的摩尔配比为1： 5时， 其所得的式2所示化合 物的收率、 HPLC纯度相对最佳。 0049 实施例5式3所示化合物的制备 0050 氮气保护下， 将式2所示化合物(9.97g， 20mmol)溶于四氢呋。
32、喃150mL， 加入(S)-2- 甲基-CBS-恶唑硼烷(0.554g， 2mmol)， 降温至-10， 滴加30mL溶有硼烷二甲硫醚的四氢呋 喃溶液(含硼烷二甲硫醚2.44g(32mmol)， 控制反应温度在-10-7， 反应5h， 再滴加甲 醇10mL， 控制反应温度在0， 反应1.5h， 反应毕， 减压浓缩除去溶剂， 所得残留物中加入乙 酸乙酯30mL， 室温搅拌12h， 析出大量固体， 抽滤， 干燥， 得类白色固体产物(8.55g， 收率 85.5)， 即为式3所示化合物， 纯度99.5(HPLC法)。 0051 化合物分析数据： 1HNMR(CDCl3) :7.427.38(t,J8。
33、.0Hz,1H),7.25-7.23(d,J 7.6Hz,1H),7.14(brs,1H),7.09-7.07(dd,J2.0/8.0Hz,1H),5.71-5.61(m,2H),5.45- 5.36(m,2H),5.05-4.95(m,1H),4.55-4.50(m,1H),4.35(m,1H),4.22-4.18(m,1H),4.05- 3.90(m,2H),2.50-2.48(m,1H),2.30-2.16(m,4H),2.05-1.96(m,3H),1.86-1.65(m,4H), 1.25-1.22(m,6H)。 ESI-MS(m/z)： 523.3M+Na。 0052 实施例6式3。
34、所示化合物的制备 0053 氮气保护下， 式2所示化合物(9.97g， 20mmol)溶于四氢呋喃150mL， 加入(S)-2-甲 基-CBS-恶唑硼烷(0.554g， 2mmol)， 降温至-5， 滴加30mL溶有硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶 液(含硼烷二甲硫醚2.44g(32mmol)， 控制反应温度在-7-4， 反应4h， 再滴加甲醇 10mL， 控制反应温度在-5， 反应2h， 反应毕， 减压浓缩除去溶剂， 所得残留物中加入乙酸乙 酯30mL， 室温搅拌10h， 析出大量固体， 抽滤， 干燥， 得类白色固体产物(8.25g， 收率82.5)， 即为式3所示化合物， 纯度99.3(HPLC法。
35、)。 0054 实施例7式3所示化合物的制备 0055 氮气保护下， 式2所示化合物(9.97g， 20mmol)溶于四氢呋喃150mL， 加入(S)-2-甲 基-CBS-恶唑硼烷(0.554g， 2mmol)， 降温至0， 滴加30mL溶有硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶 液(含硼烷二甲硫醚2.44g(32mmol)， 控制反应温度在-40， 反应3h， 再滴加甲醇 10mL， 控制反应温度在5， 反应1h， 反应毕， 减压浓缩除去溶剂， 所得残留物中加入乙酸乙 酯30mL， 室温搅拌15h， 析出大量固体， 抽滤， 干燥， 得类白色固体产物(8.40g， 收率84.0)， 即为式3所示化合物， 纯。
36、度99.8(HPLC法)。 0056 实施例8不同固体析出试剂对式3所示化合物的制备收率、 质量的影响 0057 按照实施例5的合成方法， 选用固体析出溶剂分别为： 乙酸乙酯、 丙酮、 石油醚、 异 丙醇， 完成4个实验， 得到4个样品， 其收率以及HPLC纯度数据见下表： 0058 样品选用溶剂收率/HPLC纯度/ 6乙酸乙酯84.099.8 7丙酮74.595.5 8石油醚66.096.2 9异丙醇58.298.0 0059 结论： 将乙酸乙酯用作固体析出试剂， 其所得的式3所示化合物的收率、 质量相对 说明书 7/8 页 11 CN 105859603 A 11 最佳。 0060 实施例。
37、9不同固体析出的室温搅拌时间对式3所示化合物的制备收率、 质量的影响 0061 按照实施例5的合成方法， 选用固体析出的室温搅拌时间分别为9小时、 10小时、 12 小时、 15小时、 16小时， 完成5个实验， 得到5个样品， 其收率以及HPLC纯度数据见下表： 0062 样品搅拌时间收率/HPLC纯度/ 109小时76.899.0 1110小时82.599.3 1212小时85.599.5 1315小时84.099.8 1416小时78.099.1 0063 结论： 当固体析出的室温搅拌时间为10小时15小时， 其所得的式3所示化合物的 收率、 质量相对较佳， 当固体析出的室温搅拌时间为1。
38、2小时， 其所得的式3所示化合物的收 率、 质量相对最佳。 0064 在本说明书的描述中， 参考术语 “一个实施例” 、“一些实施例” 、“示例” 、“具体示 例” 、 或 “一些示例” 等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、 结构、 材料或者特 点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。 在本说明书中， 对上述术语的示意性表述不 必须针对的是相同的实施例或示例。 而且， 描述的具体特征、 结构、 材料或者特点可以在任 一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。 此外， 在不相互矛盾的情况下， 本领域的技 术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结 合和组合。 0065 尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例， 可以理解的是， 上述实施例是示例 性的， 不能理解为对本发明的限制， 本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述 实施例进行变化、 修改、 替换和变型。 说明书 8/8 页 12 CN 105859603 A 12 。