《一种MER/FLT3双重抑制剂中间体的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种MER/FLT3双重抑制剂中间体的制备方法.pdf（12页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610328979.4 (22)申请日 2016.05.18 (71)申请人 南京富润凯德生物医药有限公司 地址 210032 江苏省南京市高新技术产业 开发区星火路10号鼎业百泰生物大楼 C座11楼 (72)发明人 荣亮李进李辉揭元萍 吴希罕杨民民 (74)专利代理机构 南京苏高专利商标事务所 (普通合伙) 32204 代理人 柏尚春 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) (54)发明名称 一种MER/FLT3双重抑制剂中间体的制备方 法 (5。
2、7)摘要 本发明公开了一种MER/FLT3双重抑制剂中 间体， 即反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯2,3-d嘧 啶-7-基)-环己醇的制备方法， 它以化合物II为 原料， 在锌粉和醋酸的存在下， 选择性脱氯生成 化合物III， 化合物III再与NBS溴代反应生成化 合物IV， 化合物IV与化合物V在偶氮类试剂和三 苯基膦的存在下反应生成化合物VI， 化合物VI再 与对甲苯磺酸反应生成化合物VII， 化合物VII与 硼氢化钠反应还原得到反式4-(5-溴-2-氯-7H- 吡咯2,3-d嘧啶-7-基)-环己醇。 与现有技术相 比， 本发明制备工艺简单， 反应条件温和且成本 较低。 同时 ， 本发。
3、明制备工艺的总收率可达 46.4。 权利要求书2页 说明书9页 CN 105949196 A 2016.09.21 CN 105949196 A 1.一种MER/FLT3双重抑制剂中间体， 即反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯2,3-d嘧啶-7- 基)-环己醇(I)的制备方法， 其特征在于， 它以化合物II为原料， 按如下工艺路线进行制备： 其中， 所述的偶氮类试剂为偶氮二甲酸二异丙酯、 偶氮二甲酸乙酯或偶氮二甲酸叔丁 酯。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 由化合物II制备化合物III的步骤中， 溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 四氢呋喃、 乙腈或丙酮。 3.根据权利要求1所。
4、述的制备方法， 其特征在于， 由化合物II制备化合物III的步骤中， 化合物II、 锌粉和乙酸的摩尔比为1.0： 3.010.0： 4.010.0。 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 由化合物II制备化合物III的步骤中， 反应温度为2580。 5.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 由化合物III制备化合物IV的步骤中， 溶剂为N， N-二甲基甲酰胺、 四氢呋喃、 乙腈或丙酮； 化合物III和N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔 比为1.0： 1.02.0； 反应温度为025。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 由化合物IV和化合物V制备化合物VI 的步骤中， 。
5、溶剂为四氢呋喃或甲苯； 化合物IV、 化合物V、 偶氮类试剂和三苯基膦的摩尔比为 1.0： 1.53.0： 1.53.0： 1.53.0； 反应温度为060。 7.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 偶氮类试剂和三苯基膦的摩尔比为 1.0： 1.0。 8.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 由化合物VI制备化合物VII的步骤中， 化合物VI和对甲苯磺酸的摩尔比为1.0： 0.051.05； 溶剂为有机溶剂的水溶液， 有机溶剂 为丙酮、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 四氢呋喃或乙腈； 反应温度为5090。 9.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 由化合物VII制备化合物。
6、I的步骤中， 溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 四氢呋喃或有机溶剂的水溶液， 有机溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇 或四氢呋喃。 10.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 由化合物VII制备化合物I步骤中， 化 权利要求书 1/2 页 2 CN 105949196 A 2 合物VII和硼氢化钠的摩尔比为1.0： 0.251.5， 反应温度为-50-10。 权利要求书 2/2 页 3 CN 105949196 A 3 一种MER/FLT3双重抑制剂中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物合成领域， 具体涉及一种MER/FLT3双重抑制剂中间体的制备方 法。 背景技术 0002 M。
7、ER属于酪氨酸激酶家族， 其异常的表达和激活与多种肿瘤发生相关， 包括急性淋 巴细胞白血病(ALL)， 急性髓性白血病(AML)， 非小细胞肺癌， 黑色素瘤和恶性胶质瘤等。 Mer 的功能是提高肿瘤生存率， 从而促进肿瘤的发生和增加药物抗性。 近年来， MER被确认为白 血病和其它几类实体肿瘤的潜在治疗靶标。 在30的成人AML患者， 以及15的儿童AML患 者中， 可以检测到FLT3突变， 这一突变被认为是经典的肿瘤发生驱动因素。 由于MER在ALL中 异常表达， 并且在无FLT3突变的AML中广泛表达， 因此设计合成一种MER/FLT3的双重抑制剂 既可以抑制MER， 又可以提高对肿瘤发生。
8、驱动因素FLT3突变的抑制作用。 0003 反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯2,3-d嘧啶-7-基)-环己醇是MER/FLT3双重抑制剂 的关键中间体， 关于反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯2,3-d嘧啶-7-基)-环己醇的前体化合物 XIV的合成， 文献J.Med.Chem.2014,57,7031-7041报道的合成方法如下： 0004 0005 原料和试剂： (a)i-Pr2NEt， i-PrOH， 0， 收率： 99； (b)三甲基硅基乙炔， Pd (PPh3)2Cl2， PPh3， CuI， TEA， 甲苯， 60， 2.5h， 收率： 57； (c)TBAF， THF， 6。
9、5， 5h， 收率： 77； (d)TBSCl， 咪唑， DMF， rt， 收率： 89； (e)NBS， DMF， rt， 收率87。 0006 此合成方法反应规模小， 需要使用手性原料反式4-氨基-环己醇和钯催化剂， 市场 价格昂贵， 从化合物XIV合成化合物I还需一步脱TBS保护， 总收率较低， 为33.6， 不适宜工 业化放大生产。 说明书 1/9 页 4 CN 105949196 A 4 发明内容 0007 本发明要解决的技术问题是提供一种MER/FLT3双重抑制剂中间体， 即反式4-(5- 溴-2-氯-7H-吡咯2,3-d嘧啶-7-基)-环己醇(I)的制备方法， 以解决现有技术存在。
10、的成本 较高， 收率较低等问题。 0008 为解决上述技术问题， 本发明采用的技术方案如下： 0009 一种MER/FLT3双重抑制剂中间体， 即反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯2,3-d嘧啶-7- 基)-环己醇(I)的制备方法， 其特征在于， 它包括如下步骤： 0010 (1)将化合物II和乙酸溶于溶液中， 将锌粉分批加入前述的混合溶液中， 2580 下反应320h后， 将反应所得混合体系冷却至室温， 抽滤， 滤液减压浓缩并重结晶后再次抽 滤， 取滤饼水洗、 干燥后， 即得化合物III； 0011 0012 (2)将步骤(1)中制备得到的化合物III溶于溶剂中， 将N-溴代琥珀酰亚胺加至。
11、上 述的溶液中， 025下反应324h后， 将反应所得混合体系经重结晶后抽滤， 取滤饼水洗、 干燥后， 即得化合物IV； 0013 0014 (3)将步骤(2)中制备得到的化合物IV、 化合物V、 偶氮类试剂和三苯基膦溶于溶剂 中， 060下反应424h后， 将反应所得混合体系减压蒸馏后， 取固体部分分散于甲醇后 抽滤， 滤饼经洗涤、 干燥后， 即得化合物VI； 0015 0016 (4)将步骤(3)中制备得到的化合物VI和对甲苯磺酸溶于溶剂中， 5090下反应 1248h后， 将反应所得混合体系冷却至室温后抽滤， 取滤饼水洗、 干燥后， 即得化合物VII； 说明书 2/9 页 5 CN 10。
12、5949196 A 5 0017 0018 (5)将步骤(4)中制备得到的化合物VII和硼氢化钠溶于溶剂中， -50-10下反 应14h后， 将反应所得混合体系淬灭后抽滤， 滤饼经重结晶后， 即得化合物I， 即MER/FLT3 双重抑制剂中间体， 反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯2,3-d嘧啶-7-基)-环己醇； 0019 0020 步骤(1)中， 所述的溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 四氢呋喃、 乙腈或丙酮， 优选甲醇、 四氢呋喃或乙腈； 化合物II、 锌粉和乙酸的摩尔比为1.0： 3.010.0： 4.010.0。 0021 步骤(1)中， 反应温度优选为6080， 反应时间优选为14。
13、18h。 0022 步骤(2)中， 所述的溶剂为N， N-二甲基甲酰胺、 四氢呋喃、 乙腈或丙酮， 优选N， N-二 甲基甲酰胺、 四氢呋喃或乙腈； 化合物III和N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1.0： 1.02.0。 0023 步骤(2)中， 反应温度优选为1525， 反应时间优选为1317h。 0024 步骤(3)中， 所述的偶氮类试剂为偶氮二甲酸二异丙酯、 偶氮二甲酸乙酯或偶氮二 甲酸叔丁酯， 优选偶氮二甲酸二异丙酯； 所述的溶剂为四氢呋喃或甲苯， 优选四氢呋喃； 化 合物IV、 化合物V、 偶氮类试剂和三苯基膦的摩尔比为1.0： 1.53.0： 1.53.0： 1.53.0； 其中， 偶。
14、氮类试剂和三苯基膦的摩尔比优选为1.0： 1.0。 0025 步骤(3)中， 反应温度优选040， 反应时间优选1218h。 0026 其中， 步骤(3)的优选操作方案为： 将化合物IV、 化合物V和三苯基膦溶于溶剂中， 混合均匀后向其中滴加偶氮类试剂， 加入完毕后与060下反应424h， 反应所得混合体 系减压蒸馏后， 取固体部分分散于甲醇后抽滤， 滤饼用甲醇洗涤并干燥后， 即得化合物VI。 0027 步骤(4)中， 所述的溶剂为有机溶剂的水溶液， 有机溶剂为丙酮、 甲醇、 乙醇、 异丙 醇、 四氢呋喃或乙腈； 其中， 有机溶剂的水溶液中， 有机溶剂和水的体积比为1.0： 0.51.0。 0。
15、028 步骤(4)中， 化合物VI和对甲苯磺酸的摩尔比为1.0： 0.051.05。 0029 步骤(4)中， 所述的溶剂优选为丙酮的水溶液， 丙酮和水的体积比为14.0： 8.5。 0030 步骤(4)中， 反应温度优选80， 反应时间优选2024h。 0031 步骤(5)中， 所述的溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 四氢呋喃或有机溶剂的水溶液， 有 机溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇或四氢呋喃； 其中， 有机溶剂的水溶液中， 有机溶剂和水的体积 说明书 3/9 页 6 CN 105949196 A 6 比为1.0： 0.11.0。 0032 步骤(5)中， 所述的溶剂优选为甲醇或异丙醇。 003。
16、3 步骤(5)中， 化合物VII和硼氢化钠的摩尔比为1.0： 0.251.5。 0034 步骤(5)中， 反应温度优选-20-10； 反应时间优选为2.53h。 0035 其中， 步骤(5)的优选操作方案为： 将化合物VII溶于溶剂中， 将硼氢化钠分批加入 前述的混合溶液中， -50-10下反应0.55h后， 将反应所得混合体系用用饱和氯化铵水 溶液淬灭后抽滤， 滤饼用二氯甲烷与石油醚的混合液(体积比2： 1)重结晶后， 即得化合物I， 即MER/FLT3双重抑制剂中间体， 反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯2,3-d嘧啶-7-基)-环己醇。 0036 本发明反应式如下： 0037 0038。
17、 有益效果： 0039 与现有技术相比， 本发明制备工艺简单， 反应条件温和且成本较低。 同时， 本发明 制备工艺的总收率可达46.4。 具体实施方式 0040 根据下述实施例， 可以更好地理解本发明。 然而， 本领域的技术人员容易理解， 实 施例所描述的内容仅用于说明本发明， 而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本 发明。 0041 实施例1 0042 化合物III的合成： 0043 说明书 4/9 页 7 CN 105949196 A 7 0044 将锌粉(3480.0g， 53.2mol， 4.0eq.)于室温(25)下分批加至化合物II(2500.0g， 13.3mol， 1.0。
18、eq.)的冰乙酸(5.0L， 79.8mol， 6.0eq.)与甲醇(30.0L)的混合液中， 加完升温 至70反应3小时， TLC监测反应完全。 0045 将反应液降温至25， 抽滤， 滤液减压浓缩后加至30L冰水中， 析出大量粉色固体， 抽滤， 滤饼用水洗(5L3)， 烘干， 得类白色固体1304.0g。 收率： 63.86。 0046 化合物IV的合成： 0047 0048 将N-溴代琥珀酰亚胺(6256.0g， 35.22mol， 1.1eq.)于15下分批加至化合物III (4907.0g， 31.91mol， 1.0eq.)的N， N-二甲基甲酰胺(30L)溶液中， 加毕， 于室温。
19、(20)反应2 小时， 监测反应完全。 0049 将反应液缓慢加至100L冰水中， 析出大量固体， 抽滤， 滤饼用水洗(50L3)， 烘干， 得类白色固体6800.0g。 收率： 91.55。 1H-NMR(400MHz， DMSO-d6) (ppm)12.78(brs， 1H)； 8.85(s， 1H)； 7.89(s， 1H)。 0050 化合物VI的合成： 0051 0052 将偶氮二甲酸二乙酯(4869.2g， 27.96mol， 2.0eq.)于15以下滴加至化合物V (4423.4g， 27.96mol， 2.0eq.)、 化合物IV(3250.0g， 13.98mol， 1.0e。
20、q.)、 三苯基膦(7333.8g， 27.96mol， 2.0eq.)的THF(30L)溶液中， 加毕， 室温(28)反应4小时， 监测反应完全。 0053 反应液减压蒸除溶剂， 残渣加至25L甲醇中搅拌15分钟， 抽滤， 滤饼用甲醇洗涤 (10L2)， 滤饼烘干， 得类白色固体4150.0g。 收率： 76.15。 0054 化合物VII的合成： 0055 0056 将化合物VI(4150.0g， 11 .14mol， 1 .0eq .)、 对甲苯磺酸(95.88g， 0.56mol， 说明书 5/9 页 8 CN 105949196 A 8 0.05eq.)， H2O(8.5L)， TH。
21、F(17.0L)置于50L反应釜中， 50反应12小时， 监测反应完全。 0057 反应液冷却至室温(20)， 析出大量类白色固体， 抽滤， 滤饼用水洗(5L2)， 烘干 得类白色固体3587.0g。 收率： 98.02。 0058 化合物I的合成： 0059 0060 将硼氢化钠(85.2g， 2.25mol， 0.5eq.)于-10以下分批加至化合物VII(1480.0g， 4.51mol， 1.0eq.)的甲醇(12.0L)溶液中。 加完于该温度下反应5小时， 监测反应完全。 0061 反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭， 抽滤， 滤饼用二氯甲烷与石油醚(2/1)重结晶， 得白色粉末1031.。
22、5g。 收率： 69.27。 1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)(ppm)8.83(s， 1H)； 8.09(s， 1H)； 4.73-4.72(m， 1H)； 4.59-4.52(m， 1H)； 3.56-3.49(m， 1H)； 1.96-1.88(m， 6H)； 1.44-1.40 (m， 2H)。 0062 实施例2 0063 化合物III的合成： 0064 0065 将锌粉(2610.0g， 39.9mol， 3.0eq.)于室温(25)下分批加至化合物II(2500.0g， 13.3mol， 1.0eq.)的冰乙酸(8.3L， 133mol， 10.0eq.)与四氢呋喃。
23、(30.0L)的混合液中， 加完 升温至60反应20小时， TLC监测反应完全。 0066 将反应液降温至25， 抽滤， 滤液减压浓缩后加至30L冰水中， 析出大量粉色固体， 抽滤， 滤饼用水洗(5L3)， 烘干， 得类白色固体1340.0g。 收率： 68.55。 0067 化合物IV的合成： 0068 0069 将N-溴代琥珀酰亚胺(5687.3g， 32.02mol， 1.0eq.)于0下分批加至化合物III (4907.0g， 31.91mol， 1.0eq.)的四氢呋喃(30L)溶液中， 加毕， 于15反应24小时， 监测反应 完全。 说明书 6/9 页 9 CN 105949196。
24、 A 9 0070 将反应液浓缩后， 缓慢加至100L冰水中， 析出大量固体， 抽滤， 滤饼用水洗(50L 3)， 烘干， 得类白色固体6965.0g。 收率： 93.77。 1H-NMR(400MHz， DMSO-d6) (ppm)12.78 (brs， 1H)； 8.85(s， 1H)； 7.89(s， 1H)。 0071 化合物VI的合成： 0072 0073 将偶氮二甲酸二叔丁酯(4828.6g， 20.97mol， 1.5eq.)于0以下滴加至化合物V (3317.5g， 20.97mol， 1.5eq.)、 化合物IV(3250.0g， 13.98mol， 1.0eq.)、 三苯基。
25、膦(5500.3g， 20.97mol， 1.5eq.)的THF(30L)溶液中， 加毕， 升温至60反应24小时， 监测反应完全。 0074 反应液减压蒸除溶剂， 残渣加至25L甲醇中搅拌15分钟， 抽滤， 滤饼用甲醇洗涤 (10L2)， 滤饼烘干， 得类白色固体4565.8g。 收率： 76.15。 0075 化合物VII的合成： 0076 0077 将化合物VI(4150.0g， 11.14mol， 1.0eq.)、 对甲苯磺酸(2013.5g， 11.76mol， 1.05eq.)， H2O(8.5L)， 丙酮(14.0L)置于50L反应釜中回流(80)反应20小时， 监测反应完 全。。
26、 0078 反应液冷却至室温(20)， 析出大量类白色固体， 抽滤， 滤饼用水洗(5L2)， 烘干 得类白色固体3625.4g。 收率： 99.07。 0079 化合物I的合成： 0080 0081 将硼氢化钠(42 .6g， 1 .125mol， 0 .25eq .)于-25以下分批加至化合物VII 说明书 7/9 页 10 CN 105949196 A 10 (1480.0g， 4.51mol， 1.0eq.)的乙醇(12.0L)溶液中。 加完于该温度下反应0.5小时， 监测反 应完全。 0082 反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭， 抽滤， 滤饼用二氯甲烷与石油醚重结晶， 得白色 粉末943.。
27、0g。 收率： 69.27。 1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)(ppm)8.83(s， 1H)； 8.09(s， 1H)； 4.73- 4.72(m， 1H)； 4.59-4.52(m， 1H)； 3.56-3.49(m， 1H)； 1.96-1.88(m， 6H)； 1.44-1.40(m， 2H)。 0083 实施例3 0084 化合物III的合成： 0085 0086 将锌粉(8700.0g， 133mol， 10.0eq.)于室温(25)下分批加至化合物II(2500.0g， 13.3mol， 1.0eq.)的冰乙酸(3.3L， 53.2mol， 4.0eq.)与乙腈(3。
28、0.0L)的混合液中， 加完升温 至80反应14小时， TLC监测反应完全。 0087 将反应液降温至25， 抽滤， 滤液减压浓缩后加至30L冰水中， 析出大量粉色固体， 抽滤， 滤饼用水洗(5L3)， 烘干， 得类白色固体1501.7g。 收率： 73.54。 0088 化合物IV的合成： 0089 0090 将N-溴代琥珀酰亚胺(11374.5g， 64.04mol， 2.0eq.)于15下分批加至化合物III (4907.0g， 31.91mol， 1.0eq.)的乙腈(30L)溶液中， 加毕， 于室温(25)反应17小时， 监测反 应完全。 0091 将反应液缓慢加至100L冰水中， 。
29、析出大量固体， 抽滤， 滤饼用水洗(50L3)， 烘干， 得类白色固体7117.2g。 收率： 95.82。 1H-NMR(400MHz， DMSO-d6) (ppm)12.78(brs， 1H)； 8.85(s， 1H)； 7.89(s， 1H)。 0092 化合物VI的合成： 0093 0094 将偶氮二甲酸二异丙酯(8480.8g， 41.94mol， 3.0eq.)于10以下滴加至化合物V (6635 .1g， 41 .94mol， 3 .0eq .)、 化合物IV(3250 .0g， 13 .98mol， 1 .0eq .)、 三苯基膦 说明书 8/9 页 11 CN 1059491。
30、96 A 11 (11000.7g， 41.94mol， 3.0eq.)的THF(30L)溶液中， 加毕， 升温至40反应16小时， 监测反应 完全。 0095 反应液减压蒸除溶剂， 残渣加至25L甲醇中搅拌15分钟， 抽滤， 滤饼用甲醇洗涤 (10L2)， 滤饼烘干， 得类白色固体4810.5g。 收率： 88.27。 0096 化合物VII的合成： 0097 0098 将化合物VI(4150.0g， 11.14mol， 1.0eq.)、 对甲苯磺酸(958.8g， 5.6mol， 0.5eq.)， H2O(8.5L)， 乙腈(8.5L)置于50L反应釜中， 90反应48小时， 监测反应完全。
31、。 0099 反应液冷却至室温(20)， 析出大量类白色固体， 抽滤， 滤饼用水洗(5L2)， 烘干 得类白色固体3562.5g。 收率： 97.35。 0100 化合物I的合成： 0101 0102 将硼氢化钠(255 .6g， 6 .75mol， 1 .5eq .)于-50以下分批加至化合物VII (1480.0g， 4.51mol， 1.0eq.)的异丙醇(12.0L)溶液中。 加完于该温度下反应3小时， 监测反 应完全。 0103 反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭， 抽滤， 滤饼用二氯甲烷与石油醚(2/1)重结晶， 得白色粉末1120.9g。 收率： 69.27。 1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)(ppm)8.83(s， 1H)； 8.09(s， 1H)； 4.73-4.72(m， 1H)； 4.59-4.52(m， 1H)； 3.56-3.49(m， 1H)； 1.96-1.88(m， 6H)； 1.44-1.40 (m， 2H)。 说明书 9/9 页 12 CN 105949196 A 12 。