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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201611121119.X (22)申请日 2016.12.08 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 106699586 A (43)申请公布日 2017.05.24 (73)专利权人 陕西天宇制药有限公司 地址 710201 陕西省西安市经济技术开发 区泾河工业园长庆西路108号 (72)发明人 杨军营 (74)专利代理机构 西安新思维专利商标事务所 有限公司 61114 代理人 李罡 (51)Int.Cl. C07C 227/18(2006.01) C07C 2。
2、27/42(2006.01) C07C 229/26(2006.01) C07C 229/24(2006.01) (56)对比文件 CN 101798275 A,2010.08.11,权利要求10， 实施例1-2. CN 102924311 A,2013.02.13,权利要求1- 2、 4. CN 1753999 A,2006.03.29,全文. CN 101880240 A,2010.11.10,全文. CN 102942498 A,2013.02.27,全文. KR 0160890 B1,1998.11.16,全文. CN 103936611 A,2014.07.23,全文. CA 814。
3、483 A,1968.01.31,全文. JP H0789914 A,1995.04.04,全文. US 5405761 A,1995.04.11,全文. 孟福庆等.门冬氨酸鸟氨酸盐的制备. 科技 视界 .2014,第277页. 审查员 吴俊威 (54)发明名称 门冬氨酸鸟氨酸的制备方法 (57)摘要 本发明涉及门冬氨酸鸟氨酸的制备方法， 以 L-鸟氨酸醋酸盐和L-门冬氨酸为起始原料， 加入 缚酸剂碳酸铵中和L-鸟氨酸醋酸盐的醋酸根， 得 到游离的L-鸟氨酸； L-鸟氨酸和L-门冬氨酸反 应， 生成二者的盐， 即门冬氨酸鸟氨酸； 然后利用 门冬氨酸鸟氨酸和醋酸铵在析晶溶剂中溶解性 的差异除去醋。
4、酸铵， 得到纯的门冬氨酸鸟氨酸。 本发明使用碳酸铵替代氨水， 克服现有技术在制 备过程中的缺陷， 合成方法过程简单， 安全环保， 收率高， 成本低， 产品纯度高。 便于工业生产。 权利要求书1页 说明书4页 CN 106699586 B 2019.01.25 CN 106699586 B 1.门冬氨酸鸟氨酸的制备方法， 所述门冬氨酸鸟氨酸的结构式为： ， 其特征在于： 将22.5g L-鸟氨酸醋酸盐的一水物和13.3gL-门冬氨酸加入到20mL纯化水中， 搅拌得 到悬浮液， 滴加由9.9g碳酸铵溶于40mL纯化水得到的碳酸铵溶液， 有CO2气体放出并伴随轻 微放热， 悬浮液逐渐变澄清； 加毕，。
5、 继续搅拌10分钟， 反应液pH值为7.0-8.0； 升温至70-80 ， 缓慢滴加甲醇150mL， 有固体析出； 保温析晶2h后， 缓慢降至室温， 继续搅拌2h； 过滤， 固 体先用甲醇与水以4 1的体积比混合得到的混合液50mL淋洗1次， 然后再用甲醇淋洗， 每次 50mL一共2次； 抽干， 得湿固体21.7g； 无需烘干， 直接用于精制； 将湿固体21.7g， 加纯化水42mL， 搅拌溶解； 升温至60-70， 加入活性炭0.6g， 保温脱色 30分钟； 过滤， 滤液升温至70-80， 缓慢滴加甲醇84mL， 有固体析出； 全部滴完后， 继续搅拌 2h； 缓慢降至室温， 继续搅拌2h， 。
6、过滤； 甲醇与水以4 1的体积比混合得到的混合液洗， 每次 50ml一共2次， 然后甲醇洗， 每次50mL一共2次； 抽干， 减压干燥得18.3g。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106699586 B 2 门冬氨酸鸟氨酸的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及化学制药技术领域， 具体涉及一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法。 背景技术 0002 门冬氨酸鸟氨酸， 是门冬氨酸和鸟氨酸形成的盐， 化学名为 （S） -2,5-二氨基戊酸- （S） -2-氨基丁二酸盐， 分子式为C9H19N3O6， 分子量为265.27， 结构式为： 0003 0004 门冬氨酸鸟氨酸盐是德国麦氏 （Merz） 制药。
7、研发的一种治疗肝性脑病及其他慢性 肝病的药物， 主要用于急、 慢性肝病， 如各型肝炎、 肝硬化、 脂肪肝、 肝炎后综合征引起的血 氨升高及治疗肝性脑病， 如伴随继发性肝脏解毒功能受损或者发作期肝性脑病， 尤其是用 于治疗肝昏迷早期或肝昏迷期的意识模糊状态。 门冬氨酸鸟氨酸在体内分解为门冬氨酸和 鸟氨酸， 分别作用于尿素合成和谷酰胺合成两个主要的氨解毒途径。 国内已有进口品 种， 规格为10mL： 5g的注射液。 0005 文献报道的合成方法都是以L-精氨酸为起始原料， 通过化学法或者生物法 （发酵 或者酶解） 转化为L-鸟氨酸， 或者用L-鸟氨酸盐 （盐酸盐、 硫酸盐、 醋酸盐等） 或为起始原。
8、料， 通过离子交换法或缚酸剂中和、 电渗析法等手段得到L-鸟氨酸。 然后将L-鸟氨酸和L-门冬 氨酸反应成盐即得。 0006 用精氨酸做起始原料的方法生产周期较长， 废水较多； 离子交换法也存在收率、 质 量不易控制， 废水多的问题， 为了便于生产， 也从环保角度考虑， 使用缚酸剂中和法得到L- 鸟氨酸是最便捷有效的方法， 门冬氨酸鸟氨酸易溶于水， 而一般中和后形成的盐也大都易 溶于水， 不易分离。 考虑到门冬氨酸鸟氨酸不溶于有机溶剂， 而醋酸铵能够溶于甲醇、 乙醇。 我们选用L-鸟氨酸醋酸盐为起始原料。 0007 目前以L-鸟氨酸醋酸盐为起始原料的文献报道有以下几种方法： 0008 重庆礼邦。
9、的专利CN101798275A， 普康药业的专利CN102942498A， 大同长兴的专利 CN103936611A等， 都无一例外的使用浓氨水或者18%氨水作为缚酸剂调节pH， 中和L-鸟氨酸 醋酸盐的醋酸根， 后续工艺基本相同， 氨水的采购、 运输和使用都不方便， 对生产环境和工 人的健康也不利。 发明内容 0009 本发明的目的是提供一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法， 使用碳酸铵替代氨水， 克 服现有技术在制备过程中的缺陷。 说明书 1/4 页 3 CN 106699586 B 3 0010 本发明所采用的技术方案为： 0011 门冬氨酸鸟氨酸的制备方法， 所述门冬氨酸鸟氨酸的结构式为： 0。
10、012 0013 其特征在于： 0014 所述制备方法包括以下步骤： 0015 步骤一： 以L-鸟氨酸醋酸盐和L-门冬氨酸为起始原料， 加入缚酸剂碳酸铵中和L- 鸟氨酸醋酸盐的醋酸根， 得到游离的L-鸟氨酸； L-鸟氨酸和L-门冬氨酸反应， 生成二者的 盐， 即门冬氨酸鸟氨酸； 0016 步骤二： 然后利用门冬氨酸鸟氨酸和醋酸铵在析晶溶剂中溶解性的差异除去醋酸 铵， 得到纯的门冬氨酸鸟氨酸； 0017 所述制备方法的合成路线为： 0018。 0019 步骤一具体为： 0020 将L-鸟氨酸醋酸盐和L-门冬氨酸溶于水中形成悬浮液， 缓慢滴加碳酸铵溶液中 和， 溶液变澄清； 0021 之后升温， 。
11、滴加析晶溶剂析晶， 加毕， 继续保温析晶， 再降温析晶， 过滤， 洗涤， 干 燥， 得门冬氨酸鸟氨酸粗品。 0022 所述L-鸟氨酸醋酸盐为一水物， L-鸟氨酸醋酸盐和L-门冬氨酸的摩尔比为 （1- 1.1） 1； 0023 碳酸铵溶液的质量分数为10-40%， 碳酸铵调节pH为7.0-8.0。 0024 开始析晶升温至70-80， 保温1-4小时， 然后降温至0-30， 搅拌1-4小时。 0025 析晶溶剂为甲醇或乙醇。 0026 洗涤剂为甲醇或乙醇与水的混合物， 混合体积比为 （1-10） 1。 0027 步骤二具体为： 0028 粗品加水溶解， 升温至60-70， 加入活性炭， 脱色30。
12、分钟； 过滤， 滤液升温至70-80 ， 缓慢滴加析晶溶剂析晶； 加毕， 保温继续搅拌析晶2小时， 然后降至室温， 再搅拌2小时； 过滤， 洗涤， 抽干， 减压干燥， 得门冬氨酸鸟氨酸。 0029 活性炭的用量为粗湿品重量的0.1-5%。 0030 析晶溶剂为甲醇或乙醇。 说明书 2/4 页 4 CN 106699586 B 4 0031 洗涤剂为甲醇或乙醇与水的混合物， 混合体积比为 （1-10） 1。 0032 本发明具有以下优点： 0033 以L-鸟氨酸醋酸盐(市售为一水合物)和L-门冬氨酸为起始原料， 用碳酸铵中和L- 鸟氨酸醋酸盐， 通过L-鸟氨酸和醋酸铵在甲醇中的溶解性差异将醋酸铵。
13、溶解除去， 得到的 L-鸟氨酸和L-门冬氨酸反应成盐， 生成门冬氨酸鸟氨酸。 本发明所述的合成方法过程简单， 安全环保， 收率高， 成本低， 产品纯度高。 便于工业生产。 具体实施方式 0034 下面结合具体实施方式对本发明进行详细的说明。 0035 本发明涉及门冬氨酸鸟氨酸的制备方法， 所述门冬氨酸鸟氨酸的结构式为： 0036 0037 所述制备方法包括以下步骤： 0038 步骤一： 以L-鸟氨酸醋酸盐和L-门冬氨酸为起始原料， 加入缚酸剂碳酸铵中和L- 鸟氨酸醋酸盐的醋酸根， 得到游离的L-鸟氨酸； L-鸟氨酸和L-门冬氨酸反应， 生成二者的 盐， 即门冬氨酸鸟氨酸； 0039 步骤二： 。
14、然后利用门冬氨酸鸟氨酸和醋酸铵在析晶溶剂中溶解性的差异除去醋酸 铵， 得到纯的门冬氨酸鸟氨酸， 收率达到90%以上。 0040 所述制备方法的合成路线为： 0041。 0042 步骤一具体为： 0043 将L-鸟氨酸醋酸盐和L-门冬氨酸溶于水中形成悬浮液， 缓慢滴加碳酸铵溶液中 和， 溶液变澄清； 0044 之后升温， 滴加析晶溶剂析晶， 加毕， 继续保温析晶， 再降温析晶， 过滤， 洗涤， 干 燥， 得门冬氨酸鸟氨酸粗品。 0045 其中： 0046 所述L-鸟氨酸醋酸盐为一水物， L-鸟氨酸醋酸盐和L-门冬氨酸的摩尔比为 （1- 1.1） 1； 0047 碳酸铵溶液的质量分数为10-40%。
15、 （优选20%） ， 碳酸铵调节pH为7.0-8.0。 也可描述 为L-鸟氨酸醋酸盐 （一水物） 和碳酸铵的摩尔比为1 （0.5-2） ， 优选1 1。 0048 开始析晶升温至70-80， 保温1-4小时 （优选2小时） ， 然后降温至0-30 （优选10- 说明书 3/4 页 5 CN 106699586 B 5 20） ， 搅拌1-4小时 （优选2小时） 。 0049 析晶溶剂为甲醇或乙醇。 0050 洗涤剂为甲醇或乙醇与水的混合物， 混合体积比为 （1-10） 1 （优选4 1） 。 0051 步骤二具体为： 0052 粗品加水溶解， 升温至60-70， 加入活性炭， 脱色30分钟； 。
16、过滤， 滤液升温至70-80 ， 缓慢滴加析晶溶剂析晶； 加毕， 保温继续搅拌析晶2小时， 然后降至室温， 再搅拌2小时； 过滤， 洗涤， 抽干， 减压干燥， 得门冬氨酸鸟氨酸。 0053 其中： 0054 活性炭的用量为粗湿品重量的0.1-5% （优选3%） 。 0055 析晶溶剂为甲醇或乙醇。 0056 洗涤剂为甲醇或乙醇与水的混合物， 混合体积比为 （1-10） 1 （优选4 1） 。 0057 实施例1： 0058 将22.5g L-鸟氨酸醋酸盐 （一水物） ， 13.3gL-门冬氨酸， 加20mL纯化水， 搅拌。 向上 述悬浮液中滴加碳酸铵溶液 （9.9g碳酸铵溶于40mL纯化水中）。
17、 ， 有CO2气体放出并伴随轻微 放热 （控制滴加速度） 。 悬浮液逐渐变澄清。 加毕， 继续搅拌10分钟， 反应液pH值约为7.0- 8.0。 升温至70-80， 缓慢滴加甲醇150mL， 有固体析出。 保温析晶2h后， 缓慢降至室温， 继续 搅拌2h。 过滤， 固体先用甲醇 水=4 1混合液约50mL淋洗1次， 然后再用甲醇淋洗 （50mL2） 。 抽干， 得湿固体21.7g。 无需烘干， 直接用于精制。 0059 将门冬氨酸鸟氨酸湿粗品21.7g， 加纯化水42mL， 搅拌溶解。 升温至60-70， 加入 活性炭约0.6g， 保温脱色30分钟。 过滤， 滤液升温至70-80， 缓慢滴加甲。
18、醇约84mL。 有固体 析出。 全部滴完后， 继续搅拌2h。 缓慢降至室温， 继续搅拌2h。 过滤。 甲醇 水=4 1混合液洗 （50ml2） ， 甲醇洗 （50mL2） 。 抽干， 减压干燥得18.3g。 比旋度+28.1 ， 含量99.56%。 0060 实施例2： 0061 将21.0g L-鸟氨酸醋酸盐， 13.3g门冬氨酸， 加20mL纯化水， 搅拌。 向上述悬浮液中 滴加碳酸铵溶液 （9.6g碳酸铵溶于40mL纯化水中） ， 有CO2气体放出并伴随轻微放热 （控制滴 加速度） 。 悬浮液逐渐变澄清。 加毕， 继续搅拌10分钟， 反应液pH值约为7.0-8.0。 升温至70- 80，。
19、 缓慢滴加乙醇150mL， 有固体析出。 保温析晶2h后， 缓慢降至室温， 继续搅拌2h。 过滤， 固体先用乙醇 水=4 1混合液约50mL淋洗1次， 然后再用乙醇淋洗 （50mL2） 。 抽干， 得湿固 体22.5g。 无需烘干， 直接用于精制。 0062 将门冬氨酸鸟氨酸湿粗品22.5g， 加纯化水42mL， 搅拌溶解。 升温至60-70， 加入 活性炭约0.6g， 保温脱色30分钟。 过滤， 滤液升温至70-80， 缓慢滴加乙醇85mL。 有固体析 出。 全部滴完后， 继续搅拌2h。 缓慢降至室温， 继续搅拌2h。 过滤。 乙醇 水=4 1混合液洗 （50ml2） ， 乙醇洗 （50mL2） 。 抽干， 减压干燥得18.0g。 0063 本发明的内容不限于实施例所列举， 本领域普通技术人员通过阅读本发明说明书 而对本发明技术方案采取的任何等效的变换， 均为本发明的权利要求所涵盖。 说明书 4/4 页 6 CN 106699586 B 6 。