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1、10申请公布号CN104151262A43申请公布日20141119CN104151262A21申请号201410321285922申请日20140707C07D277/40200601C07D417/04200601C07D277/56200601A61P35/0020060171申请人浙江大学地址310058浙江省杭州市西湖区余杭塘路866号72发明人章国林陈斌辉倪航程俞永平74专利代理机构杭州中成专利事务所有限公司33212代理人金祺54发明名称4,5二取代2氨基噻唑化合物及其制备方法57摘要本发明公开了一种4,5二取代2氨基噻唑化合物，其结构式为所述R1为4甲苯基、4氯苯基、4甲氧基苯。
2、基、4硝基苯基或丙氧基，R2为苯基、4甲苯基、4氟苯基、4甲氧苯基、2呋喃基、异丙基、4硝基苯基或正丙基。本发明还同时提供了上述4,5二取代2氨基噻唑化合物的制备方法，包括以下步骤将烯烃叠氮类化合物、硫氰酸钾在溶剂和金属催化剂存在的条件下于7585反应，所得的反应液浓缩后，用水和乙酸乙酯萃取，所得的有机层经洗涤后，干燥，旋转蒸发仪浓缩；所得浓缩物进行硅胶柱层析，得4,5二取代2氨基噻唑化合物。51INTCL权利要求书1页说明书13页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书13页10申请公布号CN104151262ACN104151262A1/1页214,5二取代2氨。
3、基噻唑化合物，其特征是结构式为所述R1为4甲苯基、4氯苯基、4甲氧基苯基、4硝基苯基或丙氧基，R2为苯基、4甲苯基、4氟苯基、4甲氧苯基、2呋喃基、异丙基、4硝基苯基或正丙基。2根据权利要求1所述的4,5二取代2氨基噻唑化合物，其特征是为以下任意一种44氯苯甲酰基5苯基2氨基噻唑、44氯苯甲酰基54氟苯基2氨基噻唑、44硝基苯甲酰基54甲氧基苯基2氨基噻唑、4苯甲酰基52呋喃基2氨基噻唑。3如权利要求1所述的4,5二取代2氨基噻唑化合物的制备方法，其特征是依次包括以下步骤1、将烯烃叠氮类化合物、硫氰酸钾在溶剂和金属催化剂存在的条件下于7585反应，反应时间为1113小时；烯烃叠氮类化合物、硫氰。
4、酸钾、金属催化剂的摩尔比为241；所述烯烃叠氮类化合物的结构式为所述R1为苯基、4甲基苯基、4氯苯基、4甲氧基苯基、4硝基苯基或丙氧基，R2为苯基、4甲苯基、4氟苯基、4甲氧苯基、2呋喃基、异丙基、4硝基苯基或正丙基；2、步骤1所得的反应液浓缩后，用水和乙酸乙酯萃取，所得的有机层经洗涤后，干燥，旋转蒸发仪浓缩；3、将步骤2所得浓缩物进行硅胶柱层析，得4,5二取代2氨基噻唑化合物。4根据权利要求3所述的4,5二取代2氨基噻唑化合物的制备方法，其特征是所述金属催化剂为七水合硫酸亚铁、九水合硝酸铁或氯化铜。5根据权利要求4所述的4,5二取代2氨基噻唑化合物的制备方法，其特征是所述溶剂为极性溶剂或非极。
5、性溶剂；所述极性溶剂为正丙醇、1,4二氧六环、N,N二甲基甲酰胺或硝基甲烷；非极性溶剂为甲苯。6根据权利要求5所述的4,5二取代2氨基噻唑化合物的制备方法，其特征是所述步骤3的硅胶柱层析为洗脱液由石油醚乙酸乙酯21的体积比混合而得。权利要求书CN104151262A1/13页34,5二取代2氨基噻唑化合物及其制备方法技术领域0001本发明属化合物的合成方法，主要涉及4,5二取代2氨基噻唑化合物及其制备方法。背景技术0002噻唑类化合物是一类重要的杂环化合物，在医药、农业、材料、生命科学领域均有重要的应用。氨基噻唑类化合物通过氨基官能团可发生一系列反应，由此合成的化合物在农药、染料等方面有着广泛。
6、的应用，如用于合成除草剂、单偶氮分散染料等。2氨基噻唑类化合物广泛地用于合成治疗肿瘤、高血压等疾病的药物。00032氨基噻唑化合物因为具有重要的应用价值，其合成方法一直受到广泛的关注，其中最为经典的是HANTZSCH等提出的噻唑合成法HANTZSCH,A；WEBER,JHCHEMISCHEBERICHTE1887,20,3118，它以卤代酮或卤代醛和硫脲作用，得到2氨基噻唑类化合物式1。00040005但是HANTZSCH噻唑合成法是在酸性条件下反应，采用极性有机溶剂，反应时间较长，产率也不是很理想。后人在HANTZSCH的基础上对合成方法进行了大量改进，BISWANATH等BISWANATH。
7、,D；REDDY,VSJOURNALOFMOLECULARCATALYSISACHEMICAL2006,252,235用杂多酸盐AMP为催化剂进行反应；YADAV等YADAV,JS；SUBBA；REDDY,BVTETRAHERONLETTERS2008,49,231用CUOTF2催化的重氮酮和硫脲的反应。0006除了HANTZSCH噻唑合成法及其改进外，AOYAMA等AOYAMA,T；MURATA,S；ARAI,ITETRAHEDRON,2006,62,14报道了利用卤代酮以及KSCN/SIO2NH4OAC/AL2O3载体一锅法反应得到2氨基噻唑式2，；PRADIP等PRADIP,KS；CHA。
8、NDRASEKHAR,A；SRIDHAR,S；JAVED,ITETRAHEDRON,2008,49,1用异硫氰酸与带酯基的炔基胺进行分子内硫杂迈克尔加成反应，得到氨基噻唑类化合物式3。00070008说明书CN104151262A2/13页40009尽管2氨基噻唑的合成报道较多，但是已知的合成方法仍然存在着原料不易获得、产品收率低、对于不同官能团适用性差、操作繁琐等问题。此外，上述方法通常在噻唑4位引入烷基、芳香基、氢或者烷氧基，在噻唑环4位引入酰基或烃氧羰基的文献报道较少。0010已知的在噻唑环4位引入酰基或烃氧羰基的方法通常是将HANTZSCH噻唑合成法的底物卤代酮改为3卤代1,2丙二酮类。
9、化合物，从而在噻唑环4位引入酰基RAIHAN,MUSTAFAJETALADVANCEDSYNTHESISCATALYSIS,2012,354,2251，或者将卤代酮改为3卤代2氧代丙酸酯类化合物在噻唑环4位引入烃氧羰基ROPPE,JEFFREYR；ETALWO2007117778，但是合成所需的原料较难获得，且反应均需在高温回流条件下进行。发明内容0011本发明要解决的技术问题是提供一种4,5二取代2氨基噻唑化合物及其制备方法。0012为了解决上述技术问题，本发明提供一种4,5二取代2氨基噻唑化合物，其结构式为00130014所述R1为4甲苯基、4氯苯基、4甲氧基苯基、4硝基苯基或丙氧基，00。
10、15R2为苯基、4甲苯基、4氟苯基、4甲氧苯基、2呋喃基、异丙基、4硝基苯基或正丙基。0016作为本发明的4,5二取代2氨基噻唑化合物的改进为以下任意一种001744氯苯甲酰基5苯基2氨基噻唑、001844氯苯甲酰基54氟苯基2氨基噻唑、001944硝基苯甲酰基54甲氧基苯基2氨基噻唑、00204苯甲酰基52呋喃基2氨基噻唑。0021本发明还同时提供了上述4,5二取代2氨基噻唑化合物的制备方法，依次包括以下步骤00221、将烯烃叠氮类化合物、硫氰酸钾在溶剂和金属催化剂存在的条件下于7585较佳为80反应，反应时间为1113小时较佳为12小时；烯烃叠氮类化合物、硫氰酸钾、金属催化剂的摩尔比为24。
11、1；0023所述烯烃叠氮类化合物的结构式为0024说明书CN104151262A3/13页50025所述R1为苯基、4甲基苯基、4氯苯基、4甲氧基苯基、4硝基苯基或丙氧基，0026R2为苯基、4甲苯基、4氟苯基、4甲氧苯基、2呋喃基、异丙基、4硝基苯基或正丙基；0027备注说明一般而言，每05MMOL的烯烃叠氮类化合物配用2040ML的溶剂；00282、步骤1所得的反应液浓缩后即，除去溶剂，先冷却至室温1530，再用水和乙酸乙酯萃取，所得的有机层位于上层经洗涤用饱和食盐水洗涤后，干燥，旋转蒸发仪浓缩直至基本无溜出液；00293、将步骤2所得浓缩物进行硅胶柱层析，得4,5二取代2氨基噻唑化合物。。
12、0030作为本发明的4,5二取代2氨基噻唑化合物的制备方法的改进所述金属催化剂为七水合硫酸亚铁、九水合硝酸铁、氯化铜。0031作为本发明的4,5二取代2氨基噻唑化合物的制备方法的进一步改进0032所述溶剂为极性溶剂或非极性溶剂；0033所述极性溶剂为正丙醇、1,4二氧六环、N,N二甲基甲酰胺或硝基甲烷；非极性溶剂为甲苯。0034作为本发明的4,5二取代2氨基噻唑化合物的制备方法的进一步改进步骤3的硅胶柱层析为洗脱液由石油醚乙酸乙酯21的体积比混合而得。0035发明人通过FESO47H2O等作为催化剂合成了结构新颖的4,5二取代2氨基噻唑化合物如式4所示，本合成方法条件温和，收率高，后处理方便，。
13、所用催化剂价格低廉污染少，所用原料易得，为高效合成4,5二取代2氨基噻唑化合物提供了一种简单易行的方法。此外，本合成方法在噻唑环4位引入酰基或烃氧酰基，为构建结构新颖的具有生物活性的化合物库提供了可能，同时发现合成的化合物具有体外抑制肿瘤细胞活性，对于发现具有抗肿瘤活性的先导化合物具有重要的意义，本发明的合成方法未见文献报道。00360037具体而言，本发明为4,5二取代2氨基噻唑化合物的合成提供一种新的方法，即将硫氰酸钾、烯烃叠氮化合物、金属催化剂例如为FESO47H2O一锅法于7585较佳为80进行环合反应，高产率最高收率98得到目标化合物4,5二取代2氨基噻唑化合物。0038更进一步而言。
14、，本发明所提供的4,5二取代2氨基噻唑化合物的合成路线如式5所示。0039说明书CN104151262A4/13页60040其中R1为苯基、4甲基苯基、4氯苯基、4甲氧基苯基、4硝基苯基、丙氧基，R2为苯基、4甲基苯基、4氟苯基、4甲氧基苯基、2呋喃基、异丙基、4硝基苯基、正丙基。0041烯烃叠氮化合物、硫氰酸钾和七水合硫酸亚铁在溶剂存在下于7585较佳为80反应，得到目标物，所用溶剂选用极性溶剂或非极性溶剂，所得产物通过硅胶柱层析得到纯化合物。0042本发明提供的4,5二取代2氨基噻唑化合物合成方法具有以下特点00431本方法所用催化剂廉价易得，对环境污染较小；00442反应温度温和，不需要。
15、高温回流，安全方便；00453产率高，大部分产物产率在85以上。0046烯烃叠氮类化合物是一类重要的合成子，在杂环化合物的合成中应用广泛，具有反应活性高，反应速度快的特点，并且烯烃叠氮类化合物参与的反应一般比较温和。因此，本发明以硫氰酸钾、七水合硫酸亚铁、烯烃叠氮类化合物为原料，在温和条件下合成4,5二取代2氨基噻唑化合物。此合成方法在7585较佳为80下进行，合成方法新颖，未见文献报道；合成的化合物结构新颖，未见文献报道；合成的化合物具有体外抑制肿瘤细胞活性，为理想的抗肿瘤先导化合物。0047综上所述，本发明所得的4,5二取代2氨基噻唑化合物的用途是抗肿瘤先导化合物。具体实施方式0048下面。
16、将通过实施例对本发明作进一步的说明。0049实施例1、44氯苯甲酰基5苯基2氨基噻唑M10050将1对氯苯基2叠氮3苯基2丙烯1酮1419MG05MMOL、硫氰酸钾972MG1MMOL，加至反应瓶中，后加入CH3CH2CH2OH正丙醇20ML，七水合硫酸亚铁695MG025MMOL，加料完毕后，80搅拌反应12小时，TLC检测反应石油醚乙酸乙酯11的体积比。0051备注说明当TLC检测显示1对氯苯基2叠氮3苯基2丙烯1酮消失时，说明反应已结束。0052反应结束后，浓缩除去正丙醇，冷却至室温，加入60ML水，反应液用320ML乙酸乙酯萃取三次，有机层位于上层合并后用330ML饱和食盐水洗涤三次，。
17、然后用无水硫酸钠20G干燥30分钟，旋转蒸发仪浓缩直至基本上无溜出液时，得浓缩物；0053浓缩物柱层析石油醚乙酸乙酯21的体积比，所述柱层析的具体工艺参数如下0054选用硅胶柱装有30G的200300目的硅胶作为层析柱；说明书CN104151262A5/13页70055以石油醚乙酸乙酯21作为洗脱液；流速为3ML/MIN；收集第30MIN第40MIN的洗脱液；然后经旋转蒸发仪除去溶剂即，洗脱液后，得到产物44氯苯甲酰基5苯基2氨基噻唑1539MG，收率98。0056该44氯苯甲酰基5苯基2氨基噻唑的结构式为00570058YELLOWSOLID；MP21862195；1HNMR500MHZ,D。
18、MSO787D,J848,2H,754D,J847,2H,739S,2H,730724M,5H；13CNMR125MHZ,DMSO18911,16613,14304,13793,13590,13155,13098,13011,12858,12854,12846,12775；HRMSESIM/ZCALCDFORC16H11CLN2OSMH3150359,FOUND3150359。0059以下为不同条件的对照实验0060对比例11、将80搅拌反应12小时改成20搅拌反应24小时，其余同实施例1。得到黄色固体状产物44氯苯甲酰基5苯基2氨基噻唑0MG，收率0。0061对比例12、将80搅拌反应12小。
19、时改成60搅拌反应18小时，其余同实施例1。得到黄色固体状产物44氯苯甲酰基5苯基2氨基噻唑1476MG，收率94。0062对比例13、将80搅拌反应12小时改成100搅拌反应9小时，其余同实施例1。得到黄色固体状产物44氯苯甲酰基5苯基2氨基噻唑1507MG，收率96。0063对比例14、将七水合硫酸亚铁由05当量改成01当量，其余同实施例1。得到黄色固体状产物44氯苯甲酰基5苯基2氨基噻唑565MG，收率36。0064对比例15、将七水合硫酸亚铁由05当量改成03当量，其余同实施例1。得到黄色固体状产物44氯苯甲酰基5苯基2氨基噻唑1319MG，收率84。0065对比例16、将七水合硫酸亚。
20、铁由05当量改成1当量，其余同实施例1。得到黄色固体状产物44氯苯甲酰基5苯基2氨基噻唑1539MG，收率98。0066对比例17、用甲苯代替正丙醇，其余同实施例1。得到黄色固体状产物44氯苯甲酰基5苯基2氨基噻唑1382MG，收率88。0067对比例18、用1,4二氧六环代替正丙醇，其余同实施例1。得到黄色固体状产物44氯苯甲酰基5苯基2氨基噻唑1492MG，收率95。0068对比例19、用水代替正丙醇，其余同实施例1。得到黄色固体状产物44氯苯甲酰基5苯基2氨基噻唑0MG，收率0。0069对比例110、用硝基甲烷代替正丙醇，其余同实施例1。得到黄色固体状产物44氯苯甲酰基5苯基2氨基噻唑1。
21、460MG，收率93。0070对比例111、用DMFN,N二甲基甲酰胺代替正丙醇，其余同实施例1。得到黄色固体状产物44氯苯甲酰基5苯基2氨基噻唑1382MG，收率88。0071对比例112、用九水合硝酸铁代替七水合硫酸亚铁，摩尔量不变，其余同实施例说明书CN104151262A6/13页81。得到黄色固体状产物44氯苯甲酰基5苯基2氨基噻唑440MG，收率28。0072对比例113、用氰化亚铜代替七水合硫酸亚铁，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色固体状产物44氯苯甲酰基5苯基2氨基噻唑0MG，收率0。0073对比例114、用氯化铜代替七水合硫酸亚铁，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色固体。
22、状产物44氯苯甲酰基5苯基2氨基噻唑659MG，收率42。0074对比例115、取消催化剂的使用，其余同实施例1。得到黄色固体状产物44氯苯甲酰基5苯基2氨基噻唑0MG，收率0。0075对比例116、将硫氰酸钾由2当量改成1当量，其余同实施例1。得到黄色固体状产物44氯苯甲酰基5苯基2氨基噻唑1303MG，收率83。0076对比例117、将硫氰酸钾由2当量改成3当量，其余同实施例1。得到黄色固体状产物44氯苯甲酰基5苯基2氨基噻唑1539MG，收率98。0077实施例2、4苯甲酰基5苯基2氨基噻唑M20078以1苯基2叠氮3苯基2丙烯1酮代替1对氯苯基2叠氮3苯基2丙烯1酮，摩尔量不变，其余等。
23、同于实施例1。得到黄色固体状产物4苯甲酰基5苯基2氨基噻唑1288MG，收率92。0079其结构式为00800081YELLOWSOLID；MP16041608；1HNMR500MHZ,DMSO784D,J705,2H,759T,J688,1H,747D,J731,2H,735724M,7H；13CNMR125MHZ,DMSO19076,16614,14360,13712,13312,13111,12966,12899,12856,12839,12835,12759；HRMSESIM/ZCALCDFORC16H12N2OSMH2810749,FOUND2810748。0082实施例3、44甲基。
24、苯甲酰基5苯基2氨基噻唑M30083以1对甲基苯基2叠氮3苯基2丙烯1酮代替1对氯苯基2叠氮3苯基2丙烯1酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到黄色固体状产物44甲基苯甲酰基5苯基2氨基噻唑1382MG，收率94。0084其结构式为0085说明书CN104151262A7/13页90086YELLOWSOLID；MP18941899；1HNMR500MHZ,DMSO775D,J807,2H,733S,2H,728721M,7H,235S,3H；13CNMR125MHZ,DMSO19063,16621,14388,14374,13445,13118,12985,12898,12860,1281。
25、9,12791,12747,2122；HRMSESIM/ZCALCDFORC17H14N2OSMH2950905,FOUND2950907。0087实施例4、44甲氧基苯甲酰基5苯基2氨基噻唑M40088以1对甲氧基苯基2叠氮3苯基2丙烯1酮代替1对氯苯基2叠氮3苯基2丙烯1酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到黄色固体状产物44甲氧基苯甲酰基5苯基2氨基噻唑1395MG，收率90。0089其结构式为00900091YELLOWSOLID；MP22052209；1HNMR500MHZ,DMSO784D,J889,2H,735S,2H,729720M,5H,700D,J892,2H,382S,。
26、3H；13CNMR125MHZ,DMSO18966,16625,16332,14408,13215,13125,12964,12861,12805,12736,12710,11376,5556；HRMSESIM/ZCALCDFORC17H14N2O2SMH3110854,FOUND3110855。0092实施例5、44硝基苯甲酰基54甲基苯基2氨基噻唑M50093以1对硝基苯基2叠氮3对甲基苯基2丙烯1酮代替1对氯苯基2叠氮3苯基2丙烯1酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到黄色固体状产物44硝基苯甲酰基54甲基苯基2氨基噻唑1424MG，收率84。0094其结构式为0095说明书CN104。
27、151262A8/13页100096YELLOWSOLID；MP19041909；1HNMR500MHZ,DMSO828D,J887,2H,804D,J888,2H,738S,2H,726D,J811,2H,713D,J796,2H,227S,3H；13CNMR125MHZ,DMSO18833,16566,14938,14302,14205,13771,13311,13081,12905,12888,12789,12329,2073；HRMSESIM/ZCALCDFORC17H13N3O3SMH3400756,FOUND3400758。0097实施例6、44氯苯甲酰基54氟苯基2氨基噻唑M60。
28、098以1对氯苯基2叠氮3对氟苯基2丙烯1酮代替1对氯苯基2叠氮3苯基2丙烯1酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到淡黄色固体状产物44氯苯甲酰基54氟苯基2氨基噻唑1527MG，收率92。0099其结构式为01000101PALEYELLOWSOLID；MP19741977；1HNMR500MHZ,DMSO787D,J831,2H,754D,J827,2H,740735M,4H,715T,J865,2H；13CNMR125MHZ,DMSO18871,16599,16261,16065,14312,13787,13599,13162,13093,13087,12954,12840,12747。
29、,12744,11553,11536；HRMSESIM/ZCALCDFORC16H10CLFN2OSMH3330265,FOUND3330264。0102实施例7、44硝基苯甲酰基54甲氧基苯基2氨基噻唑M70103以1对硝基苯基2叠氮3对甲氧基苯基2丙烯1酮代替1对氯苯基2叠氮3苯基2丙烯1酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到橙色固体状产物44硝基苯甲酰基54甲氧基苯基2氨基噻唑1527MG，收率86。0104其结构式为0105说明书CN104151262A109/13页110106ORANGESOLID；MP21782183；1HNMR500MHZ,DMSO827D,J859,2H,8。
30、03D,J860,2H,733732M,4H,689D,J860,2H,374S,3H；13CNMR125MHZ,DMSO18815,16527,15924,14929,14326,14169,13357,13079,13049,12323,12297,11390,5520；HRMSESIM/ZCALCDFORC17H13N3O4SMH3560705,FOUND3560708。0107实施例8、44硝基苯甲酰基5苯基2氨基噻唑M80108以1对硝基苯基2叠氮3苯基2丙烯1酮代替1对氯苯基2叠氮3苯基2丙烯1酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到红色固体状产物44硝基苯甲酰基5苯基2氨基噻唑1。
31、300MG，收率80。0109其结构式为01100111REDSOLID；MP21532158；1HNMR500MHZ,DMSO828D,J863,2H,804D,J860,2H,742S,2H,737D,J689,2H,733727M,3H；13CNMR125MHZ,DMSO18841,16600,14944,14290,14240,13273,13087,13082,12901,12853,12813,12333；HRMSESIM/ZCALCDFORC16H11N3O3SMH3260599,FOUND3260598。0112实施例9、4苯甲酰基52呋喃基2氨基噻唑M90113以1苯基2叠氮。
32、32呋喃基2丙烯1酮代替1对氯苯基2叠氮3苯基2丙烯1酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到棕色固体状产物4苯甲酰基52呋喃基2氨基噻唑1202MG，收率89。0114其结构式为0115说明书CN104151262A1110/13页120116BROWNSOLID；MP11541158；1HNMR500MHZ,DMSO788D,J722,2H,767D,J099,1H,760T,J735,1H,750747M,4H,694D,J318,1H,653D,J151,1H；13CNMR125MHZ,DMSO18916,16550,14566,14321,14291,13767,13272,1296。
33、7,12817,12091,11215,10953；HRMSESIM/ZCALCDFORC14H10N2O2SMH2710541,FOUND2710542。0117实施例10、4苯甲酰基5异丙基2氨基噻唑M100118以1苯基2叠氮3异丙基2丙烯1酮代替1对氯苯基2叠氮3苯基2丙烯1酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到淡黄色固体状产物4苯甲酰基5异丙基2氨基噻唑1144MG，收率93。0119其结构式为01200121PALEYELLOWSOLID；MP11531157；1HNMR500MHZ,DMSO790D,J748,2H,757T,J733,1H,747T,J758,2H,701S,。
34、2H,371363M,1H,122D,J675,6H；13CNMR125MHZ,DMSO18922,16374,14540,14251,13867,13212,12968,12791,2709,2495；HRMSESIM/ZCALCDFORC13H14N2OSMH2470905,FOUND2470905。0122实施例11、4丙氧羰基54甲基苯基2氨基噻唑M110123以2叠氮3对甲基苯基丙烯酸乙酯代替1对氯苯基2叠氮3苯基2丙烯1酮，摩尔量不变，其余同实施例1。得到白色固体状产物4丙氧羰基54甲基苯基2氨基噻唑1311MG，收率95。0124其结构式为0125说明书CN104151262A1。
35、211/13页130126WHITESOLID；MP12391243；1HNMR500MHZ,DMSO727D,J789,2H,723S,2H,717D,J781,2H,399T,J656,2H,231S,3H,152145M,2H,074T,J737,3H；13CNMR125MHZ,DMSO16551,16219,13746,13568,13246,12928,12865,12827,6561,2135,2077,1019；HRMSESIM/ZCALCDFORC14H16N2O2SMH2771011,FOUND2771015。0127实施例12、4丙氧羰基54硝基苯基2氨基噻唑M120128。
36、以2叠氮3对硝基苯基丙烯酸乙酯代替1对氯苯基2叠氮3苯基2丙烯1酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到黄色固体状产物4丙氧羰基54硝基苯基2氨基噻唑1459MG，收率83。0129其结构式为01300131YELLOWSOLID；MP15381542；1HNMR500MHZ,DMSO821D,J824,2H,767D,J820,2H,755S,2H,404T,J597,2H,153149M,2H,074T,J702,3H；13CNMR125MHZ,DMSO16701,16197,14647,13825,13787,13046,12872,12329,6606,2126,1015；HRMSES。
37、IM/ZCALCDFORC13H13N3O4SMH3080705,FOUND3080707。0132实施例13、4丙氧羰基54甲氧基苯基2氨基噻唑M130133以2叠氮3对甲氧基苯基丙烯酸乙酯代替1对氯苯基2叠氮3苯基2丙烯1酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到白色固体状产物4丙氧羰基54甲氧基苯基2氨基噻唑1387MG，收率95。0134其结构式为01350136WHITESOLID；MP16951699；1HNMR500MHZ,DMSO732D,J855,2H,721S,2H,692D,J861,2H,399T,J658,2H,377S,3H,153146M,2H,075T,J737,。
38、3H；13CNMR125MHZ,DMSO16519,16214,15912,13533,13272,13078,12333,11354,6556,5520,2137,1023；HRMSESIM/ZCALCDFORC14H16N2O3SMH2930960,FOUND2930963。0137实施例14、4丙氧羰基52呋喃基2氨基噻唑M14说明书CN104151262A1312/13页140138以2叠氮32呋喃基丙烯酸乙酯代替1对氯苯基2叠氮3苯基2丙烯1酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到棕色固体状产物4丙氧羰基52呋喃基2氨基噻唑1134MG，收率90。0139其结构式为01400141B。
39、ROWNSOLID；MP10071011；1HNMR500MHZ,DMSO770S,1H,743S,2H,712D,J330,1H,658S,1H,413T,J671,2H,167160M,2H,089T,J737,3H；13CNMR125MHZ,DMSO16532,16207,14536,14304,13493,12282,11228,11083,6592,2154,1030；HRMSESIM/ZCALCDFORC11H12N2O3SMH2530647,FOUND2530647。0142实施例15、4丙氧羰基5正丙基2氨基噻唑M150143以2叠氮3正丙基丙烯酸乙酯代替1对氯苯基2叠氮3苯基。
40、2丙烯1酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到白色固体状产物4丙氧羰基5正丙基2氨基噻唑1026MG，收率90。0144其结构式为01450146WHITESOLID；MP923927；1HNMR500MHZ,DMSO700S,2H,409T,J661,2H,293T,J751,2H,168161M,2H,158150M,2H,093088M,6H；13CNMR125MHZ,DMSO16396,16213,13768,13597,6540,2831,2447,2160,1351,1041；HRMSESIM/ZCALCDFORC10H16N2O2SMH2291011,FOUND2291009。。
41、0147抗肿瘤活性实验0148实验、以A431人表皮癌细胞为测试细胞株，采用MTT法对上述化合物进行抗肿瘤活性评价。将受试化合物配成一定的浓度与人癌细胞株共孵后，测定其对癌细胞株的抑制率，结果见表1。0149检测方法具体如下01501收集对数期生长的A431细胞，调节细胞悬液浓度为1104/孔；01512加入化合物，使该化合物的终浓度达到20UMOL/L；0152337,5CO2孵育44小时；说明书CN104151262A1413/13页1501534每孔加入20UL的MTT溶液5MG/ML，用PBS配制，PH74，继续培养4小时；01545离心6MIN，除去上清液，加入DMSO每孔150UL。
42、，摇床低速震动10MIN，在酶联免疫检测仪OD570NM630NM校准测量各孔吸光值；0155抑制率的计算公式为细胞抑制率1加药组OD值调零孔OD值/对照组OD值调零孔OD值。0156表1化合物对A431肿瘤细胞的抑制率0157化合物抑制率化合物抑制率M170M967M253M1032M350M1120M455M1222M548M1327M672M1430M762M1510M854吉非替尼对照物580158从表1可以看出合成的部分化合物M1、M6、M7、M9体外抑制肿瘤细胞活性大于对照物吉非替尼，显示合成的化合物为结构新型的抗肿瘤先导化合物，对其进一步进行结构修饰，有望发现结构新颖的抗肿瘤候选药物。0159最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。说明书CN104151262A15。